TERAPUTICA

Inibidores da enzima conversora da

angiotensina e bloqueadores de
receptores da angiotensina II no
tratamento da hipertenso arterial
Introduo

Autores:
Jos Mrcio Ribeiro*
Unidade de Hipertenso Arterial, Clnica Cardiolgica
Hospital Governador Israel Pinheiro, Instituto de
Previdncia dos Servidores do Estado de Minas Gerais,
Unidade de Hipertenso Arterial/Setor de MAPA
Clnica Cardiolgica Hospital Felcio Rocho, Belo
Horizonte MG

Resumo
H mais de duas dcadas foram desenvolvidos agentes
que bloqueiam o sistema renina-angiotensina com relevante
papel na terapia da hipertenso arterial e das doenas cardiovasculares. O primeiro composto liberado para uso clnico
foi o captopril, em 1981. Atualmente, existem no mercado em
torno de 20 inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA). O bloqueio do SRA-A com os IECAs tem demonstrado que esses agentes so eficazes no somente na reduo da
presso arterial, mas que tambm so capazes de reduzir a
progresso de doenas renais, cardacas e/ou vasculares, com
benefcios na morbidade e mortalidade cardiovascular. Na ltima dcada surgiram os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAII) com seis compostos disponveis no mercado at o presente momento. Os BRAII apresentam eficcia
anti-hipertensiva semelhante aos IECAs, com um melhor perfil de tolerabilidade. Estudos em diabticos tipo 2 demonstraram que dois desses agentes (losartan e irbesartan) so
nefroprotetores. Um estudo recente em pacientes hipertensos
com hipertrofia de ventrculo esquerdo demonstrou que o tratamento com losartan acarretou reduo da morbidade e mortalidade cardiovascular cerca de 13% a mais do que a observada com o atenolol. No paciente diabtico hipertenso, tal
benefcio foi ainda maior (da ordem de 24,5% alm daquele
observado com o betabloqueador).
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O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA-A) tem

importante atuao na homeostase cardiovascular1,2. Na hipertenso arterial clnica, tal sistema desempenha aes de destaque por meio de suas propriedades vasoconstritoras, que se relacionam diretamente com a presso arterial, e por suas aes
no msculo liso vascular, tecido conjuntivo e integridade endotelial, que interferem no prognstico cardiovascular. A angiotensina II (Ang II) pode desencadear outras aes diretas na
funo, estrutura do corao e vasculatura renal, promovendo
eventos clnicos, como isquemia miocrdica, hipertrofia ventricular esquerda, arritmias cardacas, alteraes no equilbrio
coagulao-fibrinlise e aumento do estresse oxidativo3,4.
H mais de duas dcadas foram desenvolvidos agentes que
bloqueiam esse sistema, com relevante papel na terapia da hipertenso arterial e doenas cardiovasculares. O primeiro composto
liberado em 1981 para uso clnico foi o captopril. Atualmente,
existem no mercado em torno de 20 inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs), usados em vrios pases5. Os IECAs
e, mais recentemente, os bloqueadores dos receptores da Ang II
(BRAII) tm demonstrado, por meio de vrios estudos clnicos,
benefcios funcionais e clnicos em pacientes com insuficincia
cardaca congestiva, disfuno sistlica ps-infarto do miocrdio
e nefropatia diabtica. O tratamento da hipertenso arterial pode
proporcionar benefcios a curto prazo (reduo da presso arterial), a mdio prazo, como aqueles benefcios relacionados com
comprometimento de rgos-alvo (massa ventricular esquerda,
alteraes vasculares, proteinria) e benefcios a longo prazo, incluindo o real benefcio da terapia anti-hipertensiva, como a preveno do AVC, eventos coronarianos e outras seqelas da hipertenso arterial6. O bloqueio do SRA-A com os IECAs tem demonstrado atuao no somente na reduo da presso arterial,
mas tambm na reduo da progresso de doenas renais, cardacas e/ou vasculares, com benefcios na morbidade e mortalidade cardiovascular8. O contnuo desenvolvimento e a procura de
outras indicaes para os agentes que bloqueiam o SRA-A tm
permitido seu uso em outras condies, tais como insuficincia
cardaca, infarto agudo do miocrdio, nefropatia diabtica e disfuno ventricular esquerda8,9 (tabela 1).
O SRA-A pode tambm ser bloqueado seletivamente por meio
de compostos que antagonizam os receptores de angiotensina II
(AT1). Os BRAII promovem bloqueio mais especfico do SRA-A
pela inibio das aes deletrias da Ang II ao nvel do receptor,
independentemente da via pela qual a Ang II foi formada.
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interessante, parece no haver diferena na resposta anti-hipertensiva, quando comparados com outros inibidores da ECA
com menor afinidade tecidual. Entretanto, relata-se que a disINDICAES PARA OS IECAS (APROVADAS PELO FDA)
funo endotelial diferencialmente melhorada com os inibidores da ECA com essa propriedade12.
FRMACO HIPERTENSO
ICC
NEFROPATIA DISFUNO
O primeiro inibidor da ECA ativo por via oral foi o capARTERIAL
DIABTICA
VE
topril, cujo incio de ao rpido e apresenta curta durao.
Captopril
+
+
+
+ (ps-IM)
Outros compostos com ao mais prolongada foram desenvolvidos, como o enalapril, que sofre transformao metabBenazepril
+
lica no fgado e parede intestinal, como os demais inibidores
Enalapril
+
+
+ (assintomtica)
da ECA, exceto captopril e lisinopril. Os efeitos na reduo
Lisinopril
+
+
da presso arterial so semelhantes entre os vrios inibidores
Fosinopril
+
+
da ECA, embora possa haver diferenciao na absoro, meiaQuinapril
+
+
vida e ligao com protenas8 (tabela 2). A eliminao dos
Ramipril
+
+
IECAs se d quase que exclusivamente por via renal, exceto
Perindopril
+
em relao ao trandolapril e fosinopril, cuja eliminao hepTrandolapril
+
+ (ps-IM)
+ (ps-IM)
tica bastante expressiva 13. Outra propriedade muito discutiICC = insuficincia cardaca congestiva; IM = infarto do miocrdio; VE = ventrculo esquerdo
da dos inibidores da ECA se refere lipossolubilidade. ComModificado ref. 8
postos como o quinapril e o ramipril, altamente lipoflicos,
ligam-se ECA tissular por perodo de tempo mais prolongado, e atribui-se a essa caracterstica um efeito favorvel no conUso dos inibidores da enzima conversora de
trole da presso arterial e/ou proteo de rgos- alvo; entretanto,
angiotensina e bloqueadores dos receptores
existem poucos estudos comparando esses dados14. Os IECAs
atuam
beneficamente nos rins, reduzindo a proteinria e retarda angiotensina II no tratamento da
dando a progresso da disfuno renal, principalmente nos pahipertenso arterial
cientes diabticos e naqueles com alto risco de nefropatia15. Mais
recentemente, o estudo PROGRESS demonstrou que a reduo
Os inibidores da ECA, como monoterapia, so to efetivos
da presso arterial com o uso da associao perindopril e
quanto as outras classes de anti-hipertensivos. Quando associados
indapamida reduziu o risco de acidente vascular cerebral entre
a diurtico, esses frmacos tm sua eficcia aumentada. Alguns
hipertensos e normotensos com histria de acidente vascular enfatores, como a etnia, tm sido apontados como capazes de interfeceflico ou isquemia cerebral transitria16.
rir em sua efetividade, sendo atribuda menor resposta hipotensora
Os BRAII so uma nova classe de anti-hipertensivos que
nos pacientes negros quando comparados com os brancos. A mebloqueiam o SRA-A, antagonizando seletivamente os recepnor resposta teraputica relatada em hipertensos idosos e/ou netores de Ang II, subtipo AT1. A tabela 3 relaciona os BRAII
gros com os IECAs no observada quando o diurtico associadisponveis para uso em nosso meio e a tabela 4 expe as suas
do. Alguns inibidores da ECA, como quinapril e ramipril, so
propriedades farmacolgicas17.
lipoflicos e tm grande afinidade com a ECA encontrada em nvel
Fazem parte dessa classe losartan, valsartan, irbesartan,
tissular, e por esta razo tem sido descrita maior supresso da ativicandersartan e telmisartan. Os principais receptores de angiodade da ECA com esses frmacos. Embora esse conceito possa ser
tensina II so o subtipo 1 (AT1) e o subtipo 2 (AT2). Esses receptores medeiam as principais aes da Ang II, relevantes na fisiopatologia
Tabela
e manuteno da hipertenso arterial e insufiFARMACOCINTICA DOS INIBIDORES DA ECA
cincia cardaca, principalmente devido sua
SUBSTNCIA INCIO AO EF. MX. MEIA-VIDA EF. ALIMENTAO
LIGAO
ELIMINAO
propriedade vasoconstri/DURAO (H)
(H)
PLASMTICA NA ABSORO PROTENAS (%)
tora e ao trfica nos
Captopril
dose-relacionada 1 1,5
<2
reduzido
25 30
renal
vasos sangneos e coraEnalapril
1/24
46
11
nenhum
50
renal
o. Os BRAII so altaBenazepril
1/24
24
10 11
nenhum
> 95
renal/biliar
mente seletivos para os reLisinopril
1/24
6
13
nenhum
10
renal
ceptores AT1 e no tm
Fosinopril
1/24
26
11
nenhum
95
renal/heptica
atuao nos receptores do
Ramipril
1 2/24
36
13 17
reduzido
73
renal
subtipo AT2. As funes
Trandolapril
2 4/24
68
16 24
nenhum
80 94
renal > heptica
dos receptoresAT2 no esQuinapril
1/24
2
2
reduzido
97
renal > heptica
to bem definidas. Esses
Modificado ref. 8
receptores podem inclusi-

Tabela

70

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HIPERTENSO

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Vrios estudos de acompanhamento a longo prazo com

diferentes bloqueadores do receptor da angiotensina II esto
em andamento.
BRAII DISPONVEIS PARA USO NO BRASIL
Um deles, recentemente concludo, o estudo LIFE (Losartan Intervention For End-point), estudo prospectivo, duNOME
DOSE MDIA/DIA
plo-cego, comparando os efeitos do losartan e do atenolol na
morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes hiperLosartan
50 100 mg
tensos com hipertrofia ventricular esquerda22, demonstrou que
Valsartan
80 160 mg
o
tratamento com losartan acarretou reduo da morbidade e
Irbesartan
150 300 mg
mortalidade
cardiovascular cerca de 13% a mais que a obserCandesartan
8 16 mg
vada
com
o
atenolol,
em especial na incidncia de acidente
Telmisartan
20 160 mg
vascular cerebral (24,9% superior ao efeito do atenolol)23. No
ve no existir em adultos sadios. Desempenham papel de imporpaciente diabtico hipertenso tal benefcio foi ainda maior (da
tncia no feto e possivelmente em adultos, em resposta injria.
ordem de 24,5%)24.
provvel que danos desencadeados por condies como hiperOutros estudos visando a avaliar o impacto dos BRAII na
tenso arterial, insuficincia cardaca e reestenose ps-angioplastia
morbidade e mortalidade cardiovascular esto em andamento.
possam ser suficientemente capazes de expressar esses receptoO estudo VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use
res e torn-los clinicamente relevantes.
Evaluation), prospectivo, duplo-cego, compara os efeitos do
A terapia anti-hipertensiva segura e efetiva o maior obvalsartan com a amlodipina na morbidade e mortalidade carjetivo no tratamento das doenas cardiovasculares e os BRAII
diovascular em pacientes com hipertenso arterial primria e
tm demonstrado, em estudos duplo-cegos, placebo-controlaoutros fatores de risco cardiovascular conhecidos25. Os efeitos
dos, serem efetivos e seguros no controle da presso arterial
da reduo da presso arterial com candesartan na morbi-mordurante o perodo de 24 horas em pacientes com hipertenso
talidade em pacientes com acidente vascular enceflico agudo
arterial essencial18,19. O efeito anti-hipertensivo dos BRAII
e hipertenso esto sendo estudados no ACCESS (Acute
comparvel a outros agentes anti-hipertensivos, como os inibiCandesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors)26.
dores da ECA, antagonistas do clcio e betabloqueadores. A
Uma grande vantagem dos BRAII a sua excelente toleeficcia anti-hipertensiva dos BRAII pode ser potencializada
rabilidade. Como classe, os BRAII tm perfil de efeitos colacom a associao de um diurtico. Tal combinao permite ateterais comparvel ao placebo. Essa propriedade dos BRAII
nuar os efeitos metablicos adversos dos diurticos.
muito importante quando considerada a falta de adeso ao traEmbora essa nova classe de anti-hipertensivos tenha boa
tamento ocasionada pelo aparecimento de efeitos colaterais
eficcia, segurana e perfil de efeitos colaterais comparvel
relacionados a outras classes de anti-hipertensivos. Estudos
ao placebo, s muito recentemente comearam a aparecer damais recentes, com pacientes que usaram BRAII, indicam que
dos consistentes a respeito da morbidade e mortalidade a lona incidncia de cefalia foi menor neste grupo comparado com
go prazo. Estudos recentes demonstram que os BRAII exero grupo placebo27. Isso modifica o conceito de que a hipertencem atividade nefroprotetora em pacientes diabticos. Os esso arterial pode ser uma condio isenta de sintomas. O uso
tudos IRMA 2 e IDNT, que compem o estudo PRIME20, dedo BRAII praticamente desprovido de efeitos colaterais e
monstraram que o irbesartan foi efetivo na proteo contra a
proporcionou bem-estar geral no-observado no grupo que utiprogresso da nefropatia em diabticos tipo II, tanto em fases
lizou o placebo. A tosse, que aparece em torno de 5% a 20%
iniciais como tardias, e independentemente da reduo da presdos pacientes que usam IECAs, no observada nos pacienso arterial. O estudo RENAAL21 mostrou de forma inequvotes que usam BRAII.
ca que o losartan protege rins e corao por meio de mecanisOs IECAs e BRAII no apresentam efeito sobre o metamos que tambm independem do nvel tensional alcanado.
bolismo dos lpides e ambos desempenham efeitos favorveis
na sensibilidade insulina de
pacientes com hipertenso arTabela
terial28, mas os benefcios clnicos ainda no foram estabePROPRIEDADES FARMACOLGICAS DOS BRAII DISPONVEIS
lecidos
Portanto, podemos afirCOMPOSTO SOLUBILIDADE BIOAVALIAB
EFEITO
METABLITOS VIDA LIG. PROTICA
mar que o bloqueio farmacoGUA/LCOOL
%
ALIMENTOS
ATIVOS
(H)
%
lgico do SRA-A com os
Irbesartan
-/*
60 80
no
no
11 15
90
IECAs e BRAII representa
Losartan
+/+
33
mnimo
sim
69
99,8
uma das maiores conquistas
Valsartan
*/+
25
reduo de 40% 50%
no
6
95
da terapia cardiovascular nos
Candesartan
-/*
15
no
sim
9
> 99
ltimos anos, contribuindo de
modo expressivo na reduo
Telmisartan
- / nr
48 58
reduo de 6% 20%
no
24
99,5
* baixa solubilidade; nr: no-relatado
da morbi-mortalidade cardioModificado ref. 17
vascular.

Tabela

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Referncias bibliogrficas

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