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LA PENICILINA Y SU HISTORIA

Penicilina
Las penicilinas constituyen uno
de los grupos de antibiticos de mayor importancia. Desde que fue
posible contar con la primera penicilina, han surgido otros
antimicrobianos, pero siguen siendo uno de los ms importantes y de
mayor uso, y se siguen sintetizando nuevos derivados de
ncleo penicilnico bsicos. Muchos de ellos tienen ventajas peculiares y,
por tal razn indicada contra un gran nmero de enfermedades
infecciosas.
La penicilina se clasifica como lactmicos debido a su anillo lactmico
de cuatro miembros, compartiendo caractersticas qumicas, mecanismos
de accin, efectos farmacolgicos y clnicos as como caractersticas
inmunolgicas con las cafalosporinas, los monobactamas, las
carbapenemas y los inhibidores lactamasa, los cuales tambin son
compuestos lactmicos.

Historia de la penicilina

En 1928, el doctor escocs especializado en bacterias Alexander Fleming
estaba estudiando la bacteria que causa la formacin de pus,
estafilococos, en el stano del laboratorio del Hospital St. Mary en
Londres, este se iba de vacaciones y dej una pila de platos con esta
bacteria en su laboratorio.

Ocurri que en la maana del viernes 28 de septiembre de 1928, tras
regresar de un mes de vacaciones, observ que muchos cultivos estaban
contaminados, tenan una capa de moho u hongo, y los tir a una bandeja
de lysol, afortunadamente recibi una visita de un antiguo compaero, y
al ensearle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que an no
haban sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del
hongo contaminante, se haba creado un halo de transparencia, lo que
indicaba destruccin celular, la observacin inmediata es que se trataba
de una sustancia difusible procedente del contaminante.


Posteriormente aisl y cultiv el hongo en una placa en la que dispona
radialmente varios microorganismos comprobando cules eran sensibles,
la identificacin del espcimen como Penicillium Notatum la realiz
Charles Tom, public su descubrimiento sin que recibiera demasiada
atencin y, segn los compaeros de Fleming, tampoco l mismo se dio
cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en
especial por su baja estabilidad, en su trabajo obtiene un filtrado libre de
clulas que inyecta a conejos comprobando as que careca de toxicidad,
tambin aprecia su utilidad para aislar Haemophilus Influenzae a partir
de esputos.

Diez aos despus la penicilina fue obtenida como compuesto teraputico
sistmico en una investigacin concretada por un grupo de investigadores
de la universidad de Oxford, encabezada por florey, chain y Abraham. En
mayo de 1940 se contaba ya con el material en bruto, y este produjo
efectos teraputicos impresionantes cuando se administraba por va
parenteral a ratones con infecciones estreptoccicas experimentales. A
pesar de enormes obstculos en su produccin en el laboratorio, hacia
1941 se haba acumulado suficientes penicilinas para realizar estudios en
varios pacientes extremadamente graves por infeccionas estafiloccicas y
estreptoccicas resistentes a todos los dems tratamientos. En esta fase la
penicilina amorfa en bruto, tena la pureza de 10%, y se necesitaba
casi 100 L del caldo en que haba se haba proliferado el moho para
obtener suficiente antibitico para tratar a un paciente durante 24 horas.

El caso 1 en el infome del 1941 del grupo Oxford fe de un ploicia que
sufria de una infeccin mixta grave de estafiloccos y estreptococos. El
sujeto recibia penicilina recuperada de la orina de otros pacientes a
quienes se haba administrado. Al gunos profesores de Oxford, con cierto
sentido del humor, sealo que la penicilina era una sustancia que
extyraodinaria que proliferaba e los orinale y en las silletas, y que se
purificaba al pasar por toda la fuerza policiaca de Oxford.

En estados unidos, pronto se inicio un programa vasto de investigacin.
En 1942, se pudo contar con 122 millones de unidades de penicilina y los
primeros estudios en seres humanos se realizaron en la univrcidad de
yale y en la clnica Mayo con resultados extraordinarios.
En la primavera de 1943, 200
pacientes la haban recibido, los resultados fueron tan impresionantes
que el jefe de los servicios de salud del ejercito estadounidense adoptaron
el antibitico.

Harrell en 1945 seala que en realidad el grupo Oxford utilizaba los
orinales para obtener cultivos en que proliferaba .notatum. En el mismo
ao, Fleming recibi el Premio Nobel en Medicina por el descubrimiento
del antibitico y su efecto curativo en varias enfermedades infecciosas.

El mtodo de fermentacin profunda, para la biosntesis de la penicilina,
constituyo un progreso importantsimo en su produccin a gran escala. Al
principio, todo lo que se produca en un mes eran unos cuentos cientos de
millones de unidades; hacia 1950, la cantidad fabricada aumento a mas de
200 trillones de unidades, es decir casi 150 toneladas. Cien mil unidades
de la primera penicilina en elmecado costo varios dlares, pero en la
actualidad la misma dosis cuesta solo unos cuantos centavos de dlar.

Actualmente gracias a la nanotecnologa se descubri un nuevo frmaco,
la lodamina, a partir de una sustancia aislada de la contaminacin del
moho. Este frmaco se ingiere por va oral y es absorbido en el intestino
inhibiendo el crecimiento de las clulas cancergenas y sin efectos
colaterales. Del hongo tambin se obtuvo la ciclosporina A, empleada en
la terapia anti-rechazo en los transplantes de rgano
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QUMICA DE LA PENICILINA


A.) anillo tiazolidina B.) anillo lactmico


Todas las penicilinas tiene la misma estructura bsica un anillo tiazolidina
que se une a un anillo lactmico que porta un grupo amino secundario
(RNH-). Los sustituyentes ( R ) pueden estar unidos al grupo amino. La
integridad estructural del nucleo del acido6_aminopenicilanico es
esencial para la actividad biolgica de estos compuestos, si el anillo
lactmico es degradado enzimticamente por la lactamasas bacterianas,
el producto resultante, el acido peniciloico pierde su actividad bacteriana.
Sin embargo es un determinante antignico de las penicilinas, el cual
actua con una estructura sensibilizante cuando se unea protinas del
husped. Los productos de la hidrlisis alcalina de las penicilinas tambin
contribuyen a la sensibilizacin.
Se han producido penicilinas naturales con base en la compocicion
qumica del medio de fermentacin utilizando en el cultivo de
penicillinium. La penicilina G (Bencilica) es la que presenta mayor
actividad antimicrobiana de todas y la nica penicilina natural que se
utiliza en clnica.
De igual forma se han producido penicilinas sintticas gracias al
descubrimiento de que el acido 6-aminopenicilnico poda obtnrse de
cultivos de .Chysogenum de los que se eliminanban los precursores de
cadena laterales, permiti obtener penicilina semisintetica. Pueden
agregarse cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los
compuestos resultantes, a enzimas inactivadoras ( lactamasas) y que
cambien la actividadantibacteriana y las propiedades farmacolgicas del
producto. El acido 6-aminopenicilnico actualmente se produce en gran
cantidad con el auxilio de una amidasa de .Chysogenum dicha encima
rompe la unin peptidica que une la cadena lateral de penicilina al acido
6-aminopenicilnico.

Estabilidad de la penicilina:
La penicilinas naturales son muy inestables a los medios cidos, bsicos
asi como a las lactamasas producidas por las bacterias que abren el
sistema lactama, dando cidos peniciloicos y otros derivados
completamente inactivos, por lo que cuando se conoci la formula de la
penicilina G o Bencilica se pens aadir al caldo un metablico o
precursor para darle mas estabilidad al hongo y facilitar la sntesis de la
molcula.
Para lograr esta estabilidad se aadi el fenoxiacetato potsico,
para obtener la fenoximetil penicilina (penicilina V), estable a los cidos
y, por consiguiente activa por va oral.
La fenoximetil penicilina o penicilina V (1953) es la primera penicilina
oral, sal potsica de la fenoximetil penicilina por adicion de acido
fenoxiacetico al caldo de cultivo, esta estabilidad la da el carcter
eslectron-atrayebte del grupo fenoxi de la cadena lateral estabiliza la
penicilina en medio acido la que permite la administracin oral. En otras
penicilinas como la ampicilina, D (-) -aminobencilpenicilina la
estabilidad en medio acido le viene dad por el carcter electron-atrayebte
del grupo amino protonado.

La penicilina resistente a la lactamasas, como oxacilina o cloxacilina
que llevan un anillo de oxazol en la cadena lateral y que son estables en
medio acido, activas por via oral y de aspecto reducido {G(+)} o bien
penicilinas con grupo amino en cadena lateral, como ampicilina o
amoxicilina de amplio espectro. Estas aminopenicilinas son estables en
medio acido por su grupo amino protonado y, por consiguiente, activas
por via oral, pero no son resistentes a lactamasas.


Solubilidad de la penicilina:
La solubilidad de la penicilina aumenta cuando el pH aumenta, por el
agregado de lcali, tambin por que se forma una sal relativamente
soluble en agua.
Es decir que la penicilina es un cido, y como tal da lugar a la formacin
de sales solubles, y poco solubles. Combinadas con sodio y potasio, son
de accin rpida, es decir solubles y Combinadas con procana o
benzatina (Dibenciletilenediamina) actan en forma lenta por lo que son
poco solubles.
La asociacin de la penicilina G es diferente con los metales y las bases
organicas, da origen a compuestos o sales solubles y a sales insolubles.
Los derivados solubles, de rpida solubilidad y corta accin y excrecin,
contituyen sales de acidos libres con los metales sdicos potasio como
son la penicilina G sdica y la penicilina G potsica, de administracin
parenteral.
La penisilina insoluble o de lenta solubilidad, proviene de la unin de la
penicilina G con el anestsico local procaina, o penicilina G procainica, y
de dos molculas de la misma penicilina G con una de la debencil-etil-
enodiamina, o penicilina G Benzatinica, que son consideradas de
depsitos, de lenta excrecin y de larga duracin, debiendo utilizarse solo
por via intramuscular.
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CLASIFICACIN DE LA PENICILINA.




acido 6-aminopenicilanico
La unin de diferentes sustituyentes al acido 6-aminopenicilanico
determina las propiedades farmacolgicas y antibacterianas de las
molculas producidas. Las penicilinas pueden ser clasificadas en uno de
tres grupos.
En cada uno de estos grupos se incluyen compuestos que son
relativamente estables a pH gstricos, por lo que su administracin es
oral es adecuada.

Penicilina G (benzilpenicilina)
1. Penicilina (G): Tiene la mayor actividad contra microorganismos
grampositivos, coco gramnegativos y anaerobios no productores de
lactamasa y poca actividad contra los bacilos gramnegativos. Son
susceptibles a la hidrolisi por lactamasa.

Penicilinas antiestafiloccicas (Nafcilina)
2. Penicilinas antiestafiloccicas (Nafcilina): Son resistentes a las
lactamasa estafiloccicas. Son activas contra estalilococos y
estreptococos, pero inactiva contra enterococos, bacterias anerobicas y
cocos asi como bacilos gramnegativos.

ampicilina (alfa-aminobencilpenicilina)
3. Penicilinas de amlio espectro (ampicilina y las penicilinas
antipseudomonas): retienen el espectro antibacteriano de la penicilina y
poseen una actividad mejorada contra gramnegativos, pero son
destruidos por lactamasas.
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MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA A LA
PENICILINA
Mecanismo de accin:


La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una
accin bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que
no existe en las clulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por
fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la resistencia
necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que
existe en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:
1

La divisin celular bacteriana.
Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus
caractersticas de permeabilidad.
Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que
contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La
penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de
manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes
estructurales.
Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las
bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la
mayor complejidad y contenido en lpidos en las Gram negativas.
La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla
fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la
pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protena
fijadora de penicilina,
56
responsable de producir una serie
de enlacescruzados entre las cadenas de pptidos. La formacin de estos
enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la
pared bacteriana. Por lo tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben
la sntesis del peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared
celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son ms
fcilmente fagocitadas por los granulocitos.
1

Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del
peptidoglicano, los cuales producen una activacin de enzimas
como hidrolasasy autolisinas que digieren, ms an, el remanente de
peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como
consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas
son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no
llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos.
La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto
que la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los
aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad,
permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula
bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico
que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible)





Resistencias a las penicilinas:


La resistencia a las penicilinas y otros -lactmicos se debe a uno de los
siguients mecanismos generales:


1) Inactividad del antibitico por la -lactamasa.
2) Modificacion del sitio de unin de las PFP.
3) Acceso difcil del antimicrobiano al sitio de su unin con las PFO.
4) La presencia de una de egreso.


Publicado por Gonzalez, Oberto, Pacheco y Polo en 19:18 No hay comentarios:
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QU SON LOS ANTIBITICOS

Los antibiticos son sustancias qumicas
producidas por organismos vivientes, capaces de inhibir en pequeas
cantidades los procesos vitales de ciertos microorganismos, destruyendo
e impidiendo su desarrollo y reproduccin.

Literalmente la palabra "antibitico" significa cualquier sustancia
antagonista de la vida, pero en medicina este trmino tiene
un concepto ms restringido.