Lpez-Martnez A, et al. Funcin biolgica del complejo principal de histocompatibilidad.

Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141 132

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Revista de Investigacin Clnica / Vol. 57, Nm. 2 / Marzo-Abril, 2005 / pp 132-141
Funcin biolgica del
complejo principal de histocompatibilidad
Alondra Lpez-Martnez,*Claudia Chvez-Muoz,*Julio Granados*
* Departamento de Inmunologa y Reumatologa.
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.
ARTCULO ESPECIAL
I NTRODUCCI N
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
est conformado por un conjunto de genes cuyos pro-
ductos son expr esados en l a super fi ci e de l as cl ul as
del si stema i nmune. La pri nci pal caracter sti ca de es-
tos genes es su el evado pol i morfi smo; esto es, l a pre-
senci a de una gr an canti dad de var i aci ones en cada
uno de l os i ndi vi duos. La i mpor tanci a fi si ol gi ca del
MHC fue establ eci da casi dos dcadas posteri ores a su
descubri mi ento en 1940, cuando se observ su papel
en l a respuesta a i nmuni zaci ones. Posteri ormente se
han descubi erto ml ti pl es funci ones bi ol gi cas, entre
l as ms i mportantes est l a presentaci n anti gni ca,
su papel en l a i nmunobi ol og a del tr aspl ante, l a for -
maci n del r eper tor i o de cl ul as T y l a autoi nmuni -
dad.
CLASI FI CACI N Y
NOMENCLATURA DEL MHC
El pr i mer compl ejo pr i nci pal de hi stocompati bi l i -
dad se descri bi en cepas muri nas uti l i zando tcni cas
de traspl ante de tumores y de teji dos entre di ferentes
cepas de r atones. Esta r egi n se denomi n H-2 y es
homl oga a otros MHC de otras especi es.
1
En huma-
nos no er a posi bl e en esa poca r eal i zar estudi os de
traspl ante si mi l ares a l os real i zados en muri nos, pero
graci as al desarrol l o de l os mtodos de transfusi n y
tr aspl ante al ogni co fue posi bl e descubr i r l a for ma-
ci n de anti cuer pos contr a l as cl ul as bl ancas de l a
sangre de l os donadores. Estos anti cuerpos en presen-
ci a de compl emento l i san l os l i nfoci tos de donadores y
tambi n cl ul as de otr as per sonas. Se concl uy que
estos anti cuer pos (al oanti cuer pos) r eacci onaban en
contra de prote nas (al oant genos) produci das por ge-
nes polimrficos que participan en el reconocimiento o
rechazo de teji dos extraos. Esfuerzos comunes entre
di versas i nsti tuci ones en todo el mundo permi ti eron
l a defi ni ci n de l as di ferentes regi ones del MHC. I ni -
ci al mente estos genes se l l amaron ant genos humanos
l eucoci tar i os (HLA en i ngl s), ya que se pens que
er an sol amente expr esados por l eucoci tos. Los tr es
pri meros loci defi ni dos medi ante tcni cas de serol og a
se l l amar on HLA-A, HLA-B y HLA-C y hoy se cono-
cen como genes o ant genos de cl ase I . Posteri ormente
se descri bi eron l os loci HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP,
que en conjunto forman parte de l os genes de cl ase I I .
Cada var i ante de un gen pol i mr fi co se denomi na
al el o, el cual puede estar en ambos cr omosomas (ho-
moci goci dad) o ser di fer ente par a cada cr omosoma
(heter oci goci dad). El gr upo total de al el os del MHC
(cl ases I , I I y I I I ) detectados en un cr omosoma se de-
nomi na hapl oti po. Los dos hapl oti pos de cada i ndi vi -
duo consti tuyen el genoti po. Padre y madre transmi -
ten, cada uno de el l os, un hapl oti po el cual se her eda
de for ma codomi nante. La fr ecuenci a de cada al el o y
hapl oti pos var a entr e cada una de l as pobl aci ones.
En humanos al gunos al el os de cl ase I y cl ase I I se
her edan en gr upo o en conjunto y se r ecombi nan con
muy baja fr ecuenci a, l o que se conoce como desequi -
l i bri o de l i gamento.
Organizacin del MHC
En el humano se l ocal i za en el br azo cor to del
cr omosoma sei s, ocupando un segmento de 3,500
Artemisa medigraphic
en lnea
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ki l obases. El MHC est di vi di do en tr es r egi ones
di fer entes. Los genes de cl ase I I estn l ocal i zados
ms cer ca del centr mer o. Esta r egi n conti ene l os
l oci : HLA-DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB,
DNA, DMA, DMB, DOB y al gunos seudogenes i n-
vol ucr ados en el pr ocesami ento y tr anspor te i ntr a-
cel ul ar de ant genos como LMP1, LMP, TAP1 y
TAP2.
2
En l a r egi n ms tel omr i ca se ubi can l os
genes cl ase I : HLA-A, B, C y otr os r eci entemente
en v as de car acter i zaci n: HLA E, F, G, H, J, al
par ecer r el aci onados con l a pr esentaci n anti gni -
ca a cl ul as T y con l a tol er anci a al feto dur an-
te l a gestaci n.
3
Entr e l as r egi ones de cl ase I y I I
se encuentr a un gr upo heter ogneo de genes que
codi fi can al gunas de l as pr ote nas del si stema del
compl emento, el gen de l a enzi ma 21-hi dr oxi l asa,
genes de l as pr ote nas de choque tr mi co y genes
de l a fami l i a del factor de necr osi s tumor al , entr e
otr os; a todo el conjunto se l e denomi na r egi n de
cl ase I I del MHC.
4
Estructura de las molculas de MHC
Mol cul as cl ase I . Las mol cul as de cl ase I es-
tn compuestas de dos cadenas pol i pept di cas separa-
das, una cadena codi fi cada por el MHC de 44 ki l o-
dal tons (kD) y otr a cadena de 12 kD codi fi cada por
el cr omosoma qui nce.
5
Las tr es cuar tas par tes de
cada cadena se encuentr an en l a r egi n extr acel u-
l ar , i ncl uyendo el extr emo ami noter mi nal , un seg-
mento cor to que atr avi esa l a membr ana y el r estan-
te, que i ncl uye el extr emo car boxi ter mi nal , se
i nter na en el ci topl asma. La cadena se une me-
di ante enl aces no coval entes con l a por ci n exter na
de l a cadena y car ece de contacto di r ecto con l a
membr ana cel ul ar . La r egi n extr acel ul ar de l a ca-
dena se di vi de en dos par tes: una r egi n ami noter -
mi nal de uni n al ppti do y otr a r egi n si mi l ar a l as
i nmunogl obul i nas (I gs).
La r egi n de uni n al ppti do es l a ms i mpor -
tante dentr o de l a estr uctur a de l a mol cul a, est
compuesta por apr oxi madamente 180 ami noci dos
de l a cadena di vi di dos en dos segmentos si mtr i -
cos 1 y 2 de 90 r esi duos cada uno. Estos seg-
mentos for man una pl atafor ma de ocho hojas pl a-
nas que sopor tan dos cadenas hl i ces . Las dos
cadenas hl i ces for man l as par edes de una hen-
di dur a cuyo pi so est for mado por l as hojas pl anas
. El estudi o de l as secuenci as de ami noci dos que
for man l as par edes y el pi so de l a hendi dur a ha de-
mostr ado que stas cor r esponden a r esi duos pol i -
mr fi cos que var an entr e cada for ma al l i ca.
6
Un
ppti do se une a l a mol cul a de cl ase I sl o si su
l ongi tud es cor r ecta par a entr ar en l a hendi dur a y
si se for man uni ones no coval entes entr e l os r esi -
duos de l os espaci os A y F con l as cadenas l ater a-
l es de l os extr emos del ppti do. Cada mol cul a de
cl ase I puede pr esentar ppti dos di fer entes, per o
sl o uno al mi smo ti empo.
La r egi n si mi l ar a l as I gs est for mada por l os 90
ami noci dos r estantes de l a estr uctur a extr acel ul ar ;
este segmento l l amado 3 es una regi n no pol i mrfi -
ca que establ ece contacto con l a mol cul a CD8 de l as
cl ul as T dur ante l a uni n de l a cl ul a efector a y l a
cl ul a pr esentador a de ant genos de cl ase I . La r e-
gi n i ntr acel ul ar posee un segmento tr ansmembr a-
nal y est compuesta apr oxi madamente de 25 ami -
noci dos hi dr ofbi cos; esta r egi n se car acter i za por
tener si ti os de fosfor i l aci n dependi entes de ki nasas
como l a ti r osi na ki nasa y l a pr ote na ki nasa A y ade-
ms poseen un r esi duo de gl utami na en el extr emo
car boxi ter mi nal , el cual si r ve de sustr ato par a r eac-
ci ones de transpepti daci n.
Molculas clase II
La mol cul a de cl ase I I est for mada por dos ca-
denas pol i pept di cas di fer entes que estn asoci adas
no coval entemente.
7
Exi ste una cadena de 32 a
34 kD y una de 29 a 32 kD. Ambas cadenas codi -
fi cadas por el MHC, con excepci n de l a cadena
de l a r egi n HLA-DR, son pol i mr fi cas. Si mi l ar a
l a cl ase I , l a mol cul a cl ase I I se di vi de estr uctu-
r al mente en una r egi n extr acel ul ar y otr a i ntr a-
cel ul ar .
La r egi n extr acel ul ar se di vi de en segmentos de
90 ami noci dos, 1, 2, 1, 2. A di ferenci a de l a cl a-
se I , l a zona de uni n al ppti do est formada por am-
bas cadenas, segmentos 1 y 1, r especti vamente.
Estas cadenas for man l a hendi dur a, al i gual que en
l a mol cul a cl ase I , l os r esi duos ms pol i mr fi cos se
concentr an en esta r ea. La r egi n si mi l ar a I gs est
formada por l os segmentos 2 y 2. Se cree que l a re-
l aci n entr e cl ul as CD4+ y mol cul as de cl ase I I se
debe a l a uni n entr e l a mol cul a CD4 y l os r esi duos
no pol i mrfi cos del segmento 2. La regi n i ntracel u-
l ar tambi n comprende una zona i ntramembrana-ce-
l ul ar y otr a i ntr aci topl asmti ca. Aunque se conoce
menos acerca de estas regi ones, se cree que son si mi -
l ar es a l as descr i tas en cl ase I .
RESTRI CCI N I NMUNE Y
RECONOCI MI ENTO ANTI GNI CO
El estudi o de l a funci n del MHC en el fenmeno
de reconoci mi ento anti gni co por parte de l i nfoci tos T
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mer eci que el Dr . Bar uj Benacer r af r eci bi er a en
1980 el pr emi o Nobel de medi ci na. Los l i nfoci tos T
r econocen un ant geno sl o cuando ste es expuesto
en uni n con una mol cul a del MHC por medi o de
una cl ul a pr esentador a de ant genos (CPA). Los
avances r eal i zados en l as estr uctur as tr i di mensi ona-
l es de l as mol cul as de MHC, as como el entendi -
mi ento de su regul aci n, formaci n e i nteracci n con
el ant geno, han i ncr ementado el conoci mi ento acer -
ca de l a par ti ci paci n del MHC en l a r espuesta i n-
mune. Exi sten di fer enci as i mpor tantes en el r econo-
ci mi ento anti gni co de l as mol cul as de cl ase I y I I
por par te de l as cl ul as T.
8
En gener al , l as mol cu-
l as de cl ase I estn pr esentes en todas l as cl ul as nu-
cl eadas, mi entr as que l as de cl ase I I estn expr esa-
das en l i nfoci tos B, macr fagos, cl ul as dendr ti cas y
endotel i al es. La r estr i cci n de cl ase I o cl ase I I del
MHC por par te de l os l i nfoci tos T se cor r el aci ona
ms con l a pr esenci a de mol cul as cor r eceptor as en
l a membr ana cel ul ar (CD4, CD8) que con l as car ac-
ter sti cas funci onal es de l as mi smas. Las CPA de
cl ase I son r econoci das por cl ul as CD8+ , mi entr as
que l as de cl ase I I por CD4+ . En general , l as mol cu-
l as de cl ase I unen ppti dos de pr ote nas i ntr acel ul a-
r es pr ocesadas en el ci topl asma de l as CPA por es-
tr uctur as l l amadas pr oteosomas,
9
el acopl ami ento
del ppti do ocur r e en el r et cul o endopl smi co; una
vez for mado el compl ejo ppti do-mol cul a cl ase I , se
tr anspor ta a l a membr ana cel ul ar . Las mol cul as de
cl ase I I pr esentan ppti dos de pr ote nas extr acel ul a-
res endoci tadas por l as CPA,
10
procesadas en l os l i so-
somas par a obtener el ppti do y acopl ar l o dentr o de
di cha ves cul a, a l a mol cul a cl ase I I pr evi amente
for mada en el r et cul o endopl smi co. Las bases del
r econoci mi ento anti gni co por par te de l as cl ul as T
compr enden l a i nter acci n de di ver sas estr uctur as,
entre el l as l a mol cul a de MHC, el ant geno, l a mol -
cul a cor r eceptor a CD4 o CD8 y el r eceptor de cl ul as
T (TCR).
SELECCI N DE CLULAS T
Y RECONOCI MI ENTO ALOGNI CO
Una de l as funci ones r el evantes del MHC es di s-
ti ngui r l o pr opi o de l o extr ao. Par a esto, l as cl ul as
T son sel ecci onadas dur ante su ontogeni a en el ti mo
a tr avs de di ver sos mecani smos.
11
El MHC tambi n
par ti ci pa acti vamente en l a for maci n del r eper tor i o
de cl ul as T, aquel l as que expr esan r eceptor es con
gr an afi ni dad por compl ejos ppti do-mol cul a de
MHC pr opi os, son el i mi nadas o i nhi bi das medi ante
un proceso de sel ecci n negati va; por el contrari o, l as
cl ul as con receptores de l i nfoci tos T de baja afi ni dad
son sel ecci onadas posi ti vamente y pasan a conformar
el r eper tor i o defi ni ti vo de cl ul as T madur as. Los ti -
moci tos que no son sel ecci onados muer en en el ti mo,
l o que pr evi ene l a autoi nmuni dad. Otr os mecani s-
mos de sel ecci n de cl ul as T no ti enen en cuenta l a
i nter acci n entr e el MHC y el r eceptor de cl ul as T.
Mol cul as cor r eceptor as como el CD4, CD8 y l as mo-
l cul as de adhesi n cel ul ar como LFA1 y I CAM-1
par ti ci pan en el desar r ol l o de ti moci tos a tr avs de
seal es de tr ansducci n y cambi os de afi ni dad entr e
cl ul as.
12
Los mi embr os de l a fami l i a de r eceptor es
del TNF como el CD30, CD40 y Fas, par ti ci pan en
fenmenos de sel ecci n t mi ca medi ante l os mecani s-
mos de apoptosi s.
La r espuesta i nmune gener ada contr a ant genos
en gener al , y contr a cada combi naci n espec fi ca
traspl antada de ant genos HLA del donador en parti -
cul ar, est i nfl ui da por el cdi go genti co HLA del re-
ceptor . Las mol cul as del MHC son l os pr i nci pal es
bl ancos de l a r espuesta i nmune en contr a de al oi n-
jertos y este reconoci mi ento de al oant genos del MHC
por par te de l as cl ul as T es el evento centr al que
i ni ci a el r echazo al tr aspl ante. Los ppti dos HLA y
otr os ant genos del donador se pr ocesan y pr esentan
a l as cl ul as T del hospeder o medi ante l as mol cul as
HLA expresadas por l as CPA (i ncl uyendo macrfagos
y cl ul as dendr ti cas) del r eceptor y el r eper tor i o
de cl ul as T del r eceptor es mol deado por el pr oce-
so de sel ecci n posi ti va y negati va deter mi nada por
el fenoti po HLA del pr opi o r eceptor . An ms, l as
CPA del donador en el teji do tr aspl antado con fr e-
cuenci a esti mul an di r ectamente a l as cl ul as T del
r eceptor debi do a que l os r eceptor es de ant geno de
l as cl ul as T muestr an una el evada fr ecuenci a de r e-
conoci mi ento cr uzado de l as mol cul as MHC i ntac-
tas no pr opi as que son expr esadas en l as CPA al og-
ni cas.
En tr aspl antes se han descr i to dos mtodos de r e-
conoci mi ento de ant genos for neos: l a v a di r ecta e
i ndi r ecta.
13
La v a di r ecta se consi der a como l a pr i n-
ci pal fuer za de acci n en el r echazo agudo, es un fe-
nmeno r estr i ngi do al tr aspl ante, en el cual l as cl u-
l as T del r eceptor r econocen l as mol cul as HLA
i ntactas en l as cl ul as del donador (Fi gur a 1). Mi en-
tr as que l a segunda, en l a que cl ul as T del r eceptor
reconocen al oant genos del donador que han si do pro-
cesados por CPA del receptor del i njerto, puede tener
un papel i mpor tante en el fenmeno de r echazo cr -
ni co.
14
En el caso de l a v a di r ecta, l a r espuesta de
l as cl ul as T al al oant geno depende de l as di fer en-
ci as o si mi l i tudes de l as mol cul as del MHC entr e
donador y r eceptor . Si l as mol cul as son si mi l ar es,
l a r espuesta se adscr i be al r econoci mi ento de ppti -
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dos nunca antes encontr ados por l as cl ul as del r e-
ceptor y que estn uni dos a l as mol cul as del dona-
dor . En caso que exi sta di fer enci a en el si ti o de
uni n del r eceptor de cl ul as T con el MHC, es posi -
bl e que l a mol cul a de MHC sea l a ni ca r econoci da
por l as cl ul as CD4+ o CD8+ y que l a uni n del pp-
ti do no sea necesar i a par a i ni ci ar el fenmeno de r e-
chazo. La mayor a de evi denci as sosti enen l a necesi -
dad del ppti do uni do al MHC par a que ocur r a el
r econoci mi ento al ogni co.
15
Si n embar go, otr os tr a-
bajos proponen que l as cl ul as T reconocen y respon-
den contr a mol cul as del MHC en ausenci a de un
ppti do uni do a l a hendi dur a. De esta for ma, aunque
es pr obabl e el r econoci mi ento de mol cul as del MHC
si n ppti do, su si gni fi cado fi si ol gi co es desconoci do y
l os datos combi nados estn a favor de que l as cl ul as
T reconocen y responden al compl ejo ppti do-mol cu-
l a del MHC. Ml ti pl es estudi os i ndi can que l a v a i n-
di r ecta de al or r econoci mi ento ocur r e dur ante el r e-
chazo de i njer tos. Par a l a v a i ndi r ecta es necesar i o
el pr ocesami ento de al oant genos del donador por
par te de cl ul as pr esentador as del r eceptor . Par a
esto es necesar i o que l os al oant genos del donador
que escapen del i njer to sean tomados por l as CPA y
presentados a l as cl ul as T del husped.
El papel pri mordi al jugado por el ppti do en l a res-
puesta de l a cl ul a efector a ha esti mul ado el uso de
ppti dos si ntti cos par a al ter ar l a r espuesta de cl u-
l as T contr a al oant genos. Se ha demostr ado que
ppti dos si ntti cos pueden modul ar l a r espuesta al o-
i nmune tanto in vivo como in vitro y que gr ados de
tol er anci a pueden ser efectuados a tr avs de var i as
v as de admi ni str aci n.
16
En al gunos casos se ha ob-
ser vado supr esi n de l a r espuesta al oi mnune me-
di ante el uso de ppti dos no pol i mr fi cos par a
MHC.
17
Otr os estudi os mostr ar on ausenci a de r es-
puesta anti gni ca espec fi ca, i nduci da a tr avs de
ppti dos pol i mrfi cos admi ni strados por v a oral o di -
r ectamente al ti mo,
18
l o que sugi er e que es facti bl e
un desar r ol l o potenci al de estr ategi as ter aputi cas
si n el ampl i o espectr o de efectos secundar i os que ca-
r acter i zan l os tr atami entos con l os i mnunosupr eso-
r es actual es.
RESPUESTA I NMUNOLGI CA
EN EL TRASPLANTE DE RGANOS
El i njer to de un r gano o teji do que pr ovi ene de
un donador genti camente di s mbol o al r eceptor ,
puede pr oduci r una compl eja y poder osa var i edad de
r espuestas; al gunas se desar r ol l an r pi damente,
mi entr as que otr as l o hacen de maner a consi der a-
bl emente tar d a. La destr ucci n i nmunol gi ca de
un i njer to r equi er e una pl yade de mecani smos en
el husped tanto i nespec fi cos como de una al ta es-
peci fi ci dad anti gni ca. Las di ver sas etapas r el aci o-
nadas con el r echazo i mpl i can una ser i e de eventos
i nter r el aci onados, que i ncl uyen tanto l os efectos de
anti cuer pos como l a acti vi dad de medi ador es de i n-
fl amaci n, de mol cul as de adhesi n y de di ver sas
pobl aci ones y subpobl aci ones de l eucoci tos con sus
r especti vos pr oductos sol ubl es (Fi gur a 2). La r el ati -
va avi dez de l os componentes i ndi vi dual es de l a i n-
muni dad del husped en contr a del teji do del dona-
dor , usual mente r el aci onada en este fenmeno
i ncl uye: si mi l i tudes genti cas entr e donador y r e-
ceptor ; ci r cunstanci as espec fi cas r el aci onadas con
el r gano sel ecci onado y con l a di sfunci n tempr ana
del i njer to; ti po de teji do i njer tado y su compl emen-
to de ant genos cel ul ar es expuestos; si se tr ata de
Figura 1. Vas de reconocimiento de mo-
lculas MHC alognicas.
Hipersensibilidad
retardada
VA DIRECTA VA INDIRECTA
Linfocito B T
C
Citocinas
CPA
Alognica
T
C
T
H
CPA
Alognica
CP
husped
T
H
Aloanticuerpos
CD8
TCR
MHC
TCR
TCR
MHC
MHC CD4
CD4
Macrfago
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un tr aspl ante de pr i mer a vez o subsecuente; pr esen-
ci a en el suer o del husped de anti cuer pos anti -HLA
pr efabr i cados, as como l a efi caci a y al cance de l a
i nmunosupr esi n. La constante pr esente en l os al o-
i njer tos con r echazo agudo, cr ni co o con buen fun-
ci onami ento, consi ste en l a pr esenci a i nvar i abl e de
ci toci nas, factor es de cr eci mi ento y mol cul as de ad-
hesi n, que contr i buyen al pr oceso. El contacto i ni -
ci al entr e l os l eucoci tos del husped y l as cl ul as
del endotel i o vascul ar del i njer to conduce fi nal men-
te a una al or r espuesta del husped en contr a de di -
cho teji do; l a mi gr aci n cel ul ar en su sustanci a se
basa en eventos medi ados por mol cul as accesor i as.
Estos pr ocesos evol uci onan con una secuenci a de pa-
sos anti genodependi entes que cul mi nan con l a des-
tr ucci n del i njer to.
CI TOCI NAS
Las ci toci nas y sus r eceptor es son pr ote nas me-
di ador as que par ti ci pan en l a i nfl amaci n y en otr os
mecani smos de defensa del husped. Son el abor adas
por di versas pobl aci ones cel ul ares i ncl uyendo l i nfoci -
tos, macrfagos y endotel i o vascul ar. Se cl asi fi can en
cuatro grupos de acuerdo con su funci n:
19
1. Medi adores de l a i nmuni dad natural . Esta fami l i a
i ncl uye al I FN ti po I , TNF al fa, I L-1, I L-6 y a l a
fami l i a I L-8 cuyo mi embr o pr i nci pal es l a pr ote -
na qui mi oatrayente de monoci tos (MCP 1).
2. Medi ador es de l a acti vaci n, cr eci mi ento y di fe-
r enci aci n de l i nfoci tos: este gr upo i ncl uye I L-2,
I L-4 y l os factor es de cr eci mi ento TGF, bFGF,
PDGF.
3. Medi ador es de l a acti vaci n de cl ul as efector as;
aunque esta fami l i a i ncl uye a var i os factor es, el
i nter fer n gamma (I FN) es el ms i mpor tante
en l o que a rechazo i nmunol gi co se refi ere.
4. Medi ador es de l a di fer enci aci n y cr eci mi ento de
l eucoci tos i nmadur os. Este gr upo i ncl uye a l os
factor es esti mul antes de col oni as (CSF) que
producen expansin y diferenciacin de clulas pro-
geni tor as en l a mdul a sea, GM-CSF, M-CSF,
G-CSF. Otr as ci toci nas se han i nvol ucr ado en el
r echazo al tr aspl ante, entr e el l as l a I L-9 e I L-10,
esta l ti ma i nhi be l a pr oducci n de ci toci nas por
cl ul as Th2, di smi nuye l a pr oducci n de ci toci nas
por cl ul as T y macrfagos, ya que i nhi be l a prol i -
fer aci n de cl ul as T con especi fi ci dad anti gni ca
por una r egul aci n a l a baja de l a expr esi n de
mol cul as cl ase I I sobre monoci tos (20).
Figura 2. Mecanismos de rechazo del in-
jerto.
Clulas NK
Activacin
de complem
Liberacin
de citocinas
Episodios de
rechazo agudo y subclnico
Disfuncin crnica del injerto
VA INDIRECTA
Reconocimiento de molculas
HLA del donador por las clulas
T del husped presentadas
por sus propias CPA
VA DIRECTA
Baja histocompatibilidad,
sensibilizacin previa,
inmunosupresin subptima
o ineficaz
Isquemia o dao por reperfusin,
edad avanzada del donador
o baja calidad del trasplante,
hipertensin, hiperlipidemia,
CMV, Poliomavirus, otros.
FACTORES DEPENDIENTES
DE ANTGENO
FACTORES INDEPENDIENTES
DE ANTGENO
Efectos txicos
por inhibidores
de calcineurina
Reconocimiento de
molculas HLA del donador
por las clulas T del husped
137 Lpez-Martnez A, et al. Funcin biolgica del complejo principal de histocompatibilidad. Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
MOLCULAS DE ADHESI N
El tr fi co cel ul ar y su mi gr aci n haci a el i nter i or
del al oi njerto son regul ados a travs de gradi entes de
sustanci as qui mi otcti cas l i ber adas de maner a i nes-
pec fi ca despus de dao ti sul ar o al gn otr o est mu-
l o. Los l eucoci tos ci r cul antes del husped entr an al
si ti o de i nfl amaci n, se ponen en contacto con un an-
t geno desconoci do o r econoci do sobr e cl ul as del en-
dotel i o vascul ar (EC) del i njerto, para posteri ormente
r eci r cul ar di r i gi ndose a l os ndul os l i nfti cos del
husped y l l evar su i nfor maci n a otr as cl ul as. Di -
cho movi mi ento cel ul ar i mpl i ca una compl eja ser i e
de eventos, muchos r el aci onados con l a acti vi dad de
mol cul as de adhesi n;
21
mi smas que se cl asi fi can
en tr es fami l i as:
1. Sel ecti nas, que funci onan como medi ador es de
fase aguda, son el pr i mer contacto de l os l eucoci -
tos del husped con el endotel i o del i njer to, entr e
el l as se encuentr an l a sel ecti na-E y l a sel ecti na
P.
2. I ntegri nas, a este grupo pertenecen el ant geno de
l i ber aci n muy tar d a (VLA-1 a 6), LFA-1
(CD11a/CD18), MAC-1 (CD11b/CD18) y otr as, l a
i nter acci n de estas mol cul as es r esponsabl e de
l os cambi os en l a for ma de l os l eucoci tos y de l a
di apdesi s i ni ci al de estas cl ul as a tr avs de
l a capa endotel i al y en el i nter i or de teji dos al og-
ni cos o i nfl amados.
3. Super fami l i a de l os genes de l a i nmunogl obul i na,
cuyas mol cul as ms i mpor tantes i ncl uyen al
TCR, CD3, mol cul as MHC cl ases I y I I , CD4,
CD8, I CAM-1, LFA-3 y VCAM-1, al gunos mi em-
br os de esta fami l i a son esenci al es medi ador es de
l a ubi caci n, r econoci mi ento y acti vaci n de ant -
geno por parte de l a cl ul a husped.
I NTERACCI ONES
LEUCOCI TO-CLULA ENDOTELI AL
Cuando el revesti mi ento de cl ul as endotel i al es de
l os vasos de un r gano tr aspl antado se acti va por i n-
fl amaci n, i squemi a, mani pul aci n qui r r gi ca u
otros factores, puede produci rse un gradi ente de ci to-
ci nas (TNF, I L-1, I FN) o causar una r egul aci n a
l a al ta de di ver sas mol cul as de adhesi n.
Antes del r econoci mi ento del ant geno MHC y de
l a acti vaci n l i nfoc ti ca se r equi er e de l a capaci dad
de l as cl ul as endotel i al es para recl utar l eucoci tos en
el l echo del i njerto. El enl ace ant geno-i ndependi ente
entr e l as cl ul as T y l as CPA es r eal i zado por l as mo-
l cul as de adhesi n. Las cl ul as endotel i al es expr e-
san pri mero sel ecti na E y P
22
sobre su superfi ci e des-
pus de su esti mul aci n. Los l eucoci tos, l i gandos de
expr esi n (Sl ex/Sl ea) par a sel ecti nas, se unen al en-
dotel i o. Si n embar go, l a uni n a sel ecti nas es dbi l y
l os l eucoci tos son empujados haci a l os l ados por l a
fuer za del fl ujo, de esta maner a l a i nter acci n con
l a si gui ente sel ecti na ti ene como r esul tado el fen-
meno l l amado r odami ento . La acti vaci n de i nte-
gr i nas (CD11/CD18, CD49d/CD29) es esenci al par a
l a consol i daci n del enl ace i ni ci al rel ati vamente dbi l
mediado por selectinas. Las integrinas activadas son me-
di ador es del enl ace fi r me de l os l eucoci tos con sus l i -
gandos de l a super fami l i a de l as i nmunogl obul i nas
(I CAM-1, I CAM-2, VCAM-1) a cl ul as endotel i al es.
Este enl ace une per manentemente l eucoci tos con c-
lulas endoteliales, activndolos y haciendo que interac-
ten con otros ligandos de la superfamilia de inmuno-
gl obul i nas tal es como MHC de cl ul as endotel i al es en
caso de ser ocupadas por un antgeno o protena proce-
sada, o con mol cul as VLA con regul aci n a l a al ta
que i nteractan con VCAM-1 para i ni ci ar l a extrava-
saci n y mi gr aci n haci a el punto de i nter s anti g-
ni co, i ni ci ando una ser i e de eventos ant geno-i nde-
pendi entes que conducen al rechazo del i njerto.
CLULAS I NVOLUCRADAS
EN EL RECHAZO AGUDO
El hal l azgo ms caracter sti co de rechazo agudo es
l a i nfi l traci n progresi va de l os teji dos al ogni cos por
cl ul as mononucl eares del husped. La i nmunohi sto-
qu mi ca en el i njer to hace evi dente l a i nfi l tr aci n de
di ver sas pobl aci ones y subpobl aci ones cel ul ar es y el
i ncr emento de sus pr oductos en gr andes canti dades.
Las cl ul as i nfi l tr antes que efectan el r echazo del
i njer to y que mi gr an haci a l os teji dos l i nfoi des i ncl u-
yen l i nfoci tos T y B, macr fagos y cl ul as NK. Los
macr fagos actan como cl ul as con ant genos ex-
puestos en etapas tempr anas de l a cascada i nmuno-
l gi ca como cl ul as efectoras al oagresi vas que contri -
buyen a l a destr ucci n del i njer to poster i or mente.
Sus pr oductos, l as monoci nas, son par ti cul ar mente
esenci al es en este pr oceso; l a I L-1 acti va l i nfoci tos T
CD4+ par a l a pr oducci n de sus pr opi as ci toci nas,
par ti cul ar mente I L-2; I FN, TNF y otr as ci toci nas
deri vadas de macrfagos pueden daar di rectamente
al teji do.
23
MECANI SMOS DE RECHAZO AGUDO
Este fenmeno dr amti co se i ni ci a pr obabl emente
sobre el endotel i o vascul ar por l a i nteracci n de l i nfo-
ci tos ci r cul antes del husped con ant genos del i njer -
Lpez-Martnez A, et al. Funcin biolgica del complejo principal de histocompatibilidad. Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141 138
pdf elaborado por medigraphic
to o con cl ul as con ant genos expuestos. Cl ul as
efector as espec fi camente sensi bi l i zadas entr an pos-
ter i or mente al teji do i njer tado por su vascul atur a,
desencadenando su destr ucci n por l a atr acci n de
un gr an nmer o de l i nfoci tos no espec fi cos o macr -
fagos al teji do. Otr as cl ul as sensi bi l i zadas entr an al
teji do l i nfoi de del husped y di semi nan ampl i amente
el mensaje anti gni co.
La i nter acci n tempr ana entr e compl ejos ant ge-
no-ppti dos MHC del donador y del r eceptor sobr e
l i nfoci tos T del r eceptor es una par te esenci al de l a
r espuesta i nmune. Si n embar go, pr obabl emente sea
tan i mportante como l a rel aci n entre di versas mol -
cul as no pol i mr fi cas sobr e l as cl ul as del donador y
del r eceptor , que i ntensi fi can l a pr esentaci n y r eco-
noci mi ento anti gni co, i ncr ementan l a avi vaci n de
cl ul as T y que ti enen i nfl uenci a en l a mi gr aci n y
ubi caci n de cl ul as efector as del husped en el i nte-
r i or mi smo del i njer to.
24
Factor es del donador y el
dao causado por otros factores que dependen del do-
nador pueden pr oduci r cambi os f si cos i mpor tantes
en l os teji dos tr aspl antados. Se ha obser vado que ci -
toci nas pr oduci das l ocal mente por dao al endotel i o
vascul ar , par ti cul ar mente I L-1, I FN y TNF, pue-
den i ncr ementar l a acti vi dad de mol cul as de adhe-
si n. Las cl ul as del epi tel i o r enal pueden expr esar
tambi n ni vel es r el ati vamente al tos de LFA-3 e
I CAM-1, i ncr ementados adems, por l o menos in vi-
tro, por l a adi ci n de I FN.
25
Se han obser vado ha-
l l azgos si mi l ar es en el r echazo de i njer to de cor azn
humano, en el cual VCAM-1, per o no ELAM-1, es r e-
gul ado a l a al ta; en contr aste, ambas mol cul as se
i ncr ementan en i njer tos r enal es dur ante el r echazo,
posi bl emente medi ado por l a acti vaci n de ci toci -
nas.
26
La expr esi n de I CAM-1 es al tamente r egul a-
da durante el rechazo de al oi njertos hepti cos, corre-
l aci onando bi en con sus ni vel es en l a bi l i s.
27
Dos seal es coesti mul ador as son necesar i as antes
de que l a acti vaci n compl eta de l as cl ul as T pueda
produci rse ya que, en apari enci a, l a i nteracci n entre
el ant geno MHC y l a cl ul a T es i nsufi ci ente por s
mi sma, par a una acti vaci n compl eta; sta puede i n-
cr ementar se por l a acti vi dad de mol cul as de adhe-
si n, CE2, LFA-1 y VLA-4. Una seal adi ci onal que
se consi der a i mpor tante en l a acti vaci n de por l o
menos al gunas cl ul as T es l a i nter acci n entr e cl u-
l as tr ansfor madas por ant geno asoci ado a l i gandos
B7 y CD28, una mol cul a de super fi ci e sobr e cl ul as
T ant geno-esti mul adas.
28
La al or r espuesta entr e humanos genti camente
di sti ntos se di r i ge contr a l as mol cul as MHC. Los
gr upos anti gni cos MHC cl ase I (HLA-A y B) y cl ase
I I (HLA-DQ y DR) son bl ancos i mpor tantes par a l a
i nmunorreacti vi dad del husped. Los ant genos cl ase
I se expr esan consti tuti vamente en l a mayor a de l as
cl ul as e i nter actan con l i nfoci tos CD8+ , mi entr as
que l os de cl ase I I acti van sel ecti vamente l i nfoci tos
CD4+ estn pr esentes sobr e cl ul as del si stema i n-
mune y l o ms i mpor tante en l o que se r efi er e al r e-
chazo del i njer to, estn pr esentes tambi n sobr e el
endotel i o vascul ar.
El r echazo agudo es un evento medi ado funda-
mental mente por cl ul as T. En l a actual i dad se con-
si dera a l as cl ul as T CD4+ ayudadoras como el com-
ponente fundamental que i ni ci a y or gani za l a
al orrespuesta del husped pri nci pal mente a travs de
i nducci n de I L-2 y que l as cl ul as CD8+ son r ecl u-
tadas secundar i amente par a compl etar el pr oceso de
r echazo agudo.
29
En contr aste con el tr aspl ante ace-
l er ado de un segundo tr aspl ante de donador de cepa,
ambas subpobl aci ones de cl ul as T par ecen ser
i gual mente i mpor tantes. Si n embar go, r esul ta sor -
pr endente que el tr atami ento del r eceptor con anti -
cuer pos monocl onal es anti CD4 no ha si do par ti cu-
l ar mente ti l en l a modul aci n del pr oceso de
rechazo agudo. Probabl emente, l os efectos ci totxi cos
de l as cl ul as CD8+ , as como l a acti vi dad de macr -
fagos al oagr esi vos y sus pr oductos r especti vos, son
i mportantes en l a destrucci n del i njerto.
Como medi ador es sol ubl es de l a comuni caci n ce-
l ul ar , l as ci toci nas son r egul ador es esenci al es de l as
i nter acci ones entr e pobl aci ones de l eucoci tos y entr e
stos y cl ul as en el r gano del donador . Los macr -
fagos ant geno-acti vados el abor an I L-1, TNF y
TNF. Se ha obser vado que l a pr esenci a de i nfi l tr a-
do TNF+ y de l i nfoci tos I L-2+ se cor r el aci ona con l a
pr esenci a de xi do n tr i co en r echazo agudo de i njer -
to.
30
Las cl ul as CD4+ se di vi den en dos subcl ases (Th1
y Th2), cada una con car acter sti cas y acti vi dades
propi as y con el aboraci n de determi nadas l i nfoci nas.
Las cl ul as Th1 pr oducen l i nfoci nas efector as; y l as
cl ul as Th2 producen i nhi bi dores. La ms i mportante
de estas l i nfoci nas es I L-2 deri vada de Th1, produce l a
diferenciacin y proliferacin de linfocitos T activados.
El I FN der i vado de Th1 ti ene var i os papel es en l a
sensi bi l i dad del husped, ampl i fi cando el proceso en
su total i dad, porque i nduce e i ntensi fi ca l a expresi n
anti gni ca MHC de cl ase I y I I sobre el i njerto.
31
Despus de l a destr ucci n i nmunol gi ca del i njer -
to, deben sur gi r mecani smos de contr ol i ntr nseco
para reverti r el proceso i nmune acti vado del husped
a su l nea basal . La expansi n de subpobl aci ones l i n-
foc ti cas se hace l enta y r evi er te a su estado de r epo-
so; l a el aboraci n de productos cel ul ares y de recepto-
r es de super fi ci e cesa gr adual mente; esto ha l l evado
139 Lpez-Martnez A, et al. Funcin biolgica del complejo principal de histocompatibilidad. Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
a pensar que exi sten mecani smos supr esor es cuya
funci n es reverti r este proceso i nfl amatori o.
El concepto de supr esi n como un mecani smo i n-
munor r egul ador es una car acter sti ca i ntr nseca de
l a bi ol og a del tr aspl ante, se or i gi na de estudi os en
l os cual es ani mal es neonatos o fetos que fuer on ex-
puestos i ni ci al mente a ant genos espec fi cos, se vol -
vi er on per manentemente no r eacti vos a l os mi smos
ant genos cuando se presentaron posteri ormente du-
r ante l a vi da. Se ha compr obado que l os estados de
tol eranci a son ti modependi entes.
Vari as modal i dades de i nmunosupresi n no ni ca-
mente i nhi ben l a r espuesta efector a de r eceptor es de
i njer to, si no que r eser van pobl aci ones cel ul ar es con
capaci dad supr esor a que par ecen contr i bui r al man-
teni mi ento de l a fal ta de repuesta espec fi ca del hus-
ped. Al gunas cl ul as T ejer cen sus efectos supr eso-
r es ant geno-espec fi cos compi ti endo por ci toci nas y
l i gandos con otr as cl ul as T. Es muy pr obabl e que
tal efecto pueda ser secundar i o a l a acti vi dad de pr o-
ductos cel ul ar es; el estado de tol er anci a puede aso-
ci ar se con un bal ance al ter ado de l os ni vel es de ci to-
ci nas en al gunos model os de traspl ante.
32
MECANI SMOS DE RECHAZO CRNI CO
El r echazo cr ni co an r epr esenta en l a cl ni ca el
mayor obstcul o par a l a sobr evi da del i njer to a l ar go
pl azo. De hecho, l os mecani smos patogni cos subya-
centes al rechazo crni co son parci al mente compren-
di dos dependi endo de l a compl eji dad y el or i gen mul -
ti factor i al de este pr oceso que i ncl uye tanto factor es
i nmunol gi cos como no i nmunol gi cos.
33
Aunado a
esto, l a preocupaci n aumenta debi do a l a fal ta de te-
rapi as para preveni r o control ar di cho fenmeno.
Entr e l os factor es de r i esgo que contr i buyen al r e-
chazo crnico se encuentra la histocompatibilidad entre
donador y r eceptor . Se sabe que en l a actual i dad,
tr es aos poster i or es al tr aspl ante, 20-50% de l os r i -
ones y 30-40% de l os corazones traspl antados mues-
tr an cambi os hi stol gi cos concor dantes con r echazo
crni co del i njerto. Tambi n se ha demostrado que de
sei s meses a ci nco aos despus del tr aspl ante r enal
(de donador cadavr i co), cada uno de l os tr es loci de
HLA ti ene un i mpacto adi ti vo sobr e l a vi da del i njer -
to.
34
La fr ecuenci a e i ntensi dad de r echazos agudos
par ti ci pan de maner a i mpor tante en el r echazo cr -
ni co. Un ti empo de i squemi a fr a prol ongado, l a edad
del donador , anor mal i dades en l os l pi dos del r ecep-
tor, hi pertensi n y di abetes mel l i tus son factores que
pr obabl emente contr i buyen al desar r ol l o de r echazo
crni co. Otro factor i mportante es l a i nfecci n por ci -
tomegal ovi r us (CMV). Aunque no exi sten evi denci as
cl aras del papel de l a i nfecci n por CMV y de manera
ms r eci ente, el r econoci mi ento de pol i omavi r us,
exi sten estudi os que establ ecen di cha i nfecci n como
un factor de r i esgo i mpor tante en l a evol uci n haci a
fal l a de i njer to en tr aspl ante r enal .
35
En al oi njer tos
de cor azn y en al oi njer tos hepti cos se ha establ eci -
do el papel de l a i nfecci n por CMV como un factor
que contr i buye a l a ar ter i oescl er osi s del al oi njer -
to.
36,37
I ndependi entemente de l os cambi os or gni cos es-
pec fi cos, l a mani festaci n comn de r echazo crni co
de al oi njer to es l a i nfl amaci n i nter sti ci al y per i vas-
cul ar per si stente, as como l a ar ter i oescl er osi s con-
cntr i ca gener al i zada de l as ar ter i as de pr i mer o, se-
gundo y ter cer or den. La evi denci a acumul ati va en
ani mal es y humanos seal an que en aquel l os r ecep-
tor es r gano-tr aspl antados en qui enes se desar r ol l a
di sfunci n pr ogr esi va del i njer to exi ste un patr n
consi stente en el cual ni vel es bajos de al oanti cuerpos
I gG estn di r i gi dos contr a ant genos HLA y en el
cual l as cl ul as T estn di r i gi das haci a ppti dos
HLA del donador.
38
Por otr o l ado, el compor tami ento pr ol i fer ati vo de
l as cl ul as del mscul o l i so vascul ar (SMC) est r e-
l aci onado con l a aterognesi s; debi do a l o anteri or, l a
bi ol og a de l as cl ul as de mscul o l i so en r el aci n
con el tr aspl ante, ha si do estudi ada pr ofundamente.
As , por ejempl o, se ha demostr ado in vitro que di -
ver sas mol cul as ti enen l a capaci dad de contr ol ar l a
mi gr aci n de SMC desde l a medi a haci a l a nti ma de
l a par ed vascul ar as como tambi n i nduci r su r epl i -
caci n. Dentr o de este gr upo de mol cul as se i ncl u-
yen: factores de creci mi ento, ci toci nas, hormonas va-
soacti vas y l pi dos medi ador es de l a i nfl amaci n
(ei cosanoi des).
39
Al i gual que en el r echazo agudo, l a
secuenci a de eventos desencadenados por l a par ti ci -
paci n de mol cul as de adhesi n son un paso cr uci al
par a el desar r ol l o de l a r espuesta i nmune contr a el
i njerto.
Entr e l as ci toci nas con acci n sobr e SMC se en-
cuentr an l a I L-1, que r egul a aumenta l a expr esi n
de mol cul as de adhesi n sobre el endotel i o; adems,
posee una secuenci a homl oga con el factor de cr eci -
mi ento de fi br obl astos (FGF) y acta como mi tgeno
par a SMC, fi br obl astos y cl ul as mesangi al es. La I L-
2, I L-6, el I FN y TNF son otr o gr upo de ci toci nas
que promueve l a prol i feraci n de cl ul as del mscul o
l i so, l a expr esi n de otr as ci toci nas como I L-1 e I L-8,
l a mi sma I L-6 y TNF , as como de mol cul as cl ase
I I .
40
Otro grupo cl ave en el desarrol l o de rechazo crni -
co es el de l os factor es de cr eci mi ento, entr e el l os el
factor de creci mi ento deri vado de pl aquetas (PDGF),
Lpez-Martnez A, et al. Funcin biolgica del complejo principal de histocompatibilidad. Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141 140
pdf elaborado por medigraphic
es una potente qui mi oci na y mi tgeno que i nduce
tambi n una respuesta qui mi otcti ca en fi brobl astos,
monoci tos y neutrfi l os. Est presente en pl aquetas y
se l i ber a en r espuesta a l a pr di da de i ntegr i dad vas-
cul ar. Consta de dos cadenas pol i pept di cas, l as cade-
nas A y B. Se ha pr opuesto al PDGF-BB como el fac-
tor de cr eci mi ento ms potente par a SMC, segui do
por FGF, EGF, PDGF-AA, I GF-1 y TGF.
39
En bi op-
si as de r echazo r enal cr ni co se ha r epor tado l a exi s-
tenci a de una fuer te expr esi n endotel i al de PDGF-
AA/BB y de r eceptor beta PDGF, l o que sugi er e que
puede tener un papel i mpor tante en el desar r ol l o de
l esi ones vascul ar es en al oi njer to de r i n. El TGF
es un potente agente qui mi otcti co para fi brobl astos,
contr ol a l a pr oducci n de pr ote nas de l a matr i z ex-
tr acel ul ar e i nhi be l a degr adaci n de matr i z pr otei ca
de r eci ente for maci n.
41
Adems, el TFG ti ene l a
capaci dad de modul ar l a r espuesta i nmune y l a i n-
fl amaci n, y pr opor ci onar as una seal de i nducci n
i mpor tante a l os monoci tos par a l a gener aci n de
factor de creci mi ento.
Por otr o l ado, se ha pr opuesto que l a pr oducci n
autocr i na o par acr i na de I GF-1 es necesar i a par a
que el PDGF produzca su efecto mi tgeno sobre SMC
y fi br obl astos. Aunado a esto, el factor de cr eci mi en-
to de fi brobl astos bsi co (FGF) qui z tenga un papel
deci si vo en l a r egul aci n de l a pr ol i fer aci n de SMC,
ya que estudi os con anti cuerpos que i mpl i can a di cho
factor como el posible medidor de la primera seal de re-
plicacin para SMC.
42
Los factores estimulantes de col o-
ni as (CSF), el factor de creci mi ento del endotel i o vas-
cul ar (VEGF) y l os r eceptor es de factor es de
cr eci mi ento son otr as mol cul as i nvol ucr adas con el
desarrol l o de ateroescl erosi s del i njerto.
En conjunto, l as ci toci nas, factores de creci mi ento
y l pi dos medi ador es de l a i nfl amaci n, l i ber ados por
cl ul as i nfl amator i as en l a adventi ci a y l a neo nti -
ma, i nducen un dao conti nuo de grado bajo al endo-
tel i o vascul ar del i njer to, el cual como r espuesta i n-
duce l a secr eci n de factor es cr eci mi ento, que
i nducen l a tr ansfor maci n fenot pi ca de cl ul as de
mscul o l i so, as como su r epl i caci n y mi gr aci n a
tr avs de aber tur as, desde l a l mi na i nter na el sti ca
haci a l a neo nti ma.
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Reimpresos:
Dr. Julio Granados-Arriola
Departamento de Inmunologa y Reumatologa,
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn.
Vasco de Quiroga 15,
Col. Seccin XVI, Tlalpan
14080, Mxico, D.F.
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