Tecnologa Farmacutica I: Slidos y Lquidos

19 de noviembre de 211


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Sistemas de !dministracin "ontrolado
#or $embranas%&
De la clase pasada:
La clase #asada alcan'amos a ver (ormas (armacuticas de liberacin modi(icada) vimos
caractersticas generales) sistemas $!T*+,"I!L+S- $onolticos y quedamos en la liberacin del
(.rmaco esta mediada #or membranas%
Lo que se busca con las (ormas (armacuticas de liberacin modi(icada es que a entrega del
(.rmaco sea #rolongada en el tiem#o) que sea constante) idealmente o que al menos tenga un
com#ortamiento /IS$0/!L1-
La cintica de liberacin #rolongada es de orden ) las caractersticas (armacocinticas del
#rinci#io activo es que su vida media es de entre 2&3 4oras) este es un requerimiento #ara
(ormular) ya que si la vida media es muy e5tensa se acumula en el organismo y si es muy corta se
elimina m.s r.#ido 6no se alcan'a la concentracin #lasm.tica7
*es#ecto del tama8o de la dosis idealmente deberamos tener entre 129&229 mg) con un to#e de
9 mg) debido a que un com#rimido muy grande es m.s di(cil de mani#ular%
Tambin e5iste el riesgo de /!$:I,;--) que es una liberacin abru#ta del #rinci#io
activo6siem#re la dosis de un com#rimido de liberacin modi(icada va a ser mayor que la que se
encuentra en una sistema de liberacin convencional7% +n el caso de la liberacin mediada #or
membranas es terrible que el recubrimiento no est com#leto o bien que el #aciente rom#iera la
FF #ara administrarla) ya sea #or indicacin o bien #or una mala idea del #aciente% +sto #uede
#roducir que la liberacin abru#ta del medicamento ocasione concentraciones #lasm.ticas del
(.rmaco que #udieran ser t5icas #ara el #aciente%
"lase de 4oy:
Control de la liberacin por membranas.-

+n este caso la liberacin la e<erce una membrana) #or la cual di(unde el (.rmaco) #ara que
eventualmente esto ocurra debe entrar agua% ! di(erencia de los (.rmacos anteriores) aqu
tenemos solo una membrana e5terna que no se 4inc4a ni se erosiona% Inicialmente se va a (ormar
una (ase continua a travs de donde di(unde el agua y luego sale el (.rmaco 6la membrana solo se
encuentra al e5terior del sistema7%
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Que lo constituye:

Ncleo:
F.rmaco
*elleno
/iluyentes
Solubilizantes(solo si es necesario)
Lubricante=/esli'ante
Recubrimiento o revestimiento:
:olmero de membrana6derivados del .cido metacrilico) :olmeros7
:lasti(icante6con(ieren cierta #lasticidad
Modificador de membrana
Colorante/Opacificante

Polmero de membrana
La membrana es crtica dentro de la (ormulacin) el #olmero debe #ermanecer intacto) si el
#olmero se da8a) 4asta a4 llega el sistema de liberacin% >ue se usa:
etil "elulosa
!lgunos co#olmeros acrlicos como el +?/!;*IT
>ue se a#lican como #elculas sobre el sistema y una caracterstica im#ortante es que debe
(usionarse en la su#er(icie #ara que sea 4omognea% +sto se 4ace en @--) en los cuales se va
agregando el #olmero con #istola) 4asta que se alcan'a un cierto es#esor de #elcula sobre el
nAcleo) si queda algAn sector del nAcleo que no tenga recubrimiento) #or a4 va a entrar agua #or
varias 'onas y vamos a estar (rente a un com#rimido de liberacin convencional% 0btener este
ti#o de com#rimidos 6liberacin $odi(icada7 es bastante di(cil%
Plastificante
+s el que reduce la tem#eratura de cristali'acin de la #elcula) #or lo tanto van a modi(icar la
membrana y la liberacin del (.rmaco% +<em#los:
Ftalato de dietilo
Ftalato de dibutilo
Sebacato de dibutilo
+steres del .cido ctrico
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*TODOS SON INSOLUBLES EN AUA ! SU CONCENT"ACI#N DE USO ES DE
$ASTA EL %&'
Cmo operan?


+n "o(o se ve el nAcleo y en a)*l 6muy e5agerado 5/7 la membrana) no obstante de#endiendo de
la caracterstica de la membrana #odemos tener #rocesos de di(usin a travs de le membrana%
@>u es lo que 4ace que se libere (.rmaco desde el nAcleo- +ntra agua) se (orman canales)
aumenta la #resin y el (.rmaco #uede salir #or los canales o eventualmente #uede salir #or
di(usin) el (.rmaco sale disuelto al e5terior%
;eneralmente el (.rmaco tiene una membrana que es gastroresistente total o #arcialmente% Se
dice #arcialmente #or qu se #uede utili'ar una me'cla de #olmeros) y 4ay #artes en que va a
quedar un recubrimiento gastroresistente y en otras #artes no gastroresistentes% "on esto se
#ersigue tener una liberacin constante%
"omo vimos) el com#rimido va a estar rodeado #or una membrana gastroresistente) que es lo que
se conoce como membrana micro#orosa en la cual e5isten agentes (ormadores de #oros o
canales% ?no de los m.s utili'ados es el LSS) es muy soluble en agua%
Tenemos el com#rimido con su membrana integra donde 4ay un agente de (ormacin de #oros) el
cual entra en contacto con lquidos gastrointestinales) se disuelve el LSS y donde estaba el LSS
quedan #oros) quedando una membrana discontinua) #or la cual #uede entrar agua disolver el
(.rmaco y #ermitir la salida de este #or los #oros%
!Pre"untan si es #ue los poros tienen el mismo tama$o% el profe responde:
&a' cierta variaci(n en el tama$o de los poros) lo #ue se mane*a es aumentar o disminuir
la cantidad de poros) variando las cantidades de +SS, +a cantidad de f-rmaco #ue puede
salir) esta en relaci(n con la cantidad de poros #ue .a', Por lo tanto el tiempo ' la
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cantidad liberada por unidad de tiempo esta mediada tambi/n por la cantidad de a"ente
formador de poro #ue se a"re"ue,
:or e<em#lo%
Tenemos un #olmero Inestable en un medio g.strico) tenemos una me'cla de un #olmero soluble
y de otro insoluble gastrointestinalmente) que es lo que ocurre el #olmero soluble cede y queda
solamente el #olmero insoluble y tenemos el mismo e(ecto que se mencion anteriormente% +s
otra (orma mediante la que #odemos regular la liberacin%
Como se sabe cu-nto ten"o #ue a"re"ar de cada polmero0
:ara llegar al #er(il de liberacin 4ay que ir #robando 4asta llegar a lo que se est. buscando
Sistemas 0ros o sistemas 0smticos%&

+l nAcleo es de caractersticas osmticas) ya que a este se le agrega ,a"l) C"l o manitol% "on el
ob<etivo de generar un aumento de #resin dentro del nAcleo% La membrana de este sistema es
semi#ermeable) algunos de sus e5ci#ientes son alco4ol #olivinlico) acetato de celulosa) algunos
#olisteres) con un grosor no su#erior a )2 Dm% que sea semi#ermeable signi(ica que #ermite el
ingreso de agua) #ero esta no va a
salir% :or lo tanto va a #ermitir la
4idratacin de nAcleo) cuando este
se 4idrata va a #rovocar un
aumento en la #resin 6tiene
caracterstica osmticas7% Tiene un
ori(icio que se muestra en la imagen
6el cual es reali'ado con un l.ser y
con un cierto di.metro7%
/e#endiendo de la cantidad de
agente osmtico m.s el di.metro
del ori(icio en la membrana) voy a
tener una cierta cantidad de
(.rmaco liberado en el tiem#o% Se
#uede aumentar la #resin #ero no
se va a entregar m.s (.rmaco del
que #ermite el ori(icio% +sto #ermite
un cintica de liberacin de orden %
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+actores ,*e controlan la -elocidad de liberacin.-
Solubilidad% a mayor solubilidad) mayor liberacin
"ubierta6caractersticas del #olmero) continuidad7
/i.metro del ori(icio6mayor liberacin) mayor di.metro7
Sistemas de tr.nsito ;I retardado y
liberacin continua
+ventualmente una (orma de aumentar el tiem#o de residencia seria retrasar el vaciamiento de
EalgoF o aumenta el tiem#o de #ermanencia%
+l #ro(esor reali'a estas #reguntas:
Cul es el tiempo de vaciamiento gstrico? 2-10 horas De !u" depende? utili'a este e<em#lo #ara
res#onderlas:
E./E"I0ENTO "EALI1ADO EN INLATE""A2 Tenemos un e5#erimento en donde tenemos
un com#rimido con recubrimiento entrico 6no le #asara nada en el estmago7 y se marca
radioactivamente) y dicen que tienen vaciamiento en un tiem#o de 2 4oras a#ro5imadamente%
:ero cada una 4ora le dar al #aciente cosas #ara que #ique) si esa se8ora comien'a a comer cada
una 4ora vamos a tener un retraso en el vaciamiento g.strico y #robablemente a las 12 4oras el
com#rimido va a estar igual que al inicio) sin liberar el contenido%
3Cmo podemos a*mentar el tiempo de -aciamiento 45strico6
Formar un com#rimido de menor densidad que el contenido g.strico6c.#sulas GH) que
e5#lotan dentro del lquido gastrointestinal y as aumentan el tiem#o de remanencia en el
estmago7
?tili'ar 4idrocoloides asociados a #%a) se genera una barrera que #ermite modular la
liberacin 6m.s utili'ado 4idro5i#ro#ilcelulosa7) dentro de la (ormulacin se #ueden incluir
un retardante 6alco4ol cetlico y monoestearato o diestearato de glicerilo7
$B2 Gydrodynamically Halanced "a#sule) y #uede #ermanecer en el estomago como m.5imo un
tiem#o de 12 4oras
Sistemas Hioad4esivos%&
3A ,*7 se le llama bioad8esi-o6 +st.n (ormulados con #olmeros que se van a unir al mucus
del intestino o del estomago) y dentro de este #olmero se constituye el #%a% % +sto es com#le<o de
4acer y es de mane<o de la liberacin colonica de (.rmacos 6estos (.rmacos son e5tremadamente
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caros y se guardan en la seccin de (.rmacos controlados sin serloJ no entiendo lo que di<o
des#us K=7% Si el deseo es tratar una in(lamacin al intestino grueso) debo llegar con el
antin(lamatorio al intestino grueso y no a otro lado) #ero antes de llegar al intestino grueso 6no
#ensemos en un su#ositorio si no en un com#rimido7 debo su#erar el estomago) el intestino
delgado) con todas las barreras de #G) movimientos) micro&dianas que 4ay entre medio y que
tienden a degradar el com#rimido) debo llegar con el com#rimido lo mas intacto #osible% L ese es
el desa(o al momento de desarrollar este ti#o de (ormulaciones) lo que se est. buscando es que el
(.rmaco sea selectivo #ara que libere a nivel colonico%
+sto suena sA#er bonito) #ero en la #r.ctica es muy di(cil%
! nivel de colon 4ay un elevado tiem#o de #ermanencia) que sirve #ara #rolongar la absorcin
sistmica o bien #ara conseguir un e(ecto locali'ado 6generalmente desin(lamatorio7% /entro de los
tramos mas (avorables #ara este ti#o de absorcin en el intestino grueso est.n ciego y colon
ascendente) #orque #resentan una mayor cantidad de (luido% +n muc4os com#rimidos uno #uede
co#iar sistemas de liberacin) #ero aqu 4ay muc4os (actores a considerar%
Aplicaciones2
?n me<or tratamiento de #atologas locali'adas
Incremento de ba<a biodis#onibilidad oral de molculas #e#tdicas 6se degradan en el
estomago e intestino) con este sistema llega con la #rotena 4asta el I;7
$e<ora tratamiento de en(ermedades su<etas a ciclos circadianos 6asma nocturna7) ya que
ada#ta comien'o del e(ecto cuando los sntomas se agravan
Ob(eti-os2
:roteger #%a 4asta llegada al colon%
?ni(ormar el tiem#o colnico de #ermanencia 6#uede ser variable7
!segurar reconocimiento de #arte de mucosa colnica 6 el contenido debe ser liberado en
la #arte e5acta7
!segurar 'ona de liberacin es#ec(ica determinadas #or las caractersticas (isiolgicas%

"on lo que <ugamos aca es una
liberacin #G sensible 6b.sico7)
tiem#o de transito) (lora colonica% La
(lora colonica es distinta a las del
resto del sistema digestivo) las
bacterias tienen que ser ca#aces de
reconocer el com#rimido y que lo
#uedan degradar #ara liberar el
#rinci#io activo%

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M
Las dos #rimera alternativas 6cambio de #G y tiem#o de transito7 se usa #olmeros #G
sensibles: sistemas entricos% Se utili'an #olmeros cuya solubilidad es #G de#endiente)
derivados celulsicos y acrlicos 6co#olmeros de los .cidos metacrlico y metilmetacrlico7%
+<% +udragit L insoluble a #G in(erior a I) +udragit S insoluble a #G in(erior a M
La (lora colnica utili'a #ara liberacin matrices biodegradables 6#ara ser degradadas #or la
(lora colonica7
+l #ro(e quiere que nos quedemos con que no es (.cil reali'ar estos (.rmacos%
+n ##tidos esta traba<ando en esta FF) e5isten vacunas con ##tidos%
Gay 2 (.rmacos con liberacin colonica%

Sistemas :ercut.neos%&
+s un #arc4e) e<em#lo el #arc4e len% Son #roductos muy buenos) ya que son e5tensos en
duracin) son locali'ados) se descontinua el tratamiento al retirarse) la entrega de (.rmaco es
constante en una unidad de tiem#o 4asta alcan'ar la concentracin #lasm.tica 6local o sistmica7%
Sistema terap7*tico transd7rmico.-

+ste es un diagrama del sistema transdrmico donde 4ay una membrana #osterior) un #olmero en
el cual esta el reservorio del (.rmaco) una membrana micro#orosa a travs de la cual di(unde el
(.rmaco y un ad4esivo contacto) #or el cual se #ega a la #iel) #ara que llegue a los ca#ilares y se
distribuya%
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Qu" caracter# sti cas de$e tener este %rmaco para poder desarrol larl o dentro de
este ti po de producto?
Li#osolubilidad que #ermita el #aso desde el sistema de liberacin 4acia la #iel) si el
coe(iciente de #articin no es (avorable a4 va a quedar el (.rmaco%
Componentes de *n sistema terap7*tico transd7rmico
"ubierta e5terior
*eservorio de #%a%
$embrana #ara controlar la liberacin del #%a%
!d4esivo de contacto
"ubierta #rotectora que se saca #ara a#licar el #arc4e en la #iel
E(emplo de sistema terap7*tico TTS 9 escopolamina
:rimer sistema transdrmico desarrollado #ara el e<ercito brit.nico
Su caracterstica era tener una velocidad controlada de #rinci#io activo
Se utili'a #ara #revenir las n.useas y el vmito inducido #or el movimiento
TTS: sistema tera#utico transdrmico
La esco#olamina es utili'ada #ara
tratar la emesis 6vmito7) #ero
tiene una serie de #roblemas
de#endiendo de la dosis% ! dosis
altas se #uede tener taquicardia o
sndrome de boca seca y el
e(ecto antiemesis la
concentracin ba<a) al #as.rsele el
e(ecto su(ra estos sntomas 6casi
terminaba en el cementerio 5/7%
"on este ti#o de sistema se
quera alcan'ar una entrega
constante del (.rmaco% La
cantidad eran 2gr6dosis
antimareo7 se #ona en el lbulo
de la ore<a en la #arte de atr.s
6tiene buena irrigacin7%
Inicialmente liberaba una dosis de
1Bg en las #rimeras 4oras y
luego se utili'a una velocidad
constante de 9 g=4r durante los
2 das que dura la vida Atil del TTS% Tiene un .rea de 2)9 cm
2
) el reservorio contiene al #%a%
en un gel) colocado entre una ca#a im#ermeable y una membrana micro#orosa) que
controla la velocidad de liberacin% Sobre la e#idermis tiene una ca#a con un gel ad4esivo
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que tambin contiene esco#olamina 6la dosis de ataque7% +l #aciente debe coloc.rselo
sobre la #iel intacta y seca) detr.s de la ore<a y sacarlo a los 2 das o antes si es necesario%
Al4*nos sistemas terap7*ticos act*almente en el mercado2
0"?S+*T6o(t.lmico en base a #olmeros7
:*0;+ST!S+*T64ormonas7
+ST*!/+*$
T*!,S/+*$&,IT*06angina de #ec4o7
T*!,S/+*$&S"0:
,I"0TI,+L&TTS6de<ar de (umar7
OCUSE"T

+sta desarrollado en base a #olmeros de derivados celulosa) membrana im#regnada de (.rmaco%
Se coloca en el #ar#ado in(erior y libera el (.rmaco% /ebe ser estril%