Enfermedad de Wilson

Introduccin
En 1912 S.A. Kinnier Wilson (1877-1973) describi un grupo de pacientes jvenes que presentaban
cirrosis heptica asociada a alteraciones neurolgicas secundarias a degeneracin lenticular. La
enfermedad de Wilson (EW) se caracteriza por una alteracin en el metabolismo del cobre que
ocasiona su acumulo en diferentes tejidos, principalmente hgado, ncleos basales y crnea, lo
que origina las mltiples manifestaciones clnicas de la enfermedad. Se trasmite por herencia
autosmica recesiva y tiene una prevalencia de 10 a 30 por milln de habitantes, con una tasa de
portadores de 1/90. La Enfermedad de Wilson tambin es conocida tambin como degeneracin
hepatolenticular y es invariablemente fatal si no es tratada a tiempo. Actualmente se calcula una
incidencia de 1:30,000 siendo mayor en reas con alto grado de consanguinidad. Japn tiene la
proporcin ms alta a nivel mundial, pues alcanza un valor de 1:10,000. Cuando ambos padres son
portadores de los genes afectados, el riesgo de padecer la enfermedad se calcula en 1:2006. El
diagnstico y tratamiento precoz son fundamentales ya que, al ser una enfermedad progresiva, se
evitaran las importantes secuelas que pueden llegar a ocasionar la muerte antes de los 50 aos.

Gentica de la Enfermedad
La Enfermedad de Wilson es un trastorno autosmico recesivo que provoca una mutacin del gen
ATP7B, localizado en el cromosoma 13q14. Se han detectado ms de 300 mutaciones y hasta
ahora no se ha demostrado si la cantidad de variaciones existentes tiene relacin con la diversidad
de formas en que la enfermedad se manifiesta. Al igual que otras enfermedades autosmicas
recesivas, la expresin del defecto tiende a ser ms uniforme que en las autosmicas dominantes.
La penetrancia completa es frecuente y el inicio de la enfermedad es temprano. En los
heterocigotos no muestran el fenotipo de la enfermedad pues sintetizan enzimas normales y
defectuosas, siendo las enzimas normales las utilizadas por el organismo. La mutacin H1069Q es
la ms frecuente en Estados Unidos y Europa y al menos un estudio lo relaciona con las
manifestaciones tardas. Se calcula que un 1% de la poblacin es portadora de alguna de las
mutaciones del gen ATP7B.

Fisiopatologa
El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para el ser humano. Acta como cofactor necesario
para muchas enzimas y protenas, interviene en la movilizacin del hierro, desintoxicacin de
radicales libres y en la creacin de uniones celulares. Sin embargo, su exceso puede llegar a ser
txico por la gran capacidad oxidativa que tiene. De forma natural, se encuentra en algunos
alimentos, como nueces, marisco, chocolate, soja, championes, vsceras, etc.
La ingesta total diaria habitual de cobre es de 1-3 mg y se absorbe solo del 10 al 50% de esta
cantidad. En el intestino delgado pasa al interior del enterocito por el transportador CTR1 y, de all,
al torrente sanguneo con la protena ATP7A para ligarse a albmina y aminocidos. La cantidad
total de cobre en el organismo es de 50 a 150 mg. En el hgado, el mecanismo de transporte es
ms complejo. En condiciones normales el cobre introducido por CTR1 se une a ligandos de bajo
peso molecular, como glutatin, metalotionenas y chaperone HAH1 (tambin llamado Atox1).
Este ltimo sirve de almacenamiento transitorio hasta su cesin al transportador ATP7B, que lo
vehiculiza desde el citoplasma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada molcula de
apoceruloplasmina seis tomos de cobre y la transforma en holoceruloplasmina y, en esta forma,
pasa al plasma. En cambio, cuando el cobre est en exceso en el interior del citoplasma, el
transportador ATP7B modifica su situacin y se coloca en una zona post-Golgi donde facilita la
eliminacin de vesculas con alto contenido de cobre al canalculo biliar.
El cobre trasportado en la bilis no se recupera por la circulacin enteroheptica. Cuando la
cantidad de cobre intracitoplasmtica es normal, el ATP7B vuelve a ocupar su situacin previa,
trans-Golgi. As, el transportador ATP7B tiene una doble funcin, introducir el cobre en el aparato
de Golgi y fijarlo a la apoceruloplasmina y, por otra parte, facilitar su excrecin biliar en
situaciones de exceso.
La ceruloplasmina es una 2 glicoprotena que se sintetiza principalmente en hgado en forma de
apoprotena. El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma 3 y su formacin es
independiente de los niveles intracelulares de cobre. Sin embargo, si el Cu no fuera correctamente
transferido, durante su sntesis dara lugar a una forma de apoprotena inestable. Adems del
transporte del cobre, la ceruloplasmina tambin interviene en la movilizacin del hierro, tanto
despus de su absorcin intestinal como en su salida de los depsitos (ferritina), ya que acta en
el paso de la forma ferrosa a frrica, que es como se puede unir a la transferrina para su
transporte.
La EW se desarrolla cuando ocurren mutaciones en los dos alelos del gen que debe sintetizar
correctamente el transportador ATP7B. En esta situacin no se fija el cobre a la apoceruloplasmina
y tampoco se elimina su exceso a la bilis. Como consecuencia, la sntesis de ceruloplasmina es
anormal y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel desciende en plasma. El exceso de
cobre citoplasmtico en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas las estructuras
internas, sobre todo y de forma ms precoz, en las mitocondrias. En esta situacin el organismo
intenta minimizar los daos e inicia una fase de adaptacin, reduciendo la absorcin de cobre por
el intestino y aumentando la capacidad de fijacin por parte de las metalotionenas y as conseguir
disminuir su potencial txico. Cuando estos mecanismos compensadores son desbordados, el
cobre sale del hepatocito e incrementa su fraccin libre plasmtica, lo cual no sucede con el cobre
total ya que la fraccin ligada a la ceruloplasmina est muy descendida. El Cu libre puede
eliminarse por orina pero tambin es capaz de incorporarse, con facilidad, a ciertos tejidos del
organismo provocando dao tisular. En el cerebro, las reas ms sensibles a la oxidacin por cobre
son los ncleos basales, putamen y lenticular. En el ojo, su depsito en la membrana de Descemet
da lugar al anillo de Kayser Fleischer. Otros tejidos preferentemente afectados son rin,
articulaciones y membrana de hemates.
La precocidad y gravedad de las manifestaciones de la EW se ven influenciadas, adems de por las
mutaciones referidas, por muchos factores. Entre ellos destaca la alteracin de la interaccin entre
chaperone HAH1 y el transportador ATPB7, que es necesaria para el correcto transporte del cobre.
Tambin influye la presencia del genotipo 3/3 de la protena ApoE que, por sus propiedades de
ligar el cobre, de antioxidar y de estabilizar membranas, hace que en estos pacientes la
enfermedad se manifieste ms tardamente. Los niveles descendidos de ceruloplasmina no
parecen ser un factor causal de la enfermedad sino, ms bien, un epifenmeno secundario a la
disfuncin del transportador ATP7B.

Cuadro Clnico
Las manifestaciones clnicas de la EW son muy diversas y estn influidas por la evolucin de los
depsitos de cobre. No obstante, los principales sntomas suelen ser hepticos en las primeras
fases de la enfermedad y neurolgicos o neuropsiquitricos en estadios ms avanzados. Solo
ocasionalmente puede ocurrir que el paciente consulte por sntomas exclusivamente neurolgicos,
pero los estudios evolutivos evidencian lesin heptica.
Aproximadamente un tercio de los nios presenta sntomas clnicos relacionados con la EW,
preferentemente hepticos. Entre los ms frecuentes se encuentran ictericia, epistaxis, dolor
abdominal, edema en miembros inferiores y ascitis. Otros sntomas derivan del depsito en la
membrana de hemates y tbulo renal, como anemia hemoltica, con test de Coombs negativo, y
proteinuria, aminoaciduria y/o fosfaturia. La presentacin en forma de fallo heptico fulminante
ocurre hasta en el 3,5% de los pacientes. Su base anatomopatolgica es de necrosis lobulillar
sobre cirrosis. Al contrario de lo que ocurre cuando son otras las causas de fallo heptico agudo,
los niveles de fosfatasa alcalina estn significativamente descendidos y los de bilirrubina ms
elevados. En estos casos de fallo agudo, el trasplante heptico es la nica opcin teraputica que
puede evitar el fallecimiento de los pacientes.
El 50% de adolescentes con enfermedad de Wilson tiene sntomas neurolgicos. Su causa es la
afectacin extrapiramidal o cerebelosa y, clnicamente, se manifiesta con temblor en reposo e
intencional, rigidez, exceso de salivacin, discinesia, disartria, disfagia, ataxia y movimientos
coreiformes. Sin embargo, el ideal para obtener la mejor respuesta al tratamiento es captar lo ms
precozmente posible los signos que permitan sospechar la enfermedad en la fase inicial, como son
bajo rendimiento escolar, alteraciones sutiles en la movilidad fina, alteraciones en fontica y en
escritura y/o trastornos del comportamiento. No se ha observado deterioro intelectual ni
anomalas sensitivas. Entre el 10 y el 20% de los casos, generalmente pacientes jvenes y adultos,
pueden cursar con manifestaciones psiquitricas, afectivas, conductuales, neurticas o incluso
psicticas. La resonancia magntica cerebral muestra en estos pacientes cambios caractersticos
en los ganglios basales, tlamo y ncleo dentado, junto con atrofia cortical generalizada y
aumento del tamao de los ventrculos. El anillo de Kaiser-Fleischer, un hallazgo tpico en la
enfermedad, es raro encontrarlo en nios menores de 7 aos de edad. Est presente en ms del
90% de los pacientes que tienen manifestaciones neurolgicas y su diagnstico exige la utilizacin
de lmpara de hendidura.

Diagnostico
Se establece por la combinacin de manifestaciones clnicas, pruebas de laboratorio y estudio
gentico. Cuando un paciente rene todas las caractersticas de la enfermedad el diagnstico es
fcil pero en la mayora de los casos esto no es as. Las manifestaciones clnicas han sido agrupadas
en una clasificacin fenotpica de la enfermedad que establece la forma de presentacin en
funcin de los sntomas predominantes, hepticos o neurolgicos (Tabla I).
Las pruebas de laboratorio utilizadas en el diagnstico de enfermedad de Wilson son:
Incremento de transaminasas, con ndice de Ritis (ASAT/ALAT) usualmente inferior a la
unidad.
Nivel plasmtico de ceruloplasmina, medida por nefelometra, inferior a 20 mg/dl. Al ser
tambin un reactante de fase aguda, su presencia en plasma puede estar elevada si
coinciden procesos inflamatorios o infecciosos. Tambin si se ingieren anovulatorios o
existe colestasis, y ello puede dar lugar a falsas interpretaciones. Los heterocigotos para la
enfermedad de Wilson no presentan sntomas, aunque hasta el 10% de ellos muestra
cifras descendidas de ceruloplasmina. En los nios asintomticos, con riesgo familiar de
padecer la enfermedad, las cifras de ceruloplasmina pueden evolucionar a lo largo de los
aos, descendiendo progresivamente hasta alcanzar niveles correspondientes al
diagnstico, motivo por el que su investigacin peridica es recomendable.
Nivel plasmtico de cobre total, inferior a 60 g/dl ya que, al tener poca ceruloplasmina
disponible, no se puede transportar con ella y el Cu solo est en plasma como fraccin
libre, la cual s est elevada, en nivel superior a 25 g/dl. Esta determinacin slo se puede
realizar por estimacin indirecta.
Cobre en orina de 24 horas, que es superior a 100 g, en correspondencia con el aumento
de la fraccin libre del Cu en plasma. En fases presintomticas de la enfermedad, la
liberacin de cobre desde los hepatocitos no es muy elevada y ello puede ocasionar falsos
negativos. Por este motivo se aconseja determinarlo tras la administracin de dos dosis de
500 mg de D-penicilamida, ingerida con un intervalo de 12 horas, prueba que solo es
positiva si el Cu urinario posterior es, al menos, cinco veces superior al excretado en
condiciones basales.
Cobre heptico, en cantidad superior a 250 g por gramo de tejido. Esta determinacin es,
para muchos autores, la mejor prueba inequvoca para el diagnstico, sobre todo en los
casos dudosos. Sin embargo, esta cifra slo la alcanza el 83% de los enfermos y puede
coincidir, hasta en 1,4% de pacientes, con otro tipo de hepatopata. Es posible encontrar
enfermos, con enfermedad de Wilson y cirrosis evolucionada, en los que la cifra de Cu
tisular sea inferior a la anterior, porque la biopsia incluya ndulos de regeneracin en los
que el contenido de cobre sea prcticamente nulo. Por otra parte, los heterocigotos
pueden presentar cifras entre 50 y 250 g por gramo de tejido.
El anlisis de mutaciones predominantes en una determinada regin geogrfica tiene especial
inters como prueba confirmatoria. As ocurre en Centroeuropa y Europa del Este, donde entre el
50-80% de los pacientes tiene la mutacin H1069Q o en Espaa donde la mutacin Met645Arg es
detectada en el 55% de los pacientes. Sin embargo, es bien sabido que un estudio negativo no
descarta totalmente la enfermedad, al existir probablemente mutaciones implicadas y no
identificadas. La otra gran utilidad que tiene el estudio mutacional es el consejo gentico familiar.
Mediante el anlisis de haplotipo se puede establecer si los familiares estudiados comparten las
regiones mutantes identificadas en el enfermo. De esta forma, pacientes asintomticos podran
ser diagnosticados precozmente.
En Pediatra, hasta el 80% de los pacientes pueden diagnosticarse en fases presintomticas de la
enfermedad, al estudiarlos cuando presentan elevacin no explicada de transaminasas hepticas
o, tambin, al hacerlo en los familiares de un caso ndice.
En los que no presentan sntomas ni elevacin de transaminasas hepticas el diagnstico no es
fcil ya que, aunque se sospechara, ms del 50% tiene normales las pruebas diagnsticas
habituales, sobre todo la cupruria de 24 horas. En este grupo de pacientes siempre hay que
determinar el cobre en tejido heptico y, si fuera posible, identificar la mutacin responsable. Por
otro lado, el estudio patolgico de la biopsia heptica evidencia el dao tisular: esteatosis en el
87% de los casos, hepatitis crnica activa en el 13% y cirrosis en el 6%, dependiendo de la edad del
paciente.
En cambio, cuando al iniciar el estudio existe elevacin de transaminasas, tanto el nivel de
ceruloplasmina como los del cobre en sangre y orina suelen ser patolgicos. Adems, en este
grupo de pacientes la biopsia heptica muestra hepatitis crnica activa en el 50% de los casos y
cirrosis con esteatosis en el 36%. La edad media de complicacin con cirrosis es de 9,9 1,9 aos,
aunque podra presentarse desde los 5 aos de edad.
As, la coexistencia de todas las pruebas enumeradas es determinante para el diagnstico y
necesaria en los casos dudosos. En este sentido, se ha establecido un sistema de puntuacin que
permite valorar de forma cuantitativa aspectos clnicos, analticos y la presencia o no de
mutaciones (Tabla II). Cuando la suma resultante es superior a cuatro, permite establecerse con
seguridad el diagnstico de dicha enfermedad.
Tratamiento
La enfermedad de Wilson no se cura de forma definitiva, slo pueden aplicarse tratamientos de
por vida dirigidos a controlar el depsito de cobre en el organismo. En primer lugar se debe
recomendar al paciente hacer cambios en sus hbitos de alimentacin y evitar aquellos que sean
especialmente ricos en cobre, por ejemplo:
Chocolate
Fruta seca
Hgado
Championes
Nueces
Mariscos
El objetivo del tratamiento es reducir la cantidad de cobre en los tejidos. Esto se hace mediante un
procedimiento llamado quelacin, en donde ciertos medicamentos se fijan al cobre de forma
irreversible y ayudan a eliminarlo a travs de los riones o los intestinos. El tratamiento debe
hacerse de por vida.
Se pueden utilizar los siguientes medicamentos:
La penicilamina (Cuprimine, Depen) se fija al cobre y lleva a un aumento en la eliminacin
de este elemento a travs de la orina.
La trientina (Syprine) se fija (quela) al cobre e incrementa su excrecin a travs de la orina.
El acetato de zinc (Galzin) bloquea la absorcin del cobre en el tracto intestinal.
Tambin se pueden utilizar los suplementos de vitamina E.
En ocasiones, los medicamentos que quelan el cobre, principalmente la penicilamina, pueden
afectar el funcionamiento del cerebro y del sistema nervioso.
En los casos en donde se presente dao heptico grave a causa de la enfermedad, se puede
pensar en la posibilidad de un trasplante de hgado.









Anexos














Universidad de San Carlos de Guatemala
Facultad de Ciencias Mdicas. Fase I
Unidad Didctica de Biologa Celular y Molecular
Profesor: Dr. Raquel Cifuentes
Da mircoles










Enfermedad de Wilson













Grupo 5
Kevin Renato rojas Sandoval 201317950
Daniel Alejandro Monzn Cruz 201400041
Stephan Garca Cifuentes 201407606
Jorge Antonio Paredes Tajn 201407771
Referencias Bibliogrficas

1. Prez Aguilar F. Enfermedad de Wilson: consideraciones fisiopatolgicas, clnicas y
teraputicas. Gastroenterol Hepatol. 2003;26(1):4251.
2. http://www.webconsultas.com/salud-al-dia/enfermedad-de-wilson/tratamiento-
de-la-enfermedad-de-wilson-6718
3. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000785.htm