L

e premier cas signal denc-

phalopathie bovine spongi-
forme (ESB), ou maladie de
la vache folle a t rapport en
1986. Chez lhomme, la nouvelle va-
riante de la maladie de Creutzfeldt-
Jakob (nvMCJ) a t dcrite en mars
1996. Le temps passe et les incerti-
tudes se multiplient, du plus pratique
au plus fondamental. O en est lpi-
dmie ? Son extension est-elle ter-
mine ? Combien de nouveaux cas
vont encore apparatre du simple fait
de la dure dincubation ? Comment
la maladie se transmet-t-elle, entre
bovins, de lanimal vers lhomme et
finalement dhomme homme ?
Existe-t-il notamment un danger
transfusionnel ? quoi sert la pro-
tine du prion (Pr P) en situation phy-
siologique ? Labsence dun test de
dpistage sanguin sensible et fiable
se fait cruellement sentir.
Etablir le bilan
de lpidmie
G La maladie de la vache folle a
durement frapp les troupeaux au
Royaume-Uni. On value 750 000
le nombre danimaux contamins
ayant servi lalimentation humaine
depuis 1980. Depuis la mise en place
de la dclaration obligatoire, en
1988, 177 000 bovins ont t tou-
chs. Paralllement, toujours au
Royaume-Uni, 79 cas humains ont
t dclars. Malgr les mesures de
scurit tablies pour limiter lex-
tension de lpidmie bovine et la
transmission lHomme, comme
lviction des parties risque de
lalimentation industrielle (pots pour
bb la moelle pinire de
buf), il semble bien que lpi-
dmie ne soit pas stabilise. De zro
cas humains dclars en 1994, on
dpassera pour lan 2000 la ving-
taine, voire la trentaine de cas.
G La France, deuxime pays le
plus touch par lpidmie est parti-
culirement concerne par cette pro-
gression. Une centaine de cas bo-
vins dclars et deux cas humains
confirms au dernier recensement.
Mais il reste de nombreux cas sus-
pects dont il faut tablir la nature.
Diagnostiquer la nvMCJ
et identifier
ses facteurs de risque
Le diagnostic de nouvelle variante
de la MCJ nest pas facile. Contrai-
rement aux autres formes de la ma-
ladie (sporadique, familiale et iatro-
gne), la nvMCJ touche des patients
jeunes qui prsentent une volution
plus lente. Le diagnostic repose sur
un faisceau darguments (tableau neu-
rologique, LCR, EEG, IRM), mais la
certitude histologique ne peut tre
tablie quen cas de dcs.
Jusqu prsent, les cas de nvMCJ
taient plutt disperss. Il tait diffi-
cile dtablir une corrlation nette
entre la survenue de la maladie, une
rgion gographique, une activit pro-
fessionnelle, ou la consommation
dun aliment particulier. Le seul fac-
teur de risque tabli est gntique :
tous les nouveaux cas sont homozy-
gotes pour une mutation particulire
(Mthionine 129) du gne PrP. Mal-
heureusement, ce fait ne rassure pas
grand monde, tant donn que 40 %
de la population possde ce gnotype
au Royaume-Uni !
Cependant, on a observ pour la
premire fois un regroupement de
cas, dans le comt de Leicestershire
en Angleterre. Cinq cas dans la mme
rgion, dont trois provenant du mme
village. Un tel regroupement ne peut
tre d au hasard. Permettra-t-il de
comprendre les modalits prcises
des situations haut risque de trans-
mission de lESB lHomme ?
On rexamine par ailleurs les
prlvements histologiques (dap-
pendices et damygdales) archivs
depuis 1985. LAngleterre est-elle
plus largement touche ? Existe-t-il
dautres personnes en phase dincu-
bation ? Les 3 000 chantillons dans
lesquels ont t recherches des traces
de protine amylode nont rien r-
vl pour linstant.
Modliser lextension
Laugmentation du nombre de cas
soulve une question angoissante :
jusquo cela ira-t-il ? Deux quipes
dpidmiologistes britanniques vien-
nent de faire connatre leurs prdic-
tions.
G La premire quipe a publi le
5 aot dans le Lancet une tude sta-
tistique des tendances des nouveaux
cas et des dcs. Il sagit de dfinir
les courbes statistiquement compa-
tibles avec les chiffres connus depuis
1994, ce qui nest pas commode tant
donn quil sagit de petits nombres
(entre 8 et 16 cas par an de 1994
1999), qui ne suivent pas une pro-
gression rgulire. De plus, les
chiffres de 2000 ne sont pas encore
connus (on attend entre 20 et 30 cas)
et pseront lourd dans ce calcul des
tendances.
Finalement, les calculs suggrent
une progression de 23 % par an des
nouveaux cas entre 1994 et 2000. Le
nombre de dcs quant lui a aug-
ment de 33 % par an depuis 1995.
On nobserve donc pas encore de sta-
bilisation ou de ralentissement de
lpidmie, comme on avait pu les-
prer devant la relative stabilit du
nombre de nouveaux cas survenus en
97, 98, 99. Conclusion des auteurs :
ces rsultats refltent une relle aug-
mentation de lincidence de la nvMCJ
au Royaume-Uni. Une telle augmen-
tation est clairement un motif din-
quitude, mme si nous insistons sur
le fait que le nombre absolu de cas
reste bas. Nous ne pouvons pas dire
pendant combien de temps cette aug-
mentation se prolongera, et pour cette
raison, navons pas mis de prdic-
tion quant au nombre de cas futurs .
A.I.M. 2000 N 66
Vache folle et Creutzfeldt-Jakob :
une pidmie d'incertitudes
Maladies infectieuses
Le premier cas signal d'encphalopathie bovine spongiforme, ou maladie
de la vache folle date de 1986. Chez l'homme, la nouvelle variante
de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ) a t dcrite en mars 1996.
Le temps passe et les incertitudes se multiplient, et avec elles les inquitudes,
fantasmatiques ou fondes. Sommes-nous en passe de transmettre
le prion nos enfants ?
Sources :
N.J. Andrews et al, Lancet, 2000 ;
356 : 481-2.
A.C. Ghani et al, Nature, 2000 ; 406,
583-4.
Houston et al, Lancet, 2000 ; 356.
Mouillet-Richard et al, Science,
15 septembre 2000.
12
10
8
6
4
2
0
2/95 4/95 2/96 4/96 2/97 4/97
Trimestres/annes
2/98 4/98 2/99 4/99 2/00
Dcs observs
Lincidence des dcs par nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jacob en
Grande-Bretagne montre une augmentation relle qui parat continue avec le temps
(daprs N.J. Andrews).
P
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S
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C
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A
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G Cinq jours, plus tard dans la
revue Nature du 10 aot, une autre
quipe ne fait pas preuve de la
mme prudence. Ghani et collabo-
rateurs valuent 63 au minimum
et 136 000 au maximum le total
des dcs dus la nouvelle va-
riante de MCJ. La fourchette est
bien large ! Les auteurs insistent sur
le chiffre plafond de 136 000, qui se
veut rassurant, tant donn que leurs
prvisions prcdentes (publies
plus tt dans lanne, et sappuyant
sur les rsultats ngatifs des re-
cherches histologiques) atteignaient
870 000.
Leur modle essaye dtablir un
facteur de correspondance entre le
nombre de bovins contamins
consomms et le nombre de cas hu-
mains. Moins de 2 cas humains
pour un cas bovin, selon cette nou-
velle tude.
Les paramtres explors sont la
dure dincubation, la contagiosit du
btail et la probabilit quil soit
consomm en fonction du stade de sa
maladie, la sensibilit en fonction de
lge, lefficacit des mesures de r-
duction de lexposition humaine. Les
marges dincertitude sur ces para-
mtres sont telles que le modle a d
explorer 5 millions de combinaisons.
Lestimation devra tre ajuste en
fonction de la dure dincubation et
du nombre de cas observs dans les
annes qui viennent (voir tableau).
Selon les auteurs, les patients tant
surtout dans la tranche des 15-35 ans,
on peut exclure de trs longues p-
riodes dincubation qui dcaleraient
les cas vers des tranches dge plus
lev. Ceci suggre aussi que les
moins de 40 ans sont plus sensibles,
ou ont t plus exposs linfection
(cantines scolaires, aliments pour
bb ?).
Comment se transmet
la maladie ?
G Lhypothse dun lien entre
la nouvelle variante de la maladie
de Creutzfeldt-Jakob et lenc-
phalopathie bovine spongiforme
ne reposait au dpart que sur leur
concidence de survenue dans le
temps et lespace, et sur la ressem-
blance clinique et histologique entre
ces pathologies. On sait aujourdhui
que la maladie bovine peut tre
transmise exprimentalement
dautres espces animales (souris,
cobaye, hamster, singes). La mala-
die ainsi cre est identique celle
transmise par des chantillons
provenant de patients atteints de
la nvMCJ. Dautres expriences,
sappuyant sur des souris transg-
niques ayant reu les gnes de la
protine du prion humain ou bovin,
dans une tentative de modliser la
transmission lespce humaine ou
bovine, ont confirm le risque.
Plus rcemment, on a observ que
la maladie pouvait tre transmise
partir dextraits nerveux prove-
nant danimaux apparemment in-
demnes. Ceci souligne notre incapa-
cit tablir le diagnostic prcoce de
contamination. Le problme des d-
lais dincubation est donc surtout ce-
lui de la fentre de ngativit des tests
disponibles.
La plupart des expriences ont
utilis des extraits dorigine nerveuse,
injects directement dans le systme
nerveux central des animaux rece-
veurs. Mais de telles expriences
napportent que peu dinformations
quant aux modes naturels de trans-
mission et leur efficacit. En pra-
tique, il est impossible de repro-
duire au laboratoire des conditions
susceptibles de transmettre une
maladie une fois sur 10 000 par
exemple, avec des temps dincu-
bation de vingt ans : trs peu de
chercheurs sont prts inoculer dix
mille souris et les observer aussi
longtemps (aprs leur dcs en loc-
currence !).
Les donnes sur la transmission
dune telle maladie ne peuvent pro-
venir que des tudes pidmiolo-
giques. Mais un nombre minimal de
cas est ncessaire. Lobservation de
cas isols ne peut mesurer la gran-
deur du risque. Le cas rcemment si-
gnal dune possible transmission
mre-enfant reste un vnement ex-
ceptionnel, et dailleurs trs incertain
(le nourrisson n dune mre morte
depuis de nvMCJ, et ayant ds sa
naissance des signes datteinte cr-
brale, serait plus probablement vic-
time dune souffrance in utero).
GLe dbat vient dtre relanc par
des expriences sur la transmission
du prion par voie sanguine.
Lquipe du Pr Houston (Edimbourg)
a dans un premier temps administr
des moutons, par voie orale, des ex-
traits nerveux de bovins atteints
dESB. Le sang de ces moutons, en-
core en bonne sant apparente, a t
transfus un an plus tard une
deuxime srie de moutons sains. Un
des moutons transfuss a prsent des
symptmes prs de deux ans aprs la
transfusion. Les autres animaux ne
prsentent aucun symptme pour
linstant.
La mauvaise nouvelle est donc la
possibilit thorique dune trans-
mission par voie sanguine, mme si
aucune donne pidmiologique nin-
dique un tel danger. La bonne nou-
velle est peut-tre la possibilit dta-
blir le diagnostic partir dune prise
de sang.
Par ailleurs, la prsence du prion
dans les tissus priphriques (gan-
glions, la rate, amygdales, sang) pour-
rait justifier un renforcement des
procdures de scurit dictes par
la circulaire de 1995, qui concernait
essentiellement la dsinfection du ma-
triel neurochirurgical.
Nous sommes ingaux
devant le prion
Rappelons (voir AIM12 dj) que
le prion drive dune protine nor-
male du cerveau (protine du prion
ou PrP). Cette protine est prsente
chez chacun dentre nous. Elle est
trs conserve par lvolution dans
tout le rgne animal.
Cette protine est susceptible
dadopter dans certains cas une
conformation anormale appele
PrPsc (sc pour scrapie, appellation
anglaise de la tremblante du mouton)
ou prion. Le prion saccumule dans
le cerveau et les tissus et catalyse le
changement de conformation de la
protine normale. Ainsi, laccumula-
tion du prion est autocatalytique ,
aux dpens de la conformation pro-
tique normale.
La rsistance dun hte donn
linfection par le prion dpend de
la ressemblance de sa propre pro-
tine PrP avec celle du prion conta-
minant, et de la capacit de sa
propre protine adopter la
conformation pathologique (du fait
de mutations, certaines protines PrP
se replient plus facilement en prion
que dautres). Ceci explique les
formes spontanes et familiales de
MCJ, et le fait que seuls certains g-
notypes soient susceptibles la
nvMCJ.
A quoi sert le prion ?
Si lon commence comprendre
le rle de la PrP dans la gense et la
transmission des maladies prions,
on ne sait toujours pas quoi elle sert
en situation physiologique. Des sou-
ris knock-out , dpourvues du gne
codant pour la PrP, sont rsistantes
la contamination par le prion, mais
ne prsentent que des anomalies neu-
rologiques mineures.
Une dcouverte rcente rvle que
la PrP serait susceptible de capter
un signal la surface des dendrites
et de le transmettre vers le noyau
du neurone (Mouillet-Richard et col-
laborateurs). Ces travaux, raliss sur
des cellules souches embryonnaires
capables de se diffrencier en neu-
rone en culture, ouvrent une nouvelle
voie la recherche sur le prion.
La mesure de notre
ignorance
Lmergence de nouvelles mala-
dies, sida en tte, nous a doulou-
reusement rappel que la victoire
totale contre les maladies transmis-
sibles (pour ne pas dire infectieuses,
terme qui ne sapplique pas exacte-
ment au prion) est une illusion.
Contrairement aux apparences, le
contexte actuel est trs favorable
la diffusion des maladies trans-
missibles : augmentation sans pr-
cdent de la population mondiale,
augmentation des voyages interna-
tionaux, augmentation du transport
des animaux et des denres alimen-
taires, modifications de la prpara-
tion et des manipulations des
aliments, modifications des com-
portements humains, pntration
dans des denvironnements sauvages
rservoirs dinsectes et dautres
animaux porteurs de maladies
infectieuses, slection de micro-
organismes rsistant aux antibio-
tiques et aux autres mdicaments
anti-infectieux
Le prion constitue un dfi encore
plus difficile que les maladies in-
fectieuses classiques : sa nature pu-
rement protique et son intrication
avec le fonctionnement cellulaire nor-
mal en rendent le diagnostic trs dif-
ficile, et le traitement impossible en
ltat actuel des connaissances. Ce
qui ne justifie pas de saffoler, mais
daccentuer nos efforts de sur-
veillance pidmiologique et de pr-
vention, de rflexion cologique et
de recherche. I
Dr Perre Sonigo
Directeur de Recherches
Inserm, Paris
N 66 2000 A.I.M.
Dure moyenne Nombre de cas observs en 2000
dincubation (annes)
10-14 15-19 20+
< 20 70-630 75-630 80-630
20-30 70-2 900 87-2 900 110-2 800
30-60 150-5 500 150-6 000 150-6 000
60 1 300-136 000 1 300-136 000 1 300-136 000
Nombre total de nvMCJ prvisibles
en Grande-Bretagne
Ce tableau peut se lire ainsi : si, par exemple, la dure dincubation de la nvMCJ est
de 30 60 ans et que lon observe 15 19 cas confirms en moyenne durant lan-
ne 2000, on peut prvoir quil surviendra en tout 150 6 000 cas de nvMCJ
(daprs A.C. Ghani).