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QUIMIOTERAPIA Y EL

CICLO CELULAR
Marco Villena Lazo
Oncologa Mdica
Trasplante de Mdula Osea
INEN
Historia del desarrollo de la quimioterapia

1946 Mostaza nitrogenada para
tratar linfomas (mecloretamina)
1947 Antifolatos
1949 Metotrexate
1950s 5FU
1952 6-mercaptopurina
1954 Actinomicina D
1960s La combinacin de
quimioterapia cura leucemias y
enfermedad de Hodgkin en nios
TIEMPOS ACTUALES.. Terapia
blanco dirigida c/s QT
The cell cycle
Fases del ciclo celular
G
0
Fase de reposo (horas a
das)
G
1
Fase temprana de
crecimiento (produce
protenas y crece, se
prepara para la sntesis de
DNA.. 18-30 horas)
S Sntesis de DNA (18-20
horas)
G
2
Fase tarda de
crecimiento (revision de
DNA 2-10 horas)
M Mitosis (30-60 minutos)

Divisin celular mitosis (1)
Profase
La cromatina se condensa en
cromosomas. Cada
cromosoma se duplica y forma
2 cromtides hermanas. Se
pierde pared nuclear.

Metafase
Los cromosomas se alinean
sostenidos por los
microtbulos y centrmeros,
formando el huso mittico.
Divisin celular mitosis (2)
Anafase
Las cromtides hermanas se
separan y se mueven a los polos
correspondientes.

Telophase
Los cromosomas hijos llegan a
los polos y desaparecen los
microtbulos. La cromatina se
expande y se desarrolla una
membrane nuclear nuevamente.
El citoplasma se divide, la
membrane cellular se parte en
dos y se producen clulas hijas.


El CICLO CELULAR y el
crecimiento de tejidos
La tasa de division celular en los tumores
humanos vara considerablemente de un tumor a
otro (ej. Cncer de mama 3 meses promedio)

La mayora de tumores crece en forma
relativamente lenta respecto a clulas normales
como MO y TGI.

La relacin entre el ciclo celular y la muerte
celular afecta el crecimiento tumoral (la fraccin
de crecimiento disminuye conforme aumenta la
masa tumoral)

Fraccin de Crecimiento
En un momento dado, el nmero de clulas
en una poblacin que est pasando
activamente por el ciclo cellular dividido entre
el nmero total del clulas. = fraccin de
crecimiento

A mayor fraccin de crecimiento es ms
probable un mayor efecto de QT.
Efectos de la Quimioterapia
Las drogas citotxicas ejercen su efecto
daando el potencial reproductivo de las
clulas (daando DNA o su sntesis)

Los tumores que crecen ms rpidamente
son los que major respondan probablmente a
la quimioterapia.
Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares
responden ms que un tumor de colon o
pancreas.
Cintica de la Muerte Celular
Hiptesis de la muerte
celular por fracciones
Una dosis de droga citotxica
mata una proporcin de
clulas, no un nmero
determinado.
Los tumores ms pequeos
requieren menos ciclos de
quimioterapia que los ms
grandes.
Terapia intermitente por
pulsos
Maximiza la muerte cellular
tumoral y permite a los
tejidos normales recuperarse
del dao.
CLASIFICACION DE LAS
DROGAS CITOTOXICAS
AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular
Activos en una fase particular del ciclo celular.
Depende de la produccin de un tipo nico de bloqueo bioqumico en
una reaccin en particular dentro del una fase nica del ciclo celular.

AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo
celular

Se produce el efecto citotxico independiente de la fase del ciclo.
Igualmente efectivo en grandes tumores con crecimiento lento.
Dependiente de dosis.
Una dosis nica tiene el mismo efecto que varias dosis fraccionadas
de la dosis total.
Las drogas DEPENDIENTES de fase matan
clulas a menor dosis, pero alcanzan un
plateau a altas dosis debido a que slo pueden
tener efecto en una fase en particular.

Mejor actividad si se dan en varas fracciones.
EL ADN
monosacrido de cinco
carbonos (pentosa)
Bases nitrogenadas purnicas: son la
adenina (A) y la guanina (G). Ambas
forman parte del ADN y del ARN.
Bases nitrogenadas pirimidnicas: son la
timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U).
ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS
DROGAS CITOTXICAS
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos
G
1
Esteroides, Asparaginasa
Fase S Antimetabolitos
G
2
Etopsido, Bleomicina,
Mitoxantrona, Irinotecan
Mitosis Alcaloides de la Vinca,
Taxanos, Podofilotoxinas
NO ESPECIFICO de
fase
Agentes alquilantes,
nitrosoureas, antibiticos,
procarbazina, dacarbazina,
platino

Mecanismo de Accin
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS

Molculas altamente reactivas
Interfieren con la replicacin al unirse de manera
covalente con un grupo alquil (R-CH
2
+
) de los cidos
nucleicos del DNA celular (alquilacin).
1. Error de lectura en la replicacin
2. Enlaces cruzados entre hebras de DNA
3. Roturas simples o dobles de cadenas de DNA

Ejemplos:
Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida,
clorambucil, melfalan, ifosfamida.
Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina
Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine
Alquil sulfonatos: busulfan
Etileniminas: Thiotepa
DNA Cross Linkage
Arrests DNA
replication
Can result in DNA
damage and
chromosome breaks
Also mutagenic!
Mecanismo de Accin
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

Alteran la replicacin normal uniendose a los pares
de bases del DNA de manera intercalada,
bloqueando su transcripcin.
Pueden ocurrir roturas de DNA.
Ejemplos:
Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (tambin sobre
topoisomerasa II)
Actinomicina D, Bleomicina (G2 especies de
oxgeno reactive, dao directo al DNA), Mitomicina C


L-Asparaginasa (Fase G1)
L-Asparagine
Deficiency
Aspartic Acid
+
Ammonia
L-Asparagine
(cell produced)
Aspartic Acid
+ L-Glutamine
L-Asparagine
Synthetase
Normal Cell
L-Aase
Cell Proliferation Cell Death
Tumor Cell
ANTIMETABOLITOS

Interfieren con la sntesis
normal de cidos nucleicos.
Especficos de fase (Fase S)
Anlogos de cido flico - MTX
Anlogos de pirimidinas-
citarabine, 5-fluorouracilo,
capecitabina, gemcitabina
Anlogos de purinas
cladribina, mercaptopurina,
thioguanina, fludarabina
Mecanismo de Accin (Fase S)
Antimetabolite Basics
PURINAS
PIRIMIDINAS
ACIDO FOLICO
Mecanismo de accin (Fase G2)
Camptotecinas
Inhibiben
topoisomerasa tipo I
Actan
predominantemente en
Fase G2.
Ej. topotecan,
irinotecan

Epipodofilotoxinas
Inhiben la
topoisomerase tipo II y
evitan que la clula
entre en mitosis. Acta
predominantemente en
fase G2 y M.
Producen roturas
dobles en las hebras
de DNA.
Ej. etopsido

Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de
actuar sobre la topologa del ADN, ya sea enredndolo para
permitir que se almacene de manera ms compacta o
desenredndolo para que controle la sntesis de protenas y para
facilitar la replicacin del mismo. Estas enzimas son necesarias
debido a los inherentes problemas causados por la configuracin
estructural del ADN.
Mecanismo de Accin (Fase M)
AGENTES DISRUPTORES DE
MICROTUBULOS

Alcaloides de la Vinca
Inhiben el ensamblaje de los
microtbulos al unirse a la
tubulina, resultando en la
disolucin del huso mittico.
Ej. vincristina, vinblastina,
vinorelbine

Taxanos
Se unen a los microtbulos ya
formados estabilizndolos,
provocando el arresto de la division
mittica normal.
Ej. paclitaxel, docetaxel



MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES
DE MICROTUBULOS
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
Las primeras experiencias (1950s) usaron
agentes nicos, las remisiones eran cortas y las
recadas se asociaban a resistencia a drogas.
La combinacin de quimioterapia es utilizada
para tratar de mejorar la tasa de respuesta y
duracin de la misma combinando drogas con
diferente mecanismo de accin.
Se previene Resistencia.
A pesar del conocimiento de la cintica celular, la
mayora de regmenes se basan en
observaciones empricas (eficacia, perfiles
toxicidad).
La combinacin de drogas se elige en base a algunos
principios comunes:
Usar drogas con actividad como agentes nicos.
Usar drogas que no superpongan toxicidades.
Terapia intermitente por pulsos. Permite a la mdula osea y al
TGI recuperarse.
Usar la dosis y esquema ptimo para cada agente individual.
Si es possible usar drogas con efecto sinrgico:
Ej: 5FU + folinato calcio
Usar drogas que actan en distintas fases del ciclo celular:
Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos.
1ro clulas en reposo, si se reparan son daadas nuevamente
en fase S.
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
FACTORES ESTRATEGICOS PARA
NUEVOS ESQUEMAS DE QT
La mayora de combinaciones se basan en una racional
cientfica pre-existente o la adicin de un nuevo agente a un
rgimen pre-establecido.

Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y
posibilidades de interacciones son comprendidas.