Sndrome serotoninrgico

Qu es? Cmo se presenta? Cules son las interacciones ms peligrosas? Cmo se

diagnostica? Cul es el tratamiento?. Un sndrome de alta prevalencia y que no siempre tenemos
presente.
El sndrome serotoninrgico es una reaccin adversa potencialmente fatal y evitable causada por
drogas serotoninrgicas. El aumento mundial del uso de estas drogas obliga a que todos los mdicos
estn informados de sus efectos, cmo reconocer el sndrome y determinar si hay riesgo de vida.

Qu es el sndrome serotoninrgico?

Es un sndrome inducido por drogas caracterizado por un conjunto de efectos adversos relacionados
a la dosis debido al aumento de su concentracin en el sistema nervioso central.

Se lo conoce tambin como toxicidad por serotonina debido a que cubre un espectro de efectos de
moderados a graves que se relacionan con el aumento de su concentracin en el organismo.

La toxicidad severa ocurre solamente con la combinacin de dos o ms drogas serotoninrgicas
(incluso aunque cada una sea administrada a dosis teraputica), en estos casos una de ellas en
general es un inhibidor de monoamino oxidasa (IMAO).

La toxicidad moderada ha sido reportada por la sobreingesta de una sola droga y ocasionalmente por
aumentar su dosis. Su incidencia es difcil de evaluar. En largas series de casos revisados este tipo de
toxicidad ha ocurrido en el 15% de los envenenamientos con inhibidores de la recaptacin de
serotonina.

En el sistema nervioso central la serotonina es un neurotransmisor con muchos efectos, entre ellos:
modificacin de humor, sueo, vmito y dolor. Muchas drogas tienen influencia sobre la
neurotransmisin serotoninrgica, incluyendo los antidepresivos, ansiolticos, drogas
antimigraosas, y antiemticos.

Los efectos severos o que ponen en riesgo la vida (rigidez e hipertermia) ocurren aparentemente por
la estimulacin de los receptores 5HT2. Solo aquellas drogas que aumentan los efectos
serotoninrgicos podran causar toxicidad. Por lo tanto los antipsicticos, ansiolticos, drogas
antimigraosas y antiemticos que son antagonistas de la serotonina o tiene efectos especficos
sobre otros receptores (5HT1a,5HT1d,5HT3) no tienen un alto riesgo de generar toxicidad.

Las drogas involucradas en la toxicidad por serotonina (cuadro 1) son: los precursores de la
serotonina, los agonistas serotoninrgicos, las drogas que causan su liberacin, ISRS e IMAO.

Otras drogas de otras clases tambin tienen estos efectos, incluidas hierbas medicinales (cuadro1).
Unas pocas interacciones estn claramente relacionadas a los casos de toxicidad por serotonina pero
el mecanismo aun no es claro. Generalmente estas drogas tienen efectos sobre otros
neurotransmisores y pueden tener efectos secundarios sobre la recaptacin o liberacin de la
serotonina.

Cmo se presenta?

La toxicidad comienza a las pocas horas de la ingesta de drogas que aumentan la serotonina. La
trada clnica clsica es: excitacin neuromuscular (hiperreflexia, mioclonas, rigidez) excitacin del
sistema nervioso autnomo y estado mental alterado (agitacin, confusin) (Ver fig. 1)

Figura 1. Espectro de efectos segn el grado de intoxicacin
Su aparicin brusca debe hacer sospechar de toxicidad (tambin pensar en abstinencia alcohlica o
de drogas, crisis no convulsivas y encefalitis)

Estudios de series de casos mostraron que la intoxicacin serotoninrgica moderada ocurre en el
15% de los casos de sobreingesta de ISRS y no se presentan casos severos.

No hubo toxicidad por sobredosis de IMAO solos, pero si se consume una segunda droga
serotoninrgica, la toxicidad se presenta casi siempre y puede ser severa en aproximadamente la
mitad de los casos.
Cuadro 1: Drogas asociadas a toxicidad moderada o severa.

Inhibidores de la monoaminooxidasa:
Inhibidores irreversibles: La fenelzina, tranilcipromina, iproniazida, isocarboxazid
Inhibidores reversibles de la monoaminooxidadsa A: moclobemida
Drogas no psicotrpicas: linezolide, azul de metileno

Agentes liberadores de serotonina:
Fenilfluramida, sibutramina
Anfetamina, metanfetamina, metilfenilato, fentermina
Estimulantes sintticos: xtasis, sales de bao
Inhibidores de la recaptacin de serotonina
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
citalopram, sertralina, escitalopram
Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina
Antidepresivos tricclicos: clomipramina, imipramina
Analgsicos opioides: tramadol, fentanilo, dextrometorfano
Hierva de San Juan: Hypericum perforatum)
Otros:
Litio
Triptfano
Buspirona

Cmo se diagnostica?

El diagnstico es clnico y es notorio solo al inicio de los sntomas, al aumentar la dosis (sobredosis)
o al poco tiempo de la ingesta de una segunda droga serotoninrgica que genere interaccin.

Existe dificultad para identificar agentes que contribuyen a la toxicidad porque algunas tienen
actividad persistente (IMAO) o vidas largas prolongadas (fluoxetina) y pueden haberse suspendido
semanas antes.
Debe interrogarse sobre el consumo de drogas (estimulantes, xtasis, anfetaminas y cocana) hierbas
medicinales (ginseng, triptfano, hierba de San Juan, y adulterantes farmacuticos en supresores del
apetito).
Tener en cuenta los efectos serotoninrgicos de drogas que no se comercializan como tales
(tramadol, fentanilo, linezolide y azul de metileno) .

Algunas de las caractersticas patognomnicas del sndrome y sus variantes clnicas raramente se
ven en otras patologas y con un historial de consumo de drogas pueden confirmar el diagnstico.

Los sntomas caractersticos son: clonus (inducible, espontneo, ocular) es la pieza central de los
criterios de Hunter para toxicidad por serotonina, los que han sido validados y pueden ser utilizados
para confirmar el diagnstico de toxicidad moderada a severa. (fig2). Generalmente el clonus se
reconoce mejor con el tobillo en dorsiflexin: el clonus es espontaneo y difiere de las mioclonas
rpidas por ser rtmico, involucrar la contraccin de grandes msculos, y generalmente
desencadenado por movimientos menores o vibraciones.


El termino clonus ocular abarca un rango de movimientos anormales involuntarios que involucran
oscilaciones de la mirada en todas las direcciones. Pueden ser continuas o desencadenadas por
movimientos rpidos del ojo. Otra anormalidad es la mirada en Ping Pong (alternaciones laterales de
la mirada, en ciclos cortos y peridicos)

La toxicidad severa se caracteriza por un rpido aumento de la temperatura y rigidez, se diagnostica
en grados clnicos. No son de valor mayores estudios clnicos para el diagnstico, excepto para las
complicaciones (por ejemplo las consecuencias de la hipertermia, CID, falla multiorgnica,
rabdomilisis) otros efectos en sobredosis (cambios en el ECG) o para excluir causas cerebrales,
como encefalitis o vasculitis (TC de cerebro, EEG, puncin lumbar).

Entre los pacientes que toman antipsicticos debe descartarse el sndrome neurolptico maligno
(SNM).

Las principales diferencias son que el SNM tiene un inicio tardo, que lleva das, son caractersticos el
extrapiramidalismo y la rigidez y no presenta clonus.

A diferencia de lo anteriores la toxicidad leve puede ser difcil de distinguirse de otras patologas
clnicas o efectos adversos de drogas.

Los pacientes que toman ISRS tienen hiperreflexia de miembros inferiores o clonus en los tobillos sin
toxicidad.

El diagnstico puede aplicarse a cualquier persona con fiebre, taquicardia, agitacin y confusin que
tome medicacin psiquitrica

En estos casos se llega al diagnstico por exclusin. El mismo se sustenta al interrumpir la toma de
drogas serotoninrgicas. El diagnostico puede ser controvertido en casos de toxicidad leve o si se
considera el efecto de otras drogas. Por lo cual debe tenerse en cuenta que estos sntomas no
progresaran si no se incrementa la dosis o si no hay interacciones que generen toxicidad. En
pacientes con buena respuesta al tratamiento podra continuarse el mismo a igual dosis o ms baja.

Cul es el tratamiento?

Generalmente los cuadros leves a moderados se resuelven en 1 a 3 das posteriores a la suspensin
de la droga.

La toxicidad severa es una emergencia mdica y puede complicarse con hipertermia, rabdomilisis,
CID, sndrome de distress respiratorio del adulto, necesitando cuidados intensivos.

Es necesario sedar al paciente.

Asegurar una hidratacin adecuada y un cuidadoso monitoreo de la temperatura, pulso, presin
arterial y balance de lquidos.

En la toxicidad severa es fundamental prevenir la hipertermia y la consecuente falla multiorgnica.

En modelos animales disminuir la temperatura indirectamente tambin produce down regulation de
los receptores 5HT2a en el sistema nervioso central y baja los niveles de serotonina.

En casos severos puede ser til la sedacin para reducir la hiperactividad de los msculos (goteo de
midazolam o diazepam por va oral), el enfriamiento activo (rociadores, hielo-packs, mantas fras) y
tambin la parlisis y ventilacin.

En estudios hechos en animales los antagonistas de la serotonina, en particular los antagonistas de
los receptores 5HT2a reducen la hipertermia y otras manifestaciones.

Se utiliza clorpromazina como antagonista en forma intravenosa. La administracin de lquidos por va
intravenosa es esencial para prevenir hipotensin.

La ciproheptadina oral es utilizada para tratar la toxicidad moderada, se utilizan dosis de 8-16 mg por
da a un mximo de 32 mg/da. No est claro cul es su efecto ms importante, si el sedativo o el
antagonista serotoninrgico.

En la toxicidad moderada la agitacin es el sntoma ms complejo y requiere sedacin con diazepam.

No existe evidencia que apoye alguno de los tratamientos previamente citados, pero la recuperacin
bajo estas medidas sucede y la mortalidad es baja (<1%) cuando se aplican.

Cmo se previene?

Se han realizado varias revisiones sistemticas que informan sobre la toxicidad severa por serotonina
producida por interacciones. El exceso de informacin sobre asociaciones y precauciones puede a
veces ser un impedimento para la toma de decisiones.

Los mdicos clnicos que indican ISRS (y sus pacientes) pueden ser advertidos acerca de ms de
1000 interacciones (por ejemplo en www.drugs.com) que podran generar sndrome serotoninrgico.

La interacciones de cualquier ISRS con cualquier IMAO puede ser letal y debe ser evitada siempre.

Otras interacciones con otros inhibidores de la recaptacin de serotonina pueden ser de menor
impacto (efecto aditivo), y la combinacin con agentes liberadores de serotonina (como anfetaminas)
podran inclusive atenuar la toxicidad.

Muchas de las interacciones detalladas tienen poca o inexistente evidencia que las sustente
(carbamazepina, antidepresivos tricclicos y atpicos y triptanos).

Est probado que causan toxicidad por serotonina la clomipramina y la imipramina al tener mayores
efectos serotoninrgicos que otros tricclicos.

La clave para prevenir interacciones es la advertencia de drogas con efectos serotoninrgicos
potentes..
Los resultados de revisiones indican que casi todos los casos de toxicidad severa ocurren por
participacin de IMAO.

Debe tenerse principal observacin en los periodos de wash-out cuando se rota de antidepresivo.

De ser posible evite las drogas serotoninrgicas para patologas no psiquitricas (por ejemplo
tramadol para analgesia).

Debe explicrsele a los pacientes sobre las posibles interacciones con medicamentos de venta libre y
con hierbas medicinales (cuadro 1)

Algunas personas parecen ser ms susceptibles. No se sabe cul es la farmacocintica en estos
casos (disminucin del metabolismo de la droga) o farmacodinamia (polimorfismo de receptores).

No existe evidencia que apoye la teora que indica que los inhibidores de la monoaminoxidasa de la
dieta causen toxicidad en individuos susceptibles.