42 | Vol. 18 | No.

1 enero-marzo 2013 |

Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del
sueo
Antonio Daz-Negrillo
Artculo de revisin
RESUMEN
En los ltimos aos hemos asistido a un autntico auge de la medicina del sueo. No obstante, el inters por
conocer los mecanismos precisos que regulan los fenmenos de la vigilia y el sueo data desde tiempos remotos.
Con este trabajo se pretende llevar a cabo una descripcin rigurosa de los principales componentes bioqumicos que
regulan el proceso del sueo as como de sus vas o mecanismos de actuacin atendiendo a su funcin excitadora,
inhibidora o neuromoduladora. El conocimiento de estos mecanismos es fundamental no slo para comprender
las bases fisiolgicas del sueo sino tambin para entender los principios bsicos de actuacin de los tratamientos
usados en los diferentes trastornos del sueo.
Palabras clave: neurotransmisor, sueo, vigilia, neuromodulacin.
Biochemical basis involved in sleep regulation
ABSTRACT
Sleep medicine has received an increasing attention in research over the past years. However, the interest in
knowing the precise mechanisms that regulate the phenomena of waking and sleeping dates from ancient times.
This work intends to conduct a detailed description of the main biochemical components that regulate the sleep
process and its pathways or action mechanisms according to their excitatory, inhibitory or neuromodulatory function.
Understanding these mechanisms is crucial not only for understanding the physiological basis of sleep but also to
understand the basic principles of the treatments used in different sleep disorders.
Key words: neurotransmitter, sleep, wakefulness, neuromodulation.
Arch Neurocien (Mex)
Vol. 18, No. 1: 42-50; 2013
INNN, 2013
D
esde tiempos remotos el hombre se ha sentido
asombrado y al mismo tiempo atrado por conocer
los mecanismos y procesos que gobiernan el
sueo. Sin embargo, son relativamente recientes los
estudios que gozan de un cierto rigor cientfico. En
concreto se podra decir que la investigacin moderna
sobre el sueo no comienza hasta 1953; cuando
es descrito el fenmeno de movimientos oculares rpidos
(MOR o REM en lengua inglesa) por los investigadores
Aserinski y Kleitman y la divisin del sueo en sueo
REM y sueo no REM
1
. Posteriormente, en 1975
Recibido: 4 junio 2012. Aceptado: 18 junio 2012.
Unidad de Neurofisiologa Clnica. Hospital Universitario Infanta
Elena. Correspondencia: Antonio Daz Negrillo. Unidad de
Neurofisiologa Clnica. Hospital Universitario Infanta Elena.
Avenida. Reyes Catlicos 21 C.P. 28340 Valdemoro. Madrid
(Espaa). E-mail: antoniodnegrillo@yahoo.es; Av. Reyes
Catlicos 21 C.P. 28340 Valdemoro. Madrid ( Espaa). E-mail:
antoniodnegrillo@yahoo.es
Pappenheimer, et al, lograron aislar del lquido cefalo-
rraqudeo de cabras privadas de sueo una sustancia
Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 43
Antonio Daz-Negrillo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
posiblemente inductora del sueo
2
. A partir de ese
momento se comenz a considerar la posibilidad de que
el inicio del sueo estuviese controlado por la acumu-
lacin de un factor de sueo que actuara como modulador
neuronal. Hoy se sabe que todo el proceso est regulado
por sustancias, en su mayor parte de naturaleza peptdica,
que se comportan como neurotransmisores y neuromo-
duladores en las reas que controlan las diferentes fases
del sueo. Las estructuras anatmicas que intervienen
en la regulacin del ciclo vigilia-sueo forman una red
neuronal compleja que se halla interconectada entre s.
Dicho mecanismo de interconexin neuronal se lleva a
cabo a travs de las sinapsis, favorecindo de esta
manera la transmisin del impulso nervioso. En el meca-
nismo de interconexin neuronal vehiculado por las
sinapsis es imprescindible la liberacin de unas sustancias
qumicas llamadas neurotransmisores. Estas sustan-
cias son liberadas al espacio sinptico, dependiendo de
la naturaleza de las mismas producen una determinada
respuesta fisiolgica.
En sentido estricto los neurotransmisores se com-
portan como hormonas de secrecin paracrina a nivel
neuronal. Segn su interaccin con los receptores celu-
lares, por tanto segn la respuesta fisiolgica que
ejerzan pueden tener una funcin excitadora, inhibidora
o incluso moduladora de la misma. Dentro de los
neurotransmisores excitadores nos encontramos la
dopamina, noradrenalina, histamina, glutamato y las
orexinas. Asimismo, los neurotransmisores inhibidores
ms representativos son el GABA (cido gamma amino
butrico), adenosina e histamina. Por ltimo, los
neurotransmisores que ejercen una funcin moduladora
ms importantes son acetilcolina, serotonina y melato-
nina.
Dopamina
La dopamina es uno de los principales neurotrans-
misores del sistema nervioso central. Su importante
papel como neurotransmisor fue puesto de manifiesto
por Carlsson y Hillarp en 1952
3
. Desde el punto de vista
bioqumico se encuadra dentro del grupo de las
catecolaminas, junto con la noradrenalina y adrenalina,
neurotransmisores de los que es precursor. La dopamina
se forma inicialmente mediante la hidroxilacin de L-
tirosina a 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA) por accin
de la enzima tirosina hidroxilasa. La transformacin de
L-DOPA en dopamina es catalizada por la enzima DOPA
descarboxilasa (figura1).
Se han descrito hasta cinco tipos de receptores
dopaminrgicos agrupados en dos familias, D
1
y D
2
,
todos ellos pertenecientes a la superfamilia de recepto-
res asociados a protenas G. reas como el cuerpo
estriado, ncleo accumbens, sustancia negra; as como,
el sistema lmbico, tlamo o corteza son las que presen-
tan mayor densidad de receptores dopaminrgicos
4
.
Figura 1: Biosntesis de la dopamina.
TIROSINA
tirosina hidroxilasa
DOPA
DOPA descarboxilasa
DOPAMINA
HO
HO
HO
HO
HO
C
C
C
CH
CH
CH2
H
H
H
H
H
H
COOH
COOH
NH2
NH2
NH2
3
4

a
Numerosos estudios sugieren la participacin de
la dopamina en los ritmos circadianos, concretamente
con el ciclo sueo-vigilia. Se ha visto que existe un au-
mento de los niveles de dopamina en ciertas reas
corticales durante el periodo de vigilia, lo que le confiere
un efecto alertizante. La dopamina ayuda a mantener
el estado de vigilia y facilita la actividad motora duran-
te la misma. Tambin se ha visto que tiene ciertas
influencias sobre el sueo REM aunque no estn tan cla-
ras; sustancias relacionadas estructuralmente con la
dopamina como es la apomorfina producen una disminu-
cin del sueo REM asociada a una disminucin global
del tiempo total de sueo. Sin embargo, antagonistas de
los receptores dopaminrgicos, como la clorpromazina,
producen a bajas dosis un aumento y facilitacin del
sueo REM. Por tanto, existen dudas sobre si la
dopamina juega un protagonismo fundamental en la pro-
duccin del sueo REM o por el contrario su accin
es debida al efecto modulador sobre otros neurotrans-
misores
5
.
En resumen, la dopamina se puede considerar un
neurotransmisor alertizante dado que las sustancias que
aumentan los niveles de dopamina cerebral propician un
estado de activacin y vigilia. Sin embargo, aquellas que
producen un bloqueo de la dopamina (como las
fenotiacidas o pimocida) tienden a aumentar el tiempo
de sueo.
Noradrenalina
La noradrenalina (tambin denominada norepine-
frina) es otro de los neurotransmisores involucrados en
los mecanismos reguladores del sueo y la vigilia.
44 | Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 |
Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del sueo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
Bioqumicamente se puede encuadrar como una
catecolamina y una fenetilamina, teniendo un origen si-
milar a la dopamina. De hecho su sntesis se realiza a
partir de la dopamina mediante la enzima dopamina -
hidoxilasa (figura 2). En el sistema nervioso central la
actividad noradrenrgica est mediada por dos tipos de
receptores: los alfa adrenrgicos y los beta adrenrgicos.
A su vez, los receptores alfa se subdividen en dos tipos:
alfa
1
y alfa
2
. De ellos los alfa
2
son los que parecen co-
brar un mayor protagonismo en los mecanismos de
regulacin del sueo y vigilia. La estructura anatmica
noradrenrgica mas importante es el locus coeruleus.
Desde l se proyectan diferentes vas que llegan hasta
el sistema lmbico, corteza cerebral o mdula espinal
entre otras. Las neuronas noradrenrgicas cuyos somas
se localizan en el locus coeruleus, presentan una gran
actividad durante la vigilia, encontrndose silentes duran-
te el sueo MOR
6
. Las lesiones en el locus coeruleus
producen hipersomnia, aumentando la duracin tanto de
la fase N3 como del sueo REM.
frmacos antagonistas como el propranolol (beta
bloqueante) provocan una disminucin de sueo REM e
insomnio
7
.
En general, las sustancias que aumentan la dis-
ponibilidad de la noradrenalina en el espacio sinptico
suprimen el sueo REM, no obstante, existen excepcio-
nes como la clonidina, frmaco que disminuye la
liberacin de noradrenalina que a su vez disminuye el sue-
o REM.
Histamina
La histamina es una amina formada por un anillo
imidazlico y por un grupo etilamina. Se sintetiza a par-
tir de la descarboxilacin del aminocido histidina,
mediante una reaccin catalizada por la enzima histidina
(L- histidin) descarboxilasa (figura 3).
Figura 2. Biosntesis de la noradrenalina.
HO
HO
HO
HO
HO
HO
C
C
C
CH
CH2
CH2
H
H
H
H
H
OH
COOH
NH2
NH2
NH2
TIROSINA
Tirosina hidroxilasa
DOPA
DOPA descarboxilasa
DOPAMINA
dopamina hidroxilasa
NORADRENALINA
HO C CH
H
H COOH
NH2
3
4

a
No obstante los resultados son contradictorios
pues se ha visto que al administrar perifricamente
clonidina, agonista alfa
2
, que acta disminuyendo los
niveles de noradrenalina, tambin disminuye el tiempo
total de sueo NREM y REM. Incluso se ha observado
que la administracin local de clonidina en el locus
coeruleus suprime el sueo NREM. Por otra parte el
empleo de fenoxibenzamina (antagonista alfa
1
) tambin
disminuye el tiempo de sueo NREM. En cuanto a los
receptores beta adrenrgicos tambin hay resultados
contradictorios pues se ha observado que la actividad de
Figura 3. Biosntesis de la histamina.
N N
N N
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
CO
2
C COO
-
+
+
NH
3
H
H H
histidina
descarboxilasa
HISTIDINA HISTAMINA
Las neuronas que sintetizan histamina se encuen-
tran fundamentalmente en el ncleo posterior del
hipotlamo y en el ncleo tuberomamilar. Desde ah,
esas neuronas histaminrgicas se proyectan hacia reas
corticales.
La histamina tiene cuatro tipos de receptores
especficos: H
1
, H
2
, H
3
, y H
4
, todos ellos acoplados a pro-
tenas G. Los receptores H
1
y H
2
estn distribuidos tanto
en rganos perifricos como en el sistema nervioso cen-
tral; los H
3
se encuentran mayoritariamente en el
sistema nervioso central y receptores de H
4
se han iden-
tificado en clulas de origen hematopoytico, no
habindose encontrando estos ltimos en el sistema
nervioso central. Como hemos comentado anteriormente
los receptores H
3
se expresan predominantemente en el
sistema nervioso central, en particular en el hipocampo,
ganglios basales y corteza. En estas reas regulan la
liberacin de histamina y modulan la de otros neurotrans-
misores. Por ello la histamina puede actuar adems
como neuromodulador, regulando las respuestas a otros
neurotransmisores. La histamina producida por neuronas
del hipotlamo posterior funciona como un neuro-
transmisor excitatorio que estimula la liberacin de otros
neurotransmisores a travs de su receptor H
1
. Se ha
objetivado que la histamina interacta con opiceos,
acetilcolina, GABA, etc. As pues, los agonistas y anta-
gonistas de la histamina modulan la secrecin de la
dopamina y a la inversa, los agonistas y antagonistas de
Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 45
Antonio Daz-Negrillo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
la dopamina modulan la secrecin de histamina por me-
dio de receptores de dopamina localizados en el
hipotlamo y estriado
8
.
La histamina aumenta la excitabilidad de las
neuronas del sistema nervioso central. A nivel
hipotalmico, la funcin reguladora del ciclo vigilia/sue-
o la lleva a cabo mediante los receptores H
1
, lo cual
explica el efecto sedante de los antihistamnicos clsi-
cos. Asimismo, la inhibicin de la sntesis de histamina
genera una incapacidad para mantener el estado de
vigilia. Por otra parte, el receptor H
3
acta como un
autorreceptor con efecto negativo. As, la propia
histamina inhibe a travs de este receptor su propia
liberacin y la de otros neurotransmisores (acetilcolina,
dopamina, serotonina y noradrenalina). De igual modo
los antagonistas del receptor H
3
aumentan la vigilia. Se
ha demostrado que las clulas histaminrgicas se acti-
van con rpidez al despertar, mientras que durante
perodos de relajacin o cansancio lo hacen de forma
ms lenta, y cesan totalmente su actividad durante las
fases de sueo REM y no-REM. Adems se ha demos-
trado que la histamina est envuelta en procesos de
degeneracin neuronal y neurotoxicidad. Para concluir
podemos decir que la histamina desempea funciones
importantes a nivel cerebral, destacando la reduccin del
sueo y el aumento del estado de alerta; as como, la
estimulacin de la liberacin de varias hormonas
(vasopresina, entre otras), la regulacin de la ingesta de
agua y comida, el aumento de la actividad motora y un
efecto analgsico
9
.
Glutamato
El glutamato, como forma ionizada del cido
glutmico, es uno de los neurotransmisores ms fre-
cuentes en el sistema nervioso y neurotransmisor
excitador ms importante de la corteza cerebral. Sus
efectos excitadores fueron descritos en los aos 50 tras
observar que al aplicarlo de forma tpica sobre la corteza
cerebral desencadenaba convulsiones y que su aplica-
cin mediante iontoforsis produca despolarizacin
neuronal y aumento de la frecuencia de potenciales de
accin. En el sistema nervioso central la sntesis de
glutamato ocurre principalmente a partir de glutamina
mediante la enzima glutaminasa (figura 4)
10
.
Los receptores glutamatrgicos pueden ser de
dos tipos: receptores ionotrpicos y receptores meta-
botrpicos. Los receptores ionotrpicos se clasifican a
su vez en N-metil-D-aspartato (NMDA), -amino-3-hidroxi-
5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) y Kainato (KA). Los
receptores metabotrpicos se dividen en 8 tipos (mGluR
1-8). Las reas ms frecuentes de localizacin de recep-
tores ionotrpicos son el hipocampo, tlamo, estriado,
cortex y cerebelo. Asimismo, las reas con mayor den-
sidad de receptores metabotrpicos son, adems del
hipocampo, crtex y cerebelo, bulbo olfatorio y sustan-
cia negra
11
.
Figura 4: Biosntesis del glutamato.
Glutamidasa
GLUTAMINA GLUTAMATO
H
2
N HOOC CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
2
NH
2
CH CH COOH COOH C
O
Numerosas evidencias indican que el glutamato
podra estar implicado como neurotransmisor en la gene-
racin de vigilia mediante la activacin del sistema
activador reticular ascendente. Adems cobra un
protagonismo especial en la regulacin del ritmo circa-
diano vigilia-sueo por su relacin con el ncleo
supraquiasmtico. El glutamato, junto con otros neuro-
transmisores como el aspartato estimula el citado
ncleo en presencia de luz. Al hilo de este fenmeno
se ha observado que la concentracin de glutamato en
el ncleo supraquiasmtico presenta una variacin
circadiana y que la administracin de antagonistas de
los receptores NMDA suprime el efecto del glutamato
sobre el ncleo supraquiasmtico
12
.
Para concluir podemos decir que el glutamato es
uno de los neurotransmisores excitadores ms importan-
tes en la corteza cerebral; as como, uno de los ms
abundantes en el sistema nervioso.
Hipocretinas/orexinas
El sistema orexinrgico, tambin llamado hipo-
cretinrgico, est constituido por un conjunto de grupos
neuronales que sintetizan hipocretinas as como por los
receptores especficos para estas sustancias. Este sis-
tema fue descrito en 1998; simultneamente por dos
grupos de investigacin; uno de ellos dirigido por Luis de
Lecea que describi la molcula de la preprohipocretina;
as como, sus dos pptidos derivados, la hipocretina 1
y 2 mientras estudiaban ARN mensajeros especficos del
hipotlamo
13
. El otro grupo estaba dirigido por Takeshi
Sakurai quienes denominaron a las molculas como
orexina A y B
14
. Aos ms tarde se ha comprobado que
las molculas identificadas como hipocretina y orexina
son las mismas, emplendose hoy ambos trminos de
forma indistinta.
Anatmicamente, estos grupos neuronales orexi-
nrgicos estn localizados fundamentalmente en las
regiones lateral, posterior y perifornical del hipotlamo;
as como, en la regin central de la amgdala o en el
bulbo olfatorio y son parte fundamental en el manteni-
miento de la homeostasis energtica, regulacin del
ciclo sueo-vigilia y control neuroendocrino.
46 | Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 |
Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del sueo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
Desde el punto de vista bioqumico la hipocretina
1 es un pptido de 33 aminocidos unido entre s me-
diante dos puentes disulfuro. A su vez la hipocretina 2
es un polipptido de 28 aminocidos. La presencia de
ambos pptidos se ha identificado no slo en humanos
sino tambin en perros, gatos, ratn o incluso en algu-
nos anfibios (Xenopus Laveis). Estos dos pptidos
provienen de un precursor comn llamado prepro-
hipocretina, polipptido de 131 aminocidos y codificado
por un gen localizado en el cromosoma 17q21
15
.
Se han descrito dos receptores hipocretinrgicos,
ambos acoplados a protenas G: el receptor para
hipocretina 1 (Hcrt-1R), que es ms abundante en la
formacin hipocampal, ncleo ventromedial del
hipotlamo, raf dorsal, locus coeruleus, y receptor de
hipocretina 2 (Hcrt-2R) que se encuentra con mayor
densidad en la corteza cerebral, subtlamo, ncleo
accumbens, ncleos de la regin pretectal posterior y
ncleos paraventriculares (figura 5)
16
.
de hipocretinas. Adems se ha visto que ratones
knockout para hipocretinas presentan una clnica similar
a la narcolepsia o que la inyeccin intraventricular de
hipocretina 1 en roedores aumenta la vigilia, suprime el
sueo REM y altas dosis, el sueo no REM. En humanos
se han constatado niveles disminuidos de hipocretina 1
en lquido cefalorraqudeo; as como, una reduccin fun-
cional en el nmero de neuronas hipocretinrgicas del
rea hipotalmica lateral. En sentido estricto las
hipocretinas llevan a cabo un efecto neuromodulador
pues se ha observado que las hipocretinas aumentan la
liberacin del neurotransmisor inhibitorio GABA adems
de la liberacin del neurotransmisor excitatorio
glutamato a nivel del ncleo arcuato. No obstante para
la existencia de un sueo normal o para conseguir el
mantenimiento de la vigilia se requiere de un adecuado
funcionamiento del sistema hipocretinrgico
17-19
.
cido -aminobutrico (GABA)
El cido -aminobutrico (GABA) es el neurotrans-
misor inhibidor ms importante en el sistema nervioso
central y a su vez el ms abundante. Fue descubierto en
1950 por los cientficos Roberts y Frankel, as como
Awapara, et al. Su funcin ms importante es modular
los sistemas excitadores. La sntesis de GABA se rea-
liza a partir del cido glutmico mediante la enzima cido
glutmico descarboxilasa (GAD), que cataliza la -
decarboxilacin de glutamato, dando lugar a GABA y
CO2 (figura 6). Asimismo el GABA puede ser degrada-
do para reconvertirse de nuevo en glutamato. Esta
reaccin enzimtica es realizada por la enzima GABA
transaminasa, con piridoxal fosfato como coenzima.
Figura 5. Esquema de la sntesis de hipocretinas y de sus corres-
pondientes receptores.
Prepro-hipocretina
Hcrt-1 R Hcrt-2 R
hipocretina-1 hipocretina-2
La relacin que se establece entre las hipocretinas
y regulacin de los mecanismos de sueo viene dada por
su presencia en ciertos ncleos cerebrales relacionados
con el mantenimiento de la vigilia (por ejemplo locus
coeruleus, ncleo regin tuberomamilar, raf dorsal). Ade-
ms se ha visto que su alteracin guarda una estrecha
relacin con patologas del sueo tales como la narco-
lepsia. La narcolepsia es una enfermedad neurolgica
caracterizada por ataques de sueo, cataplexia, parli-
sis de sueo y alucinaciones hipnaggicas. Se ha
observado que en algunas razas de perro como el dober-
man, esta patologa se hereda de forma autosmica
recesiva, dichos perros narcolpticos presentan una
mutacin en el receptor para hipocretina-2. Incluso la
sintomatologa narcolptica mejora con administracin
Figura 6. Biosntesis del GABA.
cido glutmico descarboxilasa
GLUTAMATO GABA
O O O
HO HO OH
NH
2
NH
2
Se han identificado 3 tipos de receptores GABA:
GABA
A
, GABA
B
y GABA
C
. Los receptores GABA
A
(figura
7) estn asociados a un canal inico, concretamente al
Cl
-
y son los ms importantes en la modulacin del sue-
o dado que son sensibles a las benzodiacepinas y los
barbitricos, frmacos ambos inductores del sueo
20
.
Desde el punto de vista anatmico el GABA se
encuentra prcticamente en todo el sistema nervioso
central. No obstante, las estructuras gabargicas ms
importantes son cerebelo, ganglios basales, corteza
cerebral e hipocampo.
Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 47
Antonio Daz-Negrillo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
La influencia del GABA en la regulacin del sueo
y de los ritmos circadianos est ampliamente demostra-
da. En relacin con el ciclo sueo-vigilia, las neuronas
GABArgicas del ncleo reticular del tlamo son las res-
ponsables de llevar a cabo una inhibicin del sistema
reticular activador ascendente que proyecta a tlamo y
corteza. Esta inhibicin propicia la aparicin del sueo
lento. Adems El GABA es el principal neurotransmisor
de las neuronas del ncleo supraquiasmtico, por lo que
interviene en la sincronizacin del reloj circadiano. A ni-
vel de dicho ncleo se ha observado que el GABA podra
tener un efecto dual actuando como neurotransmisor
inhibidor durante la noche, y como neurotransmisor ex-
citador durante el da. Este efecto dual estara mediado
por receptores GABA
A
y dependera de los cambios en la
concentracin de Cl
-
intracelular de tal modo que concen-
traciones altas de Cl
-
intracelular durante el da
produciran respuestas excitadoras al GABA, mientras
que bajas concentraciones de Cl- intracelular durante la
noche resultaran en una respuesta inhibidora
21
.
Adems existen evidencias sobre el protagonismo
del GABA en la regulacin de procesos relacionados con
el estado consciente, ansiedad, termorregulacin, control
motor, respuesta hormonal, aprendizaje y control de la
ingesta. En los ltimos aos se ha relacionado la alte-
racin de los sistemas GABArgicos con algunas
patologas neuropsiquitricas tales como la corea de
Huntington, epilepsia, enfermedad de Parkinson,
discinesia tarda, alcoholismo o esquizofrenia.
Adenosina
La adenosina es otro neurotransmisor importante
en el sistema nervioso central, con influencias directas
sobre el sueo. Bioqumicamente es un nuclesido de
purina formado por la unin de adenina con ribosa me-
diante un enlace glucosdico en la posicin N-9 (figura 8).
La adenosina, como neurotransmisor inhibitorio,
participa en los procesos que facilitan el sueo. En ga-
tos su perfusin cerebral reduce el periodo de vigilia. Al
administrar sustancias como la desoxicoformicina,
inhibidor de la enzima que degrada la adenosina
(adenosindesaminasa) se incrementa el sueo NREM.
Con tcnicas de microdilisis se ha demostrado que se
acumula en el cerebro durante las horas de vigilia, para
luego liberarse propiciando el sueo. Adems se ha vis-
to que en humanos la adenosina tiene variaciones
circadianas. Antagonistas de receptores de la adenosina
como cafena, teofilina, y en general las xantinas son
usados como estimulantes del sistema nervioso central
para prolongar el estado de vigilia. Existen abundantes
receptores de adenosina en la regin ventrolateral
preptica del hipotlamo anterior. Dichos receptores, al
activarse desencadenan un fenmeno de inhibicin
mediado por GABA en los centros que mantienen la vi-
gilia
22-23
.
Los niveles de adenosina parecen sufrir variacio-
nes no slo a lo largo del da sino tambin con la edad.
De hecho se ha observado que en ratas de edad avan-
zada los niveles de adenosina son mayores que en ratas
jvenes. Este dato puede estar a su vez relacionado con
los cambios de sueo acontecidos durante el envejeci-
miento
24
.
Glicina
Es un aminocido no esencial que se comporta
como neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso
central. En el organismo se sintetiza mediante dos vas:
fosforilada y no fosforilada, siendo el aminocido serina
el precursor ms importante. En el mbito del sueo
este neurotransmisor ha sido relacionado con la atona
muscular que se produce en la fase REM. Dicha ato-
na ha sido reproducida experimentalmente mediante
estimulacin elctrica de algunas reas del tallo cere-
bral, incluyendo el ncleo retrorubral de la parte inferior
Figura 7. Imagen estructural del receptor GABA
A
.
GABA
GABA
BDZ

a
a
g
membrane
Figura 8. Frmula molecular de la adenosina.
NH
2
CH
2
O
O
H H
H H
OH OH
O P
O
O
C
N
C
CH
N
N
C
N
HC
Adenina (purina)
Ribosa (pentosa)
48 | Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 |
Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del sueo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
del mesencfalo, los ncleos pedunculopontinos y ncleo
magnocelular del bulbo medial. La va se conformara
con los axones de ncleos tegmentales dorsolateral y
pedunculopontino, que por el haz tegmento-reticular des-
ciende hacia el bulbo para hacer sinapsis liberando
glutamato en los ncleos magnocelular y acetilcolina en
el paramediano. Desde estos ncleos el estmulo prosi-
gue a travs del tracto retculo-espinal lateral, hasta las
clulas del asta anterior de la mdula que son inhibidas por
la liberacin de glicina, producindose una hiperpolari-
zacin y una inhibicin posinptica que da como
resultado la atona muscular del sueo REM
25
.
El estudio de estos mecanismos podra resultar
muy interesante para comprender en profundidad ciertos
trastornos del sueo relacionados con la motricidad ta-
les como la parlisis del sueo o trastorno de la conducta
durante el sueo REM.
Acetilcolina
La acetilcolina (Ach) es uno de los neurotransmi-
sores ms abundantes e importantes del sistema
nervioso, tanto central como perifrico. Se trata de un
ster sintetizado a partir de colina y acetil coenzima A
por medio de la enzima colina acetiltransferasa (figura 9).
Los receptores muscarnicos pertenecen a la fa-
milia de receptores acoplados a protenas G de
membrana (figura 11), son activados por muscarina y
bloqueados por atropina. Se han descrito hasta 5
subtipos de receptores muscarnicos (M
1
-M
5
). Estudios
recin demuestran que los receptores muscarincos M
2
inducen sueo REM
26
.
Figura 9. Biosntesis de la acetilcolina.
CoA CoA S N N C
O O
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
OH O C SH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C H
3
C +
+ +
+
Acetil CoA Colina Acetilcolina
En el sistema nervioso existen dos tipos de recep-
tores de acetilcolina: nicotnicos y muscarnicos. Ambos
son diferentes tanto en su ubicacin como en sus pro-
piedades farmacolgicas. Los receptores nicotnicos
(figura 10) pertenecen a la familia de receptores asocia-
dos a canales inicos, son activados por la nicotina y
bloqueados por sustancias como el curar.
Figura 10. Receptor nicotnico de acetilcolina.
Lugares de unin de acetilcolina
Poro acuoso

a
a gk
d
Figura 11. Receptor muscarnico de acetilcolina.
Se ha demostrado que la acetilcolina desempea
un importante protagonismo en el control de los estados
de alerta. Este neurotransmisor ha sido relacionado con
la transicin de sueo a vigilia, con el mantenimiento del
sueo REM, con el estado de alerta a nivel talmico; as
como, con el control de la actividad motora en estriado.
En el gato la liberacin cortical de acetilcolina es mayor
durante la vigilia y SREM que durante el sueo lento. En
la rata la administracin sistmica de fisostigmina
(inhibidor de la acetilcolinesterasa, enzima degradadora
de acetilcolina) produce vigilia mantenida. En humanos,
la administracin de fisostigmina durante la fase de sue-
o NREM propicia la aparicin de sueo REM y si se
administra durante el sueo REM, desencadena un des-
pertar. Por todo lo expuesto podemos afirmar que el
sistema colinrgico facilita la vigilia o sueo REM, segn
el nivel de actividad del SNC. La acetilcolina puede ac-
tuar de forma indirecta a travs de disminucin de la
liberacin de catecolaminas, como la noradrenalina
27
.
En el sistema nervioso central la acetilcolina tam-
bin est involucrada en procesos emocionales y de
consolidacin de memoria en reas corticales y lmbicas.
As pues la alteracin del sistema colinrgico est
implicada en gnesis de alteraciones psicoafectivas,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o Parkinson.
Serotonina
Es otro de los neurotransmisores importantes del
sistema nervioso. Los ncleos del raf son las principa-
les estructuras anatmicas productoras de serotonina,
Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 49
Antonio Daz-Negrillo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
ntimamente relacionadas con la formacin reticular. En
el ser humano la serotonina (tambin denominada 5-
hidroxitriptamina o 5-HT) es sintetizada a partir del
aminocido triptfano, mediado por las enzimas tript-
fano-hidroxilasa y 5-hidroxitriptfano-decarboxilasa (figura
12). Existen 7 tipos de receptores diferentes para
serotonina (5-HT
1
-5 HT
7
). Salvo el 5 HT
3
, que es un re-
ceptor inotrpico, todos los dems estn acoplados a
protenas G y pueden actuar segn el tipo generando un
potencial excitatorio o inhibitorio
28
.
Melatonina
Es una hormona endgena producida por los
pinealocitos de la glndula pineal. Fue aislada en la d-
cada de los 50 por Lerner, et al, quienes describieron su
estructura qumica (N-acetyl-5-metoxi-triptamina). Su
sntesis se realiza a partir del triptfano y serotonina (fi-
gura 13), es secretada slo durante las horas de
oscuridad del ciclo da-noche. Esta hormona no se alma-
cena sino que se libera una vez sintetizada, est
relacionada con el proceso de induccin del sueo y
sincronizacin interna del ritmo circadiano de los mam-
feros. A nivel del ncleo supraquiasmtico acta como
mensajero hormonal, como regulador de su actividad. La
sntesis de la melatonina tambin se produce en otras
reas fuera de la glndula pineal como en retina, intes-
tino o glndulas lacrimales pero en estas reas posee
ms bien una funcin paracrina dado que la pinealectoma
elimina prcticamente la concentracin de melato-
nina circulante. La regulacin en la produccin de melatonina
es llevada a cabo por receptores posinpticos localiza-
dos en el ganglio cervical superior, que a su vez inerva
la glndula pineal. El ncleo supraquiasmtico del
hipotlamo recibe estmulos desde la retina por medio
del tracto retinohipotalmico y durante las horas de os-
curidad las eferencias del ncleo supraquiasmtico
estimulan al ganglio cervical superior y a la glndula
pineal produciendo secrecin de melatonina. Dicha
estimulacin es suprimida por la luz, en especial la luz
brillante. La produccin de melatonina est influenciada
por factores tales como la edad (ms abundante en ni-
os), la estacin del ao (en verano la secrecin de
melatonina se adelanta y en invierno se retrasa) el ciclo
menstrual, estrs o ejercicio, tiempo diario de exposi-
cin al sol, algunos frmacos como las benzodiacepinas
o los -bloqueantes e incluso algunas patologas (en la
cirrosis heptica la produccin de melatonina est dis-
minuida)
29-30
.
Figura 12. Biosntesis de la acetilcolina.
L Triptfano
Triptfano hidroxilasa
5 Hidroxi L triptfano
5 Hidroxi Triptfano
descarboxilasa
5 Hidroxi triptamina (serotonina)
HO
HO
O
O
OH
OH
NH
2
NH
2
NH
2
HN
HN
HN
El sistema serotoninrgico juega un papel funda-
mental en la regulacin del ciclo vigilia-sueo. Su accin
ha sido objeto de numerosos estudios. La administra-
cin del L-triptfano produce una induccin del sueo al
comportarse como un hipntico natural. Dicho amino-
cido reduce la latencia de sueo y los despertares
nocturnos. Sin embargo, el dficit de L-triptfano se aso-
cia a una reduccin del sueo REM. La administracin
de inhibidores de la sntesis del 5HT genera insomnio
agudo en animales de experimentacin. En ratas provo-
ca una reduccin del sueo NREM, mientras que en
humanos produce reduccin del sueo REM sin alterar
el sueo NREM.
Se ha visto que lesiones en el ncleo dorsal del
raf producen dficit de serotonina e insomnio. La admi-
nistracin de p-clorofenilalanina inhibe a la hidrosilasa de
triptfano y tambin produce insomnio en el gato durante
varios das. Este insomnio puede revertirse con la admi-
nistracin de 5-hidroxitriptfano. Los niveles de
serotonina; as como, la afinidad hacia sus receptores
son variables a lo largo del da. Se objetivan niveles mxi-
mos durante el da para disminuir por la noche. En
cambio los receptores muestran una curva inversa pues
son ms abundantes y afines durante la noche
27-28
. Figura 13. Biosntesis de la melatonina.
50 | Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 |
Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del sueo Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013
En humanos de han descrito dos receptores para
melatonina bien diferenciados: ML
1
y ML
2
. Los receptores
ML
1
son receptores de alta afinidad y estn acoplados
a protena G, en cambio los ML
2
son de baja afinidad y
no poseen una distribucin cerebral especfica. Los re-
ceptores ML
1
pueden dividirse a su vez en dos subtipos:
ML
1a
y ML
1b
. El receptor ML
1a
es el responsable de las
acciones reproductivas y del ritmo circadiano en mam-
feros. El receptor ML
1b
al ser activado mediara las
acciones de la melatonina en la retina. No obstante, en
la mayor parte de los mamferos los receptores de alta
afinidad se encuentran en el ncleo supraquias-mtico,
estructura que como hemos comentado acta de reloj
biolgico. A este nivel estos receptores quizs regulan
el ritmo circadiano de sueo-vigilia de la melatonina.
Como hemos comentado, tambin se han identificado
receptores en reas como la capa flexiforme interna de
la retina, en la pars tuberalis de la hipfisis (estructura
involucrada en el control fotoperidico de la liberacin de
prolactina), o en arterias caudales y cerebrales
(involucrados en la regulacin cardiovascular y de tem-
peratura)
31,32
.
Hoy existe un inters creciente sobre el uso
exgeno de esta hormona en trastornos del ritmo
circadiano tales como en el sndrome del jet lag (vuelos
prolongados), cambios de horario de trabajo (trabajo por
turnos de noche/da) y en trastornos del sueo en an-
cianos.
REFERENCIAS
1. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods of eye
motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science
1953;118:273-4.
2. Pappenheimer JR, Koski G, Fencl V, Karnovsky ML, Krueger
JM. Extraction of sleep-promoting factor s from cerebrospinal
fluid and from brains of sleep-deprived animals. J Neurophysiol
1975;38:1299-311.
3. Benes FM. Carlsson and the discovery of dopamine. Trends
Pharmacol Scien 2001;22 (Issue 1): 46-7.
4. Baskys A, Remington G. Brain mechanisms and psychotropic
drugs. Baskys A. Remington G. (eds.); CRC Press, New York.
1996;55-71.
5. Monti J, Monti D. The involvement of dopamine in the modu-
latin of sleep and waking. Sleep Med Rev 2007;(II):113-33.
6. Alcarz Romero VM. Estructura y funcin del sistema nervioso.
Ed. Manual Moderno. Mxico. 2001.
7. Esteban Sobreviela JM, Zamorano Bayarri E, Gonalves Estella
F. Gua de buena prctica clnica en patologa del sueo.
Organizacin Mdica Colegial. Madrid. 2005.
8. Montes Flores J, Flores Flores J, Alonso Barrn E. Histamina,
receptores y antagonistas. Rev Med Hosp Gen Mex 2005;
68 (3): 164-9.
9. Passani MB, Giannoni P, Bucherelli C, Baldi E, Blandina P.
Histamine in the brain: Beyond sleep and memory. Biochem
Pharmacol 2007;73(8):1113-22.
10. Garrido Pertierra A, Teijn Rivera. Fundamentos de bioqumica
metablica. 2 Ed. Tebar. Madrid. 2006.
11. Niswender C, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors:
physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2012; 50: 295-322
12. Aguirre-Navarrete RI. Bases anatmicas y fisiolgicas del
sueo. Rev Ecuat Neurol 2007;15:2-3.
13. De Lecea L, Kilduf f TS, Peyron C, Gao X, Foye PE. The
hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexci-
tatoryactivity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
14. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM.
Orexin and orexin receptors: a family of hypothalamic
neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate
feeding behavior. Cell 1998;92:573-85.
15. Shibata M, Mondal MS, Date Y, Nakazato M, Suzuki H.
Distribution of orexinscontaining fibers and contents of orexins
in the rat olfactory bulb. Neurosci Res 2008;61(1):99-105.
16. Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA,
Findlay PA. Expression of orexin receptors in the brain and
peripheral tissues of the male sleep. Regul Pept 2005; 124(1-
3): 81-7.
17. Ohno K, Sakurai T. Orexin neuronal circuitr y: role in the
regulation of sleep and wakefulness. Front Neuroendocrinol
2008;29 (1):70- 87.
18. Terao A, Haruyama T, Kimura K. Roles of the hypocretin/
orexins in the regulation of sleep and wakefulness. Jpn J Vet
Res 2008;55(2-3):75-83.
19. Valencia M, Cassiani C, Cardona O, Villalobos J. El sistema
orexinrgico/hipocretinrgico y su rol en los trastornos del
sueo. Salud Uninorte. Barranquilla (Col) 2010;26(2):285-97.
20. Enna SJ, Moler H. The GABA receptors. 3
rd
Edition. Humana
Press Inc. 2007.
21. Harrison NL. Mechanisms of sleep induction by GABA(A)
receptor agonist. J Clin Psychiatry 2007;68 Suppl 5:6-12.
22. Schwierin B, Borbly AA, Tobler I. Effects of N6-cyclopen-
tyladenosine and caffeine on sleep regulation in the rat. Eur J
Pharmacol 1996;300:163-71.
23. Moriarty S, Rainnie D, McCarley R, Greene R. Desinhibition of
ventrolateral preotic area sleep-active neurons by adenosine:
a new mechanism for sleep promotion. Neuroscien 2004;
123:451-7.
24. Murillo-Rodrguez E, Blanco-Centurin C, Gerashchenko R,
Saln-Pascual RJ, Shiromani PJ. The diurnal rhythm of
adenosine levels in the basal forebrain of young and old rats.
Neuroscien 2004;123:361-70.
25. Dvila M. Neurofisiologa y fisiopatologa del sueo. Acta de
Otorrinolaringol Cir Cab Cue 2011;39(3)Supl:37-48.
26. Lllman H, Mohr K, Hein L. Farmacologa. 6 Ed. Editorial
Mdica Panamericana. Espaa. 2008.
27. Franco Prez J, Ballesteros Zebada P, Custodio V, Paz C.
Principales neurotransmisores involucrados en la regulacin
del ciclo sueo-vigilia. Rev Inv Cln 2012; 64, 2: 182-91.
28. Velayos JL, Moleres A, Irujo M, Yllanes B, Paternain B. Bases
anatmicas del sueo. An Sist Sanit Navar 2007; 30 (Supl.1):
7-17.
29. Montilla P, Tnez I. Melatonin, Present and Future. Nova
Biomedical. 2007.
30. Paz Valias L. Estudio de las relaciones metablicas y
funcionales entre serotonina y melatonina en la glndula pineal
de mamferos. Aplicacin de tcnicas de microdilisis in vivo.
Tesis doctoral. Depto. Fisiologa. Facultad de Biologa.
Universidad de Santiago de Compostela. 2009.
31. Dubocovich ML. Melatonin receptors: role on sleep and
circadian regulation. Sleep Medicine 2007;8 Suppl.3:34-42.
32. Dominguez-Rodriguez A, Abreu Gonzalez P, Sanchez-Sanchez
JJ, Kaski J, Reiter RJ. Melatonin and circadian biology in
human cardiovascular disease. J Pin Res 2010;49,1:14-22.