RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT.
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279 ART I GO DE RE VI SO A R T R I T E R E A C T I VA E M PA C I E N T E S I N F E C T A D O S P E L O H I V : A S P E C T O S I M U N O PAT O G N I C O S Licia Maria Henrique da Mota, * Jamille Nascimento Carneiro, * Rodrigo Aires Corra Lima * , ** Leopoldo Luiz dos Santos Neto * , *** Francisco Aires Corra Lima * ponto primordial para a tentativa de elucidao das muitas dvidas ainda existentes. Palavras-chave: Artrite Reactiva; HIV; AIDS; Imu- nologia; Imunopatogenia Abstract Reactive arthritis (ReA) is still an incompletely un- derstood rheumatic disorder whose immunopa- thogeny involves several mechanisms. There is an association with Class-I histocompatibility anti- gens HLA-B27 and history of previous gastrointes- tinal or genitourinary infections. The molecular mi- micry between bacterial and self antigens suggests the possibility of cross reactivity as a disease me- chanism. The infection pandemics by the human immunodeficiency virus (HIV) changed the profi- le of the occurrence of a number of rheumatic di- seases, including ReA, which appears to be more frequent, more severe and refractory to the usual treatment for retrovirus-infected patients. The in- tensity of articular and extra-articular manifesta- tions of ReA often makes the use of immunosup- pressant drugs in these patients necessary. Due to the immunosuppression resulting from the retro- virosis itself, the treatment becomes a dilemma for rheumatologists. HIV seems to play a role in the main ReA immunopathogenesis mechanisms, ei- ther acting as direct arthritogenic agent or causing an immune dysfunction in the CD4 T lymphocytes/ / T CD8 relationship, leading to the deregulation in the production of cytokines or, in advanced immu- nosuppression stages, predisposing to infection by other arthritogenic pathogens. The use of highly active anti-retroviral therapy (HAART) has chan- ged the profile of rheumatic events and the immu- nopathogeny of the HIV/ReA association. The un- derstanding of the basic ReA immunopathogenic mechanisms in HIV-infected patients is vital in the *Servio de Reumatologia do Hospital Universitrio de Braslia Universidade de Braslia (UnB) ** Servio de Reumatologia do Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF) ***Clnica Mdica do Hospital Universitrio de Braslia (HUB) Resumo A artrite reactiva (ARe) uma doena reumtica cuja imunopatogenia envolve uma srie de meca- nismos, ainda incompletamente compreendidos. Existe uma associao mais frequente com antge- nos de histocompatibilidade da classe I-HLA-B27 e histria de infeces gastrointestinais ou geni- tourinrias prvias. O mimetismo molecular entre antgenos bacterianos e prprios sugere a possibi- lidade de reao cruzada como mecanismo da doena. A pandemia da infeco pelo vrus da imu- nodeficincia humana (HIV) alterou o perfil de ocorrncia de uma srie de doenas reumticas, entre elas a ARe, que parece ser mais frequente, mais grave e refratria ao tratamento habitual nos pacientes infectados pelo retrovrus. A intensidade das manifestaes articulares e extra-articulares da ARe torna muitas vezes necessria a utilizao de drogas imunossupressoras nesses pacientes. O tra- tamento, diante da imunodepresso decorrente da prpria retrovirose, torna-se um dilema para o reu- matologista. O HIV parece ter um papel nos prin- cipais mecanismos da imunopatognese da ARe, seja atuando como agente artritognico direto, seja ocasionando uma disfuno imunitria na relao linfcitos T CD4 /T CD8, levando desregulao na produo de citocinas ou, nos estgios de imuno- depresso avanada, predispondo infeco por outros patgenos artritognicos. A utilizao de te- rapias anti-retrovirais altamente ativas (HAART) modificou o perfil de manifestaes reumticas e a imunopatogenia da associao HIV/ARe. A com- preenso dos mecanismos imunopatognicos b- sicos da ARe em pacientes infectados pelo HIV
RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 280 ARTRI TE REACTI VA EM PACI ENTES I NFECTADOS PELO HI V: ASPECTOS I MUNOPATOGNI COS attempt of elucidating many still existing questions. Keywords: Reactive Arthritis; HIV; AIDS; Immuno- logy; Immunopathogeny. Introduo A artrite reactiva (ARe), classificada entre as espon- diloartropatias, pode ser definida como uma doen- a inflamatria sistmica, caracterizada primor- dialmente por sinovite assptica que ocorre, em geral, em indivduos geneticamente predispostos, duas a quatro semanas aps uma infeco distn- cia, mais comumente envolvendo os tratos gastro- intenstinal e genitourinrio. 1 Via de regra se apre- senta como uma oligoartrite assimtrica, afetando as grandes articulaes de membros inferiores. Ma- nifestaes extra-articulares, como conjuntivite, uvete, entesopatia, uretrite, balanite e ceratoder- mia blenorrgica podem acontecer. 2 A ARe predomina no sexo masculino e acome- te principalmente adultos jovens com vida sexual ativa. Sua incidncia anual estimada de 30-40 por 100.000 habitantes, 3 sendo varivel de acordo com a populao analisada. 4 A presena do ant- geno de histocompatibilidade da classe I HLA-B27 e a histria de infeco prvia, de etiologia princi- palmente entrica e urogenital 5 tm sido associa- dos com o desenvolvimento da ARe. Existem vrios agentes infecciosos associados ARe. A partir de 1987, uma srie de publicaes tm descrito a infeco pelo vrus da imunodefi- cincia humana (HIV) em pacientes com espon- diloartropatias. 6 Alm do aumento na prevalncia da ARe nos pacientes com infeco pelo HIV, tm- Quadro I. Manifestaes reumticas associadas infeco pelo HIV e terapia anti-retroviral Manifestao Prevalncia (%) Artralgia 3,9-40 Miopatias 5-40 Polimiosite, dermatomiosite, miopatia da caquexia, piomiosite, miosite do HIV, miosite do HTLV-1, miopatia da zidovudina (AZT), rabdomilise Espondiloartropatias 1,0-15,0 Artrite reactiva, artrite psorisica, espondiloartropatia indiferenciada Vasculites 1,0-40,0 Poliarterite nodosa, Churg-Strauss, poliangete microscpica, prpura de Henoch-Schonlein, angete linfoctica benigna, granulomatose linfomatide, linfoma angiocntrico, angete primria de sistema nervoso central Sndrome sicca 0,5-38 Sndrome de Sjgren, sndrome sicca secundria ao uso de medicaes Fibromialgia 2,0-35 Fenmeno de Raynaud 1,0-17,0 Artrite 5,0-12 Artrite associada ao HIV, artrite associada ao Indinavir Sndrome dolorosa articular 4,1-10 Tendinite associada ao HIV 2,0-5,0 Artrite sptica 0,2- 3,5 Discite infecciosa 0,3-1,0 Outras infeces msculo-esquelticas < 1,0 Tuberculose, micobacterioses atpicas, angiomatose bacilar Processos neoplsicos < 1,0 Linfoma no-Hodgkin, sarcoma de Kaposi Outras manifestaes < 1,0 Sndrome lpus-like, sndrome de Sweet, doena de Behet, sndrome da infiltrao linfoctica difusa, necrose avascular, osteoporose, gota, osteoartropatia hipertrfica, sndrome da reconstituio imunitria Adaptado das referncias 6,12-15.
RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 281 LI CI A MARI A HENRI QUE DA MOTA E COL. -se observado um pior prognstico da espondilo- artropatia nos indivduos infectados pelo HIV, a ARe parece ter um curso mais grave, progressivo e refratrio ao tratamento convencional. 6-8 Embora alguns dos fatores envolvidos no de- sencadeamento da ARe sejam conhecidos, diver- sos aspectos de sua imunopatogenia, como a par- ticipao de fatores indutores, protetores ou mo- duladores da progresso da doena esto pouco estudados. Existem ainda vrios questionamentos sobre a associao da ARe e infeco pelo HIV. Nesse artigo, so revistos conceitos da associa- o entre a infeco pelo HIV e o curso da ARe, princpios da imunopatogenia da ARe e da co-exis- tncia das duas condies. O estudo da imunopa- togenia dessa associao ponto primordial para a tentativa de elucidao das muitas dvidas ain- da existentes. Artrite Reactiva e Infeco pelo HIV A infeco pelo HIV tornou-se uma pandemia, ca- racterizada por um amplo espectro de manifesta- es clnicas. 9 Dentre essas manifestaes, um grande nmero de sintomas reumticos e fen- menos imunolgicos tm sido descritos. 8,10 Estudos prospectivos com pacientes infectados pelo HIV, sobretudo aqueles relativos a indivduos do continente africano, forneceram uma evidn- cia do papel direto da infeco pelo HIV no desen- cadeamento de uma srie de manifestaes arti- culares, conforme observado no Quadro I. 5,11-14 Embora algumas sries reportem que manifes- taes reumticas ocorrem em at 40% dos pa- cientes HIV positivos, 15 esse valor varia amplamen- te conforme a populao estudada. Em Congo- -Brazzaville a infeco pelo HIV foi relatada como a principal causa de internao e de sintomas ar- ticulares. 16 Esses sintomas podem se manifestar em qualquer momento da evoluo da doena, mas parecem ser mais frequentes nos estgios tar- dios da infeco (AIDS). 9 A espondiloartropatia chega a ser diagnosticada em at 10% dos pacien- tes infectados pelo HIV. 5 Segundo Njobvu, a ARe a desordem inflamatria mais comum na popula- o negra da Zmbia, apresentando forte associa- o com a infeco pelo HIV. 17 Um estudo prospec- tivo de 5 anos, que acompanhou 170 pacientes que preencheram critrios para ARe, concluiu que a ARe associada ao HIV, na Zmbia negra, segue fre- quentemente um curso acelerado, com forte ten- dncia a recadas, ocorrncia precoce de eroses, deformidades articulares e cronificao do qua- dro. As caractersticas clnicas e radiogrficas fo- ram, em geral, semelhantes aos dos pacientes HLA B27 positivos no infectados pelo HIV, embora os pacientes HIV-positivos tenham tido uma maior frequncia de uvete, ceratodermia e oniclise. 18 Na srie de Buskila, 19 manifestaes cutneas fo- ram frequentes, incluindo seborria, ceratodermia blenorrgica, psorase e leses psoriasiformes, alm de eritema malar, no sendo incomum a ocorrncia simultneas de diferentes leses. As manifestaes articulares da ARe so seme- lhantes aquelas observadas nos indivduos sem in- feco pelo HIV, exceto pela menor frequncia de acometimento de mos, punhos e dactilite multi- digital, entre os pacientes infectados pela retoviro- se. A doena axial e a sacroilete radiolgica so ra- ras. 12 O curso clnico varivel, desde um quadro leve, facilmente controlado pelo uso de antiinfla- matrios at um quadro severo, caracterizado por periostite e mltiplas eroses radiografia, com pouca resposta ao tratamento. 20 Embora haja con- trovrsias, o diagnstico da ARe tambm parece alterar a evoluo natural da AIDS, sendo o prog- nstico pior naqueles com doena articular de base. 21 O tratamento da ARe associada infeco pelo HIV ainda controverso, especialmente devido potencial exacerbao da infeco viral pelo uso de drogas imunossupressoras. No entanto, se o pa- ciente no responde terapia sintomtica conven- cional, deve-se empregar corticosterides e drogas modificadoras da doena (DMARDs), particular- mente nos casos de evoluo persistente e pro- gressiva. 12 Quanto corticoterapia, embora faltem estudos controlados, doses altas de esterides, uti- lizadas por perodos relativamente curtos, pare- cem controlar as manifestaes articulares, sem toxicidade significativa. Extrapolaes dos resulta- dos do uso de corticides para tratamento adju- vante da pneumocistose pulmonar e do prprio HIV sugerem uma margem de segurana para esse tratamento. 12 O uso do corticide intra-articular considerado seguro, desde que se descarte a pos- sibilidade de artrite sptica. 9 Entre os DMARDs, a hidroxicloroquina considerada eficaz e segura, sugerindo-se possveis propriedades anti-retrovi- rais para essa droga. A sulfassalazina e a ciclospo- rina so consideradas seguras e eficazes, mas a ex- perincia com a segunda limitada. 9 Embora exis- tam relatos de elevao rpida da carga viral em
RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 282 pacientes em uso de metotrexato (7,5 a 15 mg/se- mana) 22 em geral se considera que a droga pode ser utilizada em pacientes infectados pelo HIV, mes- mo com AIDS, desde que estejam em uso de tera- pia antiretroviral e quimioprofilaxia para pneumo- cistose. 12 Existem controvrsias quanto associao en- tre os nveis de TNF e de HIV-RNA entre os pacien- tes infectados pela retrovirose. 23 A terapia com agentes anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) tem sido proposta como uma alternativa vivel para pacientes com infeco por HIV, sem AIDS, com ARe refratria aos demais DMARD. Um estu- do retrospectivo no observou efeitos adversos sig- nificantes atribudos a esse tipo de terapia, sendo que as contagens de linfcitos T CD4 e os nveis de carga viral permaneceram estveis durante o tra- tamento. 24 A populao estudada, no entanto, ti- nha caractersticas bastante particulares quanto ao controlo da infeco retroviral, no devendo es- ses resultados ser extrapolados para outros grupos de pacientes. H relatos de pacientes que apresentam deterio- rao do quadro articular, a despeito da terapia com DMARD, mas que melhoram marcadamente com o uso das novas terapias anti-retrovirais alta- mente ativas (HAART), o que acompanhado por aumento significativo da contagem linfocitria. 25 A utilizao dos esquemas HAART vem provocando uma alterao marcante no perfil das doenas reu- mticas associadas infeco pelo HIV. A anlise longitudinal de uma coorte de 395 pacientes infec- tados, acompanhados entre os anos de 1989 a 2000, mostrou um declnio significativo na ocorrncia de ARe e outras espondiloartropatias. Outras doen- as reumticas foram descritas, incluindo casos de sarcoidose, artrite associada doena auto-imune tireoideana e doenas do colgeno diversas. Essa mudana do padro de manifestaes reumticas da doena, atribuda em grande parte ao uso dos esquemas HAART, seria decorrente do aumento da sobrevida dos pacientes, das alteraes no perfil da resposta imunitria e das mudanas metablicas que acompanham o uso das novas drogas. 26 Imunopatogenia da Artrite Reactiva O entendimento da imunopatogenia da ARe e sua associao com a infeco pelo HIV dependen- te, primeiramente, da compreenso dos agentes desencadeantes e dos mecanismos envolvidos na resposta imunitria natural nessa espondiloartro- patia. Aspectos genticos Os antgenos de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) tm forte relao com a ARe. So molculas de 44 kDa associadas a um protena monomrfica de 12 kD, a 2 micro- globulina, expressadas por um heterodmero na superfcie de muitos tipos celulares. A funo des- sas molculas a ligao a peptdeos especficos, gerados por protelise, e apresentao desses pep- tdeos para clulas T CD8+ que expressem recep- tores apropriados. 27 O HLA-B27 um alelo sorolo- gicamente definido do locus-B de classe I do MHC. Tem vrios subtipos que variam de HLA-B*2701 a HLA-B*2712. 28 H uma associao entre esses sub- tipos do HLA-B27 e espondiloartropatias. Na ARe a ocorrncia do HLA-B27 varia de uma forma ge- ral entre 50-90% e tem sido notada uma frequn- cia muito maior de HLA-B27 nas formas crnicas da doena (>90%), quando comparadas com aque- las de curta durao. 29 Na presena do HLA- B27, h um importante papel das clulas T CD8+, j que as molculas de MHC de classe I levam a uma in- duo de seleo tmica positiva de linfcitos T CD8+ e apresentao de antgenos para essas mes- mas clulas na periferia. Por essa razo, uma de- pleo de clulas T CD4+ com desregulao da ra- zo de clulas CD4+/CD8+, levando ao aumento dessas ltimas, capaz de induzir o aparecimen- to da ARe. 27 Outros genes, alm daqueles que codificam o HLA-B27, esto associados ao surgimento de ca- sos de espondiloartropatias. Um polimorfismo nos alelos da TAP1 e TAP2, independente do HLA-B27, foi correlacionado a uma maior susceptibilidade ARe. 30 Em Taiwan, os alelos SLC 11A1 274T e 823C so associados susceptibilidade ARe, indepen- dente do HLAB27. 31 Papel dos agentes infecciosos Uma das hipteses para explicar a imunopatoge- nia da ARe a de que uma infeco, geralmente gastrointestinal ou genitourinria, causada por pa- tgenos intracelulares, desencadearia, no caso da ARe, uma resposta imunitria T CD8+. Esses mi- croorganismos so patgenos intracelulares, e a resposta naturalmente mais efetiva seria mediada por linfcitos T CD4+, e no por T CD8+. A respos- ta artritognica poderia envolver peptdeos bacte- rianos que se ligariam ao HLA-B27 e seriam apre- ARTRI TE REACTI VA EM PACI ENTES I NFECTADOS PELO HI V: ASPECTOS I MUNOPATOGNI COS RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 283 sentados s clulas T CD8+. Paralelamente indu- o dessa resposta imunitria, na ausncia de uma resposta imunolgica efetiva, com eliminao do patgeno, ocorreria uma disseminao sistmica dos antgenos microbianos, inclusive para tecidos distantes, como a sinvia. Nesse modelo, a infla- mao articular poderia resultar da persistente re- atividade e de uma baixa eliminao dos produtos microbianos dentro da sinvia. 32,33 O papel exato do HLA-B27 na imunopatogenia da ARe pemane- ce ainda pouco conhecido, mas sua presena pa- rece prolongar significativamente a sobrevida de microorganismos artritognicos como Y. enteroco- litica e S. enteritidis. 34 Pacientes com diagnstico ARe e HLA-B27 positivo apresentam reatividade neutroflica aumentada, o que pode exacerbar a reao inflamatria imune inata. 35 Existem evidn- cias considerveis que uma infeco bacteriana antecede e est envolvida no desencadeamento da ARe. Geralmente as infeces envolvidas so de origem entrica 36 ou urogenital 2 com um grande nmero de microorganismos intracelulares obri- gatrios e facultativos envolvidos, incluindo Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni ou Salmo- nella typhimurium. Outros microorganismos, como Clostridium difficile 37 e parvovrus humano B19 38 tambm so relatados como agentes menos comumente relacionados ARe. Dentro da membrana e lquido sinoviais so en- contrados linfcitos T ativados em maior nmero, e esse achado parece resultar da resposta local aos antgenos bacterianos presentes nos tecidos sino- viais. A persistncia desses produtos dos microor- ganismos permite a perpetuao da resposta infla- matria. 33 Os componentes bacterianos especfi- cos responsveis pelo desencadeamento da resposta imunitria no so conhecidos. A deter- minao desses componentes poderia trazer gran- des contribuies para o esclarecimento da imu- nopatogenia da ARe e para a determinao de um teste sorolgico diagnstico, at ao momento ine- xistente. Lacoste e colaboradores recentemente sugeriram que protenas da membrana externa (PME), contra as quais anticorpos foram encontra- dos tanto no soro quanto no fluido sinovial de uma paciente com ARe, poderiam ser um dos antgenos bacterianos especficos responsveis pelo desen- cadeamento da ARe. 39 A persistncia da bactria desencadeante, bem como a presena de outras bactrias no foco da infeco, pode ser importan- te na cronificao da ARe. Duas formas de persis- tncia bacteriana, relacionadas deficincia de parede celular bacteriana ou presena de biofil- mes bacterianos so descritas, sendo ambas im- portantes para a compreenso da imunopatogenia da ARe e para a possvel elaborao de esquemas antibioticoterpicos para o tratamento. 40 A ocorrncia de ARe em um paciente com diag- nstico de agamaglobulinemia ligada ao X, desen- cadeada por infeco por Campylobacter coli, cor- robora a hiptese de que a ARe possa ser induzida de forma independente da imunidade humoral, j que os nveis de imunoglobulinas so extre- mamente baixos nessa deficincia grave de linf- citos B. 41 Mimetismo molecular O mimetismo molecular, ou seja, a presena de pequenas regies de antgenos humanos idnti- cos a sequncias de protenas expressas pelo mi- croorganismo infectante, levando a uma reativi- dade cruzada, uma outra hiptese levantada para explicar a imunopatogenia da ARe. 33 Outros mecanismos Alteraes nos nveis de citocinas tambm pare- cem ser importantes na imunopatogenia dessa es- pondiloartropatia. As clulas T de pacientes com ARe apresentam um perfil de secreo de citocinas tpica de clulas T regulatrias, com elevados n- veis de IL-10. 42 Tem-se tambm relatado maiores concentraes de IL-17, IL-6 e TGF-beta e IFN no fluido sinovial dos pacientes com ARe, em relao aqueles com artrite reumatide, sugerindo que c- lulas Th1 e Th17 possam ser os principais agentes inflamatrios na ARe. 43 A Figura 1 mostra de forma esquemtica os fa- tores envolvidos na imunopatogenia da ARe. Artrite Reactiva e Infeco Pelo HIV Aspectos Imunopatognicos A participao do HIV nos mecanismos anterior- mente propostos para explicar a imunopatogne- se da ARe ainda controversa, 6 a comear pelo pa- pel do HLA-B27 na associao das duas condies. Alguns autores relatam associao entre o HLA- -B27 e a ocorrncia de ARe em indivduos infecta- dos pelo HIV, independente do nmero de clulas T CD4 circulantes. Segundo essa teoria, indivduos geneticamente predispostos desenvolveriam ARe quando infectados pelo HIV, e o retrovrus pode- LI CI A MARI A HENRI QUE DA MOTA E COL. RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 284 ria ser um estmulo direto ou indireto para o de- sencadeamento do quadro. 44 Por outro lado, h pu- blicaes indicando que, entre os pacientes africa- nos infectados pelo HIV, no h associao entre a ARe e o HLA-B27. 17 Vrias hipteses tm sido aven- tadas para tentar explicar a imunopatogenia da as- sociao entre ARe e infeco pelo HIV. No estu- do de Malta 45 uma das teorias propostas a de que a AIDS predisporia o indivduo a infeces bacte- rianas, virais e parasitrias, causadas por microor- ganismos artritognicos, que favoreceriam a ocor- rncia da ARe. Uma outra possibilidade seria a de que a disfuno imunolgica causada pela AIDS resultaria em um aumento do nmero de clulas T CD8+ , com reduo das clulas T CD4+, o que resultaria em modificao da regulao imunit- ria, com possvel induo da ARe. 46 Uma terceira hiptese, menos aceita, a de que a ativao imu- nitria causada pela ARe poderia ativar uma infec- o latente por HIV. 45 Deve-se levar em considerao alguns possveis confundidores nesses estudos: a re-infeco com persitncia do agente artritognico devido pro- miscuidade sexual, diferentes desenhos de estu- dos, grupos diversos de pacientes estudados (como, por exemplo, homosexuais e usurios de droga intra-venosa), diferentes estgios da infec- o pelo HIV e possveis divergncias regionais na epidemiologia do vrus. Os trabalhos de Mills 47 e Cuellar 9 sugerem que a desregulao na produo de citocinas decorrente da infeco pelo HIV pro- moveria um direcionamento da resposta imunit- ria de Th1 para Th2. A ativao imunitria pode- ria ser decorrente da ao direta e do potencial artritognico do HIV, mesmo em estgios precoces da infeco. A Figura 2 mostra de for- ma esquemtica o mecanismo proposto para a imunopatogenia da ARe em pacientes infectados pelo HIV. O tratamento imunossupressor eventualmente empregado para o tratamento da ARe teria tambm um papel importante nas modifi- caes do padro de resposta imu- nolgica em pacientes infectados pelo HIV. Sugere-se que uma res- posta dos linfcitos T citotxicos CD8+ (CTL) intensa possa ser a causa do controle eficiente do HIV-1 em pacientes infectados pelo vrus que no desenvolvem sintomas clnicos da doena, mesmo aps longo perodo de exposi- o. Harrer T e col 48 relataram o caso de um pacien- te infectado pelo HIV, HLA-B27 positivo, com con- tagem de linfcitos T CD4 normal e carga viral in- ferior a 200 cpias/mL, sem terapia antiretroviral, que demostrava uma resposta CTL HIV especfica muito intensa. Esse paciente desenvolveu um qua- dro de ARe desencadeada por uma infeco agu- da por Chlamydia trachomatis, necessitando de tratamento com esterides, antiinflamatrios e hi- droxicloroquina. A anlise das clulas T HIV-1 es- pecficas revelou uma alta frequncia de antge- nos CTL HIV-1 gag especficos no sangue e fluido sinovial, enquanto as clulas CD4 anti-gag somen- te foram detectadas no sangue perifrico. Anlise complementar demonstrou que as clulas T gag especficas tinham predominantemente como alvo o eptopo CTL restrito ao HLA B27 KRWI- ILGLNK (KK10). A terapia imunossupressora com prednisona associou-se moderada elevao da viremia pelo HIV-1 e reduo tanto no nmero quanto na produo de CTL KK10 especfico, indi- cando que a inibio da funo CTL contribui para o aumento da carga viral. 48 A utilizao da terapia HAART nos pacientes in- fectados pelo HIV associou-se diminuio da re- plicao viral e aumento na contagem perifrica dos linfcitos T CD4. A restaurao do sistema imu- ne, alm de controlar e previnir infeces oportu- nistas, pode desencadear uma resposta inflamat- ria a patgenos ocultos (por exemplo, Mycobacte- rium avium complex, Mycobacterium tuberculosis, ARTRI TE REACTI VA EM PACI ENTES I NFECTADOS PELO HI V: ASPECTOS I MUNOPATOGNI COS Figura 1. Representao esquemtica dos fatores envolvidos na imunopatogenia da ARe.
RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 285 cytomegalovrus e hepatites B e C. Essa condio conhecida como sndrome da reconstituio imunitria ou sndrome da restaurao imunit- ria, muitas vezes associada a sintomas musculo- -esquelticos. Da mesma forma, o aparecimento de novo de doenas auto-imunes possivelmente ocultas como sarcoidose, tireoidite e artrite infla- matria auto-imunes, tambm tm sido descritas aps introduo da terapia HAART. Paralelamente, estudos prospectivos e transversais tm demons- trado uma significativa queda da incidncia das es- pondiloartropatias, especialmente ARe e artrite psorisica, aps o incio da terapia HAART. 26 Concluses A infeco pelo HIV parece ter um papel direto no desencadeamento de uma srie de manifestaes articulares e doenas reumticas, sendo a ARe uma dessas condies. Embora haja controvrsias, a ARe, alm de apresentar um curso mais grave e re- fratrio teraputica habitual, parece tambm ser mais frequente em pacientes infectados pelo HIV. A gravidade do quadro torna muitas vezes ne- cessria a utilizao de DMARDs ou drogas modi- ficadoras da resposta biolgica, o que levanta o di- lema da imunossupresso em pacientes j imuno- comprometidos pela infeco pelo HIV. Por outro lado, o diagnstico da ARe pode afetar a histria natural da infeco pelo HIV, com evo- luo mais rpida para AIDS e pior prognstico. A compreenso da imunopatogenia da ARe ainda incompleta. O mecanismo de participao do HLA-B27 no processo, embora amplamente es- tudado, controverso. Entre as hipteses aventa- das, temos que, em indivduos geneticamente pre- dispostos, uma infeco, geralmente gastrointes- tinal ou genitourinria, causada por patgenos intracelulares, desencadearia uma resposta imuni- tria T CD8+ inadequada. A hiptese da reativida- de cruzada, desencadeada por mimetismo mole- cular, tambm defendida. Outros mecanismos imunopatognicos para a ARe, como a participa- o de componentes bacterianos especficos, o pa- pel da persistncia da bactria desencadeante e alteraes nas concentraes sricas e sinoviais de citocinas so ainda pouco conhecidos. A infeco pelo HIV pode contribuir atravs de vrios mecanismos na induo da ARe. O vrus po- der ser um desencadeante direto do processo, ou a espondiloartropatia poder resultar essencial- mente da alterao da relao T CD4/T CD8 obser- vada na doena. Nas fases mais avanadas de imu- nodepresso, a predisposio para infeces di- versas, incluindo por agentes artritognicos, expli- caria a maior prevalncia de ARe nesses pacientes. As alteraes imunolgicas associadas ao uso da terapia HAART tm um efeito benfico profun- do quanto sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV, mas tambm contribuem para a altera- o da frequncia e da natureza das complicaes reumticas observadas nessa populao. A redu- o aparente da incidncia de ARe em pacientes tratados com os novos esquemas anti-retrovirais se acompanha do aumento da ocorrncia de con- dies anteriormente pouco descritas nesse gru- po, possvel consequncia da reconstiuio imu- nitria. A compreenso dos aspectos imunopatogni- cos da associao entre a ARe e a infeco pelo HIV LI CI A MARI A HENRI QUE DA MOTA E COL. Figura 2. Mecanismos propostos para explicar a imunopatogenia da ARe em pacientes infectados pelo HIV: 1) Interao alterada entre antgenos bacterianos e prprios 2) Transporte retrgrado pelo retculo endo- plamtico de petdeos da cadeia pesada do HLAB27 3) Apresentao restrita ao B27 de antgenos artritognicos prprios, podendo levar as clulas T citotxicas (CD8) reatividade cruzada com peptdeos bacterianos. 4) Desregulao (CD8/CD4) causada pela infeco pelo HIV, que pode levar ao aumento de populaes de clulas CD8 citotxicas auto-reativas (que sofreram seleo tmica positiva) aos antgenos apresentados pelo HLA B27. RE: retculo endoplasmtico; peptB27: peptdeos de cadeia pesada do HLA-B27;Tp: tapsaisina;TAP: transportador asso- ciado ao transporte de peptdeo; 2M: 2 microglobulina. RGO OFI CI AL DA SOCI EDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGI A - ACTA REUMATOL PORT. 2008; 33: 279- 287 286 essencial para o manejo adequado desses pa- cientes. Os reumatologistas precisam estar atentos s mudanas nos padres de ocorrncia das ma- nifestaes reumticas decorrentes dos esquemas HAART, a fim de prover o diagnstico e tratamen- to adequados para os pacientes infectados pelo HIV que apresentem doenas reumticas. Correspondncia para: Licia Maria Henrique da Mota SHIS QI 23 conjunto 02 casa 09, Lago Sul CEP: 71660020, Braslia- DF- Brasil Email: licia@unb.br Referncias: 1. Yu D, Kuipers JG. Role of bacteria and HLA-B27 in the pathogenesis of reactive arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:21-36 2. Butrimiene I, Ranceva J, Griskevicius A. Potential triggering infections of reactive arthritis. Scand J Rheumatol 2006;35:459-462 3. Hamdulay SS, Glynne SJ, Keat A. When is arthritis re- active? Postgrad Med J 2006;82:443-456 4. Collantes E, Zarco P, Muoz E et al. Disease pattern of spondyloarthropathies in Spain: description of the first national registry (REGISPONSER) extended re- port. Rheumatology 2007;46:1309-1315 5. 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