Leucemia Linfobla

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Leucemia linfoblstica aguda infantil (PDQ):

Tratamiento

Actualizado: 08/16/2007
Versin Profesional De Salud
Clasificacin celular y variables pronsticas
Indicadores clnicos y de laboratorio al momento del diagnstico
Caractersticas de las clulas leucmicas
Respuesta temprana al tratamiento
Grupos pronsticos
Grupos pronsticos bajo evaluacin clnica
Los nios con leucemia linfoblstica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento segn grupos de
riesgo definidos por caractersticas tanto clnicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento
requerido para obtener resultados favorables vara de manera sustancial entre los subgrupos de nios con
LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los nios qu
padecen LLA, de manera que los nios que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta,
puedan ser librados de los tratamientos ms intensos, por tanto ms txicos, mientras que a los nios que
parecen tener menos probabilidades de una vida ms larga, se les administra un tratamiento ms agresivo (
por ende ms txico).[1,2]
Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronsticos que
predigan los resultados de una manera confiable. En los nios que padecen de LLA, existe un nmero de
indicadores clnicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronstico, alguno de los cuales se
describen a continuacin. Los factores descritos estn agrupados en las siguientes categoras: indicadores
clnicos y de laboratorio al momento del diagnstico; caractersticas de las clulas leucmicas al momento
del diagnstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusin de los factores
pronsticos, el orden relativo de importancia y la interrelacin de las variables, con frecuencia dependen de
tratamiento y requieren de un anlisis multivariado para determinar cuales factores operan
independientemente como variables pronsticas.[3,4] Debido a que los factores pronsticos dependen del
tratamiento, las mejoras en el tratamiento podran disminuir la trascendencia de, o anular cualquiera de
estos presuntos factores pronsticos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cncer Infantil (GCI) mostr
que la importancia pronstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes
reciben quimioterapia posinduccin intensificada.[5]
El resultado en los nios con el sndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como ms
bajo que el de los nios sin el sndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la
supervivencia en general (SG) ms baja para nios con el sndrome de Down parece estar relacionada con
tasas ms altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de induccin,
[7,8] y la ausencia de caractersticas biolgicas favorables.[6,8]
La implicacin testicular manifiesta al momento del diagnstico se presenta aproximadamente en un 2% de
los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicacin testicular al momento del diagnstico era uno
de los factores pronsticos adversos. Con una terapia inicial ms intensiva, sin embargo, no resulta claro el
significado pronstico de la implicacin testicular inicial.[9] Tampoco resulta clara la funcin de la
radioterapia en la implicacin testicular. Un estudio del Hospital de Investigacin Peditrica San J udas,
indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiacin.[9] E
Grupo de Oncologa Infantil tambin ha adoptado este estrategia.
Pgina 1de 17 Leucemia linfoblstica aguda infantil - National Cancer Institute
14/09/2007 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Health...
A continuacin se analiza un subconjunto de factores pronsticos, el cual se utiliza en la estratificacin
inicial de los nios con LLA para la asignacin del tratamiento, y al final de esta seccin se encontrarn
breves descripciones de los grupos de pronsticos que se aplican actualmente en los ensayos clnicos en los
Estados Unidos.
Indicadores clnicos y de laboratorio al momento del diagnstico
1. Edad al momento del diagnstico
La edad al momento del diagnstico reviste gran importancia para el pronstico y refleja las
diferentes caractersticas biolgicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[10]
Los nios de corta edad (de 1 a 9 aos) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los
nios de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,11,12] La mejora del pronstico en nios
menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestacin ms frecuente de las
caractersticas citogenticas favorables en los blastocitos leucmicos como la hiperdiploida con 51
ms cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[10,13] Estudios retrospectivos
mltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 aos muestran mejores resultados cuando se les
trata con un protocolo peditrico en vez de uno de adulto.[14-16] (Para mayor informacin sobre el
tratamiento de la LLA de clulas B y el linfoma de Burkitt, consultar la seccin de este sumario
sobre el Tratamiento de posinduccin para los subgrupos con leucemia linfoblstica aguda infantil
1
Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual
es mayor entre nios (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la
prednisona.[17-23] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la
presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[24] Aproximadamente 80% de los lactantes
con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[24,25] Por lo general se puede ver un reordenamiento
del gen MLL en lactantes menores de seis meses; entre los seis meses y un ao, disminuye la
incidencia del reordenamiento MLL.[26] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL
presentan conteos muy altos de glbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de implicacin del
sistema nervioso central (SNC), y resultado precario.[26] Los blastocitos de lactantes con
reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan ndices altos
de FLT3.[27] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen lnea germinal (no reordenada)
geneMLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de clulas precursoras B.
Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y
reordenamiento del gen MLL.[28,29]

2. Recuento de GB al momento del diagnstico
Un recuento alto de GB al momento del diagnstico representa un aumento en el riesgo de que el
tratamiento fracase en pacientes con LLA de clulas B precursoras. Generalmente se usa un recuento
de GB de 50,000/L como umbral operacional entre un mejor o peor pronstico,[1] a pesar de que la
relacin entre un recuento de GB y el pronstico es ms bien una funcin continua y no un paso.
[12,30] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronsticos de alto riesgo, entre
los que se encuentran desplazamientos cromosmicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ve
ms abajo).

3. Estado del SNC al momento del diagnstico
El estado del SNC al momento del diagnstico tiene significado pronstico. Los pacientes con
diagnstico de puncin lumbar no traumtica, pueden colocarse en tres categoras acorde al nmero
de GB/L y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:
SNC1: lquido cefalorraqudeo (LC) que resulta citospina negativa para blastos
independientemente del recuento de glbulos blancos.
SNC2: CSF con menos de 5 GB/l y citospina positiva para blastos.
SNC3: LC (Enfermedad del SNC) con 5 o ms GB/l y citospina positiva para blastos.
Los nios con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnstico (por ejemplo,
SNC3) tienen un mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento (tanto sistmicamente como en el
SNC) en comparacin con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al moment
del diagnstico. Los pacientes con nmero reducido de clulas leucmicas en el LC al momento del
diagnstico, por debajo del nmero necesario para un diagnstico de enfermedad del SNC (por
ejemplo, SNC2) podran estar en mayor riesgo de una recada del SNC,[31] a pesar de que esta
observacin podra no ser pertinente en todos los regmenes de tratamiento.[32] Cualquier aumento
en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales, pude aparentemente
superarse mediante terapia intratecal intensiva.[33,34] Una puncin lumbar traumtica (10
eritrocitos/ l) con blastos al momento del diagnstico, parece relacionarse con un aumento en el
riesgo de recada del SNC e indica en general un resultado ms precario.[34,35]

4. Gnero
En algunos estudios, el pronstico en las nias es ligeramente mejor que en los nios.[36-38] Una de
las razones de porque las nias tienen un mejor pronstico que los nios se debe a los episodios de
recadas testiculares entre estos ltimos, pero los nios tambin parecen tener un riesgo mayor de
recada de mdula sea y SNC debido a factores que an no se comprenden en su totalidad.[36-38]
Sin embargo, en ensayos clnicos con tasas altas de SSA a los 5 aos (>80%), ser del gnero
masculino no es un factor de riesgo adverso.[39,40]

5. Raza
Las tasas de supervivencia entre nios negros e hispanos con LLA han sido un poco ms bajas que
las tasas entre nios blancos,[41] a pesar de que esta diferencia podra depender de la terapia ya que
un informe del Hospital Peditrico de Investigacin de St. J ude no encontr diferencia alguna en los
resultados por grupos raciales.[42] A los nios asiticos con LLA les va un poco mejor que a los
nios blancos.[42,43] Se desconocen las razones por la que los nios blancos o asiticos tienen un
resultado ms positivo que los nios negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a
factores pronsticos conocidos.[43]

Caractersticas de las clulas leucmicas
1. Morfologa
Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilizacin del criterio
Franco-britnico-estadounidense (FAB, por sus siglas en ingls) como de morfologa L1, morfolog
L2 o morfologa L3.[44] Debido a la carencia de un pronstico independiente significativo y la
naturaleza subjetiva de este sistema de clasificacin, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayora
de los casos de LLA que muestran morfologa L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen
un desplazamiento gentico C-MYC idntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t
[8;14]). Los pacientes con esta forma especfica, poco frecuente de leucemia (leucemia de clulas B
maduras o de Burkitt) deben tratarse acorde con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para
mayor informacin sobre el tratamiento de la LLA de clulas B y el linfoma de Burkitt, consultar el
sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin infantil
2
.)

2. Inmunofenotipo
LLA de clulas precursoras B: la LLA de clulas precursoras B definidas mediante la
expresin citoplsmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antgenos relacionados con las clulas B
representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de clulas
precursoras B expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 est relacionada con los
reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[17,45] No result
claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronstica independiente ante la ausencia de
reordenamientos del gen MLL.[46]

Subtipos inmunolgicos de la LLA de clulas precursoras B: existen tres grandes subtipos de
LLA de clulas precursoras B:
Pro-B LLA-CD10 negativa e inmunoglobulina no citoplsmica o de superficie.
Precursor B comn-LLA de clulas-CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplsmica o de
superficie.
LLA-Pre-B presencia de inmunoglobulina citoplsmica.
Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de clulas precursoras B, tienen
inmunofenotipo de la clula precursora comn B y cuentan con el mejor pronstico.
Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B . El pro-B e
el ms frecuente que se ve en nios jvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento
t(4;11). Las clulas leucmicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina
citoplsmica (cIg), una etapa intermediaria de clulas B diferenciadas y el 25% por ciento de los
pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver ms abajo).[47]
Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresin transicional de la
superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicacin del gen C
MYC o morfologa L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada par
las clulas B precursoras de LLA.[48]
Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con clulas B (expresin Ig de
superficie, generalmente con morfologa FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) tambin se
llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestacin sistmica del linfoma no Hodgki
de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras
formas de LLA infantil. Los casos poco comunes de LLA de clulas B maduras que no tienen Ig
de superficie pero que tienen morfologa L3 con los desplazamientos del gen C-MYC tambin
deben tratarse leucemia de Burkitt.[49] (Para mayor informacin sobre el tratamiento de nios
con LLA de clulas B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento
del Linfoma no Hodgkin infantil
2
.)

LLA de clulas precursoras T: la LLA de clulas T se define mediante la expresin de clulas
leucmicas de las clulas T relacionadas a los antgenos (CD3 citoplsmico, con CD7 junto con
CD2 o CD5) y est con frecuencia relacionada con un conjunto de caractersticas clnicas entre
las cuales se encuentran el gnero masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa
mediastnica.[47,50,51] Las anomalas citogenticas comunes la LLA de linaje B (por ejemplo,
hiperdiploida) son poco frecuentes en la LLA de clulas T.[52] Tanto la presencia de masa
mediastnica la momento del diagnstico como la tasa de resolucin cuando se recibe
tratamiento, tienen importancia pronstica. [51,53] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en
aproximadamente 50% de los casos de LLA de clulas T, pero el significado pronstico no
resulta claro.[54,55] En el contexto de la terapia ALL-BFM 2000, las mutaciones NOTCH1
parecieron estar relacionadas con un pronstico favorable.[55] Sin embargo, en otro informe se
observ un pronstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un
cohorte de nios y adultos con LLA de clulas T, siendo el efecto pronstico negativo ms
marcado en los adultos. [56]

Expresin del antgeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA peditrico contienen
clulas leucmicas que expresan antgenos de superficie relacionados con la mieloide. La
expresin del antgeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos
especficos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento gentico MLL y a
aquellos con el reordenamiento gentico TEL-AML1.[57] No existe un pronstico independiente
adverso significativo en la expresin del antgeno de superficie mieloide.[57,58]

3. Citogentica
Nmero de cromosomas
Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por clula o ndice de ADN >1,16) es la
presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los
casos de LLA de clulas precursoras B, pero raras veces en los casos de LLA de clulas T.
La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (ndice ADN) o
mediante cariotipo. La hibridacin fluorescente in situ (iFISH, por sus siglas en ingls) en
interfase, podra detectar hiperdiploidia oculta en casos ya sea con un cariotipo normal o
donde el anlisis citogentico no se pudo evaluar.[59] La hiperdiploidia generalmente se
presenta en casos con factores de pronstico favorables (de 1 a 9 aos y un recuento de GB
bajo), y est en s misma relacionada con un pronstico favorable.[11,60,61] Sin embargo, e
resultado en nios con hiperploidia es heterogneo y depende de la edad, sexo y trisomas
especficas.[10,62] Las clulas de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles
de atravesar por apoptosis,[63] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus
metabolitos de poliglutamato activo,[64] lo cual podra explicar los resultados favorables
observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con
ms de 64 cromosomas podran tener un clon hipodiploide el cual fue duplicado. Estos caso
pueden ser interpretados basado en el patrn de prdidas y ganancias de cromosomas
especficos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[65]

Trisoma: Acorde a los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncologa Peditrica
(POG, por sus siglas en ingls), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas
parecen estar relacionadas especficamente con un pronstico favorable en los casos de LLA
hiperdiploide. Los pacientes con trisomas triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor
resultado segn fue demostrado tanto por los anlisis del CCG como del POG segn los
estndares del Instituto Nacional del Cncer (NCI, por sus siglas en ingls) pero sin un alto
riesgo de LLA.[66-69] Un estudio del Concilio de Investigacin Mdica del Reino Unido
mostr que las trisomas 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronstico
favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[62]

Hipodiploide: Se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con
una disminucin en el nmero de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca d
ha haploida) tienen los peores resultados.[70,71]

Desplazamientos cromosmicos
Los desplazamientos cromosmicos recurrentes se pueden detectar en un nmero substancial de
casos de LLA peditrica, y algunos de estos desplazamientos segn se describen ms adelante,
tienen importancia pronstica.
TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento crptico): La fusin del gen TEL (ETV6) en el cromosoma
12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos
de LLA de precursores B, pero raras veces observado en el LLA de clulas T.[72] Los nios con
desplazamiento crptico t(12;21) que resulta en fusin TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9
aos tienen excelente resultado.[10,72-75] Los nios hispanos con LLA tienen una incidencia d
t(12;21) comparada con los nios caucsicos.[76] Los informes indican una SSA y SG favorable
para los nios con fusin TEL-AML1; sin embargo, este pronstico favorable puede ser
modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categora de riesgo del NCI, y
rgimen de tratamiento.[77-81] En un estudio sobre el tratamiento de nios recin diagnosticado
con LLA, el anlisis multivariado de los factores pronsticos encontr la edad y el recuento de
leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronsticos independientes.[77] Los
pacientes con fusin TEL AML1 parecen tener mejores resultados despus de una recada que
otros pacientes, a pesar de que debido al pequeo nmero la diferencia no resulta
estadsticamente significativa.[82] Algunas recadas en pacientes con t(12;21) podran
representar una segunda manifestacin, nueva e independiente en un clon preleucmico
persistente (siendo la primera manifestacin en el desplazamiento TEL AML1).[83]
El cromosoma Filadelfia t(9;22) est presente aproximadamente en el 3% de nios con LLA y
confiere un pronstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto
de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[61,84-88] La LLA positiva al
cromosoma Filadelfia es ms frecuente entre los pacientes mayores con LLA de clulas
precursores B y un recuento alto de GB.
Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de
los nios con casos de LLA peditrico, y generalmente estn ligados a un aumento en el riesgo
de no responder al tratamiento.[63] El t(4;11) es el desplazamiento ms frecuente relacionado
con el gen MLL en nios con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[89]
Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos estn ms
propensos que otros nios con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder
precariamente a la terapia inicial.[90] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia
de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los nios con t(4;11) parecen
tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[61,90,91] Independientemente del tipo
de anomala de 11q23, los lactantes con clulas leucmicas que tienen anomalas 11q23 obtienen
un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas clulas leucmicas tienen una
anomala 11q23.[22,26] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en
aproximadamente el 1% de los casos tanto de linajes tempranos de clulas B, como de LLA de
clulas T.[92] Los resultados en nios con t(11;19) es precario, pero el resultado parece
relativamente favorable para los nios con LLA de clulas T y el desplazamiento t(11;19).
[22,92]
El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA peditrico, y consta d
la fusin del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[93,94] El t(1;19)
podra presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona
principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplsmica positiva). Su presencia fue
inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los
antimetabolito.[93] Los estudios demuestran que el pronstico precario relacionado con el t
(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia ms intensiva.[95,96] Algunos
estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronstico
que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[94] pero este hallazgo no se ha
observado de forma persistente en otros estudios.[97]

Otras anomalas cromosmicas
La amplificacin del gen AML1 se presenta en menos del 5% de todos los casos de LLA y podr
estar relacionado con un resultado precario.[59,98]

Respuesta temprana al tratamiento
La rapidez con la que son eliminadas las clulas leucmicas despus de iniciado el tratamiento, tambin est
relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronstico, debido a que la
sensibilidad a los frmacos de las clulas leucmicas y el husped frmaco dinmico y farmacogenmico
influye en la respuesta del tratamiento.[99] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que
responden las clulas leucmicas al tratamiento entre las que tenemos:
1. La respuesta de la mdula sea en el sptimo y catorceavo da:
Los pacientes con una reduccin rpida de clulas leucmicas menos de 5% en su mdula sea en un
plazo de 7 o 14 das despus de iniciarse una quimioterapia multifarmacolgica, tienen un pronstic
ms favorable que los pacientes que eliminan las clulas leucmicas de la mdula sea ms
lentamente.[61,100,101] La respuesta morfolgica al tratamiento se contina utilizando en nuevos
ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categoras pronsticas antes de ser
asignados a un tratamiento.

2. Respuesta sangunea perifrica a la prefase esteroide:
Los pacientes con una reduccin del conteo de blastos de menos de 1000/L despus de una prefase
de induccin de siete das con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta
a la prednisona) tienen un pronstico ms favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos
perifrico permanece por encima de 1000/L (una respuesta precaria a la prednisona).[19,85,102] L
estratificacin de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clnicos Alemn, se basa
parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de induccin de siete das a la prednisona. Los
pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/L al momento del diagnstico, tienen unos
resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la
prednisona.[103]

3. Respuesta sangunea perifrica a la terapia de induccin multifarmacolgica:
Los pacientes con circulacin persistente de clulas leucmicas despus de 7 a 10 das despus de
iniciada la quimioterapia multifarmacolgica, corren un riesgo mayor de recada en comparacin a
los pacientes que eliminan los blastos perifricos a la semana de iniciado el tratamiento.[104,105] Se
ha determinado que la tasa de eliminacin de los blastos perifricos. Tienen importancia pronstica
en las LLA tanto de linaje T como B.[106]

4. Enfermedad residual mnima:
Los pacientes en remisin clnica despus de una terapia de induccin podran presentar enfermedad
residual mnima, (MRD, por sus siglas en ingls) (por ejemplo, clulas leucmicas en la sangre o
mdula sea) [107] que solo pueden detectarse mediante tcnicas sumamente sensitivas como la de
cadena de reaccin de la polimerasa o citometra de flujo especializada. Varios grupos han informad
que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronstico ms precario que aquellos
que tienen concentraciones bajas de MRD.[108-117] An en los pacientes con desplazamiento del
TEL-AML1, una poblacin con resultados generalmente favorable, ndices altos de MRD al finalizar
la terapia de induccin, parece estar relacionada con ndices altos de recadas subsiguientes.[80,81]
El medir el MRD en la sangre perifrica de los pacientes con LLA de clulas T demuestra una alta
concordancia con las medidas MRD utilizando mdula sea.[107]
Al presente, ningn estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad teraputica en los pacientes
con bajos ndices tempranos de MRD o sin ERM, puede mantener la eficacia mientras disminuye la
morbilidad. De la misma forma, ningn estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la
intensidad teraputica en los pacientes con altos ndices tempranos o ERM, mejora los resultados.
Los ajustes teraputicos basados en la determinacin de ERM en LLA solo deben utilizarse en
ensayos clnicos.

Grupos pronsticos
[Nota: En esta subseccin no se trata el tema de los lactantes como grupo pronstico. Para mayor
informacin sobre lactantes con leucemia linfoblstica aguda, ver la seccin de este sumario sobre
Tratamiento de posinduccin para los subgrupos con leucemia linfoblstica aguda infantil
1
.]

Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un ao de edad
como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB.[1] La
categora de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 aos que tienen al momento del diagnstico un
recuento de GB de menos de 50,000/L. El resto de los pacientes estn clasificados como LLA de riesgo
alto. La asignacin final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana
(7mo o 14avo da de la respuesta de la mdula sea), y asignando a los que responden lentamente y
temprano a una terapia ms agresiva.
Estudios realizados por el antiguo POG defini el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del
NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requiri la ausencia de desplazamiento adverso,
ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la
trisoma de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos
favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y
recuento de GB desfavorables.[118] La categora de riesgo estndar consta de pacientes que no satisfacen e
criterio de inclusin en ninguna de las categoras de otros grupos de riesgo.
La categora de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes
factores toma precedencia sobre las dems consideraciones: presencia de la mdula M3 t(9;22); en el
duodcimo noveno da o mdula M2 o M3 en el cuadragsimo tercer da; o hipodiploide (ndice ADN
<0,95).[119]
Tradicionalmente, el grupo alemn Berlin Frankfurt Muenster (BFM) ha clasificado los grupos de riesgo d
forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni
el conteo inicial de glbulos blancos. Los pacientes con un conteo de blastos absoluto de 1000/L o ms al
final de siete das de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se
consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un conteo d
blastos absolutos de <1000/L al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estndar o riesg
moderado dependiendo de si el estimado de masa de clulas leucmicas era relativamente bajo (riesgo
estndar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de clulas T, masa mediastinal o
implicacin del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22)
fueron considerados en riesgo alto.[12]
Desde el ao 2000 la estratificacin de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente
sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Adems de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta
al tratamiento se evala va las medidas MRD en dos perodos: en la 5ta y 12ava semana despus de
iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos perodos se clasifican como de riesg
estndar, los que tienen un MRD bajo (<10
-3
) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y
los que tienen un MRD alto(10
-3
) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los
pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona tambin se consideran de alto riesgo,
independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucmica (BFM-RF)
y el estado del SNC al momento del diagnstico, no cuentan en el esquema actual de clasificacin de riesgo
Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo,
independientemente de la medidas de respuesta temprana.
Grupos pronsticos bajo evaluacin clnica
Un anlisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, indican un nuevo sistema de clasificacin.
[120] Sobre la base de este anlisis, los pacientes participantes en los ensayos actuales del Grupo de
Oncologa Infantil (COG) con LLA de clulas precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo
estndar o riesgo alto con base en la edad y el conteo de glbulos blancos (edad 19.99 aos, y <50.000
GB/L se le considera riesgo estndar). Todo nio con fenotipo de clulas T se le considera de riesgo alto,
independientemente de la edad y el conteo inicial de glbulos blancos. La respuesta temprana al tratamient
(evaluada mediante morfologa y MRD) y la citogentica, se utilizan subsecuentemente para modificar la
clasificacin del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estndar NCI con respuesta morfolgica
rpida (Da 14 mdula M1) y un MRD de menos de 0.1% y mdula M1 en el 29avo da, se asignan a uno d
dos grupos, con base en la citogentica. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomas de los cromosomas 4
10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estndar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos
anomalas citogenticas se le considera "riesgo estndar promedio." Los pacientes de riesgo estndar con y
sea respuesta morfolgica lenta (Da 14 mdula M2 o M3) o MRD de ms de 0.1% el 29avo da, se les
asigna a un tercer grupo (riesgo estndar alto) y reciben un tratamiento posinduccin ms intensivo. Los
pacientes de alto riesgo con LLA de clulas precursoras B, se dividen en "los que responden
rpido" (respuesta morfolgica rpida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente." Los
pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes caractersticas
(independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploida de menos de 44 cromosomas,
desplazamiento MLL con una respuesta morfolgica temprana lenta, mdula M3 en el 29avo da, o mdula
M2 o MRD mayor de 1% en el 29avo da y 43avo da.
El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium, tambin est probando un nuevo sistema de
clasificacin de riesgo para pacientes de LLA de clulas precursoras B. Todos los pacientes son
inicialmente clasificados como de riesgo estndar o de riesgo alto con base en la edad, el conteo de
leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el rgimen de
induccin a remisin de cinco frmacos, (4 semanas a partir del diagnstico). Se determina el grado de
MRD. Los pacientes con MRD alto ( 0.1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una
consolidacin posremisin ms intensa. Los pacientes con MRD bajo (<0.1%) continan recibiendo
tratamiento con base en su clasificacin inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificacin
es determinar si la intensificacin de la terapia mejorar los resultados en pacientes con MRD alto al final
de la induccin a la remisin. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploida (<45 cromosomas) s
clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con
cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alognico de clulas madre
la primera remisin.
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