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Fluoracetato de sodio estado del arte

Marie Claire Berrouet Mejia
1
, Isabel Eugenia Escobar Toledo
1
, Diego Mauricio
Gonzalez Ramirez
2
.

1.
Residente de Toxicologa Clnica. Departamento de Farmacologa y Toxicologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellin Colombia.
2.
Residente de Medicina Interna. Departamento de Medicina Interna. Facultad de
Medicina. Universidad de Antioquia. Medellin Colombia.
Correspondencia a: Marie Claire Berrouet Mejia, mcberrouet@hotmail.com


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Resumen
La intoxicacin por Fluoroacetato de sodio ( FAS) plantea un reto diagnstico para
el personal de salud que atiende pacientes con signos y sntomas secundarios a la
toxicidad por este compuesto. A pesar de ser una sustancia prohibida en Colombia
continua siendo ampliamente utilizada. Fue patentado en 1930 como rodenticida y
comenz su comercializacin en 1944. Desde aquel entonces, se le di el nombre de
compuesto 1080. El mecanismo de accin de el fluoroacetato de sodio es la
interferencia en el ciclo de los cidos tricarboxlicos al formar fluorocitrato, compuesto
que no es reconocido por la enzima aconitasa deteniendo de esta forma la
continuacin de el ciclo e impidiendo la produccin de equivalentes reducidos que sirven
de sustrato para la cadena respiratoria. Dentro de las manifestaciones clnicas se
encuentran: Trastornos gastrointestinales convulsiones, irritabilidad, falla renal aguda,
arritmias cardiacas, hipocalcemia e hipopotasemia. Con relacin al tratamiento es
importante resaltar que en la teraputica se han descrito y utilizado dos opciones
experimentales para el tratamiento de la intoxicacin por FAS: monoacetato de glicerilo y
etanol. El etanol por va oral o intravenosa ha sido empleado a partir de la evidencia de
algunos modelos animales en perros, en el tratamiento de esta intoxicacin y constituira
una medida segura y eficaz ya que garantiza un aporte de precursores del ciclo de Krebs,











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Introduccin
La intoxicacin por Fluoroacetato de sodio (FAS) plantea un reto diagnostico para
el personal de la salud que atiende pacientes con signos y sntomas secundarios a la
toxicidad por este compuesto. A pesar de ser una sustancia prohibida en Colombia, es
ampliamente utilizada con fines rodenticidas en algunos departamentos del pas, como
Antioquia.
Son pocas las revisiones sobre el tema por eso es importante conocer aspectos
bsicos de la sustancia, mecanismo de accin, mtodos de determinacin en el
laboratorio clnico y manejo de estos pacientes.

Propiedades Fsico Qumicas
El descubrimiento de este compuesto se hizo por la observacin de los efectos
que produca sobre las cabras, el cual se manifiesta por parlisis del tren posterior del
animal por lo cual fue denominado quiebra traseros fue patentado en 1930 como
rodenticida y comenz su comercializacin en 1944. Desde aquel entonces, se le dio el
nombre de compuesto 1080; se emplea actualmente en collares cervicales en el ganado
bovino y ovino para proteccin del ataque de depredadores (coyotes), su utilizacin est
reglamentada por la Enviromental Proteccin Agency (EPA); utilizado en Nueva Zelanda
desde 1950 como pesticida; pero su uso slo fue difundido hasta 1957 (1). Actualmente
se han identificado ms de 40 especies de plantas nativas del Brasil, frica y Australia
con niveles variables de FAS. La concentracin de FAS ms alta hasta ahora informada
de una fuente vegetal es 8.0 mg/g en las semillas de una planta Sur Africana Se ha
demostrado que las propiedades qumicas y toxicolgicas de ste fitocompuesto, son
idnticas a las del FAS industrial (1-4).

El FAS es considerado a nivel internacional como un compuesto altamente txico,
la dosis oral letal para humanos est establecida entre 2 y 10 mg/Kg. de peso (2-4,). En
Colombia est prohibida su utilizacin. El FAS es un compuesto qumico cuya frmula es

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FCH2COONa conocido comnmente como compuesto 1080 o por sus sinnimos: cido
fluoroactico, sal de fluoracetato de sodio, fluoractico de sodio o monofluoracetato de
sodio; en su forma pura 100%, es un polvo blanco, parecido al fluor, que al disolverlo en
agua forma una solucin, incolora, inodora e insabora. Dentro de las caractersticas de
este compuesto estn:

Solubilidad: Soluble en agua, insoluble en la mayora de los solventes orgnicos.
Presin de vapor: insignificante
Punto de ebullicin: 200 C
Inflamabilidad: ninguna, el FAS no es combustible.
ndice de exposicin biolgica 15mcg/litro
Exposicin estndar: TWA 0.05 mg/m3
Masa molecular 100.02
Fuentes: el fluoracetato de sodio es extraido de algunas plantas como Acacia georginae,
Dichapetalum toxicarum, Gastrolobium grandiflorum y Oxylobium parviflorum entre
otros. (1-6)
Isomeros: Dun y cols en1969 aislaron 4 ismeros encontrando que solo el 2r y el 3r
inhiben la aconitasa. (1-6)

Mecanismo de accin
El FAS se utiliza principalmente como rodenticida, pero puede afectar a otros
seres vivos como aves de rapia u otros animales que se alimenten de Roedores. En los
seres vivos produce una deplecin de ATP, inhibiendo el ciclo del cido tricarboxlico o
ciclo de Krebs (CK); bajo condiciones normales la AcetilCoa se convierte en citrato por la
enzima citrato sintasa y luego en cis aconitato por la enzima aconitasa. El FAS se
combina con AcetilCoA formando fluoroacetil - CoA, el cual ingresa al CK; la enzima
citrato sintasa conjuga las molculas de fluoroacetil - CoA con oxalacetato generando
fluorocitrato, que no es reconocido por la enzima aconitasa producindose un bloqueo

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del CK. Esta reaccin fue descrita por primera vez por Rudolf Peters en 1963 y se le
denomin sntesis letal de Peters, La sntesis letal puede darse en un lapso de 30 a 120
minutos, los sntomas se presentan luego de este periodo de latencia dependiendo de la
especie y dosis del compuesto (1 - 6).
El bloqueo de la enzima aconitasa provoca un aumento de citrato, que lleva a la
quelacin de metales divalentes especialmente el calcio. La deplecin de estos iones
puede ser la responsable de contracturas tetanizantes en ciertas especies animales, en
especial mamferos; al parecer los animales de sangre fra tienen una resistencia natural
a este compuesto, mientras los de sangre caliente son ms susceptibles, lo que sugiere
variacin en la susceptibilidad al bloqueo del CK, dependiendo de la especie. En animales
herbvoros se han presentado principalmente complicaciones cardiovasculares, mientras
en animales carnvoros se evidencias complicaciones en SNC, convulsiones y sistema
respiratorio; en omnvoros la sintomatologa es mixta, dentro de los estudios los perros
son los animales ms sensibles a la intoxicacin por FAS. (1-6).

Aspectos Toxicocinticos
La absorcin, el metabolismo, y la excrecin se estudian en animales de
laboratorio desde 1950, el FAS se absorbe rpidamente por va oral, la exposicin
drmica e inhalatoria esta descrita pero no hay datos al respecto, sin embargo existen
algunos reportes en animales de casos de toxicidad crnica por estos mecanismos. (1).
Despus de que los roedores del laboratorio reciben dosis no letales de FAS, ste
rpidamente se absorbe y distribuye en los tejidos y rganos donde sucede la
desfluoracin del FAS. Las concentraciones ms altas se presentan en plasma, con
niveles moderados en msculo y rin y las ms bajas en el hgado. Aunque el FAS se
elimina rpidamente, puede persistir en los cadveres de especies durante muchos
meses. Las Cmax varan entre las diferentes especies pero en la mayora se presentan
entre 2.5 y 4 horas y la vida media de eliminacin oscila entre 3.5 y 6 horas. (2,9,10)


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Manifestaciones Clnicas
Las manifestaciones clnicas (Ver tabla 1) en la intoxicacin por FAS son variadas,
presentndose en un tiempo que oscila entre 30 minutos y 2 horas luego de la ingestin.
(1 9,).
La intoxicacin puede presentarse por va inhalatoria en cuyo caso se debe
retirar a la persona del sitio de exposicin y vigilar cuidadosamente signos de dificultad
respiratoria, si el contacto es con los ojos se debe realizar descontaminacin con
abundante agua, durante mnimo 15 minutos y vigilar signos de irritacin dolor o epifora;
en esos casos el tratamiento es sintomtico (1,2). Si existen lesiones en piel, el FAS es
absorbido rpidamente llegando a producir manifestaciones sistmicas.

Mtodos Paraclnicos:
Para demostrar el contacto y la intoxicacin por FAS se han desarrollado mtodos
analticos de medicin indirecta del compuesto o sus metabolitos por diversas tcnicas
como cromatografa de gas, cromatografa lquida y electroforesis de zona capilar,
encontrndose varias ventajas en esta ltima por su sencillez, economa y rapidez
requiriendo poca muestra, procesamiento mnimo y tiempo de procedimiento
relativamente corto.

Mtodos de anlisis para la deteccin de fluoracetato en lquidos
corporales.

Electroforesis capilar: Es una tcnica de separacin de pequeas y grandes molculas
que se basa en la diferencia de movilidad de cada especie en el interior de un campo
elctrico. Los extremos de un capilar lleno de solucin tampn se conectan a unos
recipientes llenos de la misma solucin; en estos recipientes se disponen unos electrodos
conectados a un generador de alto voltaje. Esto origina la migracin de cada especie de

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la muestra, los cationes y las especies neutras se desplazan hacia el ctodo (flujo electro
osmtico), mientras que los aniones migran en igual o sentido contrario, Las velocidades
a las cuales se da la migracin depende de las relaciones carga / tamao(14).
Un detector situado cerca del extremo del capilar prximo al ctodo registra
grficamente un pico al paso de cada especie, que se separan a distintos tiempos de
migracin y se cuantifican por su rea. La migracin de las especies en el interior del
capilar de separacin se rige por dos fenmenos que ocurren simultneamente: la electro
migracin y la electro smosis (12)

Electro Migracin: Bajo La influencia de un campo elctrico, cada una de las especies
que forman la muestra migrarn a travs de la disolucin del tampn que se encuentra
dentro del capilar a distinta velocidad. A esta velocidad se le llama velocidad
electrofortica (14).

Electro smosis: Se conoce como el movimiento relacionado de un lquido con respecto
a una superficie cargada, bajo la accin de un campo elctrico: este movimiento se
llama flujo electro osmtico. (14)
Cuando se coloca una solucin tampn dentro de un capilar la superficie interna
del capilar adquiere una carga, y esto suele deberse a la ionizacin de la superficie del
capilar o a la adsorcin de iones de la solucin tampn en el capilar. Como el sistema de
separacin debe ser elctricamente neutro la solucin en su conjunto debe comportarse
como si tuviera una carga elctrica igual y opuesto al signo de la pared del capilar; se
sabe que para asegurar una carga elctrica negativa en las paredes del capilar, la
ionizacin se incrementa pasando a travs del mismo una solucin bsica de NaOH, antes
de introducir el tampn. Las ventajas que ofrece la tcnica de la electroforesis capilar de
zona sobre otras tcnicas, son:
Alta resolucin.
Selectividad.
Requiere poca muestra.

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Rapidez de preparacin de la muestra.
Rapidez del anlisis.
Bajo costo. Versatilidad y facilidad de automatizacin

Tratamiento
Con relacin al tratamiento de la intoxicacin por FAS cabe resaltar que hasta la
fecha no hay ningn antdoto especfico para este txico, as que el tratamiento se basa
en las medidas de descontaminacin general: lavado gstrico (Se recomienda hasta una
hora post ingestin), carbn activado y catrtico adems del manejo de los sntomas o
complicaciones que presente el paciente En la teraputica se han descrito y utilizado
dos opciones experimentales para el tratamiento de la intoxicacin por FAS: monoacetato
de glicerilo y etanol. El monoacetato de glicerilo (MONOACETIN) fue el ms usado, pero
su administracin produca como efectos secundarios en humanos edema pulmonar y
hemlisis por lo que se abandono su uso, frente a la falta de seguridad y evidencia de
efectividad (2-9). Modelos animales en perros aportan evidencia acerca de la eficacia del
etanol en el tratamiento a partir de estos hallazgos se comenz a utilizar en el
tratamiento de varias intoxicaciones constituyendo una medida teraputica segura y
eficaz. Existen reportes de casos en la literatura de personas con intoxicacin
concomitante con FAS y etanol, en las cuales el pronstico habra sido mejor en
comparacin con aquellos intoxicados solamente con FAS

. Actualmente el etanol se
emplea en el manejo de esta intoxicacin por dos esquemas va oral o venoso. Por va
oral se administran por SNG etanol al 29% a 0.3-0.5 cc/Kg/h durante 24- horas. Por va
venosa se utilizan 50cc de etanol al 96% disueltos en 450 cc de DAD 5% para obtener
una concentracin al 10% y se administrar a un goteo de 0.8 cc/Kg/h durante 24 horas.

Corts Rodrguez Nayibe, Pea Acevedo Lina Maria. Benavides Sangua Carlos
Julio. Serie de intoxicados con fluoracetato de sodio en un hospital de
Medelln. Aos 2002 y 2003 (Datos sin publicar).


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En la intoxicacin por FAS el bloqueo del ciclo de Krebs, y la deplecin de su
intermediario el citrato, por haberse convertido en fluorocitrato, es el punto crtico para
tratar con el etanol, puesto que su metabolismo oxidativo genera la formacin de
acetato, el cual es convertido posteriormente en AcetilCoA, y este proceso se dara
durante las 24-36 horas que dura el tratamiento utilizado, de manera que se garantiza
un aporte de precursores del ciclo de Krebs, la enzima aconitasa no se bloqueara por
falta de sustrato, el ciclo continuara y la produccin de energa por las clulas se
restaurara y el nuevo AcetilcoA generado actuara como sustrato para reaccionar con el
FAS disminuyendo su disponibilidad para reaccionar con los blancos celulares.
Podra pensarse que el citrato producido por el metabolismo del alcohol, se
convierte igualmente en fluorocitrato, pero consideramos que las dosis y el goteo
continuo del etanol, garantizan una cantidad de citrato suficiente, como para recuperar y
mantener la funcin del ciclo de Krebs, aun ms considerando que la vida media del FAS
en animales es de aproximadamente 7 horas y el antdoto se suministrar por 36. (1-11)

Toxicidad para humanos
Por su gran toxicidad el FAS de sodio ha sido prohibido en varias regiones del
mundo, lo que probablemente explique la falta de informacin sobre su cuadro clnico
frecuente, complicaciones y la existencia de algn tratamiento que funcione como
antdoto efectivo en humanos. En Colombia el FAS es utilizado ampliamente por la
poblacin desde hace muchos aos por su gran efectividad como raticida; esto hace que
sean frecuentes las intoxicaciones tanto accidentales en nios como auto inflingidas en
adultos, especialmente en la zona del departamento de Antioquia.
Es importante resaltar que a nivel mundial existen muy pocos datos reportados
sobre intoxicacin por FAS pero en el Departamento de Farmacologa y Toxicologa de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia se han realizado varios estudios
sobre el tema. Uno de los cuales es una serie de casos donde se hace una descripcin
de la evolucin clnica, complicaciones, tratamiento y mortalidad de los

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pacientes con diagnstico de intoxicacin por FAS en el Hospital Universitario San
Vicente de Pal (HUSVP) de la ciudad de Medelln- Colombia. Los autores
realizaron la bsqueda y seleccin en el archivo del HUSVP, de las historias clnicas
de pacientes que consultaron al servicio de urgencias por este tipo de intoxicacin
durante los aos 2002 y 2003. Se registr la informacin en EPI-INFO 2002. Y los
resultados reportados fueron un total de 59 personas intoxicadas con FAS, el 51%
fueron hombres, el 37% de los intoxicados estaban entre 19 y 30 aos, el mecanismo
de la intoxicacin principal fue la ingestin voluntaria (81.5%) y el 58%
permaneci hospitalizado entre 1 y 3 das. Las manifestaciones cardiovasculares
se presentaron en el 60% de los pacientes (prolongacin del QT y
arritmias), seguidas de alteraciones de tipo hidroelectrolitico (20%) y neurolgico
(18%); todos los pacientes recibieron como antdoto etanol. La sobrevida fue del
91,5%. Se concluye que el cuadro clnico de la intoxicacin por FAS es de
presentacin variable e inespecfica. Actualmente no se dispone de una prueba de
laboratorio confirmatoria, ni un antdoto que haya demostrado eficacia.(11)
La dosis letal 50 para animales reportada en perros es 0.06mg/kg y la dosis
letal 50 extrapolada para humanos es de 2-5 mg/kg. (7,17) No hay estudios clnicos
reportados en la literatura sobre ndice de irritacin ocular, drmico o ndice de
sensibilidad.
Son pocos los estudios de toxicidad crnica en el estudio de Eaton y cols en el
2002 en modelos animales hacen un seguimiento a tres grupos de roedores
administrando bajas dosis de FAS se les hacia seguimiento y en ese lapso se encontr
alteraciones en el numero y movilidad de los espermatozoides. Luego de 90 das
sacrificaban a los roedores y estudiaban alteraciones en el aparato reproductivo
encontrando diferentes alteraciones histolgicas (14)

Fas y medio ambiente
El FAS filtrado en la tierra puede ser metabolizado por muchos microorganismos
vivientes tales como Pseudomona, especies de Fusarium hongos y algas, debido a que

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estos y otros microorganismos son productores de enzimas capaces de defluorinar el
1080. La halidohidrolasa es la enzima capaz de defluorinar el 1080. Bajo condiciones
favorables como temperatura entre 11-20 grados centgrados y una humedad entre 8-
15% este compuesto puede ser defluorinado en 1-2 semanas. Desde hace varios aos
se han planteado programas de monitoreo del agua despus de haber observado por
medio de operadores de control numerosos conejos muertos probablemente por FAS.
Aun no se ha encontrado la evidencia de la presencia de esta sustancia en el agua ni
una significativa contaminacin en las partculas de agua subterrnea, el 1080 es
altamente soluble en agua cuando es filtrado por la tierra y se dispersa en el
ambiente por la lluvia. La preocupacin desde una perspectiva toxicolgica ambiental
es el amplio periodo de tiempo que toma la degradacin del FAS en agua y suelos,
puesto que la ruta de degradacin depende de diferentes condiciones ambientales.
(11)

















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Bibliografa
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TABLA 1. Manifestaciones clnicas de la intoxicacin por fluoracetato (2, 4, 16)
SISTEMA MANIFESTACIONES
Signos Vitales Hipotensin, taquicardia y pulso irregular.
rganos y sentidos Parlisis facial, visin borrosa y
nistagmus.
Cardiovasculares

Cambios inespecficos de la onda T y del
segmento ST, fibrilacin auricular con
respuesta ventricular rpida, taquicardia
ventricular, fibrilacin ventricular,
prolongacin del QTc y asistolia.
Sistema respiratorio Depresin respiratoria y edema pulmonar.
Neurolgico Hiperactividad motora, alucinaciones
auditivas, afasias, parestesias,
convulsiones, espasmo carpopedal y
fasciculaciones.
Gastrointestinal Nuseas, sialorrea y diarrea.
Heptico Disfuncin heptica con
hiperbilirrubinemia y elevacin de las
transaminasas.
Genitourinario Falla renal aguda.
cido Base Acidosis metablica.
Endocrino Disfuncin tiroidea e hiperglicemia.
Metablicas Hiperuricemia.
Lquidos y electrolitos Acidosis tubular renal, hipocalcemia e
hipocalemia.
Psiquitricas Alteraciones en la memoria y depresin.
Teratogenicidad carcinogenicidad No reportada


Recibida: 14/05/09
Aceptada: 18/05/08