+2 (solo tipo L) e sono antiaritmici, antiipertensivi e antianginosi (vasodilatatori coronarie). I canali del Ca +2 sono essenzialmente 2: quelli voltaggio-dipendenti sulla membrana plasmatica e quelli sulla membrana degli organuli cellulari, il Ca +2 uno ione a prevalenza extracellulare e intramitocondriale, quando arriva il potenziale dazione si aprono i canali sulla membrana plasmatica e il Ca +2 entra nella cellula, questo a sua volta provoca un massiccio rilascio di Ca +2 dagli organuli cellulari. Laumento del [Ca +2 ] intracellulare fondamentale per la contrazione, perci i Ca +2 antagonisti bloccando i canali del Ca +2 inibiscono la contrazione sia a livello del miocardio che dei muscoli lisci dei vasi e quindi i loro principali effetti sono (1) effetti inotropo negativo (cio forza di contrazione del cuore) e cronotropo negativo ( frequenza di battiti a causa del rallentamento della conduzione degli impulsi) e (2) vasodilatazione per rilassamento della muscolatura liscia dei vasi. Per questo motivo sono usati come antiaritmici (x inotropismo e cronotropismo negativi), antiipertensivi (x inotropismo negativo e vasodilatazione) e antianginosi (x inotropismo negativo e vasodilatazione coronarie). Anche i principali effetti collaterali sono dovuti al blocco del Ca +2 : bradicardia, contrattilit del cuore e conduzione AV, edema agli arti inferiori (a causa della vasodilatazione). Chimicamente i calcio antagonisti si dividono in 3 classi: 1. fenilalchilammine (verapamil, bepridil) 2. benzotiazepine (diltiazem) 3. 1,4-diidropirdine (nifendipina, amlodipina)
1,4-diidropiridine Il prototipo la nifedipina, i farmaci di 2 generazione hanno emivita pi lunga e agiscono pi sui vasi (vasodilatazione) che sul cuore. SAR La struttura base un piridina parzialmente idrogenata: lN deve essere non sostituito altrimenti si perde lattivit in 2 e 6 ci devono essere 2 gruppi alchilici che influenzano la t 1/2 , possono essere CH 3 , meglio, o Et o nche pi grandi ma uno deve essere per forza un CH 3
in 3 e 5 ci devono essere 2 O per legare il canale, possono essere 2 COO o 2 OR o 2 C=O ma in genere sono 2 esteri uguali o diversi in 4 ci deve essere un fenile che presenta un sostituente elettronattrattore in o o in m in modo da assicurare la non coplanarit, pu essere un NO 2 o anche un Cl Sintesi 1,4-diidropiridine = reazione di hantzsch
Nifedipina (s) Nisoldipina Nitrendipina
Nimodipina Nicardipina
Amlodipina (Norvasc) Felodipina Isradipina
fenilalchilammine (verapamil, bepridil) il prototipo il verapamil che deriva dalla papaverina. Il bepridil farmaco di 2 generazione ha ?emivita pi lunga e agiscono pi sui vasi (vasodilatazione) che sul cuore?
Verapamil Bepridil Papaverina
Diltiazem benzotiazepinone, unica benzotiazepina di interesse farmacologico