Forlenza, O.V. Rev. Psiq. Cln.

32 (3); 137-148, 2005

Artigo Original
Tratamento farmacolgico da doena de
Alzheimer
Pharmacological Treatment of Alzheimers Disease
ORESTES V. FORLENZA
1
1 Mdico Psiquiatra. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Universidade
de So Paulo. Mdico Pesquisador e Coordenador do Ambulatrio de Transtornos da Memria
do LIM-27, Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia: Orestes V. Forlenza. Laboratrio de Neurocincias LIM 27,
Departamento e Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina
da Universidade de So Paulo, Av. Dr. Ovdio Pires de Campos 785 05403-010 So Paulo
SP; e-mail: forlenza@usp.br
Resumo
O presente artigo de reviso aborda as perspectivas atuais e futuras no
tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer. Os benefcios e limitaes
da terapia de reposio colinrgica, representada fundamentalmente pelos
inibidores das colinesterases, so apresentados com base em dados de pesquisas
neurobiolgicas, farmacolgicas e clnicas, ilustrados pelos principais estudos
controlados por placebo e por estudos recentes de metanlise. O papel da
memantina nos casos de demncia moderada a grave, bem como as perspectivas
de seu emprego em associao com os inibidores das colinesterases, so
discutidos adicionalmente com base em achados clnicos e neurobiolgicos.
Discute-se o papel da reposio estrognica, dos antioxidantes, das estatinas e
dos antiinflamatrios no tratamento e na preveno da demncia, levando em
consi derao os resul t ados negat i vos ori undos de est udos cl ni co-
epidemiolgicos recentes. Finalmente, so apresentadas algumas perspectivas
futuras do tratamento da doena de Alzheimer: entre as estratgias
farmacolgicas, que tm como objetivo modificar mecanismos patognicos,
so abordadas as diferentes modalidades da teraputica antiamilide, com
destaque na imunoterapia da doena de Alzheimer.
Palavras-chave: Doena de Alzheimer, demncia, amilide, farmacologia,
tratamento.
Abstract
The current article provides a comprehensive overview of the current
strategies and the future directions of the pharmacological treatment of
Alzheimers disease. The benefits and shortcomings of cholinergic replacement
therapy is discussed in the light of its neurobiological, pharmacological and
clinical data, illustrated by the most relevant randomised controlled trials and
recent meta-analytical studies. The role of memantine in moderate to severe
dementia, and the perspectives of combination therapy are further discussed
both at clinical and neuro-pharmacological levels. In addition, the role of
Recebido: 19/02/2005 - Aceito: 28/04/2005
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Introduo
A doena de Alzheimer (DA) a principal causa de
declnio cognitivo em adultos, sobretudo idosos,
representando mais da metade dos casos de demncia.
A idade o principal fator de risco: sua prevalncia
passa de 0,7% aos 60 a 64 anos de idade para cerca de
40% nos grupos etrios de 90 a 95 anos. Isso revela a
magnitude do problema no Brasil, onde j vivem cerca
de 15 milhes de indivduos com mais de 60 anos.
A DA caracteriza-se por distrbio progressivo da
memria e outras funes cognitivas, afetando o
funcionamento ocupacional e social. O transtorno da
memria afeta os processos de aprendizado e evocao.
Ocorre diminuio na aquisio de novas informaes,
com piora progressiva at que no haja mais nenhum
aprendizado novo. Embora haja certa preservao da
memria remota, em estgios iniciais, a perda de me-
mria global na evoluo da DA. O indivduo torna-
se progressivamente incapaz de desempenhar
atividades da vida diria (trabalho, lazer, vida social)
e de cuidar de si mesmo (cuidar do prprio asseio pes-
soal, vestir-se, alimentar-se), passando a depender de
um cuidador. Na doena avanada, observa-se a trade
afasia, apraxia e agnosia, caracterizada pela perda
significativa da linguagem, da capacidade de desem-
penhar tarefas e de nomear pessoas e objetos. Alte-
raes psquicas e comportamentais, tais como psicose,
alteraes do humor e do sono, agitao psicomotora e
agressividade, esto presentes em at 75% dos casos,
em algum estgio da evoluo da demncia, causando
grande desgaste para os cuidadores, e necessitando
de intervenes farmacolgicas pontuais.
Bases neurobiolgicas da teraputica da
doena de Alzheimer
Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos
de neurodegenerao preponderam nas distintas
regies cerebrais acometidas, de acordo com a idade
do paciente e dos fatores de risco presentes. As vias
oestrogen replacement, antioxidants, statins, and non-steroidal anti-
inflammatory drugs, in the management and prevention of dementia is
discussed, considering the negative results of recent controlled trials. The
last segment of this review explores the treatment approaches into the
molecular pathogenesis of dementia, focusing on disease-modifying candidate
therapies such as anti-amyloid strategies and the immunotherapy of
Alzheimers disease.
Key-words: Alzheimers disease, dementia, amyloid, pharmacology, treatment.
neurais pertencentes ao sistema colinrgico e suas
conexes so preferencialmente atingidas na DA. As
alteraes cerebrais caractersticas da DA so as pla-
cas senis (ou neurticas) e os emaranhados neurofi-
brilares. As placas senis resultam do metabolismo
anormal da protena precursora do amilide (APP),
conduzindo formao de agregados do peptdeo -ami-
lide; os emaranhados neurofibrilares formam-se a
partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente
da hiperfosforilao da protena tau. Estas alteraes
ocorrem, desde o incio da doena, em estruturas do
lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro
para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais
para os processos de memria. Com a evoluo da doen-
a, o processo degenerativo se espalha para o neocrtex
de associao, atingindo reas cerebrais responsveis
por outros processos cognitivos.
Admite-se que anos antes do incio da demncia
j ocorra deposio de peptdeos -amilide e seu res-
pectivo acmulo nas pores mediais dos lobos tempo-
rais, comprometendo a neurotransmisso colinrgica.
medida que esse processo evolui, somam-se as rea-
es gliais inflamatrias e oxidativas, alm do compro-
metimento do citoesqueleto, levando formao dos
emaranhados neurofibrilares e converso das placas
senis em neurticas. Portanto, paralelamente pro-
gresso do processo patognico, ocorre converso do
comprometimento cognitivo leve para os estgios
iniciais da demncia. Na demncia moderada e avan-
ada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem
disfunes sinpticas e neuroqumicas, afetando,
sobretudo, os sistemas colinrgico, serotonrgico e
glutamatrgico. Essa heterogeneidade biolgica
correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifes-
taes psquicas e cognitivas.
Portanto, a DA cursa com reduo da funo coli-
nrgica central, principalmente em reas lmbicas e
temporoparietais. Observa-se degenerao das pro-
jees colinrgicas oriundas do prosencfalo basal em
direo formao hipocampal, bem como reduo da
atividade da enzima colina-acetiltransferase, respon-
svel pela sntese de acetilcolina. Tal disfuno acomete
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predominantemente o nvel pr-sinptico, com relativa
preservao da neurotransmisso ps-sinptica (par-
tindo do hipocampo em direo s demais estruturas
temporais, lmbicas e neocorticais). Esse o racional
da teraputica com drogas que aumentam a disponi-
bilidade sinptica de acetilcolina.
Tratamento farmacolgico da
doena de Alzheimer
O tratamento farmacolgico da DA pode ser definido
em quatro nveis: (1) teraputica especfica, que tem
como objetivo reverter processos patofisiolgicos que
conduzem morte neuronal e demncia; (2) aborda-
gem profiltica, que visa a retardar o incio da demn-
cia ou prevenir declnio cognitivo adicional, uma vez
deflagrado processo; (3) tratamento sintomtico, que
visa restaurar, ainda que parcial ou provisoriamente,
as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais
e o comportamento dos pacientes portadores de
demncia; e (4) teraputica complementar, que busca
o tratamento das manifestaes no-cognitivas da
demncia, tais como depresso, psicose, agitao psico-
motora, agressividade e distrbio do sono.
O tratamento da DA envolve estratgias farma-
colgicas e intervenes psicossociais para o paciente e
seus familiares. Estas ltimas no sero abordadas
neste captulo. No campo do tratamento farmacolgico,
inmeras substncias psicoativas tm sido propostas
para preservar ou restabelecer a cognio, o comporta-
mento e as habilidades funcionais do paciente com
demncia. Contudo, os efeitos das drogas hoje aprovadas
para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na
evoluo natural da doena, permitindo apenas uma
melhora temporria do estado funcional do paciente.
Inibidores das colinesterases
Os inibidores das colinesterases (I-ChE) so as princi-
pais drogas hoje licenciadas para o tratamento especfico
da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto dficit coli-
nrgico que ocorre na doena, e visa o aumento da
disponibilidade sinptica de acetilcolina, atravs da
inibio das suas principais enzimas catalticas, a acetil
e a butirilcolinesterase. Tm efeito sintomtico discreto
sobre a cognio, algumas vezes beneficiando tambm
certas alteraes no-cognitivas da demncia.
Os I-ChE podem ser classificados com base na
reversibilidade e durao da inibio das colinesterases
(Tabela 1). Tacrina, galantamina e donepezil so inibi-
dores reversveis da acetilcolinesterase, respectiva-
mente de durao curta, intermediria e longa. A
inibio da enzima tem durao intermediria para o
inibidor pseudo-irreversvel (ou lentamente reversvel)
rivastigmina, e longa para o inibidor irreversvel
metrifonato. Este ltimo teve os seus estudos clnicos
descontinuados, devido sua toxicidade. Tacrina e
rivastigmina inibem tambm a butirilcolinesterase,
o que pode resultar em maior incidncia de efeitos
colaterais perifricos; por outro lado, a butirilcoli-
nesterase tambm est envolvida na maturao das
placas neurticas, e sua inibio pode representar
benefcios adicionais ao tratamento (Mesulam e Geula,
1994). A inibio das colinesterases pela rivastigmina
classificada como pseudo-irreversvel, uma vez que
ocorre dissociao temporal entre seus parmetros
farmacocinticos e farmacodinmicos: a interao da
enzima com a rivastigmina, na fenda sinptica, leva
formao de um produto de clivagem fenlico com
atividade farmacolgica mnima e rpida excreo, e
de um complexo carbamilado com a enzima, que
impede a hidrlise da acetilcolina, por inibio compe-
titiva e duradoura, porm reversvel. Com isso, os
efeitos inibidores perduram aps a eliminao da
drogame e seus metablitos, reduzindo assim os
riscos de interaes medicamentosas.
A resposta aos I-ChE heterognea, sendo que
alguns pacientes beneficiam-se muito, enquanto
outros, muito pouco. Estudos controlados por placebo
mostram que os benefcios so geralmente observados
a partir de 12 a 18 semanas e, possivelmente, desapa-
recem aps seis a oito semanas da interrupo do
tratamento (Jann, 1998). Os estudos que avaliaram a
eficcia dos I-ChE mostraram, de forma consistente,
que a sua administrao para pacientes com DA leve
ou moderada resulta em benefcios discretos, mas
T TT TTabel a 1. abel a 1. abel a 1. abel a 1. abel a 1. Caractersticas gerais dos inibidores das colinesterases.
T TT TTacrina acrina acrina acrina acrina Donepezil Donepezil Donepezil Donepezil Donepezil Rivastigmina Rivastigmina Rivastigmina Rivastigmina Rivastigmina Galantamina Galantamina Galantamina Galantamina Galantamina
Disponvel no ano 1993 1997 1998 2000
Classe qumica Acridina Piperidina Carbamato Alcalide fenantreno
Seletividade cerebral No Sim Sim Sim
Tipo de inibio da colinesterase Reversvel Reversvel Pseudo-irreversvel Reversvel
Modulao alostrica de receptor nicotnico No No No Sim
Enzimas inibidas
1
AchE BuChE AChE AchE BuChE AChE
1 AchE: acetil-colinesterase; BuChE: butiril-colinesterase.
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significativos em relao aos grupos no-tratados,
sobre a cognio, o comportamento e as capacidades
funcionais. Dois estudos de metanlise recentemente
publicados atestam os benefcios sintomticos dos I-
ChE (Lanctt et al., 2003; Rockwood, 2004).
Dada a ausncia de preditores clnicos ou
biolgicos de eficcia, justifica-se a prescrio de um
inibidor da colinesterase para todos os pacientes com
diagnstico de DA leve ou moderada, desde que no
haja contra-indicaes para o seu uso. Evidentemente,
o manejo racional dessas medicaes envolve tambm
a deciso do momento de interromp-las. As drogas
antidemncia devem ser descontinuadas nos seguintes
casos: (1) quando o paciente adere mal ao tratamento;
(2) se a deteriorao cognitiva mantm-se no mesmo
ritmo prvio, aps trs a seis meses de tratamento;
(3) quando h rpida deteriorao aps um perodo
inicial de estabilizao; ou (4) se, aps um perodo de
interrupo do tratamento, constata-se que a droga
no est mais proporcionando benefcios (Lovestone
et al., 1997). Em todos esses casos, deve-se pesar a
relao custo-benefcio do tratamento, uma vez que
os I-ChE so medicamentos de alto custo. Os resultados
de um grande estudo multicntrico realizado nos
Estados Unidos questionam essa relao, uma vez que
os pacientes tratados com donepezil, embora apresen-
tassem indcios de melhora cognitiva discreta, no
foram beneficiados pelo tratamento no que diz respeito
progresso para incapacitao funcional e institu-
cionalizao (Courtney et al., 2004).
Os estudos iniciais com a tacrina documentaram
sua eficcia em pacientes com DA e lanaram os
alicerces da terapia de reposio colinrgica na DA.
Contudo, o uso da tacrina est associado ao elevado
risco de hepatotoxicidade, observada em 30% a 50%
dos casos. A necessidade de monitorizao da funo
heptica, ao lado de uma maior dificuldade posolgica
(quatro tomadas dirias), fizeram com que a tacrina
casse em desuso.
Os inibidores das colinesterases de segunda
gerao (donepezil, rivastigmina, galantamina)
apresentam propriedades farmacolgicas semelhantes,
muito embora algumas caractersticas farmacoci-
nticas e farmacodinmicas os diferenciem entre si.
Os efeitos dos inibidores das colinesterases ocorrem
em uma janela teraputica de 30% a 60% de inibio
da enzima, promovendo aumento da disponibilidade
sinptica de acetilcolina. Tais percentuais so geral-
mente atingidos nas doses teraputicas usuais (Tabela
2), com eventual piora em nveis mais altos de inibio.
Os perfis de efeitos colaterais dessas drogas so
tambm semelhantes, apresentando em geral boa
tolerabilidade. Podem acarretar efeitos colaterais
importantes, resultantes da hiperativao colinrgica
perifrica, tais como: (1) efeitos adversos gastrintes-
tinais: nuseas, vmitos, diarria, anorexia, dispepsia,
dor abdominal, aumento da secreo cida; (2) cardio-
vasculares: oscilao da presso arterial, sncope,
arritmia, bradicardia; (3) outros sintomas como ton-
turas, cefalia, agitao, insnia, cimbras, sudorese,
aumento da secreo brnquica.
Memanti na
A justificativa para o uso da memantina na DA reside
nos seus efeitos sobre a neurotransmisso glutama-
trgica que, assim como a colinrgica, encontra-se
alterada nessa doena. O glutamato o principal
neurotransmissor excitatrio cerebral, particular-
mente em regies associadas s funes cognitivas e
memria, tais como o crtex temporal e o hipocampo.
O glutamato tambm age como uma excitotoxina,
causando a morte neuronal quando nveis elevados
desse neurotransmissor so liberados por perodos
prolongados. As regies corticais e subcorticais que
contm neurnios e receptores glutamatrgico sofrem
perdas estruturais e funcionais na evoluo da DA (Li
et al., 1997; Rogawski e Wenk, 2003).
A memantina um antagonista no-competitivo
de receptores NMDA, permitindo sua ativao
fisiolgica durante os processos de formao da me-
mria, porm bloqueando a abertura dos canais e sua
ativao patolgica (Parsons et al., 1993). Essa
T TT TTabel a 2. abel a 2. abel a 2. abel a 2. abel a 2. Farmacologia dos inibidores das colinesterases.
Droga Droga Droga Droga Droga Dosagem Dosagem Dosagem Dosagem Dosagem Meia-vida de Meia-vida de Meia-vida de Meia-vida de Meia-vida de Posologia Posologia Posologia Posologia Posologia Metabolizao Metabolizao Metabolizao Metabolizao Metabolizao
(mg/dia) (mg/dia) (mg/dia) (mg/dia) (mg/dia) eliminao eliminao eliminao eliminao eliminao diria diria diria diria diria e eliminao e eliminao e eliminao e eliminao e eliminao
Tacrina 40-160 curta (3-4 h) 4 tomadas Heptica (CYP 1A2)
risco de hepatotoxicidade
Donepezil 5-10 Intermediria (7 h) dose nica Heptica (CYP 2D6 e 3A4)
Excreo renal (droga intacta)
Rivastigmina 6-12 curta* (1-2 h) 2 tomadas Sinptica + excreo renal
(baixo risco de interaes)
Galantamina 12-24 longa (70 h) 2 tomadas Heptica (CYP 2D6 e 3A4)
CYP: isoenzima do citocromo P450. *No caso da rivastigmina, ocorre dissociao entre a meia-vida de eliminao
e a meia-vida de inibio, em torno de 10 horas.
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propriedade deve-se aos efeitos rpidos, voltagem
dependentes, das interaes da memantina com os
receptores NMDA. Em condies fisiolgicas, a
memantina exerce ao semelhante aos ons mag-
nsio. A memantina bloqueia os receptores NMDA no
estado de repouso e, assim como o magnsio, deslo-
cado de seu stio de ligao em condies de ativao
fisiolgica; em contrapartida, no se desprende do
receptor na vigncia de ativao patolgica. Essas
propriedades conferem memantina uma ao
neuroprotetora contra a ativao excitotxica de
receptores de glutamato (Misztal et al., 1996).
A segurana clnica do uso da memantina foi
demonstrada por meio de estudos clnicos controlados
por placebo com mais de 500 pacientes portadores de
demncia leve ou moderada (Pantev et al., 1993). Doses
dirias entre 20 e 30 mg proporcionaram benefcios
sobre as funes cognitivas, motoras e comporta-
mentais. Nos estudos de fase 2, com duraes de quatro
a seis semanas, concluiu-se que a incidncia de reaes
adversas com a memantina no foi significativamente
superior ao placebo. Os efeitos colaterais mais comu-
mente relatados em pacientes recebendo memantina
foram diarria, vertigens, cefalia, insnia, inquie-
tao, excitao e cansao (Jarvis e Figgitt, 2003).
A absoro da memantina no trato gastrintestinal
leva ao pico de disponibilidade srica entre trs e oito
horas. So necessrias duas tomadas (10 mg) para
completar a dose diria usual de 20 mg. A eliminao
fundamentalmente renal, no interferindo com
enzimas do citocromo P450. Portanto, no so
esperadas interaes farmacocinticas nesse nvel. A
co-administrao da memantina e I-ChE possvel,
com baixssimos riscos de interaes medicamentosas
(Jarvis e Figgitt, 2003).
Winblad e Portis (1999) avaliaram a eficcia
clnica e a tolerabilidade da memantina em 166
pacientes internados portadores de demncia primria
moderada e grave, incluindo os diagnsticos de DA e
demncia vascular. Utilizando-se de medidas funcio-
nais, ao invs de cognitivas, os autores concluram
que o tratamento com memantina (10 mg ao dia, por
12 semanas) proporcionou, independentemente da
etiologia da demncia, benefcios funcionais e
comportamentais, reduzindo a dependncia de cuidados
assistenciais. Mais recentemente, Reisberg et al.
(2003) comprovaram a eficcia clnica da memantina
no tratamento de pacientes portadores de DA moderada
a grave. Nesse estudo multicntrico norte-americano,
de desenho duplo-cego e controlado por placebo, 181
de 252 pacientes recrutados em 32 centros concluram
28 semanas de tratamento com memantina (20 mg
ao dia) ou placebo. Os pacientes que receberam
memantina no apresentaram efeitos adversos
significativamente superiores aos do grupo placebo, e
a taxa de descontinuao de tratamento foi maior nos
pacientes do grupo placebo (42 contra 29 no grupo
memantina). Os pacientes que receberam memantina
apresentaram evoluo mais favorvel do que os
pacientes do grupo placebo de acordo com os escores
das escalas de avaliao clnica e funcional, permitindo
aos autores concluir que a teraputica antigluta-
matrgica capaz de reduzir a deteriorao cognitiva
e funcional em pacientes portadores de demncia
moderada a grave (Reisberg et al., 2003). Em pacientes
com DA moderada a grave recebendo doses estveis
de I-ChE, o tratamento combinado com memantina,
alm de seguro e bem tolerado (Wenk et al., 2000),
pode favorecer desfechos mais favorveis em par-
metros cognitivos, funcionais e comportamentais,
sustentando a indicao do tratamento combinado
(Tariot et al., 2004).
Outras abordagens teraputicas
Anti oxi dantes
Inmeros estudos apresentaram evidncias de que o
estresse oxidativo, atravs da formao de radicais
livres de oxignio, pode contribuir para a patogenia
da DA, o que justificaria o emprego de substncias
antioxidantes. Desse modo, a vitamina E (-tocoferol)
em doses altas (1.000 UI duas vezes ao dia) e a sele-
gilina (10 mg ao dia) tm sido empregadas como
adjuvantes do tratamento da DA. Embora no
proporcionem melhora objetiva da cognio, podem
retardar a evoluo natural da doena, exercendo um
suposto efeito neuroprotetor. Apenas um estudo
realizado com metodologia adequada demonstrou
benefcio do uso da vitamina E na DA (Sano et al.,
1997). Nesse mesmo estudo, os autores demonstraram
algum benefcio do uso da selegilina, embora mais
modesto do que o observado para a vitamina E.
Contudo, a reviso sistemtica dos estudos realizados
com antioxidantes no tratamento da DA no
sustentam esses benefcios (Birks e Flicker, 2003).
Estrgenos
A terapia de reposio estrognica foi proposta como
ao preventiva da DA, com base nos mecanismos
neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos
animais. Os estrgenos exercem efeitos cerebrais me-
diante a transduo de sinais a partir de diferentes
receptores da superfcie neuronal, ativando fatores de
crescimento, promovendo a liberao de neurotrans-
missores e aumentando o fluxo sangneo cerebral.
Ainda, estudos experimentais sugerem que 17--
estradiol podem atenuar a neurotoxicidade promovida
pelo -amilide em modelos celulares (Green et al.,
1996). Estudos iniciais, em pequenos grupos de
pacientes, sugeriram que a reposio hormonal breve
pode exercer efeito benfico sobre a cognio. Contudo,
os resultados dos estudos maiores e randomizados em
pacientes com DA derrubaram o entusiasmo inicial.
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Dois ensaios clnicos controlados no confirmaram a
eficcia dos estrgenos no tratamento da DA
(Henderson et al., 2000; Mulnard et al., 2000).
Para avaliar o potencial preventivo dos estr-
genos sobre o risco de DA, um grande estudo pros-
pectivo multicntrico foi realizado nos EUA (Womens
Health Initiative Study). Em estudo prospectivo
multicntrico de sete anos de durao realizado nos
Estados Unidos (Womens Health Initiative Memory
Study), o tratamento hormonal combinado (estrognio
e medroxiprogesterona) foi comparado com a reposio
estrognica isolada, respectivamente em 4.532 e 2.747
mulheres com idades entre 65 e 79 anos e que no
apresentavam sinais de comprometimento cognitivo.
Os resultados foram altamente negativos no que se
refere suposta proteo dos estrognios contra a DA:
a reposio estrognica simples no diminuiu o risco
de demncia ou de transtorno cognitivo leve, e o
tratamento combinado resultou em aumento risco de
ambas as condies (Shumaker et al., 2003 e 2004).
Antiinflamatrios no-hormonais (AINH)
Fenmenos inflamatrios ocorrem secundariamente
ao longo da maturao e nas adjacncias das placas
senis, como parte da cascata do -amilide. Ocorre
acmulo de clulas microgliais ao redor das placas,
reaes de fase aguda mediadas por citocinas locais e
ativao da cascata de complemento. Alm disso,
estudos com camundongos transgnicos sugeriram
que a indometacina e o ibuprofeno podem reduzir a
formao de -amilide (Lim et al., 2001). Desse modo,
aceitvel supor que os antiinflamatrios possam
tambm exercer efeito neuroprotetor, modificando a
patognese e, assim, o risco de DA. Estudos epidemio-
lgicos conduzidos no final dcada passada sugeriram
que o uso prolongado de antiinflamatrios no-este-
rides estaria associado a uma reduo de na incidncia
de DA, porm no afetando o risco de demncia vas-
cular (in t Veld et al., 1998; 2001). Esse benefcio seria
restrito aos usurios crnicos desses medicamentos,
tais como os portadores de doenas reumticas e orto-
pdicas, pois, de outra forma, esse suposto efeito neuro-
protetor seria suplantado pelos riscos da exposio
contnua aos antiinflamatrios.
Essa indicao foi revista com o advento dos
antiinflamatrios inibidores seletivos da ciclo-oxige-
nase 2 (COX-2), dado o menor risco de complicaes
gastrintestinais e renais. Contudo, ensaio clnico
multicntrico randomizado controlado com placebo
demonstrou recentemente que rofecoxib ou naproxeno
em baixas doses no protegeram os pacientes contra a
progresso da demncia em pacientes com DA leve a
moderada (Aisen et al., 2003). Ainda, estudos de meta-
nlise recentes concluram que no h evidncia da
eficcia dos AINH na DA (Tabet e Feldmand, 2003).
Portanto, at o presente, no se justifica o uso dos AINE
no tratamento ou preveno da DA.
Estati nas
Estudos derivados das cincias bsicas demonstraram
uma interdependncia entre o metabolismo do colesterol,
o gentipo da apolipoprotena E, e a via metablica do -
amilide, com implicaes sobre a patogenia da DA (Evans
et al., 2004). Alguns estudos clnicos sugeriram menor
risco de DA em pessoas que utilizam estatinas com a
finalidade de reduzir seus nveis sricos de colesterol.
Apesar desses resultados preliminares lanarem questes
pertinentes acerca do emprego de estatinas como medida
preventiva para a DA, estudos epidemiolgicos recentes,
conduzidos com rigor metodolgico, descartaram essa
associao, justificando os achados positivos com base
em artefatos das anlises estatsticas anteriores (Li et
al., 2004; Zandi et al., 2005).
Gi nkgo-bi l oba
O extrato de Ginkgo biloba, EGb761, contm glicos-
deos de ginkgoflavonas e terpenides, cuja ao combi-
nada promove o aumento do suprimento sangneo
cerebral por vasodilatao e reduo da viscosidade do
sangue, alm de reduzir a densidade de radicais livres
de oxignio nos tecidos nervosos (Luo, 2001). Modelos
laboratoriais demonstraram que o EGb761 exerce ao
preventiva sobre a neurotoxicidade pelo -amilide, alm
de inibir vias apoptticas e proteger os tecidos nervosos
contra leso oxidativa (Luo et al., 2002; Zhou e Zhu,
2000; Sastre et al., 2000).
Os efeitos do EGb sobre a cognio normal foram
avaliados em adultos jovens e idosos, com melhora
objetiva na velocidade de processamento cognitivo,
alm de uma impresso subjetiva de melhora das
habilidades gerais de memria (Rigney et al., 1999;
Kennedy et al., 2000; Mix e Crews, 2002). Contudo,
os estudos clnicos em paciente com DA mostraram
achados inconstantes. Um estudo multicntrico suge-
riu que o tratamento com EGb761 por 52 semanas,
na dose de 120 mg ao dia, proporcionou benefcios
modestos, porm objetivamente detectveis (Le Bars
et al., 1997; 2002). Estudo de metanlise (Birks et al.,
2002) mostrou, quanto eficcia pela impresso
clnica global, que existem benefcios em parmetros
cognitivos, de atividades da vida diria e humor, com
superioridade em relao ao placebo. Entretanto,
outros estudos apresentaram resultados inconsis-
tentes, questionando a indicao da EGb no trata-
mento dos transtornos cognitivos (Birks et al., 2002).
Encontra-se em andamento alguns estudos multicn-
tricos internacionais para avaliar o efeito do EGb761na
preveno de demncia do tipo DA.
Outras drogas
Outras substncias com suposta ao no sistema
nervoso central, tais como melatonina, vasodilata-
dores, bloqueadores de canais de clcio e nootrpicos,
embora largamente prescritos na prtica clnica, no
tm sua eficcia demonstrada por mtodos cientficos.
143
Forlenza, O.V. Rev. Psiq. Cln. 32 (3); 137-148, 2005
Devem, portanto, ser evitados, para evitar e polifar-
mcia e os gastos desnecessrios com o tratamento.
Perspectivas futuras
O desenvolvimento de opes teraputicas mais
eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais
avidamente perseguidos no cenrio cientfico interna-
cional. Drogas capazes de modificar a evoluo natural
da doena, ao lado da antecipao do diagnstico,
representaro o futuro do tratamento da DA e outras
demncias. Nesse contexto, a compreenso dos meca-
nismos que levam morte neuronal na DA ser a
base para o desenvolvimento de novas drogas. Neste
tpico, ser discutido o potencial teraputico de novas
drogas como o fator de crescimento neuronal, dos
inibidores da hiperfosforilao da tau e da terapia
antiamilide, incluindo a imunoterapia da DA, que
aps fase inicial promissora teve os estudos clnicos
interrompidos em funo de eventos adversos graves.
Fator de crescimento neuronal
Os neurnios dos ncleos colinrgicos do prosencfalo
basal so sensveis ao do fator de crescimento neuro-
nal (NGF), sendo este ltimo proposto como estratgia
de tratamento para a DA. Em nvel experimental,
administrao intraventricular de NGF em trs
pacientes com DA resultou em melhora nos padres de
fluxo cerebral sangneo e metabolismo de glicose, alm
de aumento dose-dependente da taxa de ocupao de
receptores nicotnicos, mensurados pela tomografia por
emisso de psitrons (PET). Contudo, alguns efeitos
colaterais importantes, tais como perda de peso e dores
intensas, foram responsveis pela interrupo do estudo
e impediram a demonstrao e validao de ganhos
cognitivos bem definidos (Nordberg, 2003).
Teraputi cas anti ami l i de
As teraputicas antiamilide tm como pressuposto
terico a hiptese da cascata do amilide. Nesse
modelo, o acmulo de -amilide um evento precoce
e obrigatrio na patognese da DA. deposio de
formas txicas do peptdeo -amilide em tecidos
cerebrais segue-se a sua agregao e polimerizao
sob a forma de placas (senis), levando distrofia dos
neurnios adjacentes, ao colapso do citoesqueleto, e
formao dos emaranhados neurofibrilares. Somam-
se reaes de estresse oxidativo e mecanismos inflama-
trios, com ativao da micrglia e de fatores do
complemento. Desse modo, ocorre a converso das
placas senis em placas neurticas.
Os frmacos com propriedades antiamilide,
ainda em experimentao, podem ser agrupados em
trs categorias: (1) inibidores da fibrilognese, (2)
inibidores da formao, e (3) promotores da depurao
do -amilide (para uma reviso sobre o assunto: De
Felice e Ferreira, 2002). Entre os inibidores da fibrilo-
gnese do -amilide, podem ser citados o quelante de
metais clioquinol e o NC-531. Essas substncias tm
em comum a propriedade de reduzir a transformao
de formas solveis do -amilide em polmeros -pre-
gueados insolveis
O NC-531 uma droga patenteada pela indstria
norte-americana Neurochem, Inc., sob a marca
Alzhemed

. Tem como mecanismo de ao a inibio

da fibrilognese e a remoo das formas solveis do -
amilide, prevenindo assim a sua deposio em tecidos
cerebrais e os eventos subseqentes da cascata do ami-
lide. Corresponde a uma molcula orgnica de baixo
peso molecular que impede a interao entre as
glicosaminoglicanas e o peptdeo -amilide, suposta-
mente necessria para que os polmeros de -amilide
adquiram a conformao -pregueada (Huang et al.,
2000). Os resultados de um primeiro estudo duplo-
cego com o Alzhemed

indicaram que a droga bem

tolerada em todas as doses empregadas e sua adminis-
trao por trs proporcionou, em um padro dose-
dependente, a reduo dos ttulos de -amilide no
lquido cefalorraquideano (Geerts, 2004). Em estudos
clnicos de fase III, que devero estar concludos em
2007 ou 2008, pacientes com DA tratados com
Alzhemed

ou placebo sero seguidos por 18 meses,

sendo determinados tambm os parmetros neuropsi-
colgicos e de neuroimagem.
O clioquinol (iodocloro-hidroxiquina) um que-
lante de cobre, ferro e zinco e representa uma abor-
dagem com potencial teraputico na DA (Finefrock et
al., 2003). Existem evidncias de que as interaes
entre o peptdeo -amilide e o cobre, o ferro e o zinco
esto associados formao e maturao de placas
senis, na fisiopatologia da DA. No segmento extrace-
lular da molcula da APP, existem stios de ligao
para heparina, colgeno e zinco, alm de domnios de
inibio de proteases, sendo dois do tipo Kunitz (KPI)
e um inibidor da gelatinase. Alteraes da homeostase
do cobre, ferro e zinco foram identificadas na DA, sendo
que o manuseio inadequado desses metais facilita a
deposio e agregao de partculas -amilide e a
neurotoxicidade decorrente deste processo. Portanto,
agentes quelantes de metais, como o clioquinol,
oferecem potencial teraputico, como modificador da
patogenia da DA.
Em camundongos transgnicos tratados com
clioquinol, foi observada reduo no acmulo de -
amilide em tecidos cerebrais (Nordberg, 2003). Estudo
clnico de fase II demonstrou, em 36 indivduos com DA
moderada a grave, que o tratamento com clioquinol, alm
de bem tolerado, proporcionou reduo dos nveis
plasmticos de A-42 e elevao dos nveis de zinco,
estando esses parmetros associados a uma menor taxa
de deteriorao cognitiva do que aquela observada nos
pacientes do grupo placebo (Ritchie et al., 2003).
Os inibidores das secretases bloqueiam a ao
de enzimas proteolticas envolvidas na clivagem ami-
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loidognica da protena precursora do amilide (APP),
reduzindo assim a formao do -amilide. As duas
principais enzimas-alvo, nessa estratgia, so a -
secretase (BACE) e a -secretase. Siemers et al. (2004)
apresentaram, na XIX Conferncia Internacional sobre
Doena de Alzheimer e Desordens Relacionadas
(Filadlfia, 2004), os resultados ainda no publicados
de estudo de fase I, controlado por placebo, com 37
adultos saudveis submetidos por 14 dias ao
tratamento com o inibidor da -secretase LY450139A.
Os voluntrios no apresentaram eventos adversos
importantes no perodo do estudo, e o tratamento re-
sultou em reduo dose-dependente dos nveis plasm-
ticos de -amilide. Dados sobre a eficcia e segurana
no longo prazo, evidentemente, so necessrios para
a continuao desses estudos preliminares.
Substncias que favorecem a remoo do -
amilide dos tecidos cerebrais representam a terceira
estratgia antiamilide em estudo. Aqui se destaca a
imunoterapia da DA, que ser discutida a seguir.
Imunoterapia da DA
Desde que Schenk et al. (1999) descreveram, em mo-
delos de camundongos transgnicos, o clareamento das
placas de -amilide em tecido cerebral mediado por
anticorpos, o interesse em estratgias imunoterapu-
ticas intensificou-se. Os camundongos PDAPP, os
quais superexpressam o gene mutante humano APP,
progressivamente desenvolvem diversas alteraes
histolgicas, replicando experimentalmente o padro
neuropatolgico da DA (Schenk et al., 1999). Neste
estudo germinal, foram selecionados quatro lotes de
camundongos transgnicos PDAPP. O primeiro lote
recebeu um agente imunognico derivado da protena
-amilide humana (A-42) sinttica, o segundo foi
imunizado com peptdeos derivados da seqncia
primria do componente amilide-P srico (SAP), e o
terceiro e quarto lotes foram considerados controles,
recebendo soluo tampo ou nenhuma substncia,
respectivamente. Os camundongos receberam 11
aplicaes em um intervalo de 11 meses. Na primeira
parte do estudo, os camundongos transgnicos PDAPP
receberam as aplicaes antes do incio do desenvolvi-
mento das alteraes neuropatolgicas tipo DA (idade
de seis meses) e, na segunda parte, em idade mais
avanada (11 meses), quando a deposio de -amilide
e diversas das alteraes neuropatolgicas subse-
qentes j estavam estabelecidas. Os camundongos
imunizados com A-42 tiveram os ttulos de anticorpos
mais elevados, comparados com o grupo SAP e os
controles. O grupo SAP, apesar de exibir ttulos mais
elevados que os controles (cujos ttulos foram
desprezveis), no diferia estatisticamente destes. No
dcimo terceiro ms procedeu-se, atravs de avaliao
imuno-histoqumica quantitativa, a mensurao dos
depsitos de -amilide, a contagem de placas neur-
ticas e de reaes de astrocitose e microgliose. A imuni-
zao de animais jovens preveniu o desenvolvimento
e a formao de placas -amilide, distrofia neurtica
e astrogliose. Dos nove camundongos imunizados com
A-42, incluindo um com baixos ttulos de anti-A,
sete no apresentaram depsitos detectveis nas
anlises cerebrais. A imunizao com A-42, alm de
evitar a deposio de -amilide nos tecidos, tambm
aumentou o clareamento do -amilide cerebral. Este
fato, associado ausncia de alteraes neurticas e
gliticas neste grupo, sugere que os camundongos
imunizados com A-42, neste modelo, no desenvol-
vero as leses neurodegenerativas progressivas
similares DA. J a imunizao com peptdeos SAP
no afetou a formao de depsitos de -amilide,
sugerindo que a resposta imune contra os componentes
da placa per se insuficiente para prevenir ou eliminar
a deposio de -amilide e outros eventos neuropa-
tolgicos associados.
O segundo experimento serviu para esclarecer
se a imunizao com A-42 poderia mudar o panorama
neuropatolgico cerebral, caso tal estratgia fosse
usada aps a ocorrncia de substancial deposio de
placas -amilide. Relatou-se que o tratamento de ani-
mais mais velhos reduziu marcadamente a extenso
e a progresso das alteraes neuropatolgicas simi-
lares DA. Avaliaes de depsitos de -amilide, dis-
trofia neurtica e gliose foram significativamente
melhoradas com a imunizao (Schenk et al., 1999).
Este trabalho foi importante por ser o primeiro relato,
clinicamente relevante, de reduo da progresso de
alteraes neuropatolgicas similares a DA em mo-
delos de animais transgnicos, abrindo-se a possibili-
dade de que a imunoterapia com -amilide poderia
ser eficaz na preveno e no tratamento da DA.
Estudos posteriores, de Janus et al. (2000) e
Morgan et al. (2000), descreveram que a imunizao
ativa com peptdeo -amilide, em camundongos trans-
gnicos tambm melhorava o desempenho cognitivo,
com reverso do comprometimento de memria e de
aprendizado. Particularmente interessante foi a repli-
cao destes achados em modelos diferentes de camun-
dongos, usando-se testes comportamentais diversos
(White e Hawke, 2003).
Estes e outros trabalhos impulsionaram a reali-
zao de estudo imunogentico em humanos. O
primeiro estudo de fase I com voluntrios portadores
de DA atestou a boa tolerabilidade e o potencial
imunognico de mltiplas administraes parenterais
do composto NA 1792, que corresponde a agregados
de A-42 com o adjuvante QS-21. A partir da foram
iniciados os estudos de fase IIA nos EUA e Europa, a
fim de determinar a segurana, a tolerabilidade e a
eficcia da imunoterapia com -amilide no tratamento
da DA. Trezentos e setenta e dois pacientes portadores
de DA leve ou moderada foram randomizados para
receber mltiplas doses intramusculares do composto
AN1792 ou placebo, em uma razo de 4:1, no incio do
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estudo e aps um, trs, seis, nove e 12 meses. Contudo,
aps entusiasmo inicial, os estudos foram interrom-
pidos, em 2002, em funo da ocorrncia de meningoen-
cefalite em uma parcela significativa (6%) dos 298
voluntrios tratados com a vacina, em comparao
com nenhum caso dessa complicao inflamatria
entre os 74 indivduos do grupo controle (Check, 2002).
As administraes foram interrompidas aps a
constatao do quarto caso de meningoencefalite, mas
o seguimento (duplo-cego) dos pacientes foi mantido.
Doze pacientes tratados com o composto AN1792 e que
apresentaram meningoencefalite recuperaram-se aps
algumas semanas, enquanto seis desenvolveram se-
qelas neurolgicas nos seis a 12 meses subseqentes,
quatro dos quais com desfecho letal. Em trs dos quatro
pacientes autopsiados, foram observadas redues
substanciais dos depsitos de -amilide em tecidos
cerebrais, permitindo admitir preliminarmente a
eficcia da imunoterapia na reverso da patologia
relacionada ao -amilide na DA (Orgozogo et al., 2003).
Alguns dos achados clnico-laboratoriais desse
estudo foram apresentados na XIX Conferncia Inter-
nacional sobre Doena de Alzheimer e Desordens Rela-
cionadas (Filadlfia, 2004). Os resultados dos testes
laboratoriais desse estudo revelaram que apenas 20%
dos pacientes imunizados apresentaram resposta
imunolgica positiva (definida por ttulos de anticorpos
anti--amilide acima de 1:2.200). Nesses indivduos,
observou-se reduo das concentraes de protena tau
no LCR, porm sem diferenas em relao aos controles
quanto aos ttulos liquricos de A-42. Os parmetros
neuropsicolgicos primrios tambm no foram
significativamente diferentes entre pacientes respon-
sivos e controles (Gilman et al., 2004). Curiosamente,
nos estudos com volumetria por ressonncia magn-
tica realizados aps 12 meses do incio do tratamento,
observou-se atrofia hipocampal e alargamento ventri-
cular significativamente maiores nos pacientes
responsivos a imunoterapia com -amilide do que nos
controles. Os autores argumentaram que a perda acele-
rada de volume cerebral poderia dever-se remoo
dos depsitos de -amilide, que ocupariam uma poro
considervel do volume hipocampal, e que a dilatao
ventricular mais intensa poderia ser decorrente de
leve hidrocefalia, associada a mecanismos inflama-
trios (Fox et al., 2004).
Recentemente foi publicada a primeira anlise
da neuropatologia cerebral humana aps a imunizao
com -amilide (Nicoll et al., 2003). Tratava-se de uma
paciente de 72 anos, que satisfazia critrios clnicos
para provvel DA, com resposta teraputica no satis-
fatria rivastigmina. Aps receber diversas doses,
oito semanas depois do incio do tratamento, a paciente
apresentou deteriorao cognitiva e diversos outros
sintomas, tais como sonolncia, tontura, febre e mar-
cha instvel. Veio a falecer de embolia pulmonar 20
meses aps a primeira e 12 meses aps a ltima dose.
Comparando-se os achados neuropatolgicos cerebrais
desta paciente com casos de DA no-imunizados, os
seguintes achados foram relevantes: (1) havia pequena
concentrao de placas de -amilide em reas ex-
tensas de neocrtex (incluindo lobos parietais, tempo-
rais, frontais e occipitais); (2) aquelas reas corticais,
isentas de depsitos de placas de -amilide, continham
densidades de emaranhados neurofibrilares e
angiopatia cerebral amilide (eventos neuropatolgicos
da DA que no so especificamente associados com
placas) semelhantes a pacientes com DA no-imuni-
zados, mas ausncia de placas associadas distrofia
neurtica e aglomerados de astrcitos; (3) em algumas
regies de depsitos de placas, a imunoreatividade ao
-amilide foi associada com a micrglia; (4) menin-
goencefalite T-linfoctica estava presente; (5) infiltrao
por macrfagos substncia branca cerebral. Os trs
primeiros achados associam-se s mudanas aps
imunoterapia com -amilide em modelos de camun-
dongos transgnicos e sugerem que a resposta imune
gerada contra o peptdeo eliciou o clareamento de pla-
cas de -amilide nesta paciente. A meningoencefalite
T-linfoctica provavelmente correspondente ao efeito
colateral, visto em alguns pacientes que receberam
AN 1792 (Nicoll et al., 2003).
Os estudos clnicos em humanos foram suspensos
indefinidamente aps o desenvolvimento de tais compli-
caes inflamatrias associadas com a imunizao. Esse
processo inflamatrio tem sido descrito como uma
meningoencefalite assptica e, apesar da exata causa
ainda no ter sido estabelecida, provvel que se deva
mais a mecanismos celulares que humorais (estudos
demonstraram que tanto pacientes afetados como no
afetados tinham altos ttulos de anticorpo anti--
amilide, alm do prprio exame neuropatolgico descrito
acima, que evidenciou meningoencefalite com clulas
T) (White e Hawke, 2003).
Dois estudos subseqentes, separados, mostra-
ram que a reatividade intrnseca e clulas T ant-
genos prprios -amilide existe em muitos indivduos
e aumenta quanto maior a idade. Esses achados podem
ter implicaes para o desenho de novas vacinas
(Cirrito e Holtzman, 2003).
Monsonego et al. (2003) encontraram que alguns
indivduos saudveis idosos, assim como indivduos
com DA, contm nveis basais elevados de clulas T
reativas -amilide. Enquanto a tendncia geral, ao
envelhecer, uma diminuio da resposta imune,
demonstrou-se aumento seletivo da reatividade a
clulas A em indivduos idosos, independente da
presena de demncia. Apesar da causa ser desconhe-
cida, especula-se que alguns desses indivduos idosos
cognitivamente preservados j possam ter depsitos
de -amilide cerebrais (j que tais alteraes parecem
iniciar-se muitos anos antes dos sintomas mais pre-
coces da DA). Uma possibilidade interessante que
esta mudana nas clulas T uma resposta agre-
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Forlenza, O.V. Rev. Psiq. Cln. 32 (3); 137-148, 2005
gao de -amilide, mesmo na ausncia de demncia
clnica (White e Hawke, 2003).
Talvez as futuras vacinaes excluam esses
indivduos com reao T substancial protena -
amilide e eles constituam um grupo de candidatos
imunizao passiva, j que fundamental a minimi-
zao da toxicidade no desejada. Os laboratrios
AISEN, P.S.; SCHAFER, K.A.; GRUNDMAN, M. ET AL. - Effects of
rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease
progression: a randomized controlled trial. JAMA
2003;289:2819-26.
BIRKS, J.; FLICKER, L. Selegiline for Alzheimers disease.
Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD000442.
BIRKS, J.; GRIMLEY, E.V.; VAN DONGEN, M. - Ginkgo biloba for
cognitive impairment and dementia (Cochrane Review).
In: Cochrane Library. Cochrane Database Syst Rev 4:
CD003120, 2002.
CHECK, E. - Nerve inflammation halts trial for Alzheimers
drug. Nature 2002;415 (6871): 462.
CIRRITO, J.R.; HOLTZMAN, D.M. - Amyloid-b and Alzheimer
disease therapeutics: the devil may be in the details. J
Clin Invest 2003;112:3.
COURTNEY, C.; FARRELL, D.; GRAY R. et al. - Long-term donepezil
treatment in 565 patients with Alzheimers disease
(AD2000): randomised double-blind trial. Lancet
2004;363(9427):2105-15.
DE FELICE, F.G.; FERREIRA, S.T. - Beta-amyloid production,
aggregation, and clearance as targets for therapy in
Alzheimers disease. Cell Mol Neurobiol 2002;22(5-
6):545-63.
EVANS, R.M.; HUI, S.; PERKINS, A. et al. - Cholesterol and APOE
genotype interact to influence Alzheimer disease
progression. Neurology 2004;62(10):1869-71.
FINEFROCK, A.E.; BUSH, A.I.; Doraiswamy, P.M. - Current status
of metals as therapeutic targets in Alzheimers disease.
J Am Geriatr Soc 2003;51(8):1143-8.
FOX, N.C.; BLACK, R.S.; GILMAN, S. et al. - Effects of A-Beta
Immunotherapy (AN1792) on MRI Measures of Brain,
Ventricle and Hippocampal Volumes in Alzheimers
Disease. Neurobiol Aging 2004;25(S2):84.
GEERTS, H. - NC-531 (Neurochem). Curr Opin Investig Drugs
2004;5(1):95-100.
GILMAN, S.; KOLLER, M.; BLACK, R.S. et al. - Neuropsychological,
CSF, and neuropathological effects of A-beta
immunotherapy (AN1792) of Alzheimers disease in an
interrupted trial. Neurobiol Aging 2004;25(S2):84.
Referncias bibliogrficas
GREEN, P.S.; GRIDLEY KE.; SIMPKINS JW. - Estradiol protects
against beta-amyloid (25-35)-induced toxicity in SK-N-
SH human neuroblastoma cells. Neurosci Lett
1996;218(3):165-8.
HENDERSON, V.W.; PAGANINI-HILL, A.; MILLER, B.L. et al. - Estrogen
for Alzheimers disease in women: randomized, double-
blind, placebo-controlled trial. Neurology
2000;54(2):295-301.
HUANG, T.H.; YANG, D.S.; FRASER, P.E.; Chakrabartty, A. - Alternate
aggregation pathways of the Alzheimer beta-amyloid
peptide. An in vitro model of preamyloid. J Biol Chem
2000;275(46):36436-40.
INT VELD, B.A.; LAUNER, L.J.; HOES, A.W. et al. - NSAIDs and
incident Alzheimers disease. The Rotterdam Study.
Neurobiol Aging 1998;19(6):607-11.
INT VELD, B.A.; RUITENBERG, A.; HOFMAN, A.; LAUNER, L.J.; VAN DUIJN,
C.M.; STIJNEN, T.; BRETELER M.M.; STRICKER, B.H. -
Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of
Alzheimers disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.
JANN, M.V. - Pharmacology and clinical efficacy of
cholinesterase inhibitors Am J Health Syst Pharm
1998;55(Suppl 2):S22-5.
JANUS, C.; PEARSON, J.; MCLAURIN, J. et al. - A beta peptide
immunization reduces behavioural impairment and
plaques in a model of Alzheimers disease. Nature
2000;408(6815):979-82.
JARVIS, B.; FIGGITT, D.P. - Memantine. Drugs Aging
2003;20(6):465-76.
Kennedy, D.O.; Scholey, A.B.; Wesnes, K.A. - The dose-
dependent cognitive effects of acute administration
of Ginkgo biloba to healthy young volunteers.
Psychopharmacology (Berl) 2000;151(4):416-23.
LANCTT, K.L.; HERRMANN, N.; YAU, K.K.; et al. - Efficacy and
safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimers
disease: a meta-analysis. CMAJ 2003;169(6):557-64.
LE BARS, P.L.; KATZ, M.M.; BERMAN, N. et al. - A placebo-
controlled, double-blind, randomized trial of an extract
of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb
Study Group. JAMA 1997;278(16):1327-32.
farmacuticos lan/Wyeth, responsveis pelo
desenvolvimento da imunoterapia com a droga AN-
1792, iniciaram recentemente estudo de fase I com
base na imunizao passiva, na qual se administra
um anticorpo monoclonal anti--amilide (AAB-001),
suplantando talvez os efeitos (e riscos) decorrentes da
ativao imunolgica excessiva dos pacientes.
147
Forlenza, O.V. Rev. Psiq. Cln. 32 (3); 137-148, 2005
LE BARS, P.L.; VELASCO, F.M.; FERGUSON, J.M. et al. - Influence of
the severity of cognitive impairment on the effect of
the Gnkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimers
disease. Neuropsychobiology 200245(1):19-26.
LEBERT, F. - Treatment of frontotemporal dementia. Psychol
Neuropsychiatr Vieil 2004;2(1):35-42.
LI, G.; HIGDON, R.; KUKULL, W.A. et al. - Statin therapy and risk of
dementia in the elderly: a community-based prospective
cohort study. Neurology 2004;63(9):1624-8.
LI, S.; MALLORY, M.; ALFORD, M. et al. - Glutamate transporter
alterations in Alzheimer disease are possibly
associated with abnormal APP expression. J
Neuropathol Exp Neurol 1997;56(8):901-11.
LIM, G.P.; YANG, F.; CHU, T. et al. - Ibuprofen effects on Alzheimer
pathology and open field activity in APPsw transgenic
mice. Neurobiol Aging 2001;22(6):983-91.
LOVESTONE. S.; GRAHAM. N.; HOWARD. R. - Guidelines on drug treatments
for Alzheimers disease. Lancet 1997;350:752-68.
LUO. Y.; SMITH. J;V.; PARAMASIVAM V.; et al. - Inhibition of amyloid-
beta aggregation and caspase-3 activation by the
Ginkgo biloba extract EGb761. Proc Natl Acad Sci USA
2002;99(19):12197-202.
LUO, Y. - Ginkgo biloba neuroprotection: therapeutic
implications in Alzheimers disease. J Alzheimers Dis
2001;3(4):401-7.
MESULAM, M.M.; GEULA, C. - Butyrylcholinesterase reactivity
differentiates the amyloid plaques of aging from those
of dementia. Ann Neurol 1994;36(5):722-7.
MISZTAL, M.; FRANKIEWICZ, T.; PARSONS, C.G. et al. - Learning
deficits induced by chronic intraventricular infusion of
quinolinic acidprotection by MK-801 and memantine.
Eur J Pharmacol 1996;296(1):1-8.
MIX, J.A.; CREWS, W.D JR. - A double-blind, placebo-controlled,
randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample
of cognitively intact older adults: neuropsychological
findings. Hum Psychopharmacol 2002;17(6):267-77.
MONSONEGO, A.; ZOTA, V.; KARNI, A. et al. - Increased T cell
reactivity to amyloid beta protein in older humans and
patients with Alzheimer disease. J Clin Invest
2003;112(3):415-22.
MORGAN, D.; DIAMOND, D.M.; GOTTSCHALL, P.E.; et al. - A beta peptide
vaccination prevents memory loss in an animal model of
Alzheimers disease. Nature 2000;408(6815):982-5.
MULNARD, R.A.; COTMAN, C.W.; KAWAS, C. et al. - Estrogen
replacement therapy for treatment of mild to moderate
Alzheimer disease: a randomized controlled trial.
Alzheimers Disease Cooperative Study. JAMA
2000;283(8):1007-15.
NICOLL, J.A.; WILKINSON, D.; HOLMES C. et al. - Neuropathology
of human Alzheimer disease after immunization with
amyloid-beta peptide: a case report. Nat Med
2003;9(4):448-52.
NORDBERG, A. - New targets for Alzheimer therapy. In: Iqbal K,
Winblad B. (ed.) Alzheimers Disease and Related
Disorders: Research Advances. Bucharest, Romania:
Ana Aslan International Academy of Aging 2003,
pp.499-512.
ORGOGOZO, J.M.; GILMAN, S.; DARTIGUES, J.F. et al. - Subacute
meningoencephalitis in a subset of patients with AD after
Abeta42 immunization. Neurology 2003;61(1):46-54.
PANTEV, M.; RITTER, R.; GRTELMEYER, R. - Clinical and behavioural
evaluation in long-term care patients with mild to
moderate dementia under Memantine treatment.
Zeitschrift fr Gerontopsychologie und psychiatrie
1993;6:103-17.
PARSONS, C.G.; GRUNER, R.; ROZENTAL, J. et al. - Patch clamp studies on
the kinetics and selectivity of N-methyl-D-aspartate receptor
antagonism by memantine (1-amino-3,5-dimethyladamantan).
Neuropharmacology 1993;32(12):1337-50.
REISBERG, B.; DOODY, R.; STOFFLER, A. et al. - Memantine in
moderate-to-severe Alzheimers disease. N Engl J Med
2003;348(14):1333-41.
RIGNEY, U.; KIMBER, S.; HINDMARCH, I. - The effects of acute doses
of standardized Ginkgo biloba extract on memory and
psychomotor performance in volunteers. Phytother Res
1999;13(5):408-15.
RITCHIE, C.W.; BUSH, A.I.; MACKINNON, A. et al. - Metal-protein
attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol)
targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in
Alzheimer disease: a pilot phase 2 clinical trial. Arch
Neurol 2003;60(12):1685-91.
ROCKWOOD, K. - Size of the treatment effect on cognition of
cholinesterase inhibition in Alzheimers disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(5) 677-85.
ROGAWSKI, M.A.; WENK, G.L. - The neuropharmacological basis
for the use of memantine in the treatment of Alzheimers
disease. CNS Drug Rev 2003;9(3):275-308.
SANO, M.; ERNESTO, C.; THOMAS, R.G. - A controlled trial of
selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for
Alzheimers disease. The Alzheimers Disease
Cooperative Study. N Engl J Med 1997;336:1216-22.
SASTRE, J.; PALLARDO, F.V.; VINA, J. - Mitochondrial oxidative
stress plays a key role in aging and apoptosis. IUBMB
Life 2000;49(5):427-35.
SCHENK, D.; BARBOUR, R.; DUNN, W. et al. - Immunization with
amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like
pathology in the PDAPP. Nature 1999;400(6740):173-7.
SHUMAKER, S.A.; LEGAULT, C.; KULLER, L. et al. - Conjugated equine
estrogens and incidence of probable dementia and
mild cognitive impairment in postmenopausal women:
Womens Health Initiative Memory Study. JAMA
2004;291(24):2947-58.
SHUMAKER SA.; LEGAULT C.; RAPP SR.; et al. - Estrogen plus
progestin and the incidence of dementia and mild
cognitive impairment in postmenopausal women: the
Womens Health Initiative Memory Study: a randomized
controlled trial. JAMA 2003;289(20):2651-62.
SIEMERS, E.; DEAN, R.A.; SATTERWHITE J.; et al. - Safety, tolerability,
and changes in plasma and cerebrospinal fluid amyloid
beta concentrations after administration of a functional
gamma-secretase inhibitor in healthy volunteers.
Neurobiol Aging 2004;25(S2):569.
TABET, N.; FELDMAND, H. - Ibuprofen for Alzheimers disease.
Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD004031.
148
Forlenza, O.V. Rev. Psiq. Cln. 32 (3); 137-148, 2005
TARIOT, P.N.; FARLOW, M.R.; GROSSBERG, G.T. et al. - Memantine
treatment in patients with moderate to severe Alzheimer
disease already receiving donepezil: a randomized
controlled trial. JAMA 2004;291(3):317-24.
WENK, G. L. ; QUACK, G. ; MOEBI US, H. J. et al . - No
i nt er act i on of memant i ne wi t h acet yl -
chol i nesterase i nhi bi tors approved for cl i ni cal
use. Life Sci 2000;66(12):1079-83.
WHITE, A.R.; HAWKE, S.H. - Immunotherapy as a therapeutic
treatment for neurodegenerative disorders. J
Neurochem 2003;87:801-8.
WINBLAD, B.; PORITIS, N. - Memantine in severe dementia:
results of the 9M-Best Study Benefit and efficacy in
severely demented patients during treatment with
memantine. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14(2):135-46.
ZANDI, P.P.; SPARKS, D.L.; Khachaturian, A.S. et al. - Do statins
reduce risk of incident dementia and Alzheimer
disease? The Cache County Study. Arch Gen Psychiatry
2005;62(2):217-24.
ZHOU, L.J.; ZHU, X.Z. - Reactive oxygen species-induced
apoptosis in PC12 cells and protective effect of
bilobalide. J Pharmacol Exp Ther, 2000;293(3):982-8.