Universidade Federal de Santa Maria

Centro de Cincias da Sade

Curso de Farmcia

















Trabalho sobre Liofilizao











Carolina dos Santos Stein
Curso de Farmcia
Disciplina de Operaes Unitrias











Santa Maria, 7 de julho de 2014.
1. Objetivos

O presente trabalho tem como objetivo discriminar o que o processo de
liofilizao, descrevendo suas etapas e condies de realizao, bem como os princpios
utilizados, a aplicao do mesmo na indstria farmacutica e a apresentao de alguns
modelos de equipamentos capazes de realizar tal processo.

2. Liofilizao

Materiais biolgicos frequentemente devem sofrer processo de secagem para
armazenamento ou distribuio. Este processo sempre causa, em alguma escala,
diminuio da atividade biolgica ou outro dano. Liofilizao, tambm chamado de
freeze-drying (secagem sob congelamento), um mtodo de desidratao que reduz
significativamente tais danos causados por outros mtodos. Por ser o mais complexo e
caro processo de secagem, usualmente restrito a materiais de elevado valor, que
possuam estruturas delicadas, ou compostos sensveis ao calor.
O processo de liofilizao extrai o solvente de uma amostra atravs de um
princpio chamado sublimao, o qual ser explanado ao longo do trabalho. Para a
quase totalidade dos produtos que sofrem liofilizao utilizados na indstria
farmacutica, o solvente a gua, que est presente em suas estruturas naturais
(alimentos, por exemplo) ou no produto final distribudo (vacinas, por exemplo). Com
isso, estes se tornam mais estveis e seu armazenamento a temperatura ambiente mais
fcil.
Enquanto mtodo similar a uma destilao a vcuo convencional, com uma
diferena essencial: o material deve estar previamente solidificado e ser sujeito a uma
presso muito baixa (alto vcuo). Sob estas condies a matriz de gelo seletivamente
removida por sublimao.
A forma mais simples de um liofilizador consiste de uma cmara de vcuo na
qual amostras midas podem ser colocadas, em prateleiras, juntamente com um meio de
remoo de vapor de gua, a fim de congelar a amostra por resfriamento evaporativo
(reduo da temperatura atravs da evaporao do lquido da amostra) e ento
manuteno da presso de vapor da gua abaixo da presso do ponto triplo da mesma. A
temperatura da amostra pode, ento, continuar a cair abaixo do ponto de congelamento e
desacelerar at que a taxa de ganho de calor na amostra por conduo, conveco ou
irradiao for igual taxa de perda de calor, at que as molculas mais energticas
sublimadas forem removidas. O vapor ento capturado por um condensador que
geralmente encontra-se acoplado cmara de vcuo.

2.1 Princpios da liofilizao e tcnica de sublimao

A liofilizao conduzida utilizando-se um princpio chamado sublimao, que
a transio de uma substncia do estado slido para o gasoso sem passar pelo estado
intermedirio lquido. Como j foi citado anteriormente, o solvente universal para os
produtos farmacuticos a gua, portanto, o processo ser descrito em torno dela.
Como podemos perceber na figura abaixo, que representa o diagrama do ponto
triplo da gua, a sublimao acontece quando a presso reduzida at um ponto em que
um aumento sensvel da temperatura transforma o slido diretamente em gs ou vapor,
sem passar pela fase intermediria lquida:


Figura 1. A figura mostra o diagrama do ponto triplo da gua, o qual embasa o processo de sublimao.
Para evitar a fase lquida, absolutamente essencial manter-se a presso parcial
da gua abaixo do ponto triplo de presso, para que a sublimao acontea
corretamente. A manuteno da baixa presso realizada pela bomba de vcuo, que o
constri dentro da cmara de vcuo.
O processo de liofilizao consiste de trs estgios: congelamento, secagem
primria e secagem secundria. Durante a etapa de congelamento, o produto a ser
liofilizado deve ser convertido em um slido, utilizando-se temperaturas abaixo de 30C
negativos. Esse processo tem um grande impacto no tamanho do cristal de gelo que se
forma no produto, que pode afetar a taxa de secagem durante o primeiro e segundo
estgios de secagem. No caso de uma formulao contendo excipientes que tendam a
cristalizar, importante certificar-se que a cristalizao ocorra quantitativamente
durante o congelamento. Caso pequenos pontos de material no congelado restem no
produto, isso pode comprometer a estabilidade estrutural do produto liofilizado. Uma
alternativa congelar o material antes de submet-lo ao vcuo. Isto comumente feito
com liofilizadores pequenos, nos quais o material congelado dentro de um frasco. O
frasco , ento, unido a um conector ligado a um condensador de gelo. Para acelerar o
processo o material pode ser congelado por rotao do frasco em um banho de baixa
temperatura, conferindo uma grande rea de superfcie e diminuindo a espessura do
material.
Durante a primeira fase de secagem, na qual acontece uma aplicao cuidadosa
de calor amostra, certas condies devem ser estabelecidas em relao a qual gelo
pode ser removido do produto congelado, resultando em um produto seco e
estruturalmente intacto. Esta etapa requer o controle de dois parmetros: temperatura da
prateleira que contm o produto e presso da cmara de vcuo. A taxa de sublimao do
gelo em um produto congelado depende da diferena de presso de vapor de um produto
comparado com a presso de vapor do gelo no condensador. No caso de existir uma
diferena de presso, molculas migram da presso elevada da amostra para uma rea
de menor presso. Considerando-se que a presso de vapor relacionada temperatura
necessrio que a temperatura do produto seja maior que a do condensador.
Aps completar-se o primeiro estgio de secagem, e todo o gelo ter sido
sublimado, uma umidade remanescente ainda est presente no produto. Ento, o
segundo processo de secagem a uma temperatura de prateleira mais elevada necessria
para reduzir a umidade residual. Este processo normalmente realizado em uma
temperatura do produto mais elevada que a ambiente. Durante essa fase, as temperaturas
da cmara de presso e do condensador permanecem as mesmas.
O calor o suprimento de energia necessrio para a sublimao da gua. Um
cristal de gelo composto de gua pura que confinada em uma estrutura cristalina
rgida. As molculas possuem uma vibrao natural, contudo, se se adiciona energia
trmica, aumenta-se a probabilidade de quebra das molculas. Quando as molculas de
gua se quebram, difundem-se atravs da superfcie j seca do slido e sublimam.
Conforme esse processo vai acontecendo, a espessura da superfcie externa seca da
amostra aumenta, e mais energia necessria para transportar as molculas atravs da
superfcie seca. A fora que atua levando o vapor de gua at a superfcie da amostra o
gradiente de concentrao (e no a suco do vcuo, como pensado por alguns autores).
Para equipamentos de larga escala comum posicionar o material em prateleiras
dentro da cmara de secagem, a qual pode ser resfriada para congelamento do material a
presso atmosfrica antes da criao do vcuo. Sem um controle da temperatura inserida
na amostra, a temperatura da mesma poderia cair at que a secagem fosse virtualmente
paralisada. Por essa razo usual que as prateleiras tenham, tambm, uma fonte de
calor, ento, aps o seu uso inicial para congelamento da amostra, tambm podem ser
usadas para fornecer calor amostra para substituir a energia perdida com o vapor de
gua sublimado e manter o produto a uma temperatura baixa constante.
Um mililitro de gelo produz mais de um milho de vezes esse volume de vapor
de gua em um ciclo tpico de liofilizao. As bombas de vcuo mais eficientes
energeticamente no conseguem lidar com grandes quantidades de vapor de gua, por
isso a remoo do vapor de gua que atinge a superfcie da amostra crtica para a
finalizao do processo de secagem. As molculas de gua que sublimaram com
sucesso devem ser removidas do espao livre construdo pelo vcuo. As molculas se
movem por esse espao e so capturadas pelo condensador. Alguns condensadores
apresentam-se em forma de bandeja, mas um dispositivo vulgarmente chamado de
dedo gelado comum, e constitui-se de um condensador em um formado alongado e
fino.
Os liofilizadores mais modernos incorporam algumas tecnologias, e as mais
importantes so listadas abaixo:
Cmara de secagem e condensador de gelo separados para reduzir a
contaminao cruzada;
Proviso de uma vlvula de isolamento entre a cmara e o condensador para
permitir visualizao do ponto final e simultaneamente carregamento e
descongelamento;
Construo da cmara e do condensador com vlvulas de presso para permitir
esterilizao a 121C ou mais;
Resfriamento e aquecimento das prateleiras por um sistema de circulao
intermediria de fluido trocador de calor para melhorar a checagem da
temperatura;
Instrumentos adicionais que permitam controlar, monitorar e gravar as variveis
do processo.
2.2 Vantagens e desvantagens da liofilizao
Uma srie de vantagens pode ser atribuda a esta tcnica quando comparada com
outras tcnicas de secagem e preservao de materiais, algumas delas so:
O uso da liofilizao particularmente importante quando se processam
produtos termolbeis, como aqueles contendo bactrias lticas, porque estas so
facilmente afetadas pelo calor;
Produtos liofilizados podem ser armazenados sem a necessidade de refrigerao,
o que resulta em baixo custo de estocagem e transporte;
Reduo significativa do peso do produto, o que facilita o transporte do mesmo;
Os poros formados durante o processo so uniformes e estveis, com isso os
produtos liofilizados so facilmente reidratados. O processo no reduz
significativamente o volume, uma vez que a gua retoma seu lugar de origem na
estrutura molecular aps reidratao;
Propriedades originais dos produtos so mantidas forma, cor, aroma e sabor
e quando conservados adequadamente, mesmo temperatura ambiente, resistem
intactos por muitos anos;
Alm das propriedades j citadas, alimentos que tm seu contedo de gua
reduzido no so fonte para atividade microbiolgica, com isso sua deteriorao
no acontece e no se faz necessria adio de substncias qumicas
conservantes;
Obteno de produtos da mais alta qualidade, de reconstituio instantnea e que
possuem longa vida de prateleira, apesar de a legislao brasileira permitir dois
anos de validade;
Durante o processo de liofilizao h perda do contedo de gua sem que haja
rompimento das estruturas moleculares e celulares, preservando os nutrientes
presentes no alimento e seu valor nutricional;
Estudos apontam para diversos fatores que possuem potencial em influenciar a
manuteno do valor nutricional de produtos liofilizados quando comparados a
alimentos in natura;

Em alimentos que apresentam elevado teor de gua (como frutas: banana, ma,
abacaxi), a retirada desta favorece o aumento da densidade de nutrientes para
uma determinada quantidade de alimento. Desta maneira, h aumento do teor de
vitaminas, minerais e fibra alimentar e tambm de carboidratos, protenas e
gorduras.

Algumas poucas, porm importantes, desvantagens so ressaltadas:
A liofilizao um processo caro e requer equipamentos especializados;
O processo vagaroso, complicado, e o tempo no pode ser reduzido;
No um mtodo geral de secagem, sendo reservado a materiais com um alto
valor agregado que no podem ser secos por outros mtodos;
de difcil adaptao para produtos que no contenham solventes aquosos, o
produto final passvel de oxidao, aliado a alta porosidade e grande rea de
superfcie, por isso deve ser embalado a vcuo ou usando-se gs inerte na
embalagem;
Excees importantes so clulas de mamferos, uma vez que todas so
destrudas durante a liofilizao.

3. Aplicaes na indstria farmacutica

O principal uso na indstria farmacutica a preservao de materiais biolgicos
e biotecnolgicos, a exemplo de vacinas virticas atenuadas, micro-organismos que
posteriormente podem ser reidratados e crescerem em meio de cultura (organismos
vivos), hormnios, peptdeos, amostras de sangue e suas fraes, protenas purificadas,
anticorpos, antibiticos, vitaminas, enzimas, esteroides, vacinas inativadas, e alguns
tipos de tecido humano para transplante (tecido crneo, tecido sseo). Ainda incluem-se
nos bioprodutos no-vivos frmacos para diagnstico e ao teraputica.
No mbito da indstria alimentcia incluem-se carnes, peixes, frutas, vegetais,
ervas aromticas, leite e seus derivados, refeies pr-cozidas (utilizadas por
montanhistas e astronautas) e ainda enzimas lcteas ou bactrias que sofrem degradao
com o calor. O caf o produto liofilizado mais consumido, e o emprego da liofilizao
se d pelo alto valor da matria prima, bem como pelas altas taxas de extrao e
preservao de componentes volteis.

4. Equipamentos, fabricantes e tipos de liofilizadores

Os equipamentos oferecidos no mercado englobam liofilizadores de bancada, os
quais tm pequena capacidade de produo, e de solo, que podem processar uma grande
quantidade de gelo. Os liofilizadores so constitudos de uma bomba de vcuo, uma
cmara de vcuo, que contm prateleiras para posicionar o produto a ser liofilizado, um
condensador e outros acessrios secundrios, por exemplo controladores de temperatura
e computadores com softwares de controle.
Alguns parmetros devem ser analisados ao escolher um liofilizador, como por
exemplo, qual a demanda de produtos que sero liofilizados e qual o tipo de amostra
(cada tipo de constituinte qumico exige uma temperatura para sofrer sublimao).
Algumas empresas que fornecem liofilizadores de ambos os tipos so:

Terroni Equipamentos
Oferece diversos modelos de liofilizadores, como por exemplo, os da srie LT,
que so liofilizadores de bancada que chegam at -55C, e tm capacidade de
processar at 2,4 kg de gelo no total.



Liotop
A empresa possui alguns modelos de liofilizadores tanto de bancada quanto de
solo, e uma das linhas a K, a qual conta com o modelo K105, um liofilizador
de solo especfico para produtos com presena de cidos ou solventes orgnicos,
e segundo o fabricante, ideal para laboratrios de Bioqumica e Biologia
Molecular. A capacidade do produto de 2 kg de gelo em 24 horas e capacidade
total de 5 kg.




LABOGENE
A empresa oferece uma grande gama de produtos, dentre eles o modelo PL9000
de escala semi-industrial, com capacidade de processamento de at 40 kg de
gelo, chegando a temperaturas de -95C.





5. Concluso

A partir dos dados apresentados e dos inmeros usos na indstria farmacutica,
pode-se concluir que a liofilizao um processo importante em todas as reas de
atuao do farmacutico (tanto em anlises clnicas, indstria de medicamentos quanto
em tecnologia de alimentos), se fazendo necessrio para a conservao e distribuio de
insumos e produtos de grande importncia para a populao e para o desenvolvimento
da profisso como um todo.
Espera-se que com o passar dos anos este processo se torne mais barato e de
mais fcil utilizao em grande escala, para que seja possvel a universalizao de
produtos liofilizados e melhora na qualidade dos produtos farmacuticos oferecidos ao
mercado.


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