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Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1637

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conseguir una ligera disminucin del tamao del bazo en la mayora
de los pacientes. Los tres procesos en los que ms se suele aplicar son
mielofibrosis idioptica, leucemia mieloide crnica y leucemia linf-
tica crnica y otros sndromes linfoproliferativos. Aunque las respues-
tas son transitorias, algunos pacientes pueden experimentar
remisiones prolongadas (alrededor de 6 meses) despus de una nica
sesin o de varias sesiones. Se emplean dosis de 200-300 cGy por
sesin, administradas de forma fraccionada (dosis total 15 Gy), aun-
que los esquemas de fraccionamiento de dosis son muy variables.
Como contrapartida, la irradiacin esplnica puede provocar una
mielodepresin prolongada en un 25% de los casos, lo que obliga a ser
cautos a la hora de decidir la dosis a administrar porque la sensibili-
dad individual es variable e impredecible. La radioterapia no impide
una posterior esplenectoma, pero dificulta la intervencin y conlleva
un mayor riesgo de hemorragia posterior, por lo que se indica en
casos muy seleccionados.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
De Porto Apna, Lammers AJJ, Bennink RJ, Ten Berge IJM, Speelman P, Hoekstra
JBL. Assessment of splenic function. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29:
1465-1473.
Kaiz SC, Pachter HL. Indications for splenectomy. Am Surg 2006; 72: 565-580.
Pach MA, Oller B, Feliu E, Mill F, Xandri M, Troya J et al. Valoracin de la
funcin esplnica mediante gammagrafa dinmica y estudio de pits de la
membrana eritrocitaria y de vacuolas submembranarias en los pacientes con
traumatismo leve y grave de bazo tratados de forma conservadora o mediante
esplenectoma. Med Clin (Barc) 2007; 128: 161-167.
Stoehr GA, Staufer UG, Eber SW. Near-total splenectomy. A new technique for
the management of hereditary spherocytosis. Ann Surg 2005; 241: 40-47.
Targarona EM, Balagu C, Tras M. Tratamiento laparoscpico de las enfermeda-
des del bazo. Ciruga Endoscpica. Guas Clnicas de la Asociacin Espaola
de Cirujanos. 2. ed. Madrid: Arn. 2011; 501-509.
SEMIOLOGA Y EXPLORACIN
DE LA HEMOSTASIA*
FASES DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia fisiolgica consta de cuatro fases: a) vasoconstriccin
en el rea afecta; b) formacin de un agregado plaquetario sobre la
superficie lesionada; c) formacin y estabilizacin de la fibrina, y
d) eliminacin del depsito de fibrina o fibrinlisis.
Vasoconstriccin
Tras la lesin vascular se produce una vasoconstriccin refleja modulada
por mediadores de las clulas endoteliales y las plaquetas, que disminuye
la prdida sangunea y favorece el inicio de la formacin del cogulo.
Formacin del trombo plaquetario
Las plaquetas forman el trombo plaquetario e intervienen en la coa-
gulacin plasmtica como el sustrato preferente sobre el que se forma
la fibrina. Las plaquetas actan mediante su contraccin dependiente
del calcio, que se inicia cuando entran en contacto con el subendote-
lio. En el trombo plaquetario intervienen, adems, elementos de la
pared vascular y protenas del plasma. Se distinguen dos procesos: a) ad-
hesin de las plaquetas al subendotelio y b) formacin de agregados
sobre las plaquetas adheridas.
Adhesin plaquetaria
Las plaquetas se adhieren al subendotelio mediante la unin de las
glucoprotenas (GP) Ib-V-IX, Ia-IIa y VI de la membrana plaquetaria.
La GP Ib-IX se une al vWF del subendotelio y las GP Ia-IIa y VI
entran en contacto con el colgeno subendotelial. Adems, tambin
intervienen en la adhesin, aunque en menor grado, las GP que son
los receptores de la vitronectina, la laminina y la fibronectina. Tras
esta primera interaccin, la GP IIb-IIIa adquiere la capacidad de inte-
raccionar, con lo que se consigue que las plaquetas se extiendan al
mximo para formar una monocapa (fig. 210-1). Los hemates con-
tribuyen a la adhesin de las plaquetas debido a que ocupan el centro
de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared.
Agregacin plaquetaria
Para la formacin de agregados sobre las plaquetas fijadas al subendo-
telio se requiere de la GP IIb-IIIa plaquetaria que se une al fibringeno
en presencia de calcio (Ca
2+
) extracelular para formar puentes inter-
plaquetarios. Tambin contribuyen en menor grado el vWF, la fibro-
nectina y la vitronectina como ligandos de la GP IIb-IIIa.
Desde su contacto con el subendotelio, las plaquetas inician su
contraccin dependiente del Ca
2+
con su paso del sistema tubular
CAPTULO
Enfermedades de la hemostasia
J. C. Reverter Calatayud, V. Vicente Garca
210
2012. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
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Figura 210-1 Adhesin y agregacin plaquetaria. A. Las plaquetas
entran en contacto con la pared vascular desendotelizada mediante la
unin de la glucoprotena (GP) Ib-IX de la membrana plaquetaria con el
factor von Willebrand (vWF) presente en el subendotelio. La unin de
la GP Ib-IX da lugar a un flujo transmembrana de iones de calcio que
activa las plaquetas, lo que confiere a la GP IIb-IIIa la capacidad de
interaccin con el vWF. B. La interaccin GPIIb-IIa-vWF hace que las
plaquetas se depositen sobre el subendotelio para formar una mono-
capa. La formacin de agregados plaquetarios tiene lugar mediante la
unin de la GP IIb-IIIa con el fibringeno (FGN) y tambin por la unin
GP IIb-IIIa con el vWF existente en el plasma y con el liberado desde las
plaquetas. CE: clula endotelial; ADP: adenosn difosfato. *J. C. Reverter Calatayud
1638 Seccin XIV Hematologa
denso al citoplasma. El incremento de Ca
2+
inicia la activacin celular
por dos vas: una dependiente de calmodulina, que fosforila la cadena
ligera de la miosina, y otra dependiente de la fosfolipasa A
2
, que libera
el cido araquidnico de los fosfolpidos. El cido araquidnico puede
metabolizarse por dos vas enzimticas: la primera, regulada por la
lipooxigenasa, que lo transforma en cido hidroxieicosatetranoico
(12-HETE), un inhibidor de la adhesin plaquetaria, y la segunda,
dependiente de la ciclooxigenasa, lo transforma en tromboxano A
2

(TXA
2
), un vasoconstrictor y potente agonista de la agregacin pla-
quetaria. La ciclooxigenasa transforma el cido araquidnico en
endoperxidos cclicos (PGG
2
y PGH
2
) a partir de los que se forma
TXA
2
por la tromboxano-sintetasa (fig. 210-2). Las clulas endotelia-
les tambin metabolizan el cido araquidnico y producen endoper-
xidos intermedios que luego se convierten en prostaciclina (PGI
2
) por
la prostaciclina-sintetasa. La PGI
2
es un potente vasodilatador y anti-
agregante. Asimismo, el xido ntrico, tambin sintetizado en la clula
endotelial, tiene efectos sinrgicos con la PGI
2
.
Las plaquetas, al activarse, liberan el contenido de sus grnulos a y
d, que est constituido mayoritariamente por ADP, ATP, serotonina,
protenas adhesivas, Ca
2+
, factores de coagulacin y factores de creci-
miento. Las plaquetas, por ltimo, tambin contribuyen a la coagula-
cin plasmtica al exponer, tras activarse, los fosfolpidos aninicos
requeridos para formar los complejos enzimticos de la coagulacin.
Formacin y estabilizacin de la fibrina
La coagulacin plasmtica tiene como objetivo la formacin del co-
gulo de fibrina con la transformacin por la accin de la trombina del
fibringeno, una protena plasmtica soluble, en fibrina, que es inso-
luble. La trombina, que se forma a partir de la protrombina por acti-
vacin de la coagulacin, tambin promueve la estabilizacin de la
fibrina. La coagulacin plasmtica requiere un control fisiolgico
estricto, que realizan sus inhibidores naturales, para limitar el cogulo
a la zona de la lesin y evitar su extensin excesiva.
Formacin de trombina
La trombina se genera por la activacin secuencial de un conjunto
de protenas plasmticas, los llamados factores de la coagulacin
(tabla 210-1). La mayora de estos son proenzimas y el resto son
cofactores. La coagulacin plasmtica se activa por una serie de reac-
ciones en que una proenzima inactiva (un factor) es convertida en
enzima activa (la forma activada del factor) que, a su vez, activa otra
proenzima en un mecanismo en cascada. Las secuencias de activacin
de estas protenas se denominan vas de la coagulacin, (fig. 210-3)
que clsicamente se consideraban va intrnseca y extrnseca. Ambas
confluyen en la activacin del factor X y se continan en una va
comn, que finaliza con la formacin de trombina. La va intrnseca
Figura 210-2 El tromboxano A
2
, producto del metabolismo del
cido araquidnico plaquetario, es un potente vasoconstrictor e induc-
tor de la agregacin de las plaquetas. Inhibe la adenilciclasa y en con-
secuencia hace disminuir el AMPc. La prostaciclina producida por el
metabolismo del cido araquidnico en la pared vascular tiene gran
poder vasodilatador y antiagregante al estimular la adenilciclasa, lo que
incrementa el AMPc e inhibe la reactividad plaquetaria.
Tabla 210-1 Factores de la coagulacin plasmtica
FACTOR
OTRA
DENOMINACIN NORMALIDAD
VIDA
MEDIA (h)
Factor I Fibringeno 1,5-4,0 g/L 100-150
Factor II Protrombina 0,65-1,35 U/mL 50-80
Factor V Proacelerina 0,65-1,35 U/mL 24
Factor VII Proconvertina 0,65-1,35 U/mL 6
Factor VIII Factor
antihemoflico A
0,65-1,35 U/mL 12
Factor von
Willebrand
0,60-1,75 U/mL 24
Factor IX Factor Christmas 0,65-1,35 U/mL 24
Factor X Factor Stuart 0,65-1,35 U/mL 25-60
Factor XI Antecedente
tromboplastnico
0,65-1,35 U/mL 40-80
Factor XII Factor Hageman 0,65-1,35 U/mL 50-70
Precalicrena Factor Fletcher 0,65-1,35 U/mL 35
Ciningeno
de alto
peso
molecular
Factor Fitzgerald 0,65-1,35 U/mL 150
Factor XIII Factor estabilizante
de la fibrina
No lisis con urea 150
Figura 210-3 Esquema de la formacin de fibrina y de la fibrinlisis.
Reaccin en cadena de los factores de coagulacin. Sistema intrnseco
que se inicia con la activacin del factor XII. Sistema extrnseco en que
interviene el factor tisular (TF) y el factor VII activado (VIIa). El factor
tisular y el factor VIIa activan tambin al factor IX. El tissue factor path-
way inhibitor (TFPI) inhibe el factor VIIa unido al factor tisular. La pro-
tena C activada (PCa), en presencia de protena S (PS), rompe por
protelisis los factoresVIII y V activados. La protena C se activa por la
trombina en presencia de trombomodulina (TM). La antitrombina inhibe
los factores serinproteasa activados, principalmente la trombina (IIa) y
el factor Xa. El plasmingeno se activa por el activador tisular (t-PA). La
antiplasmina (AP) y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1)
son los principales reguladores de la fibrinlisis. La unin de la anti-
plasmina a la plasmina genera complejos plasmina-antiplasmina (PAP).
: activacin o liberacin; - - ->: inhibicin; PL: fosfolpidos.
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se inicia con la activacin del factor XII al entrar en contacto con
superficies no fisiolgicas, como el subendotelio, o por la accin de la
precalicrena o el ciningeno de alto peso molecular. El factor XII
activado (XIIa) formado activa el factor XI y juntos forman el com-
plejo de contacto que activa el factor IX, el cual, junto con el factor
VIIIa (como cofactor), activa el factor X, en presencia de Ca
2+
y fos-
folpidos procedentes principalmente de las plaquetas activadas. La
va extrnseca se inicia cuando la sangre contacta con los tejidos
daados en los que se genera el denominado factor tisular, que se
expresa en las clulas daadas, el subendotelio y en la superficie de los
monocitos. El factor tisular forma un complejo con el factor VII al
que activa y, en presencia de Ca
2+
, el complejo activa al factor X. En la
va comn, el factor Xa convierte la protrombina en trombina en
presencia de Ca
2+
fosfolpidos y factor Va (como cofactor). Las vas
intrnseca y extrnseca en realidad estn estrechamente conectadas.
El complejo factor VIIa-factor tisular en presencia de Ca
2+
puede
activar tambin al factor IX; esta es la principal va de inicio in vivo.
Actualmente se considera un nuevo modelo de la coagulacin que
consta de dos fases consecutivas. Primero (fase de iniciacin) se
genera factor tisular en la superficie de los monocitos, el cual, por la
va extrnseca, forma una pequea cantidad de trombina que activa
las plaquetas circundantes, para exponer sus fosfolpidos aninicos, y
a los factores V y VIII y luego (fase de amplificacin) el factor IXa,
tras su activacin por el factor VIIa y el factor tisular, activa sobre la
superficie de las plaquetas activadas una cantidad importante de fac-
tor X, que lleva a la formacin de gran cantidad de trombina.
La trombina generada, adems de convertir al fibringeno en
fibrina, realiza un conjunto adicional de acciones sobre la hemostasia
como la activacin de las plaquetas, la activacin de los factores V y
VIII, la activacin de inhibidores de la coagulacin y de la fibrinlisis
y la activacin de los factores XI y XIII. Cabe sealar la importancia
de la activacin del factor XI en un sistema de retroalimentacin posi-
tiva que da lugar a la generacin continuada de factor IXa.
Inmediatamente, la trombina generada inicia la activacin de los
inhibidores naturales de la coagulacin.
Transformacin del fibringeno en fibrina
El paso del fibringeno a fibrina se debe a la accin de la trombina que
libera del fibringeno cuatro pptidos, los fibrinopptidos A y B de las
cadenas a y b, respectivamente. La molcula restante constituye el
monmero de fibrina, el cual sufre una redistribucin de la carga elc-
trica, lo que provoca la aparicin de atracciones electrostticas entre
los monmeros y su unin en polmeros. Estas uniones son poco
estables y se estabilizan por la accin del factor XIII, que es activado
por la trombina en presencia de Ca
2+
.
Inhibidores naturales de la coagulacin
Existen tres tipos de inhibidores de la coagulacin sangunea: los
inhibidores de las serinproteasas, los inhibidores de los factores Va y
VIIIa y el inhibidor de la va del factor tisular.
Inhibidores de las serinproteasas
La antitrombina es el principal inhibidor de las serinproteasas y acta
sobre la trombina y el factor Xa (v. fig. 210-3), aunque tambin inhibe
los factores IXa, XIa, XIIa y la calicrena. Se une a los factores activa-
dos para formar complejos inactivos que se eliminan por el sistema
mononuclear fagoctico. Su accin anticoagulante se potencia por las
heparinas. Otro inhibidor de las serinproteasas, la b
2
-macroglobulina,
contribuye como inhibidor en un pequeo porcentaje a la activi-
dad antitrombina. Otros inhibidores de menor trascendencia son la
a
1
-antitripsina (inhibe al factor XIa), el C1-inhibidor (neutraliza los
factores de contacto), la antiplasmina (inhibe la calicrena, los facto-
res XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de la heparina.
Inhibidores de los factores VIIIa y Va
El sistema protena C-protena S es el de mayor importancia in vivo en
la regulacin de la generacin de trombina. Est formado por la pro-
tena C y la protena S, que circulan en el plasma; por la trombomodu-
lina, localizada en la pared celular endotelial, y por el receptor endotelial
de la protena C. La protena C es una serinproteasa. La protena S, que
acta como cofactor de la protena C activada, se encuentra en el plasma
en una fraccin libre, que es la activa, y otra unida al componente del
complemento C4b-binding protein. La protena C activada limita la
produccin de trombina mediante la protelisis de los factores Va y
VIIIa. Se activa tras la unin de la trombina con la trombomodulina en
un complejo que activa la protena C (fig. 210-4); en l participa su
receptor endotelial especfico (EPCR).
Inhibidor de la va del factor tisular
El tissue factor pathway inhibitor (TFPI) es una protena endotelial que
inhibe el factor VIIa. Sus valores plasmticos se incrementan tras la
administracin de heparina por la liberacin del reservorio intracelular.
El TFPI inhibe el factor Xa y, despus, el complejo TFPI-factor Xa inhibe
el complejo VIIa-factor tisular al formar un complejo cuaternario.
Fibrinlisis
La fibrinlisis destruye la fibrina formada durante la coagulacin. Se
produce fundamentalmente por la plasmina, una serinproteasa for-
mada a partir del plasmingeno. La plasmina digiere tambin el fibri-
ngeno y los factores VIII y V. Existen activadores e inhibidores de la
fibrinlisis (v. fig. 210-3). La activacin del plasmingeno a plasmina
se puede producir por una va intrnseca, iniciada por el factor XII de
la coagulacin, o por otra extrnseca, mediante el t-PA, liberado por
las clulas endoteliales, que es el principal activador fisiolgico. La
actividad del t-PA aumenta mucho al unirse a la fibrina, por lo que
acta localmente con poco efecto sobre el fibringeno circulante. La
urocinasa procede de la activacin de la pro-urocinasa mediada, sobre
todo, por la calicrena, lo que requiere la accin de un receptor espe-
cfico de superficie celular. La UK es el activador fisiolgico de la
fibrinlisis en los conductos excretores del organismo, principalmente
en el sistema urinario.
Entre los inhibidores de la fibrinlisis se encuentran los inhibido-
res de la plasmina, los inhibidores del t-PA y el inhibidor de la fibrin-
lisis activable por la trombina o TAFI (thrombin activatable fibrinolysis
inhibitor). Los inhibidores de la plasmina son la antiplasmina, que
neutraliza la plasmina de forma rpida para formar complejos inacti-
vos plasmina-antiplasmina y acta hasta su saturacin, y la a
2
-macro-
globulina, que es un inhibidor ms lento. De los inhibidores del t-PA
destaca el PAI-1 o inhibidor del t-PA de tipo 1, que forma un com-
plejo inactivo con el t-PA. Otro inhibidor del t-PA, el PAI-2, se incre-
menta notablemente en la gestacin, pero su papel fisiolgico no se
conoce bien. El TAFI es una carboxipeptidasa que inhibe la activacin
del plasmingeno mediada por la fibrina. El TAFI se activa por el
complejo trombina-trombomodulina en presencia de concentracio-
nes relativamente elevadas de trombina.
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Figura 210-4 Inhibicin de los factores V y VIII activados por la pro-
tena C. La protena C se activa por la trombina en presencia de la
trombomodulina y del receptor endotelial de la protena C (EPCR). La
protena S acta como cofactor de la protelisis de los factores Va y VIIIa
por la protena C. : activacin; - - ->: inhibicin.
1640 Seccin XIV Hematologa
La formacin de fibrina promueve la absorcin del plasmingeno
y del t-PA y, en consecuencia, facilita la formacin local de plasmina.
La plasmina produce cuatro fragmentos de la fibrina: X, Y, D y E.
Cuando la plasmina acta sobre fibrina estabilizada por el factor XIII
se produce un neoantgeno conocido como dmero D, compuesto por
dos fragmentos D unidos covalentemente.
EXPLORACIN DE LA HEMOSTASIA
Anamnesis
La anamnesis es esencial en el diagnstico de las alteraciones hemo-
rrgicas y trombticas. La historia familiar sugiere si el proceso es
hereditario o adquirido y si la herencia puede ser ligada al sexo o
autosmica. Debe interrogarse con detalle sobre el tipo, la intensidad,
la duracin, la frecuencia y la forma de comienzo de las hemorragias.
Asimismo debe evaluarse la ingesta de frmacos, en especial anticoa-
gulantes o antiagregantes y su relacin con el sangrado.
Exploracin fsica
Cabe distinguir entre la prpura y los hematomas. La prpura designa
hemorragias en la piel y las mucosas, que pueden ser petequias o
equimosis. Las petequias son pequeas manchas hemorrgicas de
pocos milmetros de tamao y las equimosis son manchas subcut-
neas, violceas, con extravasacin sangunea moderada. Los hemato-
mas son colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutneo o las
masas musculares.
Examen de la hemostasia
Pruebas de orientacin
Tiempo de hemorragia
Actualmente se emplea muy poco. El mtodo que se ha empleado es
el de Ivy. El tiempo de hemorragia normal es inferior a 10 min. Es
sensible al nmero y funcin de las plaquetas y se prolonga en las
trombocitopenias y trombocitopatas y, a veces, en la enfermedad de
von Willebrand.
Recuento de plaquetas
El recuento de plaquetas se realiza en autoanalizadores hematolgicos
que pueden estar basados su deteccin ptica o por impedancia.
Algunos recuentos bajos no son reales, como los que se dan en la
seudotrombocitopenia por EDTA, en la que en presencia de este anti-
coagulante las plaquetas pueden aglutinarse entre s o con los leuco-
citos. Asimismo, en las enfermedades con plaquetas grandes la cifra
de plaquetas detectada puede ser inferior a la real. La cifra normal de
plaquetas es de 125-300 10
9
/L.
Tiempo de coagulacin en tubo
Es el tiempo que tarda en coagularse una muestra de sangre colocada
en el tubo de hemlisis. Evala globalmente la coagulacin, pero tiene
poca sensibilidad. Se emplea sobre todo para evaluar la presencia de
heparina.
Tiempo de recalcificacin o tiempo de Howell
Consiste en determinar el tiempo de coagulacin del plasma obtenido
en citrato al aadirle Ca
2+
. Su significado es semejante al del tiempo
de coagulacin de sangre total, pero es ms sensible.
Tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPA) o tiempo de cefalina
Consiste en medir el tiempo que tarda en coagular el plasma obtenido
en citrato al aadirle Ca
2+
, fosfolpidos y un activador de la va intrn-
seca. Mide de forma especfica la actividad global de los factores de las
vas intrnseca y comn. Es especialmente sensible para detectar defi-
ciencias de los factores VIII y IX y el efecto de la heparina.
Tiempo de protrombina o tiempo de Quick
Consiste en la determinacin del tiempo de coagulacin del plasma
citratado, en presencia de un exceso de factor tisular (o trombo-
plastina) y Ca
2+
. Mide los factores de las vas extrnseca y comn. El
origen biolgico de las diferentes tromboplastinas empleadas
(recombinante, humano, de conejo o bovino) modifica la sensibilidad
de la prueba. Es la prueba que se emplea, expresada como Razn
Internacional Normalizada (INR), en el control del tratamiento con
cumarnicos. El INR est calibrado para la medicin del efecto espe-
cfico de los cumarnicos, por lo que no debe emplearse para valorar
la coagulacin en otras situaciones.
Tiempo de trombina
Consiste en medir el tiempo que tarda en coagular el plasma citratado
tras la adicin de una cantidad establecida de trombina. Se prolonga
en el dficit cuantitativo o cualitativo del fibringeno, en la hiperfi-
brinlisis y en presencia de anticoagulantes como la heparina.
Tiempo de reptilase
Esta prueba es similar al tiempo de trombina, pero emplea un veneno
de serpiente capaz de fragmentar directamente el fibringeno de un
modo no influido por la accin de la heparina.
Cuantificacin de fibringeno
El contenido de fibringeno en el plasma puede cuantificarse de
modo coagulomtrico con trombina, por precipitacin o por mtodos
inmunolgicos. Numerosos autoanalizadores de coagulacin dan el
fibringeno derivado, que se deduce a partir de las caractersticas del
cogulo formado durante la realizacin del tiempo de protrombina.
El valor del fibringeno derivado se puede artefactar en presencia de
fragmentos de fibringeno o fibrina circulantes, como ocurre en la
CID o tras el tratamiento con fibrinolticos.
Estudio de la fibrinlisis
La fibrinlisis puede evaluarse de manera global con la medida de la
capacidad del plasma del paciente de destruir la fibrina ya constituida,
mediante la prueba de la lisis de las placas de fibrina o la de la lisis de
las euglobulinas o prueba de von Kaulla, de escasa especificidad. Tam-
bin puede cuantificarse la fibrinlisis de forma global por la identifi-
cacin de los metabolitos resultantes de la accin de la plasmina,
como son los productos de degradacin del fibringeno (PDF). El
valor del dmero D es til para la valoracin de la CID o como un
parmetro con alto valor predictivo para descartar la enfermedad
tromboemblica venosa.
Pruebas especficas
Pruebas de agregacin plaquetaria
Se emplea un mtodo fotomtrico basado en las variaciones de la
densidad ptica de un plasma rico en plaquetas, en agitacin conti-
nua, al aadir inductores de la agregacin como ADP, colgeno, trom-
bina, cido araquidnico o epinefrina. La disminucin de la densidad
ptica indica el incremento de la agregacin plaquetaria. Simultnea-
mente a la agregometra se puede estudiar la liberacin de sustancias
intraplaquetarias como serotonina, b-tromboglobulina o TXA
2
.
Se han introducido diferentes sistemas automatizados que miden
la funcin plaquetaria en sangre total citratada al pasar a travs de una
abertura practicada en una membrana de composicin conocida a la
que las plaquetas se adhieren y la ocluyen.
Valoracin de los activadores y de los inhibidores
de la coagulacin
Los distintos componentes de la coagulacin y sus inhibidores pueden
medirse individualizadamente por mtodos coagulomtricos, que
evalan la formacin del cogulo en una prueba funcional; por mto-
dos cromognicos, que detectan actividad enzimtica con el uso de
cromgenos especficos, o por mtodos de inmunoanlisis, que deter-
minan la cantidad de sustancia y no su funcin.
La dosificacin de la actividad de la mayora de los factores de la
coagulacin se realiza por mtodos coagulomtricos, mediante el empleo
del TTPA o el tiempo de protrombina y la comparacin de los resultados
obtenidos en el plasma problema y en mezclas de este con plasmas defi-
cientes en el factor que se pretende valorar. La actividad del factor XIII se
valora mediante la comprobacin de la insolubilidad del cogulo en urea
5M o, actualmente, con mtodos funcionales cromognicos. La resisten-
cia a la protena C activada, que evala la capacidad de degradacin del
factor Va por la protena C activada, se determina mediante mtodos
coagulomtricos. La actividad funcional del vWF del plasma se detecta
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por su capacidad para aglutinar plaquetas normales en presencia de ris-
tocetina (actividad cofactor de la ristocetina) o en ELISA con Ac espec-
ficos. La mayora de los factores e inhibidores naturales de la coagulacin
pueden determinarse con mtodos cromognicos.
La valoracin antignica se realiza por inmunoprecipitacin o por
ELISA. Mediante inmunoelectroforesis cruzada pueden diagnosti-
carse tambin alteraciones cualitativas. La estructura multimrica del
vWF se estudia por electroforesis. Tambin se realizan estudios de
biologa molecular con amplificacin de los cidos nucleicos, como la
PCR, para determinar el factor V Leiden, causante de resistencia a la
protena C activada, o la mutacin G20210A del gen de la protrom-
bina, en las enfermedades trombticas, o las mutaciones en los genes
correspondientes en las hemofilias y en algunas formas de enferme-
dad de von Willebrand.
Pruebas especficas de la fibrinlisis
Las determinaciones funcionales especficas pueden valorar la activi-
dad de los componentes de la fibrinlisis por medio de sustratos cro-
mognicos. Tambin se puede cuantificar su contenido antignico.
Algunos parmetros se pueden evaluar antes y despus de realizar
una oclusin venosa estandarizada. Estas pruebas especficas de la
fibrinlisis, que permiten identificar ciertos trastornos hemorrgicos
y trombticos relacionados, deben valorarse de forma conjunta.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways:
genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. J Intern Med 2005;
257: 209-223.
Farndale RW, Slatter DA, Siljander PRM, Jarvis GE. Platelet receptor recognition
and crosstalk in collagen-induced activation of platelets. J Tromb Haemost
2007; 5(Suppl 1): S220-S229.
Furie B, Furie BC. Mechanisms of Trombus Formation. N Engl J Med 2008; 359:
938-949.
Kolev K, Machovich R. Molecular and cellular modulation of fbrinolysis. Tromb
Haemost 2003; 89: 610-621.
Lippi G, Franchini M, Guido GC. Diagnostic approach to inherited bleeding
disorders. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 2-12.
PRPURAS ANGIOPTICAS*
Las alteraciones de la pared vascular, congnitas o adquiridas, pueden
ser causa de hemorragias espontneas o tras ligeros traumatismos.
ANGIOPATAS HEMORRGICAS CONGNITAS
ANGIOPATAS HEMORRGICAS POR
MALFORMACIONES VASCULARES
Telangiectasia hemorrgica hereditaria o enfermedad
de Rendu-Osler
Es una angiopata neoformativa autosmica dominante con telan-
giectasias circunscritas que se rompen con facilidad y causan hemo-
rragias locales. Se debe a mutaciones de los genes de la endoglina o de
la ALK-1 que codifican protenas sealizadoras para el transforming
growth factor. Los pacientes presentan mltiples telangiectasias en piel
y mucosas. Macroscpicamente son manchas rojo vinosas estorifor-
mes de pocos milmetros a medio centmetro de dimetro que desa-
parecen al comprimirse (fig. 210-5). Se localizan en cara, manos,
lengua, faringe o mucosa oral, nasal o vaginal. Las extremidades, salvo
las manos, suelen estar indemnes. Las localizaciones internas ms
frecuentes son las mucosas de las vas respiratorias bajas, el estmago
y la pelvis renal. Causan hemorragias principalmente nasales, urina-
rias y, ms raramente, digestivas o respiratorias. En el pulmn hay
ocasionalmente aneurismas arteriovenosos que pueden causar poli-
globulia hipoxmica. Las epistaxis reiteradas pueden atrofiar la
mucosa nasal y provocar perforaciones del tabique nasal. Si las hemo-
rragias son reiteradas, puede haber anemia ferropnica. El diagns-
tico diferencial se hace con las araas vasculares de la cirrosis heptica.
En estas puede observarse pulsacin, dado que la alteracin es arte-
riolar. Con la edad, las telangiectasias suelen aumentar en nmero y
las hemorragias son ms frecuentes.
Las medidas teraputicas son sintomticas. La hemorragia suele
parar con compresin local. Las telangiectasias que causan hemorra-
gia copiosa pueden requerir cauterizacin o incluso ciruga. Las gran-
des lesiones pulmonares pueden requerir embolectoma. Asimismo,
debe tratarse la anemia ferropnica, si la hay.
Angioqueratoma corporis diffusum
o enfermedad de Fabry
Es de herencia ligada al cromosoma X y se debe a dficit de a-galactosi-
dasa A lisosomal de los fibroblastos cutneos que cataboliza los gluco-
esfingolpidos. Est ligada al cromosoma X y afecta a varones y, con
penetrancia parcial, a mujeres heterocigotas. Consiste en telangiectasias
en racimos localizadas en boca, abdomen, cadera, muslos, escroto y
codos, cuya rotura causa hemorragias. Se pueden asociar trastornos vaso-
motores de los miembros inferiores, opacidad corneal, varicosidades en
la conjuntiva, miocardiopata hipertrfica, dolor neuroptico y oclusin
de pequeos vasos en cerebro, corazn o rin por depsito de globo-
triaosilceramida. El tratamiento de las hemorragias es sintomtico. Si hay
manifestaciones sistmicas graves puede intentarse terapia enzimtica
sustitutiva (agalsidasa a o b) o trasplante en caso de insuficiencia renal.
HEMORRAGIAS POR ALTERACIN DEL TEJIDO
CONECTIVO
Sndrome de Ehlers-Danlos
Son displasias mesenquimatosas congnitas del tejido elstico de
herencia autosmica dominante. Se deben a defectos del colgeno I, II
o V, de enzimas relacionadas con su maduracin, o de la protena
matricial tenascina X. Usualmente es autonmica dominante. Causa
hemorragias por fragilidad de los vasos subcutneos y puede asociarse
a alteraciones del funcionalismo plaquetario. Adems se observa hiper-
elasticidad cutnea e hiperlaxitud ligamentosa y articular. La piel es
atrfica y de aspecto papirceo y pueden existir seudotumores sobre
las prominencias seas y ndulos mviles subcutneos fibromatosos.
Sndrome de Marfan
Es una alteracin primaria autosmica dominante del tejido conectivo
por defecto de la fibrilina-1 que causa un exceso de efecto del Trans-
forming Growth Factor-b. Puede cursar con dolicocefalia, aracnodacti-
lia, hiperextensibilidad de las articulaciones, dolicostenomelia, trax
excavado o en quilla, pie cavo o plano y escoliosis. Tambin puede
aparecer ectopia o luxacin del cristalino, dilatacin de las arterias
aorta o pulmonares, aneurisma disecante de aorta y alteraciones de la
vlvula mitral. Las hemorragias se dan tras traumatismos o interven-
ciones quirrgicas. El tratamiento de las hemorragias es sintomtico.
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Figura 210-5 Telangiectasias en la lengua tpicas de la enfermedad
de Rendu Osler.
*J. C. Reverter Calatayud
1642 Seccin XIV Hematologa
Seudoxantoma elstico
Se debe a que las fibras elsticas de la piel y la tnica media arterial
son anormales por alteracin de la ATP-binding cassette transporter.
La transmisin es generalmente autosmica dominante. Las hemorra-
gias en piel, ojos, cerebro, tubo digestivo o tero son espontneas o
tras traumatismos mnimos. Suelen empeorar con la edad o en las
gestaciones y pueden asociarse a alteraciones del funcionalismo pla-
quetario. La piel es laxa con telangiectasias y seudoxantomas cut-
neos. Puede causar arteriopata obliterante, hipertensin arterial,
angor pectoris o trombosis. Cuando se asocia con estras angioides en
el fondo de ojo puede provocar alteracin de la visin. El tratamiento
de las hemorragias es sintomtico.
Osteognesis imperfecta
Es una enfermedad autosmica dominante debida a alteracin de la
sntesis de las cadenas A1 o A2 del colgeno tipo I. Afecta al tejido
seo aunque tambin presenta prpura cutnea, epistaxis, hemoptisis
y hemorragias cerebrales. Pueden observarse tambin esclerticas
azules, fracturas seas desde la infancia, anomalas dentarias, sordera,
piernas cortas, cifoescoliosis o deformidades vertebrales. Puede pre-
sentar alteraciones del funcionalismo plaquetario. El tratamiento de
las hemorragias es sintomtico.
ANGIOPATAS HEMORRGICAS ADQUIRIDAS
Son un conjunto heterogneo de procesos causados por afeccin
inmunolgica de la pared vascular, por lesiones mecnicas, por afec-
cin del tejido de soporte o de causa idioptica.
PRPURAS VASCULARES DE ORIGEN INMUNE
Enfermedad de Schnlein-Henoch, prpura
anafilactoide o prpura alrgica
Se debe a alteraciones inflamatorias difusas del sistema capilar con
afeccin del endotelio. Se desencadena por infecciones, frmacos,
inyecciones de suero o alimentos. Hay formas idiopticas. En la biopsia
cutnea se ve una vasculitis leucocitoclstica con depsitos de IgA,
IgM y C. Las lesiones son fundamentalmente capilares. El comienzo
suele ser brusco, con malestar general y fiebre moderada, y luego apa-
recen las manifestaciones cutneas, abdominales, articulares y renales
La enfermedad cursa a brotes. Se observan lesiones lenticulares que
evolucionan a papulares y se acompaan de elementos urticariformes
o en forma de eritema circunscrito. Las manchas purpricas pueden
aparecer en el centro de los elementos papulosos rodeadas por un halo
inflamatorio plido. Las petequias y equimosis son menos frecuentes.
Las lesiones predominan en extremidades, en particular las inferiores,
nalgas, tronco y, a veces, cara. La afeccin abdominal, frecuente en
nios, consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con tenesmo.
Puede aparecer epistaxis por afeccin de la mucosa nasal. Las artralgias
suelen ser simultneas a la prpura, se acompaan de tumefaccin y
afectan con preferencia a las grandes articulaciones, aunque tambin
pueden afectar a las interfalngicas. La afeccin renal aparece en el
40% de los casos, generalmente de forma tarda en el primer brote de
la enfermedad con hematuria, a menudo microscpica, y proteinuria.
Puede causar insuficiencia renal rpidamente progresiva. Se diferencia
de las prpuras trombocitopnicas por la cifra de plaquetas. La forma
abdominal aislada puede confundirse con otras causas de abdomen
agudo. Normalmente, la enfermedad es autolimitada. Puede adminis-
trarse prednisona (1 mg/kg de peso al da) pero los glucocorticoides no
previenen las recidivas. El pronstico es bueno, aunque la afeccin
renal puede evolucionar a insuficiencia renal crnica.
Prpuras secundarias a medicamentos
Numerosos frmacos pueden actuar como haptenos y, en consecuen-
cia, lesionar los vasos y producir prpura cutnea. Se debe a vasculitis
por hipersensibilidad que frecuentemente se presenta con eosinofilia.
Generalmente no reviste gravedad. La suspensin del medicamento
responsable suele bastar para su resolucin. Slo excepcionalmente
requiere glucocorticoides.
Prpura hiperglobulinmica de Waldenstrm
Este sndrome asocia hipergammaglobulinemia y prpura vascular. Ocu-
rre a cualquier edad y es ms frecuente en las mujeres. A veces es secun-
daria a colagenosis o a hemopatas malignas. Se debe a IgG con presencia
de complejos IgG-anti-IgG. Las lesiones son petequiales e infiltradas y
predominan en los miembros inferiores. Evoluciona a brotes y deja una
dermatitis ocre. Suele ser benigna y su tratamiento es sintomtico.
Crioglobulinemia mixta
Se debe a lesin endotelial por complejos inmunes policlonales IgM-
anti-IgG. Cursa con una prpura palpable. Puede asociarse a neopla-
sias, a enfermedades autoinmunes o ser idioptica.
PRPURAS POR ALTERACIN
DEL TEJIDO DE SOPORTE
Escorbuto
Se debe a avitaminosis C. Sus sntomas son: a) gingivitis hemorrgica,
con cianosis en las encas, cada de dientes y gran fetidez oral; b) petequias
cutneas alrededor de los folculos pilosos que se vuelven hiperqueratsi-
cos, con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperisticos,
subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pantorrillas, intensa-
mente dolorosos y seguidos de induracin esclertica, y d) anemia hipo-
crmica y, a veces, trombocitopenia. Se trata con cido ascrbico 500 mg/
da i.v. Se previene con una ingesta normal de vitamina C en la dieta.
Prpura senil de Bateman y prpura caquctica
Son dos prpuras similares por alteracin del tejido conectivo. Cursan
con manchas equimticas violceas irregulares en el dorso de manos y
brazos. La prpura senil se da en ancianos y la caquctica en individuos
muy malnutridos o con procesos consuntivos. Se atribuyen a fragilidad
de la pared vascular por atrofia del tejido conectivo perivascular.
Prpura debida a exceso de glucocorticoides
Se da en enfermos tratados con glucocorticoides o en el sndrome de
Cushing. Cursa con petequias, sobre todo en zonas flexoras y extenso-
ras de los miembros superiores e inferiores. Se trata con la supresin
de los glucocorticoides, si es posible.
Prpura de la amiloidosis
Se debe a la infiltracin de los vasos por sustancia amiloide, lo que
debilita su pared. Causa estras longitudinales hemorrgicas en pr-
pados, codos y pliegues cutneos. Pueden aparecer tambin petequias
o equimosis tras traumatismos mnimos. En ocasiones se asocia a
dficit del factor X de la coagulacin debido a su unin a la sustancia
amiloide, lo que lo secuestra de la circulacin.
Sarcoma de Kaposi
Esta afeccin presenta tendencia hemorrgica debido a la proliferacin
de elementos vasculares malignos. Puede aparecer de forma espor-
dica, asociado al sida o en pacientes con terapia inmunodepresora. La
formacin de canales vasculares anmalos causa hemorragias locales
con depsitos de hemosiderina y da a los ndulos su color tpico rojo
vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades inferiores.
PRPURAS MECNICAS
Prpura facticia
Son lesiones provocadas deliberadamente. El tratamiento es el del
proceso psiquitrico de base.
Prpura ortosttica y otras prpuras mecnicas
Se da en el tercio inferior de las piernas o en otras zonas de decbito.
Los accesos de tos pueden causar en nios y ancianos pequeas sufu-
siones en las conjuntivas. No precisan tratamiento.
Hematoma digital paroxstico o sndrome de Auerbach
Se debe a rotura de una vnula digital y predomina en las mujeres de
edad media o avanzada. De forma espontnea aparece un intenso dolor
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1643


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en un dedo, seguido de un hematoma en el mismo punto que puede
acompaarse de vasoespasmo (fenmeno del dedo muerto). En 30 min
la sufusin hemorrgica difunde y puede llegar a alcanzar toda la mano;
cede el dolor. En unas 2 semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar
trastornos funcionales. Para su tratamiento slo se precisa analgesia.
PRPURAS IDIOPTICAS
Prpura simple
Es una prpura petequial y a veces con hemorragias mucosas que
aparece sobre todo en mujeres de piel fina. No precisa tratamiento.
Prpuras idiopticas pigmentadas
Son prpuras crnicas sin sintomatologa asociada. Afectan a los
miembros inferiores en forma de manchas oscuras por depsito de
hemosiderina, elementos purpricos y zonas despigmentadas. Estas
prpuras incluyen la dermitis oral o angiodermitis purprica y pig-
mentaria, la dermatitis pigmentaria progresiva de Schamberg, la der-
matitis liquenoide purprica, la dermatitis por estasis venosa y la
prpura anular telangiectsica de Majocchi.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Ballinger S. Henoch-Schonlein Purpura. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 591-594.
Begbie ME, Wallace GMF, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia
(Osler-Weber-Rendu syndrome): a view from the 21st century. Postgrad Med
J 2003; 79: 18-24.
Dean JCS. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum
Gen 2007; 15: 724-733.
Malfait F, De Paepe A. Bleeding in the heritable connective tissue disorders:
Mechanisms. Diagnosis and Treatment. Blood Rev 2009; 23: 191-197.
Pimentel L. Scurvy: Historical Review and Current Diagnostic Approach. Am J
Emerg Med 2003; 21: 328-332.
TROMBOCITOPENIAS*
CLASIFICACIN
La trombocitopenia (que puede considerarse una cifra de plaquetas
inferior a 100 10
9
/L en sangre) puede deberse a alteraciones de la
mdula sea (trombocitopenias centrales) o a afeccin de las plaque-
tas circulantes (trombocitopenias perifricas) (tabla 210-2).
Trombocitopenias centrales
Las trombocitopenias centrales se deben a la falta de produccin de
las mismas. Cursan con semivida plaquetaria normal y reduccin o
ausencia de megacariocitos en la mdula sea. Se deben a: a) depre-
sin medular por infecciones (como rubola congnita e infecciones
vricas), txicos, medicamentos o exposicin a radiaciones; b) inva-
sin de la mdula por clulas anormales (leucemias, metstasis), y
c) insuficiencias medulares globales o selectivas de la serie megacario-
ctica (v. cap. 199, Insuficiencias medulares).
Existen trombocitopenias centrales con presencia de megacarioci-
tos. Son entidades poco frecuentes como las que aparecen en la anemia
perniciosa, los sndromes de Wiskott-Aldrich y de Bernard-Soulier, la
macrotrombocitopenia estructural (caracterizada por trombocitope-
nia moderada, aumento de las IgG adheridas a la superficie de las pla-
quetas e incremento moderado del volumen plaquetario), el sndrome
velocardiofacial (macrotrombocitopenia, paladar hendido, anomalas
cardacas, facies tpica y dificultad de aprendizaje), las trombocitope-
nias producidas por el alcohol, el dficit de trombopoyetina, el sn-
drome de Jacobsen (trombocitopenia, retraso mental y anomalas
cardacas y faciales), las trombocitopenias ligadas al cromosoma X con
diseritropoyesis, el sndrome de Montreal (macrotrombocitopenia,
tiempo de hemorragia alargado y agregacin espontnea in vitro de las
plaquetas), el sndrome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e
hipoacusia hereditaria) o las enfermedades relacionadas con el gen
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Tabla 210-2 Clasificacin de las trombocitopenias
Centrales
Amegacariocticas
Depresin medular
Txicos profesionales
Medicamentos
Sustancias radiactivas
Infecciones
Invasin medular
Leucemias
Cncer metastsico
Insuficiencia medular
Aplasia
Hipoplasia
Mielofibrosis
Sndrome de Fanconi
Trombocitopenia idioptica
Trombocitopenia cclica
Trombocitopenia hereditaria
Trombocitopenia amegacarioctica con malformaciones congnitas
Megacariocticas
Anemia perniciosa
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Bernard-Soulier
Macrotrombocitopenia estructural
Sndrome velocardiofacial
Producidas por el alcohol
Dficit de trombopoyetina
Sndrome de Jacobsen
Sndrome de Montreal
Sndrome de Alport
Enfermedades relacionadas con el gen MYH9
Anomala de May-Hegglin
Sndrome de Flechtner
Sndrome de Sebastian
Sndrome de Epstein
Perifricas
Inmunolgicas
Agudas
Secundarias a enfermedades vricas
Secundarias a frmacos (sales de oro, quinidina, heparina)
Neonatales
Isosensibilizacin transfusional
Crnicas
Secundarias
LES
Sndromes linfoproliferativos
Infeccin por el HIV
Cirrosis heptica
Hipertiroidismo
Sarcoidosis
TPH (EICR)
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Idioptica (enfermedad de Werlhof)
Hiperconsumo
Sepsis
Hiperesplenismo
Sndromes trombticos microangiopticos
Prpura trombtica trombocitopnica
Sndrome urmico-hemoltico
Hemangiomas cavernosos
Sndrome HELLP
CID
Hemorragia intensa
Circulacin extracorprea
Hemodilisis
CID: coagulacin intravascular diseminada; HELLP: Hemolysis, Elevated Liver function
tests, Low Platelets; HIV: virus del sida; LES: lupus eritematoso sistmico.
*J. C. Reverter Calatayud
1644 Seccin XIV Hematologa
MYH9. Estas ltimas son un grupo de entidades de herencia autos-
mica dominante debidas a mutaciones en el gen MYH9 que codifica la
cadena pesada de la miosina no muscular IIA. Comprenden la anoma-
la de May-Hegglin (plaquetas gigantes e inclusiones basfilas en los
granulocitos), el sndrome de Fechtner (plaquetas gigantes con elevada
densidad de organelas y sistema de microtbulos desorganizado, sor-
dera, catarata y alteraciones renales), el sndrome de Sebastian (plaque-
tas gigantes e inclusiones leucocitarias) y el sndrome de Epstein
(plaquetas gigantes, sordera, catarata y alteraciones renales).
Trombocitopenias perifricas
Se deben a la desaparicin de las plaquetas una vez estn en la circu-
lacin perifrica. Cursan con megacariocitos normales o aumentados
en la mdula sea y semivida plaquetaria acortada. Pueden deberse a
causa inmunolgica o a hiperconsumo, que ocurre principalmente en
sepsis, hiperesplenismo, microangiopatas, asociadas con hemangio-
mas cavernosos (sndrome de Kasabach-Merritt), en la CID, hemorra-
gias graves y procedimientos capaces de consumir plaquetas, como
la circulacin extracorprea y la hemodilisis.
Las trombocitopenias de causa inmune, agudas o crnicas, presentan
un aumento de Ig adheridas sobre la superficie plaquetaria. Las trombo-
citopenias agudas inmunes suelen ser secundarias a infecciones o ingesta
de medicamentos, mientras que las crnicas se asocian a enfermedades
como el LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linftica
crnica o la sarcoidosis, aunque con mayor frecuencia son idiopticas.
Cuadro clnico
Presentan clnicamente prpura petequial o equimtica, epistaxis,
gingivorragias y metrorragias. Con menos frecuencia aparecen he-
morragias retinianas, del humor vtreo y de las meninges. La hematuria
y las hemorragias digestivas son poco frecuentes.
Exploraciones complementarias
La mdula sea permite distinguir entre formas megacariocticas y amega-
cariocticas. La dosificacin de las Ig adheridas a la superficie de las plaque-
tas puede confirmar el origen inmunolgico de la trombocitopenia.
Tratamiento
Glucocorticoides
Por su supuesto efecto sobre el endotelio vascular se ha utilizado
prednisona (0,25 mg/kg de peso al da o dosis an menores). La admi-
nistracin a das alternos es igualmente eficaz y disminuye la inhibi-
cin sobre las glndulas suprarrenales.
Antifibrinolticos sintticos
Se emplea el cido tranexmico o AMCHA. Pueden administrarse
p.o. (100 mg/kg de peso y da, repartida cada 4 h) o i.v. (10 mg/kg de
peso y da). Su efecto en las trombocitopenias se ha atribuido a la
correccin de la hiperfibrinlisis local.
Transfusin de plaquetas
La transfusin de plaquetas puede usarse en las trombocitopenias
graves para yugular las hemorragias como un recurso de urgencia o
como profilaxis del sangrado. Es til en las formas amegacariocticas
y de eficacia cuestionable en las formas perifricas.
Inmunodepresores
En las formas inmunes se han usado frmacos inmunodepresores
como la azatioprina, la 6-mercaptopurina o la ciclofosfamida, en
general con resultados pobres. La vincristina puede permitir incre-
mentos transitorios del recuento plaquetario.
Inmunoglobulinas a dosis elevadas
En las trombocitopenias inmunes se usan por va i.v. en los brotes
hemorrgicos graves que no responden a otras teraputicas. Su efecto
suele ser breve.
TROMBOCITOPENIAS INMUNOLGICAS AGUDAS
Son secundarias a infecciones o frmacos, al paso transplacentario de Ac
antiplaquetarios (trombocitopenias neonatales) o a sensibilizacin trans-
fusional. Las secundarias a infecciones ocurren en general en nios tras
un proceso vrico o recibir vacunas. Aparecen 1-2 semanas despus de la
infeccin y la recuperacin aparece en ms del 50% de los casos en 4 a
6 semanas y en ms del 90% entre 3 y 6 meses. En las asociadas a frmacos,
los implicados con mayor frecuencia son la quinina, la quinidina, la hepa-
rina y las sales de oro (tabla 210-3). Debe suprimirse el medicamento
responsable e iniciar glucocorticoides (1 mg/kg de peso al da de predni-
sona) y normalmente la cifra de plaquetas se normaliza rpidamente.
La trombocitopenia secundaria a heparina es una complicacin
grave que suele aparecer despus de 5 das o ms de tratamiento o en
una segunda exposicin del medicamento. Es ms frecuente con
heparina no fraccionada. Difiere de la inducida por otros frmacos en
que se acompaa con frecuencia de trombosis graves por agregacin
plaquetaria dependiente de la heparina, que acta como hapteno del
factor plaquetario 4. Puede considerarse su aparicin si el recuento
plaquetario disminuye un 50% o ms. Debe mantenerse un alto grado
de sospecha de esta complicacin siempre que se administre heparina
y suspender la heparina de inmediato. Se trata continuando la anti-
coagulacin con lepirudina, argatroban o danaparoide.
Las trombocitopenias neonatales ocurren por transferencia al feto
por va placentaria los auto-Ac antiplaquetarios maternos y en la
incompatibilidad plaquetaria maternofetal (prpura neonatal isoin-
mune). El tratamiento de eleccin del sangrado grave es la exanguino-
transfusin. La curacin es espontnea en la primera quincena de
vida sin secuelas ni recadas. Se puede tratar a la madre con glucocor-
ticoides en las ltimas 2 semanas del embarazo (10-20 mg/da) si la
trombocitopenia es inferior a 80 10
9
/L.
La trombocitopenia por isosensibilizacin transfusional ocurre a los
5-8 das de una transfusin de sangre total. Suele ocurrir en enfermos
cuyas plaquetas carecen del antgeno PL
A1
. Slo sobreviene cuando el
plasma del donante contiene PL
A1
soluble. La administracin de plaquetas
es ineficaz. La exanguinotransfusin o la plasmafresis pueden ser tiles.
TROMBOCITOPENIAS INMUNOLGICAS CRNICAS
Hay formas secundarias e idiopticas. Las secundarias pueden ser aso-
ciarse a LES, sndromes linfoproliferativos, en especial la leucemia linf-
tica crnica, cirrosis heptica, hipertiroidismo, sarcoidosis, infeccin por
el HIV, hemoglobinuria paroxstica nocturna o enfermedad del injerto
contra el husped. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes aso-
ciadas a anemia hemoltica (sndrome de Evans) o a neutropenia.
Prpura trombocitopnica asociada a LES
Ocurre en el 10%-15% de los casos y puede ser la nica manifestacin
de LES. Aparece con alta incidencia familiar y se asocia al antgeno
DRW2 del sistema HLA.
Trombocitopenia asociada a la infeccin por el HIV
Existen inmunocomplejos circulantes elevados y Ac antiplaquetarios
y puede haber signos de hiperesplenismo. Puede preceder a las otras
manifestaciones clnicas.
Prpura trombocitopnica idioptica o enfermedad
de Werlhof
La prpura trombocitopnica idioptica (PTI) se define por exclusin
como una trombocitopenia aislada, con nmero normal o aumentado de
Tabla 210-3 Frmacos causantes de trombocitopenia
por mecanismo inmune
cido acetilsaliclico Clorotiazida Interfern
cido valproico Danazol Metamizol
Actinomicina Difenilhidantona Quinidina
a-metildopa Digitoxina Quinina
Amrinona Fenoprofeno Ranitidina
Arsenicales Furosemida Rifampicina
Bleomicina Heparina Sales de oro
Cimetidina Hidroclorotiazida Sulfamidas
Cloroquina Indometacina Sulindaco
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1645


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V
megacariocitos en mdula sea, sin otra enfermedad subyacente, no atri-
buible a infeccin vrica o bacteriana ni a la accin de txicos qumicos o
medicamentosos. La patogenia radica en la eliminacin prematura de las
plaquetas cubiertas de auto-Ac por las clulas del SMF. El principal lugar
de eliminacin de las plaquetas es el bazo, pero el hgado y la mdula sea
pueden contribuir significativamente. Hay una buena relacin entre la
cantidad de IgG adherida a la plaqueta y la cifra y vida media plaqueta-
rias. En la PTI los valores de Tpo circulante son normales o algo dismi-
nuidos, en contraste con las trombocitopenias amegacariocticas.
Cuadro clnico
Se da ms en mujeres, con una proporcin 3:1, y suele presentar
recuentos de plaquetas variables. Cursa en brotes hemorrgicos fun-
damentalmente cutneos, seguidos de perodos de remisin. Por lo
general, en los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 10
9
/L
y, a veces, por debajo de 10 10
9
/L. A menudo la trombocitopenia es
moderada (superior a 50 10
9
/L), con escasas o nulas hemorragias.
Puede aparecer trombocitopenia intensa sin signos de hemorragia.
Diagnstico
La trombocitopenia se acompaa de tiempo de hemorragia prolongado
y retraccin deficiente del cogulo. Las plaquetas muestran anisocitosis.
Pueden detectarse Ac antiplaquetarios que, cuando aparecen, se evi-
dencian con la medicin de las Ig adheridas a la superficie de las pla-
quetas, preferentemente por ensayos de captura con Ag especficos.
Tratamiento
Slo debe tratarse los brotes hemorrgicos, dada la variabilidad
espontnea de la cifra de plaquetas y la existencia de trombocitope-
nias prolongadas sin sangrado.
El tratamiento se inicia con glucocorticoides y, si no se consigue res-
puesta o hay contraindicacin para su empleo, se recurre a la adminis-
tracin i.v. de Ig a dosis elevadas o a la infusin de globulina anti-D.
Como segunda lnea queda la esplenectoma. La teraputica citosttica
inmunodepresora se utiliza ante la ineficacia o contraindicacin de las
anteriores. Cada vez se tiende a retrasar ms la esplenectoma y se ensa-
yan otras teraputicas como el rituximab o agentes con actividad trom-
bopoytica. Ningn tratamiento es el ptimo para todos los pacientes.
Glucocorticoides
Se inician con dosis altas de prednisona (1,5-2 mg/kg de peso al da)
durante 15 das. Hacia la tercera semana de tratamiento se disminuye la
medicacin poco a poco. En general, la sintomatologa hemorrgica cesa
o disminuye notablemente, y en el 40%-50% de los casos se corrige la
cifra de plaquetas. En los enfermos que no responden no hay que man-
tenerlos a dosis altas ms de 3 semanas, para evitar efectos secundarios.
Para mantenimiento pueden administrarse a dosis bajas (0,25 mg/kg de
peso al da o en das alternos de prednisona). Tambin pueden adminis-
trarse asociados antifibrinolticos p.o. En un nuevo brote hemorrgico,
se puede repetir el tratamiento inicial, pero ante nuevos brotes tras un
corto perodo de remisin deben valorarse otras alternativas.
Inmunoglobulinas a dosis elevadas y globulina anti-D
Las Ig i.v. a dosis elevadas (0,4 g/kg de peso y da durante 5 das)
pueden producir incrementos bruscos, aunque a veces transitorios, de
la cifra de plaquetas. La respuesta ms evidente se observa en enfer-
mos esplenectomizados y en nios. Se considera un recurso para
brotes hemorrgicos graves o como profilaxis en intervenciones qui-
rrgicas o cuando los glucocorticoides estn contraindicados o el
paciente es resistente. Tambin se ha utilizado con las mismas indica-
ciones en los enfermos del grupo Rh(D)-positivo la infusin de glo-
bulina anti-D. Su infusin puede complicarse con hemlisis, en
ocasiones fatal, y fallo renal. Se ha sugerido la terapia intermitente con
Ig i.v. a dosis elevadas o con globulina anti-D como tratamiento de
mantenimiento de la PTI en espera de alcanzarse una remisin.
Esplenectoma
Elimina el lugar de destruccin de las plaquetas. Debe plantearse su
realizacin slo ante la falta de respuesta a glucocorticoides y a Ig i.v. a
dosis elevadas o ante recidivas hemorrgicas Se debe sealar el riesgo
de infeccin grave (sepsis fulminante), fundamentalmente neumoc-
cica, despus de la esplenectoma, sobre todo en nios, por lo que esta
debe ser excepcional en pacientes menores de 14 aos. Es necesario
proceder a la vacunacin antineumoccica antes de la esplenectoma.
Quimioterapia inmunodepresora
En casos resistentes a glucocorticoides y a Ig i.v. puede recurrirse a la
quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la 6-mercaptopu-
rina y la azatioprina, ambas a la dosis diaria de 2,5 mg/kg, con las que
se logra respuesta en algunos pacientes. Tambin se ha empleado la
ciclofosfamida, a dosis de 2-3 mg/kg de peso al da o de 30-60 mg/m
2

de superficie corporal, y se observan remisiones en el 30%-40% de
enfermos refractarios, aunque se requieren varios meses de terapu-
tica. Es necesaria la vigilancia del riesgo de aplasia medular y en caso
de leucopenia acentuada se debe interrumpir la medicacin. La
ciclosporina A puede lograr respuestas mantenidas, incluso tras la
supresin del frmaco, pero sus efectos secundarios disminuyen sus
posibilidades de empleo. El micofenolato de mofetilo a dosis crecien-
tes (de 250 mg a 1000 mg/da dos veces por semana) puede obtener
alguna respuesta transitoria. Mejores resultados se han obtenido con
rituximab (375 mg/m
2
i.v. cada semana durante 4 semanas) cuya res-
puesta, si se obtiene, aparece entre 1 y 8 semanas despus del trata-
miento y puede mantenerse incluso durante ms de 1 ao.
Agentes con actividad trombopoytica
Actualmente se dispone de dos frmacos, el romiplostim y el eltrom-
bopag, agonistas de la Tpo que pueden incrementar el recuento pla-
quetario. El romiplostim se administra s.c. (de 1 a 10 m/kg semanales)
y eltrombopag p.o. (de 25 a 75 mg/da). Con ambos frmacos se obtiene
un porcentaje importante de respuesta en cuanto al aumento de la cifra
de plaquetas, pero esta slo se mantiene mientras dura el tratamiento.
Pueden provocar un incremento de la reticulina en la mdula sea
cuya importancia clnica durante y tras el tratamiento no se conoce.
Transfusin de plaquetas
Se debe reservar para el tratamiento de hemorragias graves y no
usarse para profilaxis. No suelen lograrse aumentos mantenidos de la
cifra de plaquetas, pero puede contribuir a yugular las hemorragias.
Puede asociarse a Ig i.v. a dosis elevadas.
Otras teraputicas
El danazol, un inhibidor gonadotrpico administrado p.o., ha conse-
guido elevaciones de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo
que ocasionalmente puede ser til. La dosis empleada es de 200-
400 mg/da y est contraindicado en el embarazo. La vincristina puede
lograr aumentos transitorios del recuento plaquetario en algunos
pacientes. Experimentalmente tambin se han empleado la colquicina
y la transfusin de plaquetas cargadas de vinblastina. Asimismo, se
han usado en casos aislados, con resultados variables, cido ascrbico,
ciclosporina A, dapsona, inmunoabsorcin del plasma en columna de
protena A de estafilococo, IFN-a y AcMo antirreceptor Fc. Tambin
se ha probado la combinacin de ciclofosfamida y prednisona con
vincristina y procarbacina o etopsido.
En el embarazo debe intentar evitarse el riesgo de hemorragia cere-
bral del feto en el parto. Si la paciente no presenta sintomatologa
hemorrgica o la trombocitopenia es superior a 20 10
9
/L la actitud
ser expectante. En presencia de clnica hemorrgica o plaquetopenia
inferior a 20 10
9
/L se pueden emplear glucocorticoides (a ser posible
no antes del segundo trimestre de gestacin). Puede emplearse en su
lugar Ig i.v. a dosis elevadas. Durante las ltimas 2 semanas antes del
parto se puede administrar prednisona a dosis bajas (20-30 mg/da).
SNDROMES TROMBTICOS MICROANGIOPTICOS
Prpura trombtica trombocitopnica y sndrome
urmico hemoltico
Los sndromes trombticos microangiopticos (STM) son entidades
clnicas infrecuentes caracterizadas por la existencia de anemia hemo-
ltica microangioptica, trombocitopenia perifrica, afeccin renal y,
en ocasiones, trastornos neurolgicos. En la observacin al micros-
copio de la sangre se detecta esquistocitosis que confirma la hemlisis
intravascular. Tanto la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y
1646 Seccin XIV Hematologa
el sndrome urmico hemoltico (SUH), tienen como mecanismo
patogentico bsico la formacin de trombos plaquetarios en la
microcirculacin. El SUH se diferencia clnicamente de la PTT por su
aparicin en pacientes ms jvenes, mayor afeccin renal y menor
afeccin neurolgica. La PTT se asocia al embarazo, enfermedades
autoinmunes (LES), infecciones (HIV) y frmacos (como la mitomi-
cina C, ticlopidina, clopidogrel o quinidina). El SUH puede ser idio-
ptico o secundario a enterocolitis hemorrgicas (principalmente la
debida a infeccin por E. coli O157:H7 por produccin de toxinas
Shiga), al embarazo o al puerperio, al TPH o a frmacos (como la
ciclosporina A, la ticlopidina, la quinina, la mitomicina C o la gemci-
tabina). En nios el SHU suele deberse a enterocolitis hemorrgica y
evoluciona hacia la resolucin.
La etiopatogenia de los STM se considera que puede deberse a des-
censo congnito (en formas crnicas o familiares) o adquirido (por
accin de un Ac inhibidor) de la metaloproteasa ADAMTS-13, res-
ponsable de la ruptura de los multmeros de vWF, podra ser el respon-
sable de la enfermedad. La disminucin de ADAMTS-13 permitira
que quedasen en la circulacin multmeros de vWF de muy alto peso
que agregaran espontneamente las plaquetas. Asimismo, el HUS
puede deberse a la disminucin congnita o, en alguna ocasin,
mediada por Ac, de protenas reguladoras del complemento como el
factor H, aunque tambin el factor I, el factor B o la protena cofactor
de membrana (MCP).
El diagnstico de los STM se hace por exclusin ante una anemia
hemoltica con esquistocitos y trombocitopenia perifrica, con o sin
afeccin neurolgica o fiebre o insuficiencia renal, en ausencia de
otras entidades que puedan explicar tales hallazgos. El test de Coombs
es negativo y las pruebas de coagulacin plasmtica suelen ser norma-
les. La elevacin de la LDH srica, muy superior a la de la hemlisis
autoinmune, debe alertar sobre la posibilidad de una PTT.
El pronstico de la PTT es grave. La evolucin espontnea en el
paciente adulto es desfavorable, con mortalidad de ms del 80%. Mediante
recambios plasmticos se consiguen supervivencias superiores al 70%. El
pronstico del SUH es mejor, aunque frecuentemente causa insuficiencia
renal en los supervivientes y puede recidivar tras el trasplante renal, como
sucede habitualmente en las debidas a dficit de factor H o factor I. La
insuficiencia renal grave y las alteraciones de la conciencia son signos de
pronstico desfavorable porque dejan lesiones irreversibles.
El tratamiento consiste en la instauracin temprana de recambios
plasmticos con volmenes superiores a 50 mL/kg de peso con plasma
fresco congelado o plasma sobrenadante de crioprecipitado como
lquido de sustitucin. El recambio ha de ser diario hasta conseguir
que la remisin (considerada como ausencia de manifestaciones clni-
cas de la enfermedad, LDH srica normal y cifra de plaquetas superior
a 100 10
9
/L) se mantenga como mnimo durante 48 h. Cuando no
sea posible realizar recambios plasmticos ha de infundirse el mximo
volumen de plasma fresco que pueda tolerar el paciente. Puede aso-
ciarse a los recambios plasmticos tratamiento con prednisona a dosis
de 1-2 mg/kg. La teraputica de rescate debe considerarse ante la
ausencia de respuesta o empeoramiento tras varios recambios plas-
mticos, o recidiva inmediata tras suspender el tratamiento. Puede
aadirse vincristina (1,4 mg/m
2
, mximo 2 mg, cada 7 das durante
2-4 dosis) o realizar la esplenectoma, que tiene una morbimortalidad
considerable. La administracin de medicacin antiplaquetaria en
estos pacientes entraa un riesgo elevado de hemorragia. En los casos
de SHU debidos a dficit de protenas reguladoras del complemento se
ha ensayado el tratamiento con eculizumab con buenos resultados.
Existen formas de STM de curso ms indolente pero que pueden
abocar a insuficiencia renal. Aparecen en entidades que pueden cau-
sar dao endotelial como es el caso del trasplante de medula sea.
Sndrome HELLP
Este sndrome (de las siglas Hemolysis, Elevated Liver function tests,
Low Platelets) consiste en hemlisis, elevacin de enzimas hepticas
y trombocitopenia. Se produce al final de la gestacin, con un ele-
vado riesgo de complicaciones fetales y maternas. Se ha relacionado
con los STM. Las pacientes pueden presentar hipertensin y protei-
nuria y cumplir criterios de preeclampsia. El tratamiento es de
soporte, y se finalizar la gestacin cuando sea posible.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Balduini CL, Iolascon A, Savoia A. Inherited thrombocytopenias: from genes to
therapy. Haematologica 2002; 87: 860-880.
Desch KC, Motto DG. Trombotic thrombocytopenic purpura in humans and
mice. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2007; 27: 1901-1908.
Hertz JM. Alport syndrome: molecular genetic aspects. Dan Med Bull 2009; 56:
105-152.
Kunishima S, Saito H. Advances in the understanding of MYH9 disorders. Curr
Opin Hematol 2010; 17: 405-410.
Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB et al.
International consensus report on the investigation and management of pri-
mary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186.
TROMBOCITOPATAS*
TROMBOCITOPATAS CONGNITAS
Se pueden clasificar segn la alteracin que presentan del funciona-
lismo plaquetario (tabla 210-4).
Defectos de las GP de la membrana plaquetaria
Sndrome de Bernard-Soulier
Es un trastorno muy infrecuente de herencia autosmica recesiva.
Consiste en el dficit del complejo de GP Ib-IX-V de la membrana
plaquetaria que es el ligando del vWF del subendotelio. Normal-
mente est afecta la GP Ib, pero se ha observado tambin afeccin de
las GP IX y V. La deficiencia causa un defecto de la adherencia de las
plaquetas al subendotelio. El tiempo de hemorragia es prolongado,
las plaquetas aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y
no se adhieren a la pared vascular desendotelizada. La agregacin
plaquetaria inducida por ADP o colgeno es normal. Las plaquetas
son de gran tamao y usualmente su nmero est disminuido por lo
que a veces se confunde con una prpura trombocitopnica. Las
formas clnicas son variables con epistaxis, gingivorragias y sangrado
cutneo. Pueden presentar sangrados graves tras traumatismos o
ciruga. El tratamiento del sangrado grave puede incluir la transfu-
sin de plaquetas, con posibilidad de desarrollar aloanticuerpos, y
tambin se ha probado la desmopresina o el factor VII activado
recombinante.
Seudo von Willebrand de origen plaquetario
Es una rara alteracin congnita de la GP Ib en su funcin de unirse
al vWF. Cursa usualmente con hemorragias moderadas. La agrega-
cin de las plaquetas a dosis bajas de ristocetina est aumentada de
forma similar a lo que sucede en el tipo 2B de la enfermedad de von
Willebrand.
Trombastenia de Glanzmann
Es un raro trastorno de herencia autosmica recesiva que afecta a la
agregacin plaquetaria. Consiste en una deficiencia de las GP IIb o
IIIa plaquetarias. La GP alterada no se une correctamente al fibrin-
geno, lo que es imprescindible para la agregacin normal. Si el fibri-
ngeno intraplaquetario es muy bajo se considera de tipo I y si es
normal es de tipo II. Se han descrito alteraciones cualitativas con
cantidades normales del complejo IIb-IIIa, pero con GP disfuncio-
nales. Aunque hay mucha variabilidad, las hemorragias suelen ser
graves y se inician en la infancia. Consisten en hemorragias muco-
cutneas, en forma de prpura, epistaxis, menorragias o hemorra-
gias posparto. La hemorragia gastrointestinal es menos frecuente y
las hemartrosis son raras. El tiempo de hemorragia est prolongado,
la retraccin del cogulo alterada y hay ausencia o disminucin de la
agregacin inducida con ADP, cido araquidnico, adrenalina, col-
geno y trombina, pero con agregacin con ristocetina normal. El
recuento y la morfologa plaquetarios son normales. La hemorragia
grave puede tratarse con transfusin de plaquetas, con posibilidad
*J. C. Reverter Calatayud
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1647


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de desarrollar aloanticuerpos, y con factor VII activado recombi-
nante y antifibrinolticos.
Dficit de la GP Ia-IIa
Es una alteracin muy infrecuente que se debe a la disminucin de la GP
Ia. Cursa con hemorragias mucocutneas. El tiempo de hemorragia est
prolongado y las plaquetas no interaccionan correctamente con el suben-
dotelio. La agregacin plaquetaria inducida por colgeno est disminuida.
Dficit de la GP IV
Este dficit es frecuente en la poblacin japonesa pero es muy raro en
caucsicos. No cursa con clnica hemorrgica y el defecto de funcin
plaquetaria es esencialmente un hallazgo de laboratorio. Estos individuos
pueden desarrollar Ac anti-GP IV en caso de transfusin de plaquetas.
Dficit de la GP VI
Es un dficit muy raro que cursa con hemorragia moderada y anoma-
las en la agregacin plaquetaria inducida por el colgeno.
Alteraciones de los grnulos plaquetarios
Se pueden deber a una disminucin del nmero de grnulos plaqueta-
rios o de su contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a una
alteracin de los mecanismos que regulan la liberacin plaquetaria, de
forma que el contenido de los grnulos, aunque normal, no se secreta.
Disminucin del contenido de los grnulos densos
de las plaquetas
Causa dficit de liberacin de ADP y ATP. En la agregometra indu-
cida por ADP y adrenalina, la segunda onda de agregacin est
ausente y la respuesta al colgeno est ausente o disminuida. Por
microscopia electrnica se comprueba una disminucin de los gr-
nulos denso. El metabolismo de las PG intraplaquetarias est alte-
rado. Esta entidad se asocia a diversos trastornos hereditarios como
el sndrome de Hermansky-Pudlak (autonmico recesivo, con albi-
nismo oculocutneo, cifra normal de plaquetas, tiempo de hemo-
rragia prolongado y con sobrecarga de pigmento ceroide en el SMF),
el sndrome de Wiskott-Aldrich (ligado al cromosoma X, con plaque-
tas pequeas, trombocitopenia, infecciones recurrentes y eccema),
el sndrome de Chdiak-Higashi (albinismo oculocutneo parcial,
grnulos lisosmicos gigantes e infecciones bacterianas repetidas), la
trombocitopenia familiar con predisposicin a neoplasias mieloides
(trombocitopenia, tiempo de hemorragia alargado, alteracin de la
funcin plaquetaria similar a la inducida por AAS y tendencia a leu-
cemia mieloide aguda), la aplasia radial con trombocitopenia, la
trombocitopenia asociada a dficit de vWF, el sndrome de Ehlers-
Danlos y la osteognesis imperfecta. Las hemorragias son normal-
mente mucocutneas y pueden ser graves, especialmente en los casos
de sndrome de Hermansky-Pudlak o de administracin de frmacos
antiagregantes como el AAS.
Dficit del contenido de los grnulos a
El dficit aislado constituye el sndrome de las plaquetas grises, llamado
as por el aspecto de las mismas en la tincin de May-Grnwald-
Giemsa. Las plaquetas son deficientes en las protenas de los grnulos a:
factor plaquetario 4, b-tromboglobulina, vWF, trombospondina, fibro-
nectina y factor de crecimiento derivado de plaquetas. Sin embargo, los
valores plasmticos de factor plaquetario 4 y de b-tromboglobulina son
normales. La presencia de grnulos a en las plaquetas tambin se halla
disminuida. En la biopsia sea es frecuente hallar fibrosis medular. El
tiempo de hemorragia est prolongado, pero las hemorragias son usual-
mente moderadas. El recuento plaquetario suele estar disminuido y
puede haber trombocitopenia intensa. La agregacin plaquetaria est
alterada (disminuida por colgeno o trombina y normal o poco alterada
por ADP o cido araquidnico) aunque en grado variable. El trata-
miento de las hemorragias se realiza con medidas locales y desmopre-
sina. Los glucocorticoides no suelen incrementar el recuento plaquetario
y el efecto de la esplenectoma es transitorio.
Existen formas combinadas con dficit de los grnulos densos y a.
Su clnica y morfologa son variables en funcin del grado de afeccin
de cada uno de los tipos de grnulos.
Sndrome ARC
El sndrome ARC (Artrogriposis-disfuncin Renal-Colestasis) es una
rara entidad, autosmica recesiva, que cursa con artrogriposis, coles-
tasis, disfuncin renal, dficit del desarrollo pondoestatural, desca-
macin cutnea ictiosiforme y muerte en los primeros meses de vida.
Estos pacientes presentan hemorragias copiosas y sus plaquetas tie-
nen agregacin anormal al ADP y cido araquidnico, un aumento de
los grnulos densos y ausencia de grnulos a y de sus protenas.
Sndrome de Quebec
Es un raro trastorno autosmico dominante en el que la cuanta de los
grnulos es normal pero su contenido sufre una protelisis acelerada,
lo que disminuye la capacidad de estas plaquetas para agregarse.
Cursa trombocitopenia y ditesis hemorrgica de aparicin tarda
Tabla 210-4 Clasificacin de las trombocitopatas
Congnitas
Defectos de las glucoprotenas de la membrana plaquetaria
Sndrome de Bernard-Soulier
Seudo von Willebrand plaquetario
Trombastenia de Glanzmann
Dficit de glucoprotena Ia-IIa
Dficit de glucoprotena IV
Dficit de glucoprotena VI
Defectos de liberacin plaquetaria
Disminucin del contenido plaquetario de los grnulos densos
Sndrome de Hermansky-Pudlak
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Chdiak-Higashi
Trombocitopenia familiar con predisposicin a neoplasias mieloides
Aplasia de radio con trombocitopenia
Trombocitopata asociada a dficit de factor von Willebrand
Disminucin del contenido de grnulos a
Sndrome ARC
Sndrome de Quebec
Deficiencias de liberacin del cido araquidnico
Deficiencias de ciclooxigenasa y de tromboxano-sintetasa
Defectos en la movilizacin del calcio
Otros defectos
Sndrome de Scott-sndrome de Stormorken
Sndrome de Jacobsen o de Paris-Trousseau
Dficit del receptor P2Y12 del ADP
Defectos no precisados
Adquiridas
Uremia
Hepatopatas
Sndromes mieloproliferativos
Macroglobulinemia de Waldenstrm
LES
Cardiopatas congnitas
Leucemia aguda
Anemia aplsica
Anemia perniciosa
Escorbuto
Circulacin extracorprea
Transfusiones mltiples
CID
Inducida por medicamentos
AAS
Indometacina
Sulfinpirazona
Fenilbutazona
Tienopiridinas
Penicilinas
AAS: cido acetilsaliclico; ADP: adenosina-5-difosfato; ARC: artrogriposis-disfuncin
Renal-Colestasis; CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso
sistmico.
1648 Seccin XIV Hematologa
respecto a la lesin. La hemorragia se debe, sobre todo, a una mayor
fibrinlisis por aumento del activador de la urocinasa.
Trastornos de la liberacin del cido araquidnico
Son anomalas en el metabolismo del cido araquidnico. Cabe dis-
tinguir entre defectos en la liberacin del cido araquidnico de los
fosfolpidos de la membrana plaquetaria y deficiencias de ciclooxige-
nasa y TXA
2
. En los defectos en la liberacin del cido araquidnico,
la respuesta de las plaquetas a ADP, adrenalina y colgeno est dismi-
nuida. En cambio, la agregacin y la produccin de TXA
2
son norma-
les. El defecto puede deberse a una alteracin de las enzimas que
liberan el cido araquidnico de los fosfolpidos (fosfolipasas A
2
y C y
diglicrido-lipasa). La deficiencia de ciclooxigenasa constituye las
llamadas trombocitopatas congnitas tipo AAS. Este dficit causa la
ausencia de transformacin del cido araquidnico en endoperxi-
dos. Las pruebas de agregacin inducidas por endoperxidos son
normales. En los enfermos con valores bajos de tromboxano-sintetasa
no se producen manifestaciones trombticas, como puede ocurrir en
el dficit de ciclooxigenasa, porque en ellos la PGI
2
no se inhibe.
Se ha sugerido la posible existencia de defectos en la movilizacin
del calcio en algunos enfermos con alteracin funcional de las plaque-
tas. Tanto la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos
como la fosforilacin de la cadena ligera de la miosina son dependien-
tes del calcio.
Otros defectos
Algunas trombocitopatas impiden que se lleve a cabo el proceso de la
coagulacin, como el sndrome de Scott, en el que el dficit del trans-
porte de fosfatidilserina al exterior de la plaqueta no permite la inte-
raccin de los factores Xa y Va en su superficie (anomala de la actividad
procoagulante de las plaquetas). Este defecto se acompaa de otras
alteraciones plaquetarias. Se ha descrito un cuadro inverso, el sn-
drome de Stormorken, en el que, a pesar de un fenotipo hemorrgico,
las plaquetas circulan siempre activadas y exponen fosfatodilserina.
El sndrome de Jacobsen o de Paris-Trousseau es una alteracin
autosmica dominante causada por una delecin en el brazo largo del
cromosoma 11. Se caracteriza por trombocitopenia, la presencia de
una subpoblacin de plaquetas con grnulos a gigantes y de micro-
megacariocitos medulares. Puede presentarse con retraso en el desa-
rrollo, estatura baja y malformaciones cardacas o craneofaciales.
Asimismo, se ha descrito un dficit muy infrecuente del receptor
P2Y
12
del ADP con tendencia hemorrgica moderada.
En otros trastornos hereditarios, como la osteognesis imperfecta,
el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de Marfan, la deficiencia
de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa, las trombocitopenias megaca-
riocticas o el sndrome de Down, se han comprobado anormalidades
funcionales no bien definidas de las plaquetas.
En enfermos con sndromes mieloproliferativos se ha descrito un
dficit de agregacin plaquetaria con adrenalina, no bien caracteri-
zado, atribuido a deficiencia de receptores plaquetarios adrenrgicos.
TROMBOCITOPATAS ADQUIRIDAS
Pueden presentarse asociadas a numerosos procesos patolgicos o ser
inducidas por medicamentos (v. tabla 210-4).
Uremia
La alteracin de la funcin plaquetaria es muy frecuente y suele aso-
ciarse a tendencia hemorrgica. Los pacientes presentan un tiempo de
hemorragia prolongado, alteraciones de la agregacin plaquetaria y, a
menudo, trombocitopenia moderada. Las alteraciones plaquetarias se
deben a sustancias txicas plasmticas que no son filtradas por los
riones. El vWF parece estar implicado. Se han observado alteracio-
nes en el citoesqueleto plaquetario que podran estar influidas por la
hemodilisis peridica. La transfusin de crioprecipitados y el
DDAVP acortan el tiempo de hemorragia.
Hepatopata
La ditesis hemorrgica es compleja y se debe a deficiencias en los
factores de la coagulacin, a trombocitopenia y a aumento de la fibri-
nlisis. Las manifestaciones clnicas son moderadas. Se ha observado
un dficit del funcionalismo plaquetario al activar las plaquetas con
ristocetina, por lo que se ha atribuido a un dficit de GP Ib de la mem-
brana plaquetaria.
Sndromes mieloproliferativos crnicos
Estos pacientes presentan a menudo disminucin de la adhesin pla-
quetaria. Se desconoce el mecanismo del dficit y si este es comn a
todos ellos. Se han hallado alteraciones inespecficas de las GP de
membrana, entre ellas defectos tipo Bernard Soulier y trombastenia
producidos por auto-Ac frente a las GP Ib y IIb-IIIa, respectivamente.
En la trombocitemia esencial y en la policitemia vera se ha observado
tambin un defecto en la actividad de la serotonina plaquetaria. Las
alteraciones plaquetarias de los sndromes mieloproliferativos pueden
causar tanto ditesis hemorrgica como trombosis.
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Es frecuente que esta entidad presente alteracin de la funcin pla-
quetaria, ms raramente en el mieloma mltiple. Se han comprobado
defectos de la adhesin y la agregacin plaquetarias. A la alteracin
plaquetaria se unen como factores de riesgo hemorrgico la hipervis-
cosidad, la trombocitopenia, la interferencia en la polimerizacin de
la fibrina y la aparicin espontnea de anticoagulantes y de formas
adquiridas de enfermedad de von Willebrand.
Otras trombocitopatas adquiridas
Otras entidades en que se han hallado deficiencias de actividad pla-
quetaria son el LES, las cardiopatas congnitas, las leucemias agudas,
la anemia aplsica, la anemia perniciosa y el escorbuto. En la circula-
cin extracorprea las hemorragias de origen plaquetario pueden
deberse a trombocitopenia o a prdida del contenido de los grnulos
plaquetarios. La alteracin es proporcional a la duracin de la circula-
cin extracorprea. Las transfusiones mltiples pueden causar un
cuadro clnico similar al anterior. En la CID la disminucin del conte-
nido de los grnulos plaquetarios, el aumento de la fibrinlisis y la
inhibicin de la funcin plaquetaria por los PDF pueden causar dis-
minucin del funcionalismo de las plaquetas, lo que, unido a la trom-
bocitopenia, favorece las hemorragias.
Los defectos cualitativos de la funcin plaquetaria inducidos
por frmacos pueden provocar accidentes hemorrgicos graves. El
provocado por el AAS consiste en una deficiente agregacin de las
plaquetas. El efecto de una sola dosis se detecta durante 4-5 das.
El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa, lo que da lugar
a un dficit de las plaquetas para sintetizar endoperxidos cclicos
y TXA
2
. Otros AINE (indometacina, sulfinpirazona y fenilbuta-
zona) tienen un efecto similar, aunque de menor duracin, ya que
su accin sobre la ciclooxigenasa no es irreversible. Las tienopiri-
dinas, ticlopidina y clopidogrel, producen alteracin del funciona-
lismo de las plaquetas al impedir su interaccin con el fibringeno.
Finalmente, los frmacos anti-GP IIb-IIIa causan una intensa inhi-
bicin de la funcin de las plaquetas. Diversas penicilinas y los
antibiticos b-lactmicos sintticos a dosis elevadas inhiben la
agregacin plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo
de hemorragia. Otros frmacos que pueden alterar la funcin pla-
quetaria son algunos psicofrmacos (amitriptilina, clorpromacina,
haloperidol, prometacina), anestsicos locales (lidocana, pro-
cana, tetracana), contrastes radiolgicos (iopanidol, iotamalato,
ioxalato) y antiarrtmicos (propranolol, quinidina, verapamilo,
nifedipino, nimodipino).
Tratamiento
El tratamiento de las trombocitopatas adquiridas es sintomtico.
Consiste en la transfusin de plaquetas y en la administracin de
antifibrinolticos sintticos de modo similar al indicado para las
trombocitopenias. En la trombocitopata urmica y en los pacientes
con hepatopatas puede administrarse DDAVP y en los cuadros
hemorrgicos graves se han transfundido crioprecipitados, aunque
se desconoce su mecanismo de accin. Tambin se han utilizado en
la trombopata urmica derivados hormonales (estrgenos conju-
gados), que mejoran la agregacin plaquetaria, aunque su accin re-
quiere de 3 a 5 das de tratamiento para detectarse. La correccin
del hematocrito acorta el tiempo de hemorragia. Se ha sugerido el
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1649


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de factor VII activado recombinante en los episodios hemorrgicos
graves.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Israels SJ, El-Ekiaby M, Quiroga T, Mezzano D. Inherited disorders of platelet
function and challenges to diagnosis of mucocutaneous bleeding. Haemophi-
lia 2010; 16(Suppl l): S152-S159.
Nurden AT, Nurden P. Te gray platelet syndrome: clinical spectrum of the
disease. Blood Rev 2007; 21: 21-36.
Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions.
Tromb Haemost 2008; 99: 253-263.
Salles II, Feys HB, Iserbyt BF, De Meyer SF, Vanhoorelbeke K, Deckmyn H. Inhe-
rited traits afecting platelet function. Blood Rev 2008; 22: 155-172.
White GC. Congenital and acquired platelet disorders: current dilemmas and
treatment strategies. Semin Hematol 2006; 43(Suppl 1): S37-S41.
TRASTORNOS CONGNITOS
DE LA COAGULACIN*
Las anomalas congnitas de las protenas implicadas en el sistema
de la coagulacin sangunea constituyen cuadros clnicos con una
incidencia baja (tabla 210-5). Con excepcin de las deficiencias de
determinadas protenas de la fase de contacto, como el factor XII,
precalicrena y ciningenos de alto y bajo peso molecular, cuyas
deficiencias no tienen expresividad clnica, en las restantes situacio-
nes la hemorragia de localizacin articular y muscular es la manifes-
tacin clnica ms relevante. La enfermedad de von Willebrand es
una excepcin, puesto que su expresin ocurre preferentemente en
las mucosas.
HEMOFILIA A
Concepto
La hemofilia A define una anomala congnita del factor VIII de la
coagulacin.
Prevalencia y gentica
Uno de cada 8000-15 000 varones nacidos es hemoflico. El tipo de
herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. La
inversin de la secuencia de DNA que se encuentra en el intrn 22 del
gen del FVIII constituye la anomala molecular ms frecuente en
pacientes con hemofilia A grave; es responsable de la enfermedad en
el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemoflicos con
afeccin grave y la prctica totalidad de hemoflicos con ditesis
hemorrgica moderada o leve presentan mutaciones puntuales (http://
hadborg.uk).
Cuadro clnico
La ditesis hemorrgica afecta a las articulaciones, los msculos, el
sistema genitourinario y el SNC y, espordicamente, a las mucosas. La
frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrgicas gene-
ralmente guardan relacin con las concentraciones de factor VIII
circulante. Cuando estas son indetectables, la hemofilia se clasifica
como grave. Concentraciones inferiores al 5% definen la forma mode-
rada y cifras entre el 5% y el 50% corresponden a la forma leve.
Durante el primer ao de vida el 80% de los pacientes con hemofilia
grave presenta equimosis o hematomas, despus de punciones veno-
sas y procedimientos o manipulaciones quirrgicas. Durante el
perodo de la denticin, las hemorragias gingivales son frecuentes y
tambin aparecen ante lesiones traumticas en la lengua y la cavidad
bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primer
y el tercer ao de vida, cuando se inicia la deambulacin. En este
perodo aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias muscula-
res. Puede existir una disociacin pronunciada entre la intensidad de
la agresin y sus consecuencias. Es caracterstico el hematoma de la
cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del sndrome de
Volkmann (contractura isqumica de la mano). El cuadro clnico del
hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendi-
citis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, la eco-
grafa, la TC o la RM tienen gran valor diagnstico.
Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia son las articu-
lares, que constituyen el 75% de las complicaciones hemorrgicas en la
hemofilia. Se acompaan de los signos clsicos de la inflamacin y
generalmente el dolor es el sntoma inicial. El tratamiento adecuado y
rpido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones
degenerativas residuales. Las hemartrosis de repeticin inducen una
degeneracin articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y des-
truccin del cartlago articular. Las lesiones producen graves secuelas
funcionales, por lo que es muy importante la instauracin de un trata-
miento profilctico, o inmediato tras una hemartrosis, as como un
adecuado tratamiento rehabilitador y ortopdico. Algunos pacientes
hemoflicos presentan quistes seos y seudotumores hemoflicos. Los
quistes seos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con
capacidad de incrementar su tamao. El crecimiento de estos hemato-
mas encapsulados puede afectar la integridad sea, causar su progresiva
destruccin y, en ocasiones, generar nueva osteognesis. En la mayora
de los casos la ciruga es el nico tratamiento efectivo. En determinadas
ocasiones los seudotumores son difciles de diferenciar de autnticas
neoplasias seas.
La hematuria es una manifestacin frecuente en el paciente con
hemofilia grave, aunque en la mayora de las ocasiones es microscpica.
Si es muy intensa, pueden generarse cogulos en los urteres y provocar
clicos nefrticos. Las hemorragias ms graves en los hemoflicos son
las del SNC, que por lo general estn asociadas a traumatismos previos.
Su prevalencia en los pacientes con hemofilia grave es del 2,5%-8%.
Curiosamente, la mayora de las hemorragias del SNC se produce antes
de los 20 aos de edad. La tercera parte son subaracnoideas, mientras
que en el 26% de los casos son subdurales. Ante la aparicin repentina
de cefalea intensa en un paciente hemoflico siempre debe considerarse
esta posibilidad. En caso de sospecha clnica fundada se debe iniciar
cuanto antes tratamiento con preparados de factor VIII. *V. Vicente Garca
Tabla 210-5 Coagulopatas congnitas
DEFICIENCIA TIPO DE HERENCIA
INCIDENCIA
(10
6
INDIVIDUOS)
Fibringeno
Afibrinogenemia Autosmica recesiva/
intermedia
<0,5
Hipofibrinogenemia Autosmica recesiva/
dominante
<0,5
Disfibrinogenemia Autosmica dominante.
A veces recesiva
1
Protrombina
(factor II)
Autosmica recesiva
incompleta
<0,5
Proacelerina
(factor V)
Autosmica recesiva
incompleta
<0,5
Factor VII Autosmica intermedia <0,5
Factor VIII Recesiva ligada al sexo 60-100
Factor IX Recesiva ligada al sexo 10-20
Factor X Autosmica recesiva
incompleta
<0,5
Factor XI Autosmica recesiva
incompleta
< 1
Factor XII Autosmica recesiva ?
Factor XIII Autosmica recesiva/
recesiva incompleta
<0,5
Enfermedad
de von Willebrand
Autosmica dominante/
recesiva
103-3 104
Precalicrena Autosmica dominante/
recesiva
?
Ciningenos de alto
y bajo peso
molecular
Autosmica recesiva ?
Deficiencias
combinadas de
factores V y VIII
Autosmica recesiva <0,5
II, VII, IX y X Autosmica recesiva <0,5
1650 Seccin XIV Hematologa
Diagnstico
Puede sospecharse por una historia hemorrgica familiar de presen-
tacin exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exage-
rada a pequeos traumatismos o manipulaciones quirrgicas o por el
hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemticas, de una prolongacin
del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompaado
de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnstico
definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la
actividad procoagulante del factor VIII plasmtico (tabla 210-6). El
estudio de gentica molecular hace posible la deteccin de portadoras
de la enfermedad, as como un correcto diagnstico prenatal.
Diagnstico diferencial
En ocasiones, los individuos en los que se detecta un descenso de
factor VIII:C no tienen antecedentes familiares hemorrgicos, al
corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de informacin
clnico-biolgica familiar adecuada. En estos casos es necesario esta-
blecer un rpido diagnstico diferencial que debe incluir la enferme-
dad de von Willebrand o la existencia de un inhibidor adquirido
frente al factor VIII:C. Se han descrito inhibidores asociados a nume-
rosas entidades, entre las que destacan el posparto, las conectivopatas
y los sndromes linfoproliferativos.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de
preparados de factor VIII. El tratamiento de los episodios hemorr-
gicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda
se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acor-
tar considerablemente el tratamiento y limitar la lesin residual.
Actualmente empleamos concentrados plasmticos sometidos a pro-
cedimientos de inactivacin vrica y los preparados conseguidos por
recombinacin gentica. Se recomienda que los pacientes que no han
recibido tratamiento lo inicien con preparados recombinantes. Para
establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrgico en un
hemoflico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parmetros:
el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. En
la tabla 210-7 figura una indicacin aproximada de la dosis utilizada
en el tratamiento de diferentes episodios hemorrgicos en individuos
hemoflicos. Adems de la indicacin de los concentrados de factor
VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrgicas inme-
diatas, desde hace aos se han desarrollado diferentes pautas de tra-
tamiento profilctico, donde el autotratamiento domiciliario
constituye una parte bsica. El autotratamiento y la terapia domici-
liaria precoz estn muy recomendados y es fundamental un buen
trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, as como un refor-
zamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y trata-
miento de las complicaciones hemorrgicas.
El tratamiento de eleccin de las formas moderadas y leves de la
hemofilia A es el derivado sinttico de la hormona antidiurtica
(DDAVP), dado que no ocasiona efectos secundarios relevantes y
evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguneos. Cuando se
administra en dosis de 0,3 mg/kg i.v. o s.c., o en dosis mayores por va
intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las
complicaciones hemorrgicas. Su accin teraputica se debe al
aumento inmediato que induce en la concentracin del factor VIII.
En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapu-
tico alguno.
Los antifibrinolticos se usan de forma tradicional y con buen
resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones
hemorrgicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorra-
gias. La dosis recomendada para el cido tranexmico es de 0,25 mg/
kg, 3 o 4 veces al da. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces
al da. El uso de antifibrinolticos en hemoflicos con hematuria est
contraindicado.
Complicaciones del tratamiento
Complicaciones infecciosas
A finales de los aos setenta el 90% de la poblacin hemoflica tratada
haba tenido contacto con el VHB, y se supone que el 100% se hallaba
infectado con los virus denominados como no-A no-B. Estudios de
muestras almacenadas indican que el 60%-80% de los pacientes en la
citada poca presentaba seroconversin frente al VHC. Como secuela,
un nmero no despreciable de dichos hemoflicos son portadores cr-
nicos de hepatitis B o C, lo que les predispone al desarrollo de una
hepatopata crnica o un hepatocarcinoma. Aunque los nuevos
Tabla 210-6 Expresin biolgica de las coagulopatas congnitas
DEFICIENCIA
TIEMPO DE
HEMORRAGIA
TIEMPO DE
PROTROMBINA
TIEMPO DE TROMBOPLASTINA
PARCIAL ACTIVADO
TIEMPO DE
TROMBINA CARACTERSTICA
Hemofilia A N N A N Factor VIII: A
vWF: N
Enfermedad de von
Willebrand
A N N o A N Factor VIII: N o A
vWF: A
Hemofilia B N N o A* A N Factor IX: A
Factor XI N N A N Factor XI: A
Factor X N A* A N Factor X: A
Factor VII N A* N N Factor VII: A
Factor V N A A N Factor V: A
Factor II N A A N Factor II: A
Factor I N o A A A A Factor I: A
Disfibrinogenemia N A A A Discrepancia valor
coagulante/antignico
Factor XIII N N N N Solubilidad del cogulo en urea
*Comportamiento diferente segn el tipo de tromboplastina usada.
A: anormal; N: normal.
Tabla 210-7 Dosis sugeridas de factor VIII
para el tratamiento de diferentes complicaciones
hemorrgicas en pacientes con hemofilia A grave
LOCALIZACIN DE
LA HEMORRAGIA
DOSIS
RECOMENDADA
(U/kg)
FACTOR VIII
DESEADO
(%)
FRECUENCIA*
(h)
Hemartrosis 30-50 <25 12-24
Tubo digestivo 50-100 <25-50 12-24
Muscular 30-50 <25 24
Epistaxis 30-50 <25 12
Sistema nervioso 75-100 <50 12
Hematuria 30-75 <25-40 12
*Las dosis indicadas de factor VIII, as como la frecuencia de su administracin, son
orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolucin de la sintomatologa en cada
paciente. Estas pautas no tienen validez en hemoflicos con inhibidor.
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1651


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preparados de factor VIII han disminuido drsticamente el riesgo
infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemoflico que an no
ha recibido tratamiento est indicada la vacunacin para las hepatitis A
y B. Todos los concentrados de FVIII sometidos a inactivacin viral
han desterrado definitivamente el peligro de contagio del HIV. An
persisten algunos problemas sin resolver, especialmente de virus no
encapsulados como el parvovirus B19. No existen datos epidemiolgi-
cos que demuestren que los hemoderivados puedan transmitir la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Inhibidores
El 20%-30% de los hemoflicos tratados desarrolla un inhibidor contra
el FVIII, lo que guarda relacin con el tipo de lesin gentica. Las
mutaciones puntuales y pequeas deleciones dan lugar a una baja inci-
dencia de inhibidores. Por el contrario, la inversin del intrn 22, las
deleciones extensas y las mutaciones puntuales que ocasionan un
codn de parada son responsables de una alta incidencia de inhibido-
res, clasificados en dos tipos: inhibidores de baja o alta respuesta. Los
primeros son aquellos que, pese a estmulos antignicos repetidos
(transfusiones de factor VIII), no exceden un ttulo de 15-20 unidades
Bethesda (UB). Los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB.
La deteccin de un inhibidor circulante puede complicar notable-
mente el tratamiento. En esa situacin se ha demostrado la utilidad de
diferentes pautas teraputicas. Los diferentes protocolos que persi-
guen facilitar inmunotolerancia se basan en la administracin prolon-
gada de FVIII junto con frmacos inmunodepresores. Con ello se
consiguen reducciones notables o la desaparicin de los ttulos altos
de inhibidor.
HEMOFILIA B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopata cong-
nita secundaria a una anomala cuantitativa o cualitativa del factor IX
de la coagulacin sangunea. Clnicamente es indistinguible de la
hemofilia A. En la mayora de los enfermos, la gravedad clnica de
la hemofilia B est relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no
con el material antignico circulante.
Prevalencia y gentica
El nmero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte de los
de hemofilia A. Tambin es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X.
La hemofilia B es una enfermedad heterognea en cuanto a su origen.
Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal
defecto molecular responsable de la hemofilia B. La existencia de muta-
ciones puntuales es responsable de las formas variantes de enfermedad
(alteraciones funcionales). Se ha identificado un importante nmero de
alteraciones moleculares responsables de la hemofilia B (recogidas en
http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html//).
Cuadro clnico
Las manifestaciones hemorrgicas en las hemofilias A y B son indis-
tinguibles, por lo que los criterios de clasificacin de la enfermedad
son los referidos para la hemofilia A.
Diagnstico
Se usan criterios diagnsticos similares a los de la hemofilia A, si bien
en este caso el factor deficitario es el IX (v. tabla 210-6). La utilizacin
de sondas de DNA facilitar la identificacin de las portadoras y el
diagnstico prenatal de la enfermedad.
Diagnstico diferencial
Clnicamente, la hemofilia B no puede distinguirse de la hemofilia A.
La dosificacin de los factores permite diferenciar el problema. La
disminucin adquirida del factor IX se acompaa de un defecto de los
restantes factores dependientes de la vitamina K.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin es la utilizacin de concentrados plasmti-
cos de FIX purificado o preparado recombinante de la protena. Los
derivados plasmticos se han sometido a inactivacin vrica. El uso de
25-50 U/kg de factor IX suele ser suficiente para alcanzar una buena
hemostasia. Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, se
pueden aconsejar infusiones del preparado cada 12 o 24 h.
Complicaciones del tratamiento
Las complicaciones de la hemofilia B son las mismas que se han sea-
lado en la hemofilia A. Slo cabe indicar que la prevalencia de inhibi-
dores contra el factor IX en los pacientes que la sufren y han sido
politransfundidos es baja (inferior al 5%).
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
Comprende un grupo heterogneo de ditesis hemorrgicas en cuanto
a transmisin gentica, manifestaciones clnicas, expresin biolgica
y mecanismos patognicos de instauracin. El denominador comn
de todas las formas de expresin de esta enfermedad es un trastorno
cualitativo o cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de
un grupo de molculas de adherencia que desempea un papel crucial
en la interaccin de las plaquetas con el subendotelio vascular. Ade-
ms de ejercer esta funcin, acta como protena transportadora del
factor VIII plasmtico, lo que impide su aclaramiento rpido. El vWF
adopta una estructura multimrica cuando circula en el plasma, y en
su subunidad bsica se han caracterizado lugares de unin especficos
para las glucoprotenas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa, el col-
geno, la heparina y el factor VIII.
Clasificacin
La clasificacin de la vWF agrupa ms de 20 subtipos descritos en seis
categoras. Distingue entre deficiencias cuantitativas parciales (tipo
1), cualitativas (tipo 2) y cuantitativas totales (tipo 3) de vWF plas-
mtico. Los defectos cualitativos engloban cuatro subcategoras. El
tipo 2A corresponde a defectos moleculares del vWF, con prdida
parcial o total de su funcionalidad, y el estudio de la estructura multi-
mrica del vWF plasmtico muestra ausencia de las formas de alto
peso molecular. El tipo 2B se caracteriza porque el vWF plasmtico
presenta una mayor afinidad de la protena normal para ligarse a la
glucoprotena Ib de la membrana plaquetaria.
El tipo 2M engloba las variantes funcionales previamente descritas,
donde existe una prdida de la funcionalidad del vWF plasmtico, pero
la distribucin multimrica de la protena es normal. Finalmente, en el
tipo 2N existe un defecto del vWF que le impide formar un complejo
estable con el FVIII; la estructura multimrica del vWF es normal.
Prevalencia y gentica
La enfermedad de von Willebrand (EvW) es la coagulopata congnita
ms frecuente, aunque su verdadera prevalencia est an por determi-
nar, ya que las formas leves de la enfermedad pueden no diagnosticarse;
no obstante, se ha indicado que las formas moderadas y leves pueden
tener una prevalencia hasta del 1%. La prevalencia de las formas graves
(tipo 3) oscila entre 0,1 y 5,3 casos por milln de habitantes. El tipo 1
es el ms frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los
pacientes tiene formas variantes del tipo 2. En el tipo 1, as como en
gran parte de las variantes del tipo 2, el patrn de herencia es autos-
mico dominante, de penetrancia incompleta y con expresin fenotpica
altamente variable, incluso en miembros de una misma familia. El tipo
3 y alguna forma del tipo 2 tienen un patrn de herencia autosmico
recesivo. Los individuos afectos pueden ser tanto homocigotos como
dobles heterocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomticos.
Como alteracin molecular responsable de algunos casos de la
enfermedad se han identificado diferentes anomalas en el gen que
codifica la sntesis del vWF, localizado en el cromosoma 12. En indi-
viduos con el tipo 3 se han encontrado grandes deleciones del gen en
el locus 12p12. Estos enfermos presentan inhibidores contra el vWF.
Por el contrario, los pacientes que no desarrollan inhibidores no tie-
nen grandes deleciones. Los defectos moleculares descritos en la EvW
pueden consultarse en Internet.
Cuadro clnico
A diferencia de la hemofilia, las manifestaciones hemorrgicas ms
importantes de la enfermedad de von Willebrand son las mucocut-
neas (fig. 210-6), mientras que las hemartrosis o las hemorragias
musculares slo se observan en el tipo 3 de la enfermedad, donde
1652 Seccin XIV Hematologa
tampoco se detecta factor VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y
metrorragias son las complicaciones ms frecuentes. Pueden presen-
tarse hemorragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos,
manifestacin que en ocasiones se asocia a la presencia de malforma-
ciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias hereditarias. En el
tipo 1 el riesgo hemorrgico guarda relacin generalmente con las
tasas de vWF circulante, aunque en numerosas ocasiones la intensi-
dad de las hemorragias vara notablemente incluso entre individuos
de la misma familia. En el tipo 2, pese a la existencia de concentracio-
nes elevadas de vWF circulante, al existir una anomala cualitativa de
la molcula pueden registrarse complicaciones hemorrgicas graves.
La variante 2N puede confundirse con facilidad con la hemofilia A.
Diagnstico
Puede sospecharse el diagnstico en enfermos con antecedentes de
hemorragias en mucosas e historia familiar positiva que afecta a
ambos sexos. El tiempo de hemorragia suele estar alargado, pero al no
ser una prueba consistente, ha sido sustituida por el estudio con el
PFA-100. El TTPA puede ser normal o prolongado, segn las tasas
circulantes de factor VIII. Esta protena est ausente en el tipo 3, redu-
cida de forma variable en el tipo 1 y 2N y normal en algunas de las
otras formas del tipo 2.
Para establecer el diagnstico correcto es muy importante el estu-
dio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que en el tipo 1 se
haya reducido, en el tipo 3 est ausente y en las variantes del tipo 2
puede presentar valores normales, aunque con actividad funcional
alterada.
En determinadas situaciones, como el embarazo o el postoperato-
rio inmediato, el diagnstico del tipo 1 de la enfermedad puede ser
complejo, ya que es posible que el vWF est aumentado al compor-
tarse como reactante de fase aguda.
La determinacin funcional del vWF circulante se realiza mediante
la investigacin de la aglutinacin de plasma rico en plaquetas del
enfermo con ristocetina (RIPA). La intensidad de aglutinacin plaque-
taria guarda relacin con la presencia de vWF plasmtico, excepto en
determinadas formas variantes del tipo 2. Dado que en determinadas
trombocitopatas y en el cuadro conocido como seudo-von Wille-
brand, en el cual el defecto reside en la membrana plaquetaria, pueden
aparecer defectos de aglutinacin frente a la ristocetina, es conveniente
dosificar el factor plasmtico responsable de la aglutinacin, conocido
como cofactor de la ristocetina. Es aconsejable intentar clasificar a
cada enfermo dentro de los diferentes subtipos de la enfermedad de
von Willebrand. Su inters radica no slo en establecer un diagnstico,
pronstico y consejo gentico correctos, sino que tambin puede ser
un factor de consideracin importante en la eleccin del tratamiento.
La prolongacin del tiempo de hemorragia puede presentarse en
determinadas trombocitopatas. En estos casos, el estudio de la activi-
dad coagulante del factor VIII y los estudios de agregacin plaquetaria
pueden resolver las dudas diagnsticas. El sndrome de Bernard-Sou-
lier cursa con prolongacin del tiempo de hemorragia y nula aglutina-
cin a la ristocetina, pero estos datos coexisten con valores normales
de factor VIII y de cofactor de la ristocetina.
Tratamiento
La eleccin del tratamiento depende de la tipificacin diagnstica que
se haya realizado. En el tipo 1 clsico de la enfermedad, el tratamiento
de eleccin es el DDAVP, con el que se consigue corregir la anomala
de la hemostasia primaria y elevar considerablemente los valores de
FVIII. En el tipo 3, as como en determinadas variantes del tipo 1, el
DDAVP no es efectivo, por lo que se recomienda la administracin de
concentrados ricos en vWF.
El empleo de frmacos antifibrinolticos puede ser un recurso
teraputico til como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la
cavidad bucal e incluso de las menorragias. En ocasiones, en el control
de estas ltimas el empleo de estrgenos o anticonceptivos orales
puede ser beneficioso.
El 10% de los pacientes con enfermedad de von Willebrand de
tipo 3 que han recibido politransfusin desarrolla anticuerpos precipi-
tantes contra el vWF. La aparicin de los inhibidores dificulta enor-
memente el tratamiento.
OTRAS COAGULOPATAS CONGNITAS
Trastornos de los factores de la fase de contacto
La precalicrena, los ciningenos de alto y bajo peso molecular y los
factores XI y XII son las protenas tradicionalmente implicadas en la
fase de activacin de coagulacin, conocida como fase de contacto.
Con excepcin de la deficiencia de factor XI, todas las dems tienen
escasa relevancia clnica.
La deficiencia de factor XI, tambin conocida como hemofilia C,
cursa con hemorragias, aunque habitualmente de intensidad leve, no
comparables a las de las otras hemofilias. La prevalencia de esta defi-
ciencia es especialmente alta en la raza juda de origen asquenaz, en
la que llega a afectar al 10% de la poblacin. Si fuera necesario el tra-
tamiento o la profilaxis de las complicaciones hemorrgicas, el trata-
miento de eleccin debe ser concentrado plasmtico de FXI o, en su
defecto, debe indicarse la administracin de plasma fresco sometido a
inactivacin vrica.
Deficiencia de factor X
Las formas heterocigotas de enfermedad no cursan con expresin
clnica, mientras que las formas homocigotas presentan hemorragias
no distinguibles de las de otras coagulopatas congnitas. El tipo de
herencia es autosmico recesivo incompleto. En el tratamiento de las
hemorragias deben utilizarse concentrados plasmticos de factores
del complejo protrombnico.
Deficiencia de factor VII
En la anomala del factor VII existe una elevada heterogeneidad mole-
cular, que se expresa por la diferente reaccin del plasma a tromboplas-
tinas de distintos orgenes. Su expresividad clnica tambin es
heterognea, y en general la tasa circulante de factor VII no est relacio-
nada con la sintomatologa hemorrgica. En las deficiencias graves, las
hemorragias pueden ser intensas, y es especialmente elevada la inciden-
cia de hemorragia cerebral en los primeros aos de vida. Curiosamente,
en algunos pacientes con deficiencias graves de factor VII se han des-
crito complicaciones trombticas. El factor VII activado recombinante
es el tratamiento de eleccin en episodios hemorrgicos graves.
Deficiencia de factor V
Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las nicas que pre-
sentan clnica hemorrgica, sin que existan manifestaciones especficas
que definan la deficiencia. Una actividad coagulante de factor V supe-
rior al 10% puede ser suficiente para evitar los efectos hemorrgicos.
Al no existir concentrados especficos de factor V, en caso de ser nece-
sarios la profilaxis o el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas,
debe utilizarse plasma fresco sometido a inactivacin vrica.
Deficiencia de factor II (protrombina)
La anomala congnita de protrombina, tanto cuantitativa como cuali-
tativa (disprotrombinemia), constituye una rara deficiencia congnita.
Figura 210-6 Gingivorragia en paciente con enfermedad de von
Willebrand tras cepillado de dientes.
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1653


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Las manifestaciones clnicas estn en relacin con la actividad funcio-
nal de la protrombina circulante. El tratamiento y la profilaxis de los
episodios hemorrgicos pueden realizarse con concentrados plasmti-
cos de complejo protrombnico.
Anomalas del fibringeno
La mayora de las alteraciones congnitas del fibringeno se corres-
ponden con alteraciones funcionales de la molcula, ms que a defi-
ciencias cuantitativas. Al ser el fibringeno una glucoprotena de gran
tamao, compuesta por tres cadenas glucopeptdicas codificadas por
genes diferentes, hace posible un buen nmero de alteraciones mole-
culares (http://www.ebi.ac.uk/databases/). Slo existe repercusin cl-
nica si la alteracin molecular afecta a un dominio funcional de la
molcula. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias pre-
senta clnica hemorrgica, en general moderada o leve, y un nmero
similar de casos se hallan asintomticos durante toda la vida. El 10%-
15% restante presenta clnica trombtica.
El diagnstico de disfibrinogenemia congnita debe sospecharse
al comprobar la discrepancia entre la actividad coagulante del fibrin-
geno circulante y el material detectable por otros procedimientos.
Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia intensa pue-
den presentar graves complicaciones hemorrgicas desde el nacimiento;
un rasgo caracterstico es la hemorragia del cordn umbilical. Las hemo-
rragias en las mucosas son ms frecuentes que en otras coagulopatas
congnitas, excepto en la enfermedad de von Willebrand. El tratamiento
debe realizarse con concentrados especficos de fibringeno plasmtico.
Deficiencia de factor XIII
La existencia de antecedentes personales y familiares de hemorragia,
con normalidad en las pruebas coagulomtricas usadas habitual-
mente, puede sugerir una deficiencia del factor XIII. Una prueba
diagnstica sencilla es el estudio de la solubilidad del cogulo en urea
o cido monocloroactico.
Se considera un defecto raro del sistema hemostsico, sin que se
haya establecido su prevalencia. La deficiencia homocigota se expresa
clnicamente como un cuadro hemorrgico moderado o grave. La
presencia de hemorragias en el cordn umbilical y en el SNC, as
como el retraso en la cicatrizacin de heridas y la existencia de abor-
tos de repeticin, son los rasgos clnicos ms caractersticos de esta
deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemo-
rrgicas pueden realizarse con plasma sometido a inactivacin vrica
o concentrados plasmticos de factor XIII.
El Instituto Europeo de Bioinformtica facilita una detallada rela-
cin de las alteraciones genticas de las distintas coagulopatas cong-
nitas en: http://www.ebi.ac.uk/databases/.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Bergman GE. Progress in the treatment of bleeding disorders. Tromb Res 2011;
127(Suppl 1): S3-S5.
Federici A. Diagnosis of inherited von Willebrand disease: a clinical perspective.
Semin Tromb Hemost 2006; 32: 621-625.
Goudemand J, Rothschild C, De Miguel V, Vinciguerra C, Lambert T, Chambost
H. Infuence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor
VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A.
Blood 2006; 107: 46-51.
James P, Di Paola J. Te application of genetics to inherited bleeding disorders.
Haemophilia 2010; 16(Suppl 5): S35-S39.
Peyvandi F, Kaufman RJ, Seligsohn U, Salomon O, Bolton-Maggs PH, Spreafco M
et al. Rare bleeding disorders. Haemophilia 2006; 32(Suppl 3): S137-S144.
TRASTORNOS ADQUIRIDOS
DE LA COAGULACIN*
Los trastornos adquiridos de la coagulacin pueden deberse a un
defecto de sntesis de los factores formadores de fibrina, a un exceso
de su consumo o hiperdestruccin de los mismos, as como a la pre-
sencia de anticoagulantes circulantes frente a alguno de los compo-
nentes que intervienen en la formacin de fibrina.
DFICITS DE SNTESIS DE LOS FACTORES
PROCOAGULANTES
Son de dos tipos: la deficiencia de los factores dependientes de la
vitamina K y la deficiencia de sntesis de factores hemostsicos en la
enfermedad hepatocelular.
Dficit de sntesis de los factores dependientes
de la vitamina K
Concepto
Afecta la protrombina y los factores VII, IX y X, que se originan en el
hepatocito y requieren la vitamina K para la adecuada g-carboxila-
cin de estos factores, lo que les confiere la propiedad de unin al
calcio y a receptores celulares. La deficiencia de vitamina K motiva la
sntesis de protenas funcionalmente inactivas que conduce a una
hemostasia defectuosa.
Etiologa
Aporte deficitario de vitamina K
En el adulto, basta la ingestin de 1 mg/da de vitamina K para evitar
su deficiencia, cantidad que est presente con tratamientos antibiti-
cos prolongados.
Hipocoagulabilidad fisiolgica neonatal
Se debe a dficit de aporte de vitamina K y a la inmadurez funcional
del hgado, en particular en los prematuros. La falta de aporte es cau-
sada por deficiente ingestin, a la pobreza de la leche materna en
vitamina K y a que el intestino, estril en los primeros das, no puede
sintetizar la vitamina K endgena. Puede cursar con hemorragia
intracraneal o digestiva (melena de recin nacido) en los primeros
das de vida, lo que constituye la clsica enfermedad hemorrgica del
recin nacido. Una forma tarda de esta enfermedad, con clnica simi-
lar, se presenta entre las 2 y 12 semanas de vida, tambin por dficit de
vitamina K.
Absorcin defectuosa de vitamina K
Las fstulas biliares y la ictericia obstructiva favorecen la avitaminosis
K al impedir su absorcin intestinal en ausencia de sales biliares. El
tratamiento con colestiramina, que se fija a las sales biliares, reduce la
absorcin de vitamina K. Otras causas son las lesiones o defectos de la
mucosa intestinal, como resecciones amplias o desviaciones intestina-
les, fstulas yeyunales, espre y ciertas enterocolitis crnicas.
Antagonistas de la vitamina K
La causa ms frecuente de dficit de factores dependientes de la vita-
mina K es la anticoagulacin con antivitaminas K. Ms raro es el
dficit grave de estos factores por envenenamiento o intoxicacin con
raticidas de tipo warfarnico de larga duracin.
Cuadro clnico
En general hay equimosis y hematomas, as como hemorragias en
mucosas, sobre todo hematurias y menorragias. Son excepcionales la
prpura petequial y las hemorragias intraarticulares. Las hemorragias
por exceso de cumarnicos pueden ser a veces muy graves e incluso
causar la muerte.
Diagnstico
Se manifiesta por un TP alargado. La prolongacin del TTPA traduce
un dficit de protrombina o de factores IX y X.
Tratamiento
Vitamina K
La administracin oral o i.v. de vitamina K es eficaz. Su efecto es
retardado, por requerir un perodo de latencia entre 8 y 12 h para que
su efecto se traduzca en incremento de factores funcionantes; es ms
rpido por va i.v. El preparado de mayor eficacia y de eleccin es la
vitamina K
1
o fitomenadiona. Las carencias de aporte se corrigen con *V. Vicente Garca
1654 Seccin XIV Hematologa
vitamina K p.o., a dosis de 1-2 mg/da. En las deficiencias de absor-
cin y transporte de vitamina K, su administracin debe ser por va
parenteral.
Son suficientes dosis diarias moderadas (20-25 mg/da, que sern
menores en nios y neonatos), que deben aumentarse si existe afec-
cin heptica asociada (sin superar los 50 mg). Pacientes malnutridos
o en tratamiento prolongado con antibiticos de amplio espectro
deberan recibir 5 mg de vitamina K profilcticamente (5 mg p.o. o s.c.
dos veces a la semana). La profilaxis de la enfermedad hemorrgica
del recin nacido se logra con 2 mg p.o. o 1 mg i.m. de vitamina K en
las primeras horas de vida (0,2 mg en prematuros).
Tratamiento sustitutivo
En los casos en los que se requiere un efecto hemostsico inmediato
por riesgo vital inminente puede ser necesaria la administracin de
concentrados de factores del complejo protrombnico (CCP).
Enfermedad hepatocelular
Concepto
La ditesis hemorrgica en la enfermedad heptica es multifactorial.
Existe una disminucin de los factores de sntesis en el hepatocito
(todos, con excepcin del factor VIII), disfibrinogenemia, y, cuando se
asocia a colestasis, produce un defecto de la absorcin de la vitamina
K. Los pacientes pueden no almacenar adecuadamente esta vitamina,
lo que contribuye a la coexistencia de un cierto dficit de la misma.
Tambin falla la sntesis de las protenas C, S y antitrombina (AT),
principales inhibidores de la coagulacin, lo que, conjuntamente a una
alteracin del aclaramiento de los factores activados, induce un estado
de hipercoagulabilidad. Ello facilita una coagulacin intravascular
diseminada (CID) crnica y una fibrinlisis aumentada (ya exacerbada
de por s por la disminucin de la sntesis de la a
2
-antiplasmina y PAI-1).
Los dficits de sntesis de otros factores de coagulacin slo ocurren
en hepatopatas graves, tal como el factor V, y constituye un indica-
dor de afeccin heptica ms sensible que el descenso de los fac-
tores dependientes de la vitamina K. Adems de una hipofibrinogenia
por defecto de sntesis puede existir una disfibrinogenemia. Las pla-
quetas disminuyen en nmero (por secuestro) y se altera su funcin
(por afeccin de glucoprotenas de membrana), lo que contribuye a la
clnica hemorrgica. Adems, la hipertensin portal favorece la hemo-
rragia por varices esofgicas o por ulcus pptico.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas pueden ser menos graves de lo que cabra
esperar para los niveles de los factores que en ocasiones se observan,
lo que se relaciona con defecto de sntesis concomitante de los inhibi-
dores de la coagulacin previamente mencionados. Sin embargo, en
las hepatopatas graves con frecuencia se producen hemorragias por
la coexistencia de otras alteraciones concomitantes, como hiperfibri-
nlisis o trombocitopenia.
Diagnstico
Se manifiesta por un TP alargado. La prolongacin del TTPA traduce
un dficit de protrombina o de factores IX, X y V. La hipofibrinogene-
mia se detecta por alargamiento del TT y mediante la dosificacin del
fibringeno.
Tratamiento
Vitamina K
Es ineficaz salvo en la medida que exista un componente carencial
asociado (por colestasis o inadecuado almacenamiento vitamnico).
Antifibrinolticos
Los antifibrinolticos p.o. o i.v., el cido tranexmico (25 mg/kg de peso
cada 6-8 h), o el -aminocaproico (EACA, 100 mg/kg de peso cada
6-8 h, mximo 30 g/da) pueden prevenir las hemorragias en determi-
nadas situaciones, como, por ejemplo, en extracciones dentarias.
Acetato de desmopresina
Administrado i.v. a dosis de 0,3 mg/kg de peso, el acetato de desmo-
presina (DDAVP) se puede emplear preventivamente en las hepatopa-
tas por tener un efecto hemostsico, aunque fugaz (6-8 h).
Tratamiento sustitutivo
Durante aos se ha utilizado el plasma fresco como terapia sustitutiva.
Sin embargo, es conocido que sera necesario transfundir un volumen
importante de plasma para incrementar de forma eficaz los niveles de
protenas del sistema de coagulacin, al objeto de provocar una
importante sobrecarga de volumen. La utilizacin de plasma debe ser
restringida. En caso de complicacin hemorrgica grave deberan
utilizarse los concentrados de complejo protrombnico.
ANTICOAGULANTES ADQUIRIDOS
Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagulante circu-
lante o adquirido cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o
algn componente que interviene en su sntesis. Se distinguen tres
grandes grupos: a) anticuerpos especficos de protenas de la hemos-
tasia; b) no especficos, como el sndrome antifosfolipdico (SAF), y
c) frmacos antitrombticos (heparinas, pentasacridos, entre otros).
Se referirn aqu los dos primeros.
Anticuerpos especficos de protenas de la hemostasia
Aloanticuerpos
Los pacientes con deficiencias hereditarias de protenas de la hemos-
tasia pueden desarrollar aloanticuerpos dirigidos a ellas, tras recibir
tratamiento sustitutivo, por inmunizacin frente a la molcula ex-
gena de la que son deficitarios. Los ms frecuentes son los antifactor
VIII, seguidos de los antifactores IX, XI, V y XIII. Un 20%-30% de los
pacientes con hemofilia A grave y moderada, tras terapia sustitutiva,
desarrolla estos anticuerpos. La aparicin de inhibidores frente al
VWF es una complicacin rara de la enfermedad de von Willebrand y
suele ocurrir en el tipo 3, y sobre todo por delecin del gen del FVW.
El cuadro clnico consiste en hemorragias difciles de tratar, por lo
que son una de las complicaciones ms temidas.
El diagnstico debe sospecharse ante la respuesta inadecuada al
tratamiento sustitutivo. Pueden ser anticuerpos neutralizantes detec-
tados in vitro por alteraciones de las pruebas bsicas de la hemostasia,
que no se corrigen al mezclar el plasma del paciente con plasma nor-
mal. Otras veces son anticuerpos no neutralizantes, que aceleran el
aclaramiento del factor exgeno y que requieren para su deteccin
estudios de recuperacin o semivida in vivo del factor exgeno infun-
dido. Por su importancia clnica en hemofilia A y B, segn el tipo de
respuesta anamnsica a la infusin del factor deficiente, los pacientes
se clasifican en dos tipos: bajo respondedor cuando la exposicin al
factor produce mnimo aumento en el ttulo del inhibidor y con ttu-
los bajos del anticuerpo (igual o inferiores a 5 unidades Bethesda
[UB]), y alto respondedor cuando la exposicin al factor es seguida
por un rpido incremento en el ttulo de inhibidor (superior a 5 UB).
El tratamiento debe dirigirse en primer lugar al control de forma
inmediata de las manifestaciones hemorrgicas y, en segundo lugar, a la
posible erradicacin del inhibidor (inmunotolerancia). El tipo de trata-
miento depende de numerosos factores como el ttulo del inhibidor, el
tipo de respuesta (altos o bajos respondedores), la naturaleza y la inten-
sidad de la hemorragia. Ante ttulos bajos suele ser suficiente el incre-
mento de la dosis de concentrado infundido, que supera los niveles del
inhibidor hasta alcanzar valores de factor entre 30-50 UI/dL. Ello no es
suficiente en pacientes con inhibidores de alto ttulo o de alta respuesta,
por lo que es necesario el uso de agentes vicariantes tales como los CCP
activados y el concentrado de factor VIIa recombinante. La erradica-
cin del inhibidor a largo plazo puede intentarse a travs de uno de los
mltiples protocolos de inmunotolerancia basados en la administracin
continuada de factor, combinada o no con terapia inmunodepresora.
Autoanticuerpos
Los anticuerpos frente al factor VIII y, ms raramente, frente al IX y
otros aparecen espontneamente en sujetos sanos o asociados a dife-
rentes situaciones clnicas (frmacos, paraprotenas, enfermedades
autoinmunes, embarazo) y constituyen la denominada hemofilia
adquirida. El cuadro clnico se caracteriza por ditesis hemorrgica
de intensidad variable, a veces muy grave.
El diagnstico debe sospecharse ante una hemorragia de causa no
justificada en un paciente sin historia previa de ditesis hemorrgica. A
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1655


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diferencia de los aloanticuerpos, los autoanticuerpos suelen presentar en
el laboratorio una cintica de reaccin compleja con la protena diana.
El tratamiento de la enfermedad de base o del problema subya-
cente debe realizarse siempre que sea posible. Adems, el enfoque
teraputico debe dirigirse al control de forma inmediata de las mani-
festaciones hemorrgicas y, en segundo lugar, a la posible erradicacin
del inhibidor. En pacientes con hemorragia importante puede ser
necesario el uso de agentes vicariantes como los CCP activados y el
concentrado de factor VIIa recombinante. En algunas situaciones
graves y resistentes se han observado respuestas con rituximab (anti-
CD20). Salvo en situaciones clnicas autolimitadas o leves, la erradica-
cin del inhibidor requiere tratamiento inmunodepresor.
ANTICOAGULANTE LPICO Y ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPDICOS
Concepto
Hay que distinguir dos situaciones diferentes: a) el sndrome antifos-
folipdico (SAF), y b) los procesos asociados a anticuerpos antifosfoli-
pdicos, tales como enfermedad valvular cardaca, nefropata, livedo
reticularis, trombocitopenia, cuadros neurolgicos y sndrome anti-
fosfolipdico catastrfico (tabla 210-8).
Los anticuerpos antifosfolipdicos establecen uniones no con fosfol-
pidos, sino con complejos protena-fosfolpido, lo que induce a su vez una
activacin celular mediada por receptores Fc, lo que impide que el pro-
ceso de coagulacin in vitro se desarrolle normalmente. No hay un meca-
nismo nico que explique el desarrollo de trombosis en estos pacientes.
Cuadro clnico
El SAF se define como un trastorno autoinmune y sistmico de hiper-
coagulabilidad caracterizado por trombosis venosas o arteriales recu-
rrentes y/o una historia obsttrica adversa (prdidas fetales, alta
prematuridad y preeclampsia), asociados a la presencia de anticuer-
pos antifosfolipdico (positividad persistente de anticoagulante lpico
[AL], anticardiolipina [ACA], especialmente de tipo IgG, y anticuer-
pos b
2
-glucoprotena I, o ambos).
En los procesos asociados a anticuerpos antifosfolipdicos no se
conoce bien todava el significado de estos ltimos. Acontece en el
10%-50% de los enfermos con LES, de donde procede su denomina-
cin. Aunque este tipo de anticuerpos actan in vitro como antico a-
gulantes, in vivo se asocian a trombosis y, de hecho, se consideran
factores de riesgo tromboflico, para constituir una de las trombofilias
adquiridas ms frecuentes. Rara vez se asocian a ditesis hemorrgica,
y cuando as ocurre suele coexistir una trombocitopenia grave o defi-
ciencia de algn factor de la coagulacin (hipoprotrombinemia). Su
forma catastrfica, muy poco frecuente, se caracteriza por trombosis
microangioptica diseminada, hemorragia alveolar, sndrome de dis-
trs respiratorio, ictus, osteonecrosis, trombosis venosa a cualquier
nivel y fracaso multiorgnico.
Diagnstico
El diagnstico del SAF se fundamenta en criterios clnicos y de labo-
ratorio.
Criterios clnicos
a) Trombosis venosa, arterial o de pequeos vasos, en cualquier loca-
lizacin. b) morbilidad obsttrica complicaciones obsttricas (prdi-
das fetales no explicables despus de la semana 10 de gestacin, partos
prematuros antes de la semana 34, o tres o ms abortos consecutivos
sin explicacin antes de la semana 10 de gestacin).
Criterios de laboratorio
La presencia del AL se pone de manifiesto mediante las pruebas que
reflejan la conversin de protrombina en trombina por el factor X con
prolongacin TP y especialmente del TTPA y del veneno de Russell, falta
de correccin de la prolongacin con plasma normal y, por el contrario,
correccin con la adicin de fosfolpidos plaquetarios. Otros anticuerpos
con trascendencia clnica son los anticardiolipina (ACA) y anti b
2
-gluco-
protena I. Estos ltimos se detectan mediante enzimoinmunoanlisis
(ELISA). Constituyen criterios diagnsticos: a) presencia de AL en plasma
en dos o ms ocasiones diferentes separadas por al menos 12 meses;
b) ACA de isotipos IgG o IgM en suero o plasma en ttulo alto o medio,
y c) anticuerpos anti b
2
-glucoprotena I de isotipos IgG o IgM en suero o
plasma en dos o ms ocasiones separadas al menos por 12 meses.
Aunque es motivo de revisin frecuente, actualmente se acepta
este diagnstico cuando existen al menos un criterio clnico y uno de
laboratorio.
Tratamiento
En pacientes con SAF con episodios trombticos se recomienda terapia
anticoagulante prolongada. La profilaxis antitrombtica est indicada
en situaciones de riesgo, tales como intervenciones quirrgicas y emba-
razo. En casos recurrentes se suele asociar a salicilatos a dosis bajas. Los
inmunodepresores y glucocorticoides tienen eficacia variable.
SNDROME DE VON WILLEBRAND O ENFERMEDAD
DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDA
Se asocia a mltiples situaciones, como sndromes linfo- y mielopro-
liferativos, disproteinemias, gammapatas monoclonales y mieloma
mltiple. La etiopatogenia es muy heterognea y difiere segn las
diferentes enfermedades asociadas. La clnica hemorrgica es similar
a la descrita en la enfermedad congnita. Frecuentemente, la altera-
cin del FVW se asemeja a la EVW tipo 2A, con disminucin de los
multmeros de alto peso molecular. El tratamiento es el de la enferme-
dad subyacente. Pueden utilizarse con xito desigual los recursos
teraputicos de la forma congnita.
COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA
Concepto
La coagulacin intravascular diseminada (CID) es un sndrome adqui-
rido caracterizado por activacin intravascular de la coagulacin sin
localizacin especfica, por mltiples causas posibles. No es una entidad
por s misma, sino que ocurre siempre como complicacin de una
enfermedad subyacente (tabla 210-9). Trombosis y hemorragia pueden
acontecer en diferentes lugares y con intensidades variables. El espectro
trombtico va desde los signos de laboratorio de hipercoagulabilidad
sin significacin clnica hasta un extenso depsito intravascular de
fibrina que bloquea la circulacin en los vasos de calibre pequeo y
mediano, y se manifiesta por isquemia tisular. La intensidad de la
hemorragia va desde una prdida sangunea leve en los lugares de lesin
hasta la hemorragia masiva con compromiso vital. En el curso de la
CID, como fenmeno secundario, el sistema fibrinoltico se activa con-
comitantemente con la coagulacin intravascular, y muchas veces es
insuficiente para contrarrestar la formacin de fibrina intravascular.
Etiopatogenia
Dada la diversidad de situaciones que pueden dar lugar al cuadro
heterogneo conocido como CID, se han implicado diferentes y
Tabla 210-8 Situaciones asociadas a anticoagulante
lpico y anticuerpos antifosfolipdicos
Lupus eritematoso sistmico
Infecciones diversas
Infeccin por el HIV
Insuficiencia renal
Artritis reumatoide
Sndrome de Takayasu
Aplasia medular
Prpura trombocitopnica idioptica
Sndrome de Raynaud
Colitis ulcerosa
Sndrome de Behet
Hipotiroidismo
Enfermedad de Addison
Fiebre reumtica
Tratamiento con fenotiazinas
HIV: virus del sida.
1656 Seccin XIV Hematologa
distintos mecanismos etiopatognicos responsables del mismo. La
CID puede ser generada en el contexto de un cuadro sptico, pro-
ceso tumoral, embolismo de lquido amnitico, feto muerto rete-
nido, etc. Por ello, los mecanismos responsables de la activacin de
la coagulacin son muy diferentes.
Diagnstico
Diagnstico clnico. Se acepta que, para establecer el diagnstico de
CID, debe demostrarse la presencia de alguna de las condiciones cl-
nicas que se pueden asociar a esta complicacin. Puede dominar el
cuadro clnico trombtico o el hemorrgico, o aparecer ambos simul-
tneamente (sndrome trombohemorrgico), lo que no facilita la
eleccin clnica del tratamiento apropiado. La forma de presentacin
ms comn consiste en hemorragias cutneas (petequias, equimosis)
y en los tejidos lesionados por intervenciones quirrgicas o por una
enfermedad subyacente.
Diagnstico biolgico. No existe una nica prueba de laboratorio
que permita establecer o descartar el diagnstico de CID de manera
especfica. No obstante, una combinacin de pruebas analticas (pre-
feriblemente seriadas) permite establecer el diagnstico en la mayora
de los pacientes con un aceptable grado de certeza.
En la prctica el diagnstico se basa en los siguientes datos: 1) en-
fermedad subyacente asociada con CID; 2) trombocitopenia inferior
a 100 10
9
/L o rpido descenso del recuento plaquetar; 3) alarga-
miento del TP y TTPA; 4) presencia de productos de degradacin
de la fibrina: dmero D, y 5) descenso de AT y protena C. Son opcio-
nales la concentracin de fibringeno, ya que su descenso tiene una
especificidad inferior al 30%, y la presencia de esquistocitos en sangre
circulante que no son exclusivas de la CID, dado que pueden aparecer
en cualquier microangiopata. Otras pruebas de inters en laborato-
rios ms especializados son la determinacin de fibrina soluble, los
complejos trombina-AT y el fragmento 1+2 de la protrombina.
Se distingue una forma de CID franca o descompensada, con altera-
cin de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombina, fibri-
ngeno, PDF y plaquetas) y otra latente, larvada o compensada, cuando
uno o dos de los parmetros anteriores son normales. Estas distintas
formas se basan en los mecanismos de compensacin del hgado (snte-
sis de fibringeno) y de la mdula sea (produccin de plaquetas).
Diagnstico diferencial. Debe realizarse con otras coagulopatas
adquiridas, fundamentalmente hepatopatas (de curso clnico ms cr-
nico), prpura trombtica trombocitopnica (normalidad de las prue-
bas de cribado y del dmero D) e hiperfibrinlisis primaria (recuento
plaquetar y AT en lmites normales y ausencia de esquistocitos).
Tratamiento
Dada su gran heterogeneidad no es de extraar que no existan guas
clnicas basadas en la evidencia cientfica o protocolos concretos de su
tratamiento, sino ms bien recomendaciones en diferentes aspectos.
Tratamiento etiolgico
Es fundamental, pero puede no ser suficiente, ya que una vez instau-
rada produce una respuesta inflamatoria sistmica, que puede pro-
gresar; es preciso el tratamiento de apoyo con el fin de reducir su
morbimortalidad. La trombocitopenia intensa y los valores bajos de
los factores de la coagulacin por s solos no deben ser la base del
tratamiento sustitutivo, el cual constituye un acercamiento terapu-
tico racional en pacientes con hemorragia activa, o en aquellos que
vayan a ser sometidos a procedimientos invasivos, o en el postopera-
torio precoz. La realizacin peridica de las pruebas bsicas de coagu-
lacin ayuda en la monitorizacin del tratamiento sustitutivo y de la
evolucin de la CID.
Tratamiento sustitutivo
Plasma fresco congelado inactivado y concentrados
de factores de la coagulacin
No existe evidencia cientfica de la eficacia del plasma utilizado de
forma profilctica. Se precisan grandes volmenes (10-15 mL/kg) de
plasma para corregir el defecto de la coagulacin. Los concentrados
del complejo protrombnico evitan este obstculo, aunque carecen de
factores esenciales como el factor V. Adems, contienen factores acti-
vos que pueden potenciar la activacin de la hemostasia, por lo que
deben emplearse con precaucin. Los defectos especficos, como la
hipofibrinogenemia, son susceptibles de tratamiento con concentra-
dos de fibringeno.
Concentrados de plaquetas
Se recomiendan en pacientes con CID, trombocitopenia grave y
hemorragia activa, as como en situaciones de riesgo hemorrgico. En
general se administran a pacientes con hemorragia y recuentos pla-
quetares menores de 50 10
9
/L. En pacientes sin ditesis hemorr-
gica se recomienda su administracin si la cifra de plaquetas es
inferior a 10-20 10
9
/L.
Concentrados de hemates
Pretende mantener una adecuada oxigenacin tisular; se indican
cuando hay marcado descenso de la Hb debido bien a hemorragia o a
angiohemlisis graves.
Tratamiento anticoagulante
El empleo de las heparinas en la CID es an motivo de controversia.
No se ha logrado demostrar su efecto beneficioso en ensayos clnicos
controlados. Se considera contraindicada en pacientes con hemorragia
activa o con lesin del sistema nervioso central. Estn indicadas a dosis
teraputicas ante tromboembolia confirmada, isquemia de partes acras
y en la prpura fulminans. En algunas de estas situaciones puede ser
beneficiosa la tromboprofilaxis con heparinas de bajo peso molecular
(HBPM). En el cncer y en la enfermedad tromboemblica venosa se
recomienda tratamiento a largo plazo con HBPM a dosis teraputicas.
Frmacos antifibrinolticos (cidos tranexmico
y aminocaproico)
Rara vez se recomiendan en la CID. La fibrinlisis es necesaria para elimi-
nar los trombos de la microcirculacin, y por ello su empleo puede con-
solidar la CID para fomentar una trombosis diseminada. Pueden estar
indicados en la hemorragia crtica con evidencia de hiperfibrinlisis en
las pruebas de laboratorio y que no responda a otros tratamientos.
Inhibidores fisiolgicos de la coagulacin
Antitrombina
La antitrombina (AT) suele encontrase disminuida en la CID. Sin embargo,
su efectividad teraputica en CID no ha podido ser demostrada.
Tabla 210-9 Situaciones clnicas que pueden causar CID
Sepsis/infeccin grave (por bacterias, virus, hongos, parsitos
o rickettsias)
Politraumatismo y lesiones tisulares
Aplastamiento
Traumatismo cerebral
Intervenciones quirrgicas mayores
Embolia grasa
Quemaduras graves
Neoplasias
Tumores slidos
Sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
Sndromes obsttricos
Desprendimiento precoz de placenta
Embolia de lquido amnitico
Preeclampsia y eclampsia
Feto muerto retenido
Anomalas vasculares
Sndrome de Kasabach-Merritt
Aneurismas articos
Otras malformaciones vasculares
Procesos inmunolgicos graves (reacciones transfusionales graves,
conectivopatas, rechazo agudo de trasplantes)
Reacciones alrgicas/txicas graves (frmacos, venenos de serpiente)
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1657


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Protena C
La protena C (PC) puede disminuir en la CID, propiciando la enfer-
medad tromboemblica. La PC activada (PCa) recombinante (dro-
trecogin a, Drot AA), a dosis de 24 mg/kg de peso y hora, ha
demostrado su efecto beneficioso. Ejerce una marcada accin antiin-
flamatoria importante en la sepsis. Reduce en un 40% el riesgo rela-
tivo de mortalidad y la duracin de la ventilacin mecnica, del shock
y del tiempo de permanencia en la UCI, as como del tiempo de
ausencia de respuesta inflamatoria sistmica.
Otros recursos
Tratamiento fibrinoltico. La experiencia es muy escasa, con excepcin
de algunos casos de prpura fulminante.
Medicacin antifuncionalismo plaquetario. No est demostrada su
eficacia.
Factor VIIa recombinante. Su indicacin en este contexto es toda-
va motivo de controversia.
Sndromes de hiperconsumo localizado
En ciertas situaciones puede producirse consumo de plaquetas y de factores
de coagulacin similar al de la CID, pero limitado a un territorio anatmico.
Su intensidad puede ser tal que provoque un proceso hemorrgico generali-
zado. Ocurre principalmente en las situaciones descritas a continuacin.
Aneurisma artico
Los grandes aneurismas pueden originar un consumo intenso de
plaquetas y fibringeno con aparicin de hemorragias con una mor-
talidad prxima al 50%. El tratamiento de eleccin es la reparacin
quirrgica, que tiene un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la
teraputica sustitutiva.
Hemangiomas de gran tamao
Por lo general afectan a nios. La intervencin quirrgica, si es posible,
es el tratamiento de eleccin. Se ha intentado tambin trombosarlos.
Nefropatas
Las ms habituales son el rechazo renal hiperagudo de un trasplante y
glomerulonefritis, en ocasiones asociada a LES. La activacin local de
procesos autoinmunes intensos puede ser el origen de esta forma de
coagulopata. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque
la medida ms eficaz es el tratamiento de la causa desencadenante.
HIPERFIBRINLISIS PRIMARIA
Salvo la inducida por los tratamientos fibrinolticos (t-PA, estreptocinasa
o urocinasa), la hiperfibrinlisis primaria es una situacin muy infre-
cuente. Acontece cuando se produce un aumento de la plasmina circu-
lante. Puede aparecer tras ciruga o lesiones de tejidos ricos en activador
del plasmingeno (cnceres de pncreas o de prstata y en algunas formas
de leucemia aguda). Se ve en ocasiones en la enfermedad heptica, espe-
cialmente en la cirrosis, debido a disminucin del aclaramiento del t-PA.
Diagnstico
Es difcil de diferenciar de la hiperfibrinlisis secundaria a CID. Se
aprecia una disminucin del plasmingeno, de la a
2
-antiplasmina y
del fibringeno. El recuento plaquetario es normal. Un incremento de
los PDF desproporcionado en relacin con el incremento de dmero D
apoya su diagnstico.
Tratamiento
Se basa en la reposicin hemoterpica necesaria y en el empleo de
frmacos antifibrinolticos (EACA a 100 mg/kg de peso al da, o el
cido tranexmico a 10 mg/kg de peso al da). Ante sospecha de una
CID subyacente deben administrarse asociados a heparina.
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
EN LA TRANSFUSIN MASIVA
Cuando una transfusin aporta un volumen equivalente a la volemia o
mayor en menos de 24 h se traduce en una prdida fundamentalmente
de plaquetas y de factores de la coagulacin, en especial del FV y FVIII
y, en ocasiones, de hemorragia microvascular. Puede ser necesaria la
transfusin de plaquetas en situacin de hemorragia activa. La dismi-
nucin de factores no llega a comprometer la hemostasia y adems se
recupera con rapidez. No se recomienda el uso de pautas profilcticas.
AMILOIDOSIS
Algunos pacientes con amiloidosis presentan una ditesis hemorr-
gica caracterizada por equimosis espontneas, prpura, hemorragias
mucosas, incluso hemartrosis o hematomas intramusculares. Se aso-
cia a un dficit de factor X (y en ocasiones del factor IX) debido a la
fijacin del factor X a las fibras de amiloide. Suele ser refractario a las
transfusiones de plasma y es de mal pronstico. Los CCP pueden ser
de ayuda en ocasiones. Si se aprecian datos sugerentes de fibrinlisis
exacerbada, la administracin de agentes antifibrinolticos puede ser
de utilidad.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Pluta A, Gutkowski K, Hartleb M. Coagulopathy in liver diseases. Adv Med Sci
2010; 55: 16-21.
Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid
Syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509.
Tripodi A, Primignani M, Mannucci PM. Abnormalities of hemostasis and blee-
ding in chronic liver disease: the paradigm is challenged. Intern Emerg Med
2010; 5: 7-12.
Toh C, Hoots K. on behalf of the SSC on Disseminated Intravascular coagulation
of the ISTHTe scoring system of the Scientifc and Standardization Com-
mittee on Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH: a 5-year
overview. J Tromb Haemost 2006; 5: 604-606.
TROMBOSIS*
CONCEPTO
La generacin de un trombo in vivo es la consecuencia patolgica de
la activacin del mecanismo hemosttico normal. Una vez formado,
segn su tamao y localizacin, puede ocupar totalmente la luz del
vaso (trombo oclusivo), con obstruccin del flujo e isquemia o infarto
de rganos, o adherirse a un solo lado de la pared (trombo mural), en
cuyo caso persiste el flujo sanguneo a travs del vaso afecto. La pato-
loga vascular, que incluye la trombosis arterial o venosa y los proce-
sos emblicos, constituye en la actualidad la causa ms importante de
enfermedad y muerte en los pases desarrollados.
ETIOPATOGENIA
En 1856, Virchow postul su teora, segn la cual la trada formada
por las estructuras vasculares, el flujo sanguneo y los factores plasm-
ticos circulantes tena gran importancia en la patogenia de la trombo-
sis. Esta teora an sigue vigente, y se acepta, de forma generalizada,
que es la interaccin de estos factores la que condiciona la aparicin
de una trombosis en el compartimiento vascular. Esto explica que la
trombosis sea considerada como una enfermedad de origen multifac-
torial. En la trombosis arterial, la alteracin de la pared vascular y la
activacin plaquetaria desempean el papel ms importante (trombo
blanco). En la venosa, la estasis circulatoria y las alteraciones de los
mecanismos de hemostasia son los factores con mayor relevancia
patognica, sin que se haya demostrado que la lesin de la pared del
vaso desempee un papel significativo. El trombo venoso es habitual-
mente rico en fibrina y hemates (trombo rojo).
Pared del vaso
El endotelio normal acta como una barrera natural, que previene la
formacin del trombo en la pared del vaso y evita que los constituyen-
tes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales.
Existen en el endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la
*V. Vicente Garca
1658 Seccin XIV Hematologa
formacin y el crecimiento del trombo. Dichos mecanismos son muy
diversos y actan a niveles diferentes. Entre ellos tienen gran impor-
tancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el heparansul-
fato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibicin de trombina y
factor Xa por AT-III, y la trombomodulina, que unida a la trombina
es capaz de aumentar la capacidad de esta ltima de activar a la pro-
tena C, unida a su receptor endotelial (EPCR), la cual, una vez acti-
vada, impide la formacin de trombina mediante la inhibicin de los
factores Va y VIIIa. Por otra parte, el endotelio libera t-PA, lo que
provoca la activacin de la fibrinlisis. Asimismo, sintetiza PGI
2
, que
inhibe la agregacin plaquetaria, cido 13-hidroxioctadecadienoico,
que inhibe la adherencia plaquetaria, y xido nitroso, capaz de inhibir
la adherencia y la agregacin.
En las arterias la trombognesis se promueve por la prdida del
endotelio, que puede deberse a estrs hemodinmico, productos deri-
vados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por pla-
quetas y leucocitos. La trombosis arterial casi siempre ocurre como
una complicacin de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una
placa ateromatosa exponen el subendotelio a la sangre circulante,
hasta formarse un trombo en la ntima que puede invadir la luz vascu-
lar. Este trombo puede embolizar, provocar una oclusin aguda de la
luz vascular o incorporarse gradualmente a la placa. Se han propuesto
dos hiptesis, estrechamente ligadas entre s, para explicar la patoge-
nia de la aterosclerosis: la hiptesis lipdica y la de la lesin endotelial
crnica. La primera postula que un aumento de LDL provoca su pene-
tracin en la pared arterial con acumulacin en las clulas musculares
lisas y los macrfagos. Las LDL se oxidan en presencia de clulas
endoteliales, lo que las hace adquirir capacidad quimiotctica sobre
los monocitos. Ello explica la aparicin temprana de monocitos y la
retencin de macrfagos en la subntima. Adems, las LDL oxidadas
son citotxicas para las clulas endoteliales y pueden ocasionar la
prdida de estas clulas en las lesiones ms avanzadas. La segunda
hiptesis propone que la lesin endotelial provoca prdida de endote-
lio, adherencia de plaquetas al subendotelio, agregacin plaquetaria y
liberacin de PDGF, el cual induce replicacin y migracin de clulas
de msculo liso en la ntima y provoca la formacin de una placa
fibrosa. Las clulas musculares lisas sintetizan y segregan colgeno y
glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento de la lesin.
Flujo sanguneo
El flujo sanguneo condiciona el tamao, la localizacin y la estruc-
tura del trombo. En el torrente sanguneo, los hemates tienden a
ocupar la porcin central de la luz y desplazan selectivamente las
plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulen-
cias aparecen agregados plaquetarios en la parte exterior de la
corriente sangunea y, simultneamente, se acumulan en estas regio-
nes factores de coagulacin activados y mediadores de la agregacin
plaquetaria. Todo ello facilita la formacin y el crecimiento del
trombo. Tambin pueden acumularse agentes capaces de lesionar el
endotelio en las zonas de turbulencia. Otro efecto del flujo sanguneo
es limitar el crecimiento del trombo; dado que en las zonas de flujo
rpido se diluyen pronto los factores de coagulacin activados y las
sustancias que activan las plaquetas, es difcil que all se produzca un
trombo oclusivo.
La estasis constituye el principal factor predisponente de la trom-
bosis venosa, como demuestra el hecho de que su localizacin ms
frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlenteci-
miento de la corriente sangunea, sobre todo en el fondo de las vlvu-
las venosas, en las que el flujo es especialmente lento. Aunque la
naturaleza del factor que convierte la estasis en trombosis no se
conoce en profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sangunea
es el principal factor adicional. Se reconocen cuatro estadios en el
desarrollo de la trombosis venosa: a) estasis en el sistema valvular con
depsito de hemates, plaquetas y leucocitos, junto a generacin local
de trombina, gracias al aporte de factores de coagulacin activados;
b) la trombina generada induce agregacin de plaquetas y formacin de
fibrina, con aparicin de un agregado primario, o nido, de plaquetas
y fibrina; c) el depsito de capas sucesivas de plaquetas y fibrina sobre
el agregado primario determina su propagacin, y d) cuando el creci-
miento es suficiente se produce bloqueo del flujo venoso, por oclusin
de la luz, y extensin retrgrada del trombo.
Constituyentes sanguneos
Aunque no est claro el papel de las anomalas del sistema hemost-
sico en la fisiopatologa de la trombosis, hay diversas alteraciones que
comportan activacin plaquetaria, activacin de la coagulacin o
inhibicin de fibrinlisis en individuos con trombosis y en situaciones
clnicas que cursan con un aumento acusado de su incidencia. En los
pacientes con trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento
de la supervivencia plaquetaria. Tal vez este dato es el que apoya ms
claramente el papel de las plaquetas en la gnesis de estos episodios.
En el curso de la trombosis venosa se han descrito elevaciones de
diversos factores de coagulacin y disminucin de inhibidores, as
como alteraciones del sistema fibrinoltico.
En los ltimos aos se han realizado, y an se realizan, intentos
para encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el desarro-
llo de una trombosis o de detectar la existencia de un proceso tromb-
tico oculto antes de que se manifieste clnicamente. Las pruebas que,
hasta el momento presente, han aportado mayor utilidad son aquellas
capaces de detectar la presencia de protenas especficas plaquetarias
liberadas en el proceso de activacin, pptidos estables derivados de
la activacin de distintos factores de coagulacin y complejos activa-
dor-inhibidor (tabla 210-10). Sin embargo, la aplicacin de muchas de
estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pueden confirmar
la existencia de un estado de hipercoagulabilidad, pero no demostrar
si las anomalas son causa, consecuencia o coincidencia. Por otra
parte, muchos de estos test han demostrado su utilidad en el estudio
de poblaciones con determinadas patologas, pero tienen un valor
escaso a la hora de su utilizacin ante un paciente aislado.
FACTORES DE RIESGO TROMBTICO
Entre los factores de riesgo trombtico (tabla 210-11) se distinguen
dos grupos, unos primarios, congnitos o adquiridos, producidos por
anomalas de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y
otros secundarios, entre los que se incluiran diversas situaciones cl-
nicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en las que esta
debe tener un origen complejo y multifactorial.
Factores primarios congnitos
A diferencia de la identificacin del carcter congnito de un buen
nmero de ditesis hemorrgicas, la identificacin de los estados de
trombofilia hereditaria ha sido un hecho relativamente reciente. A la
deficiencia de antitrombina descrita en los aos sesenta, se sumaron
los de la protena C y S en los aos ochenta. Sin embargo, la relevancia
clnica de todas estas anomalas era limitada, pues se asociaban con
menos del 5% de los episodios trombticos venosos diagnosticados.
En 1993 se describi el fenmeno de la resistencia a la protena C
activada en miembros de familias con trombosis venosas recurrentes,
con identificacin de la anomala molecular responsable, que se
Tabla 210-10 Marcadores biolgicos
de hipercoagulabilidad
Plaquetas
b-tromboglobulina
Factor 4 plaquetario
Coagulacin
Fragmento 1+2 de la protrombina
Complejos trombina/antitrombina
Pptido de activacin de la protena C
Fibrinopptido A
Monmeros de fibrina
Fibrinlisis
Dmeros D
Fragmento B, 15-42
Complejos plasmina/antiplasmina
Complejos t-PA/PAI-1
PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; t-PA: activador tisular del
plasmingeno.
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1659


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denomin factor V Leiden. Con el descubrimiento de la mutacin
G20210A de la protrombina, se ha visto que en un porcentaje elevado,
que vara segn las series entre el 30%-50%, de los pacientes que
sufren ETV de cualquier localizacin puede identificarse un marca-
dor gentico de trombofilia. Estos resultados llevaron en los ltimos
aos a realizar una bsqueda sistemtica de este tipo de alteraciones
en los pacientes que presentaban historia familiar de trombosis, epi-
sodios de trombosis recurrentes sin factores desencadenantes aparen-
tes, trombosis en regiones anatmicas poco habituales, trombosis en
edades tempranas, historia de abortos de repeticin, trombosis neo-
natal inexplicada y resistencia a la teraputica convencional. Sin
embargo, en la actualidad se cuestiona la utilidad de la realizacin de
dicha bsqueda de manera sistemtica porque, posiblemente, la rela-
cin coste/beneficio no sea favorable.
Dos aspectos importantes a considerar es que hoy se sabe que, de
una parte, la importancia real de la existencia de uno de estos defectos
genticos es escasa, y de otra, que estos defectos genticos interaccio-
nan entre s y con diversos factores de riesgo ambientales o secunda-
rios; esta interaccin es la responsable de la aparicin del proceso
trombtico. La toma de anticonceptivos orales y el embarazo son dos
factores caractersticos que aumentan el riesgo trombtico en pacien-
tes portadores de un estado de trombofilia hereditaria.
A continuacin se describen los factores primarios de riesgo trom-
btico:
El dficit de antitrombina (AT) fue el primero de los estados trom-
boflicos descrito en 1965. La prevalencia estimada en la poblacin
general oscila entre el 0,2%-0,4% y afecta al 1%-3% de los pacientes
con trombofilia congnita. El defecto se hereda de forma autosmica
dominante y los heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del
30%-60% del valor normal, mientras que el estado homocigoto es,
tericamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre todo
venosas y en localizaciones atpicas. Los primeros episodios aparecen
en la segunda y la tercera dcada de la vida y pueden desencadenarse
por el embarazo, intervenciones quirrgicas, traumatismos o infec-
ciones.
En el dficit de AT se diferencian dos variedades. El tipo I cursa
con disminucin de las actividades funcional y antignica, mientras
que en el tipo II, los valores de protena son normales cuando se
determinan con mtodos inmunolgicos, pero se hallan dismi-
nuidos si se valoran con tcnicas funcionales. Dentro del tipo II
existen diversas variantes segn estn afectos el lugar de unin a
serinproteasas, alguno de los lugares de unin a la heparina o zonas
de la molcula no relacionadas con los lugares de unin a trombina
y heparina.
El tratamiento de los episodios trombticos agudos se realiza con
heparina, junto con concentrados de AT. Estos concentrados pueden
emplearse tambin como profilaxis en situaciones de riesgo. La tera-
pia anticoagulante con cumarnicos tambin es eficaz.
En 1981 se describi un importante sistema anticoagulante, cono-
cido como sistema de la protena C. La deficiencia de protena C se
encontr en familias donde la tendencia a presentar episodios trom-
bticos de repeticin en territorio venoso era elevado. La frecuencia
estimada es de 1:15 000 habitantes para las formas heterocigotas sin-
tomticas. El dficit heterocigoto de protena C afecta al 1%-3% de los
pacientes con ETV, y el porcentaje es mayor en sujetos jvenes con
episodios recurrentes. La herencia es autosmica dominante, aunque
recientemente se ha descrito la posibilidad de que, en algunos casos,
pueda ser recesiva. Los episodios trombticos son de localizacin
venosa, aunque hay algunos casos descritos de trombosis arterial. Los
primeros episodios trombticos suelen ocurrir alrededor de los
30 aos y existe historia familiar. Los pacientes homocigotos presentan
trombosis masiva neonatal, prpura fulminante y ausencia de pro-
tena C. La mayora de los casos cursa con disminucin de la protena
medida con tcnicas funcionales o antignicas (tipo I), pero en oca-
siones hay dficit funcional, mientras que la determinacin antignica
es normal (tipo II). En las fases iniciales de la teraputica con antivi-
taminas K algunos pacientes presentan necrosis cutnea, secundaria a
microtrombos en los vasos de la piel, lo que obliga a iniciar el trata-
miento con precaucin, con empleo en ocasiones de heparina.
La protena S es un cofactor del sistema anticoagulante de la pro-
tena C. La deficiencia heterocigota de protena S es clnicamente simi-
lar y su prevalencia es de 1/15 000-20 000 casos en la poblacin
general, y el defecto se encuentra en el 1%-3% de los enfermos con
ETV. En estos dficits no es comn la aparicin de necrosis cutnea
inducida por cumarnicos. El cuadro se hereda de forma autosmica
dominante. En la deficiencia clsica (tipo I) existe un descenso de
protena S total y libre, as como de la actividad funcional, mientras
que en el tipo II slo se halla disminuida la actividad funcional y en el
tipo III disminuye la protena S libre, y pueden ser normales los valo-
res de protena S total. El tratamiento de los episodios trombticos en
estos pacientes se realiza de manera similar a lo aconsejado en el resto
de los estados tromboflicos primarios.
En 1993, se comprob que el TTPA de pacientes pertenecientes a
familias donde varios de sus miembros padecan trombosis venosas
recidivantes, no se acortaba cuando se aada al plasma protena C
activada. Este fenmeno biolgico se calific como resistencia a la
protena C activada. El defecto se transmite de forma autosmica
dominante, y se han descrito casos de individuos homocigotos. En el
95% de los casos el defecto se asocia a una sustitucin de un amino-
cido en la molcula del factor V; concretamente, la arginina en posi-
cin 506 se sustituye por glicina; la anomala se conoce como el factor
V Leiden. En el 5% restante de los casos no se puede identificar la
Tabla 210-11 Factores de riesgo trombtico
Primarios
Congnitos
Dficit de antitrombina
Dficit de protena C
Dficit de protena S
Factor V Leiden
Resistencia a la protena C activada asociada a otras mutaciones del
factor V
Mutacin G20210A de la protrombina
Disfibrinogenemias
Alteraciones del sistema fibrinoltico
Mutaciones o polimorfismos de otras protenas de la hemostasia
Adquiridos
Hiperhomocisteinemia
Aumento de factor VIII
Aumento de factores IX y XI
Resistencia a la protena C activada adquirida
Anticuerpos antifosfolipdicos
Secundarios
Anomalas de la coagulacin y la fibrinlisis
Sepsis
Neoplasias
Embarazo y puerperio
Intervenciones quirrgicas mayores
Traumatismos
Anticonceptivos orales
Infusin de concentrados de factores del complejo protrombnico
Sndrome nefrtico
Anomalas plaquetarias
Sndromes mieloproliferativos crnicos
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Hiperlipidemia
Diabetes mellitus
Trombocitopenia inducida por heparina
Trombocitosis
Anomalas vasculares y reolgicas
Estasis venosa (inmovilizacin, obesidad, edad avanzada,
postoperatorio)
Sndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, gammapatas
monoclonales)
Drepanocitosis
Prtesis valvulares y vasculares artificiales
Vasculitis
Arteriosclerosis
1660 Seccin XIV Hematologa
alteracin responsable de la resistencia a la protena C activada; pueden
estar implicadas otras anomalas genticas. Los estudios de prevalencia
en la poblacin normal han demostrado que la mutacin es muy fre-
cuente, aunque existe una gran variabilidad geogrfica con tasas que
oscilan en Europa entre el 1% y el 7%, con menor incidencia en Asia y
frica. En los individuos que presentan ETV la inci dencia oscila en las
diferentes series entre el 10%-60% y en los sujetos homocigotos el riesgo
de padecer una trombosis es ms de 90 veces mayor que en la poblacin
normal. La asociacin de factor V Leiden y otro defecto gentico, hecho
no excesivamente infrecuente, aumenta considerablemente el riesgo de
trombosis. La profilaxis y el tratamiento de los episodios tromboemb-
licos en estos pacientes se realiza de manera similar a lo descrito para
otros tipos de trombofilia primaria.
En 1996 se identific una mutacin del gen de la protrombina como
un nuevo factor de riesgo gentico de trombofilia. La anomala con-
siste en una mutacin (G por A) en el nucletido 20210 del gen de la
protrombina, que se asocia con un aumento de las concentraciones
plasmticas del factor II. En el trabajo original se demostr que la
mutacin estaba presente en el 18% de los sujetos seleccionados con
historia familiar de ETV frente al 1% en los sujetos control, mientras
que en el mismo trabajo un estudio de casos y controles demostr que
el riesgo relativo de trombosis asociado con la mutacin era 2,8 veces
mayor que en la poblacin normal. Diversos estudios posteriores han
confirmado que la presencia de esta mutacin se asocia con un ligero
aumento del riesgo de ETV.
Aproximadamente el 10%-15% de las disfibrinogenemias descritas
cursa con tendencia a las trombosis. En algunos casos, el fibringeno
anormal presenta una interaccin anmala de la fibrina con la trom-
bina, dficit de degradacin por plasmina debido a un aumento de la
resistencia a esta, aumento de la agregacin plaquetaria o defecto de
activacin del plasmingeno por el t-PA en presencia de fibrina; cual-
quiera de estos defectos funcionales podra explicar la tendencia a la
trombosis de estos enfermos.
Las alteraciones congnitas de alguno de los componentes del meca-
nismo fibrinoltico pueden condicionar una menor degradacin de
fibrina y favorecer la aparicin de trombosis. La posible asociacin de
aumento del riesgo de trombosis con hipo- o displasminogenemia,
dficit de t-PA o aumento de PAI-1, nunca se han demostrado de
manera evidente.
Finalmente, existe la posibilidad, an no demostrada, de que
mutaciones o polimorfismos en los genes del fibringeno, factores
XII, VII y XIII, trombomodulina, EPCR, protena Z, inhibidor del
factor tisular (TFPI), PAI-1, inhibidor de la fibrinlisis activado por
trombina (TAFI) o glucoprotena plaquetaria IIIa se asocien a un
aumento en la incidencia de trombosis, pero no existe en ninguno de
los casos una demostracin contrastada.
Factores primarios adquiridos
Existen evidencias claras de que el aumento de los niveles plasmticos
de factor VIII se asocia con un aumento del riesgo de trombosis, con
una prevalencia de hasta el 20% entre pacientes con ETV. Sin embargo,
no se ha podido demostrar que el aumento est determinado genti-
camente, y puede tratarse de un defecto adquirido. Tambin se ha
descrito recientemente una asociacin entre aumento de los factores
IX y XI, posiblemente de causa adquirida, y mayor riesgo de trombo-
sis venosa. Asimismo, hay evidencia de que situaciones que compor-
tan una resistencia a la protena C activada de naturaleza adquirida se
asocian a un aumento del riesgo de trombosis.
Como ya se ha sealado en pacientes con LES y otras enfermeda-
des autoinmunes, en neoplasias y en individuos tratados con diversos
frmacos, as como en sujetos sin ninguna otra enfermedad asociada
(sndrome antifosfolipdico primario), se ha demostrado la presencia
de anticuerpos antifosfolipdicos (anticoagulante lpico, anticuerpos
anticardiolipina y anticuerpos anti-b
2
-glucoprotena I) adquiridos,
cuya presencia se asocia a un mayor riesgo de trombosis y de abortos
de repeticin.
Factores secundarios
Entre los estados tromboflicos secundarios (v. tabla 210-11) se
incluye un amplio grupo de entidades clnicas en las que existe un
riesgo evidente de aparicin de complicaciones tromboemblicas. Su
fisiopatologa es compleja, ya que pueden participar simultneamente
diferentes factores del sistema hemostsico, as como anomalas vas-
culares y reolgicas. La clnica trombtica asociada a estos procesos es
tambin muy variable.
BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Cohn DM, Roshani S, Middeldorp S. Trombophilia and venous thromboembo-
lism: implications for testing. Semin Tromb Hemost 2007; 33: 573-581.
Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous throm-
boembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review.
Arch Intern Med 2006; 166: 729-736.
Vicente V, Corral J. Tromboflia hereditaria: lecciones aprendidas y deberes pen-
dientes. Med Clin (Barc) 2007; 128: 657-659.
Vossen CY, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, Van der Meer FJ, Pabinger I et al.
Risk of a frst venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic
defect. Te European Prospective Cohort on thrombophilia (EPCOT). J
Tromb Haemost 2005; 3: 459-464.
Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe G, Clark P, Walker I et al. Te Trombosis:
Risk and Economics Assessment of Trombophilia Screening (TREATS)
Study. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis
and cost-efectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131: 80-90.
TRATAMIENTO ANTITROMBTICO*
El tratamiento antitrombtico pretende evitar los accidentes trom-
boemblicos, arteriales o venosos, en situaciones clnicas de riesgo
(prevencin primaria) o prevenir la recidiva o extensin del accidente
trombtico ya presente (prevencin secundaria). Puede ser de tres
tipos fundamentales: a) antiagregantes, que inhiben la funcin pla-
quetaria; b) anticoagulantes, que inhiben la coagulacin plasmtica, y
c) trombolticos, que inducen la lisis del trombo.
MEDICACIN ANTIAGREGANTE
Inhibidores de la va del cido araquidnico: cido
acetilsaliclico
El cido acetilsaliclico inhibe la liberacin de los grnulos plaqueta-
rios por el bloqueo de la sntesis del TXA2. Acetila de forma irrever-
sible la ciclooxigenasa-1 plaquetaria. Adems de su efecto
antiagregante, puede contribuir a limitar la aterognesis y evita la
liberacin de agentes proaterognicos plaquetarios. Es til en la pre-
vencin secundaria de los sndromes coronarios agudos y del ictus
isqumico no emblico. Tambin lo es en las mismas entidades clni-
cas en la prevencin primaria en pacientes de alto riesgo. Asimismo,
es la segunda opcin teraputica en la fibrilacin auricular no valvular
para pacientes con bajo riesgo de embolias o con contraindicaciones
para los anticoagulantes. Resulta mucho menos eficaz en la preven-
cin de la enfermedad tromboemblica venosa, por lo que no est
indicado. Sus principales efectos secundarios son las gastralgias y las
hemorragias digestivas. A partir de 75 mg/da inhibe la ciclooxige-
nasa-1 plaquetaria pero sus efectos gstricos son menos frecuentes
con las dosis menores. La dosis habitual es de 100 mg/da.
El triflusal es otro inhibidor de la va del TXA2 til en la preven-
cin secundaria de infarto de miocardio o ictus.
Tienopiridinas
Son inhibidores de los receptores plaquetarios para el ADP de clase
P2Y
12
. Comprenden:
La ticlopidina bloquea irreversiblemente los receptores. Es eficaz
en la prevencin secundaria del ictus isqumico no cardioemblico y
del infarto de miocardio. Su principal limitacin son sus efectos
secundarios, como diarrea, erupciones cutneas, plaquetopenia y
neutropenias graves, y se han descrito algunos casos de prpura
trombtica trombocitopnica.
El clopidogrel, otro inhibidor irreversible, es tan eficaz como el
AAS en la prevencin secundaria del infarto de miocardio y el ictus
*J.C. Reverter Calatayud
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1661


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isqumico. Se emplea en el intervencionismo coronario percutneo
en la prevencin de la oclusin de las endoprtesis metlicas (stent),
donde debe asociarse a AAS durante un tiempo que puede superar el
ao, segn el tipo de prtesis. Se administra en una dosis nica diaria
de 75 mg.
El prasugrel, otro inhibidor irreversible, es til, coadministrado con
AAS, en la prevencin de eventos aterotrombticos en pacientes con
sndrome coronario agudo y en pacientes con infarto de miocardio
sometidos a intervencin coronaria percutnea. Se inicia el tratamiento
con una dosis de carga de 60 mg y se contina con 10 mg al da.
El ticagrelor, un inhibidor reversible que no sufre biotransforma-
cin in vivo, administrado conjuntamente con AAS, es vlido en la
prevencin de la aterotrombosis en pacientes con sndrome coronario
agudo y en las intervenciones coronaria percutnea o de injerto de
derivacin de arteria coronaria.
Antagonistas del complejo glucoproteico IIb-IIIa
(GP IIb-IIIa)
Se usan en el intervencionismo coronario percutneo y en sndromes
coronarios agudos. Tambin pueden emplearse en la suspensin
temporal de clopidogrel y AAS, en caso de que esta sea imprescindi-
ble, en pacientes de muy alto riesgo, como los portadores de stent
muy reciente. El principal es el abciximab, fragmentos Fab quimri-
cos murino-humano de un anticuerpo monoclonal contra la GP IIb-
IIIa. Se administra i.v. y sus principales complicaciones son las
hemorragias y la trombocitopenia. Otros frmacos anti-GPIIb-IIIa
son pptidos (eptifibatida) o seudopptidos (tirofiban) que contie-
nen la secuencia arginina-glicina-aspartato (RGD) o una variante de
la misma. Su administracin es tambin i.v. y su complicacin es la
hemorragia.
Frmacos que aumentan la concentracin
plaquetaria de AMP cclico
Dipiridamol y cilostazol
El dipiridamol es un vasodilatador, que incrementa los valores intra-
plaquetarios de AMPc. Se usa asociado a AAS en prevencin de trom-
bosis arteriales, especialmente en el ictus isqumico. El cilostazol es
un inhibidor especfico de la fosfodiesterasa tipo III, eficaz en la pre-
vencin secundaria del ictus isqumico, de la reestenosis tras angio-
plastia percutnea transluminal y en la enfermedad arterial perifrica.
Se ha probado en tratamiento antiagregante triple, junto con clopido-
grel y AAS.
Prostaciclina y otros prostanoides
La prostaciclina es un potente antiagregante natural cuya utilidad
clnica est limitada por su efecto vasodilatador y por la brevedad de
su accin teraputica. Se ha empleado como alternativa a la heparina
en la hemodilisis. Sus derivados sintticos, el epoprostenol o el ilo-
prost, se usan como vasodilatadores.
MEDICACIN ANTICOAGULANTE
Heparinas
Heparina no fraccionada
La heparina no fraccionada (HNF) es un polisacrido de cadenas de
cido urnico y glucosamina altamente sulfatadas. La longitud de las
cadenas es muy variable, por lo que su masa molecular oscila entre 3
y 50 kD. Su masa media es de alrededor de 15 kD (unos 50 sacridos).
Se obtiene de mucosa intestinal porcina o de pulmn bovino. Funda-
mentalmente, potencia la actividad de la antitrombina como inhibi-
dora de los factores activados de la coagulacin, en especial del factor
X activo (FXa) y de la trombina. Adems, induce la liberacin del
inhibidor especfico de la va del factor tisular, lo que permite la neu-
tralizar al FXa independientemente de la antitrombina, potenciar al
cofactor II de la heparina y liberar el activador tisular del plasmin-
geno.
Se administra i.v. o s.c. Su eliminacin es por un mecanismo rpido
y saturable, de captacin por las clulas endoteliales, y otro ms lento
no saturable de eliminacin renal. Por ello, su semivida vara en fun-
cin de la dosis. Tiene alta variabilidad en la respuesta anticoagulante
interindividual, por lo que su administracin a dosis teraputicas
requiere monitorizacin analtica, usualmente con APTT o con acti-
vidad anti-Xa.
Es eficaz en el tratamiento y en la profilaxis de la trombosis
venosa profunda (TVP) y de la tromboembolia pulmonar (TEP),
aunque ha sido sustituida en buena medida por las heparinas de
bajo peso molecular, salvo en caso de inestabilidad hemodinmica.
Tambin se emplea en los sndromes coronarios agudos asociada al
AAS. El tratamiento se inicia con un bolo i.v. de 70 UI/kg seguido de
infusin continua a un ritmo de 400 a 500 UI/kg de peso al da. La
dosis se ajusta, normalmente por el alargamiento del TTPA, para
mantener una concentracin plasmtica de heparina entre 0,3 y
0,7 U anti-Xa/mL.
Heparinas de bajo peso molecular
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir de
la HNF por despolimeracin de sus cadenas mediante mtodos qu-
micos o enzimticos. Constan de fragmentos de masa molecular entre
2 y 9 kD (de 7 a 30 sacridos). Las diferentes HBPM tienen distinta
masa media y deben considerarse frmacos distintos desde el punto
de vista biolgico y de su aplicacin teraputica. La longitud de las
cadenas de HBPM no influye en su efecto, al potenciar la accin anti-
Xa de la antitrombina, pero s en su accin antitrombina. Para la
accin antitrombina se requieren cadenas de al menos 18 sacridos
que puedan unirse simultneamente a la antitrombina y a la trombina.
Las HBPM tienen gran contenido en cadenas de menos de 18 sacri-
dos y potencian ms la accin anti-Xa de la antitrombina que la accin
antitrombina.
Dada su elevada y predecible biodisponibilidad, su escasa tenden-
cia a unirse a protenas y su semivida media mayor que la de la HNF,
al ser poco eliminadas por las clulas endoteliales, pueden adminis-
trarse por va s.c. cada 12 o 24 h, sin precisar control analtico para
ajustar las dosis teraputicas. nicamente se recomienda el ajuste con
la medicin de la actividad anti-Xa en los pacientes con insuficiencia
renal grave o pesos extremos y en las gestantes. Su margen teraputico
oscila en una actividad entre 0,5 y 1 UI anti-Xa/mL
Son eficaces en la fase inicial del tratamiento y en la profilaxis
de TVP y TEP, as como en los sndromes coronarios agudos.
Normalmente se emplean de modo ambulatorio en el tratamiento
de TVP y TEP. Simultneamente se inicia tratamiento con anti-
coagulantes orales cumarnicos y no se suspende la HBPM hasta
que se ha obtenido el nivel de descoagulacin adecuado con la
antivitamina K. Para la profilaxis secundaria a largo plazo en los
pacientes con cncer y TVP o TEP, las HBPM son ms eficaces
que los cumarnicos. En la profilaxis de TVP y TEP se administra
s.c. cada 24 h y no precisa monitorizacin. Las dosis teraputicas
y las profilcticas para cada HBPM disponible se indican en la
tabla 210-12.
Complicaciones de la administracin de heparinas
Hemorragia
Es la complicacin ms frecuente y se da entre un 2% y un 5% de los
pacientes. Se asocia a los procedimientos quirrgicos o exploracio-
nes cruentas, a la edad avanzada y a la insuficiencia renal. Las
HBPM causan menos sangrados que la HNF. En una hemorragia
aguda debe neutralizarse el efecto de la heparina con sulfato de
protamina.
Trombocitopenia inducida por heparina
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es, junto a la
hemorragia, el efecto secundario ms grave. Existen dos formas de
TIH, una sin complicaciones trombticas (tipo 1) que slo causa la
disminucin del recuento plaquetario, y otra (tipo 2), que es la
forma grave y puede cursar en ms de la mitad de los casos con
trombosis arteriales o venosas, incluso de grandes vasos con alta
morbimortalidad. Su incidencia, la gran mayora de las veces de
tipo 1, es de hasta un 3% para la HNF, sobre todo con la de origen
bovino, y de menos del 1% para las HBPM. Cursa con reduccin del
recuento plaquetario superior al 50% del basal, sin otra razn que lo expli-
que, que empieza entre los das 5 y 10 del inicio de la administracin de
heparina; puede ser ms precoz si ha habido exposicin previa a la
1662 Seccin XIV Hematologa
heparina. Es de causa inmunolgica por la aparicin de anticuerpos
antifactor plaquetario 4 (PF4); la heparina acta como hapteno.
Para su diagnstico se emplea la demostracin de la presencia de
anticuerpos de clase IgG con actividad anti-PF4 inducida por hepa-
rina. En la TIH debe suspenderse la administracin de heparina,
que se sustituir por otro antitrombtico como la lepirudina. Asi-
mismo, aunque no autorizados para esta indicacin en Europa, son
eficaces el danaparoide, la bivalirudina, el argatrobn o el pentasa-
crido. Estos frmacos no tienen reactividad cruzada con las hepa-
rinas (a excepcin del danaparoide, pero sin trascendencia clnica).
Con la lepirudina se han descrito reacciones anafilcticas graves en
una segunda administracin.
Otros efectos secundarios de las heparinas
La administracin de HNF a largo plazo puede asociarse a osteoporo-
sis, menos frecuente con las HBPM. Ocasionalmente, las heparinas
pueden dar lugar a hipoaldosteronismo. Asimismo, durante el trata-
miento con heparina puede verse eosinofilia y, frecuentemente, una
elevacin moderada de las transaminasas.
Inhibidores selectivos del factor X activo
Inhibidores indirectos
El pentasacrido sinttico (fondaparinux) tiene una elevada actividad
anti-Xa sin actividad antitrombina. Se emplea en profilaxis de TVP y
TEP y en el tratamiento de las trombosis venosas superficiales
(2,5 mg/24 h s.c.). El idraparinux es un pentasacrido hipermetilado
con efecto anticoagulante ms prolongado, que se administra en una
dosis nica semanal de 2,5 mg. Debido al riesgo de un efecto tan pro-
longado, para poder revertir su efecto en caso de complicacin hemo-
rrgica grave, se ha desarrollado el idraparinux biotilinado, que
incorpora biotina, lo que hace que pueda eliminarse mediante admi-
nistracin de avidina.
Inhibidores directos del factor X activo
Rivaroxabn y apixabn
Son los ms avanzados en su desarrollo clnico de una serie de fr-
macos con accin selectiva anti-Xa. Se administran por p.o. con un
margen teraputico amplio y una respuesta anticoagulante predeci-
ble, por lo que no precisan monitorizacin analtica. El rivaroxabn
est autorizado actualmente en la profilaxis de TVP y TEP en la
ciruga ortopdica programada de reemplazo cadera o de rodilla,
en dosis de 10 mg/24 h iniciado entre 6 y 10 h despus de la inter-
vencin quirrgica. Rivaroxabn y apixabn estn en desarrollo en
la prevencin secundaria de TVP y TEP y en la prevencin de las
embolias en la fibrilacin auricular, no incrementan el riesgo
hemorrgico en comparacin con las HBPM y carecen de antdoto
especfico.
Inhibidores directos de la trombina
No requieren antitrombina para la neutralizacin de la trombina.
Un primer grupo procede de la hirudina natural de la saliva de la
sanguijuela (Hirudo medicinalis). La deshirudina, la forma recom-
binante, y sus molculas derivadas (lepirudina, bivalirudina y
argatrobn) se han usado en la teraputica de los sndromes coro-
narios agudos y en el intervencionismo coronario. Su adminis-
tracin es i.v. La lepirudina y el argatrobn son eficaces en la
TIH.
El dabigatrn etexilato, actualmente en fase avanzada de desarrollo
clnico, es un pptido sinttico que se administra por p.o., que acta
como inhibidor competitivo reversible de la trombina. Est autori-
zado en Europa para su empleo en la profilaxis de TVP y TEP en la
operacin ortopdica programada de reemplazo de cadera o de rodi-
lla, en dosis de 220 mg/24 h p.o.; el tratamiento se inicia dentro de las
1-4 h posteriores a la intervencin con una dosis para el primer da de
110 mg. En otros pases est autorizado tambin en la prevencin de
embolias en la fibrilacin auricular. Est en desarrollo clnico para la
prevencin secundaria de TVP y TEP. No requiere control analtico.
Carece de antdoto especfico.
Se desconocen las diferencias en eficacia y seguridad de los inhibi-
dores directos de la trombina frente a los inhibidores directos del FXa
porque no hay estudios que los comparen directamente.
Antivitaminas K
Mecanismo de accin
Las protenas de la coagulacin vitamina K dependientes (factores
II, VII, IX y X, y protenas C y S) presentan residuos de cido car-
boxiglutmico (residuos Gla) que permiten su unin a los fosfolpi-
dos de las membranas celulares, sobre los que tiene lugar la
coagulacin. La carboxilacin del cido glutmico depende del
ciclo de la vitamina K. Las antivitaminas K orales, con similitud
estructural con la vitamina K, interfieren competitivamente con la
misma en la sntesis de protenas con residuos Gla, capaces de par-
ticipar en la coagulacin.
Posologa y control
Los principales son la warfarina sdica, el ms utilizado en los pases
anglosajones, la acenocumarina, empleada con preferencia en el sur
de Europa, y la fenprocumona, en el norte de Europa. Su efecto anti-
coagulante se alcanza tras 48 y 96 h, ms despacio con la warfarina, y
deben evitarse las dosis de carga que pueden dar lugar a hemorragia y,
en casos de dficit de protena C, a necrosis cutneas trombticas. El
ajuste de la dosificacin se realiza con el tiempo de protrombina
expresado en forma de Razn Internacional Normalizada (INR), que
se calcula elevando la razn de tiempo de protrombina paciente/con-
trol al ndice de Sensibilidad Internacional (ISI) de la tromboplastina
utilizada.
Son contraindicaciones absolutas la ditesis hemorrgica grave,
las hemorragias activas, la hipertensin arterial no controlable, la
hemorragia intracraneal reciente y el aneurisma cerebral. Tienen
contraindicaciones relativas los pacientes con ulcus gastroduodenal
activo, retinopata hemorrgica, malabsorcin intestinal, alcoho-
lismo, alteraciones mentales, pericarditis con derrame y gestacin
(primer trimestre y ltimo mes).
El principal efecto secundario es la hemorragia, que si es grave se
corrige con concentrado protrombnico o plasma fresco, y adminis-
tracin simultnea de vitamina K. En caso de hemorragia menor se
Tabla 210-12 Dosis de las diferentes heparinas de bajo peso molecular (va subcutnea)
FRMACO PESO MOLECULAR MEDIO (Da) PROFILAXIS BAJO RIESGO PROFILAXIS ALTO RIESGO TRATAMIENTO
Enoxaparina 4500 20 mg/da 40 mg/da 1 mg/kg/12 h o 1,5 mg/kg
de peso al da
Dalteparina 5700 2500 UI/da 5000 UI anti-Xa/da 100 UI anti-Xa/kg 12 h o
200 anti-Xa/kg de peso al da
Tinzaparina 6500 3500 UI/da 4500 UI anti-Xa/da 175 UI anti-Xa/kg de peso al da
Bemiparina 3600 2500 UI/da 3500 UI anti-Xa/da 115 UI anti-Xa/kg de peso al da
Nadroparina 4300 2850-3800 UI/da 5700 UI anti-Xa/da 172 UI anti-Xa/kg de peso al da
Xa: factor X activo.
Captulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1663


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suspende el tratamiento 1-2 das y, si hay anticoagulacin excesiva, se
administran 2 a 5 mg de vitamina K. Ocasio nalmente pueden obser-
varse reacciones alrgicas cutneas o cada ex cesiva del cabello.
En el primer trimestre del embarazo puede producirse una
embriopata, por lo que se deben sustituir por HBPM. Pueden
administrarse durante la lactancia. Las interacciones farmacoci-
nticas y farmacodinmicas de los cumarnicos son muy frecuen-
tes, las principales ligadas a su metabolizacin por el citocromo
P450 y por el desplazamiento de su unin a las protenas plasm-
ticas. Deben evitarse en lo posible las asociaciones con frmacos
potenciadores, que pueden dar lugar a complicaciones hemorr-
gicas, o con inhibidores, que pueden hacer ineficaz el tratamiento.
Los principales frmacos que interfieren de forma que potencian
las antivitaminas K o las inhiben se indican en las tablas 210-13 y
210-14. Adems, los cumarnicos pueden, a su vez, potenciar el
efecto de otros frmacos como las sulfamidas hipoglucemiantes,
la fenitona o la carbamazepina.
Utilidad clnica
Se usan en la prevencin secundaria de TVP y TEP, donde la dura-
cin del tratamiento no ha de ser inferior a 3 meses en las trombosis
asociadas a factores de riesgo transitorios y durar aproximada-
mente 1 ao en las formas idiopticas. En la fibrilacin auricular y
en prtesis valvular mecnica, en la profilaxis de las trombosis de
repeticin o con factores de riesgo persistentes o con trombofilias
de riesgo elevado o combinadas, el tratamiento debe ser a largo
plazo. Los valores teraputicos de INR son de 2 a 3 para la preven-
cin primaria y secundaria de TVP y TEP y para la prevencin de
la embolia de origen cardaco, excepto para las prtesis valvulares
cardacas mecnicas mitrales, en las que ha de estar entre 2,5-3,5.
En caso de embolia en pacientes con INR idneo se puede optar
por aumentar el rango de anticoagulacin o, preferentemente, aso-
ciar AAS.
FRMACOS TROMBOLTICOS
Pretenden lisar el trombo ya formado para obtener la reperfusin de
los tejidos isqumicos y corregir la alteracin hemodinmica causada
por la trombosis. Activan el plasmingeno a plasmina.
Los trombolticos se diferencian por su especificidad para la
fibrina. Con los no especficos de la fibrina, la plasmina formada llega
a agotar la antiplasmina circulante y puede causar marcada fibrinli-
sis sistmica. Por el contrario, en los especficos de la fibrina la lisis
sistmica es mucho menor. Los frmacos de primera generacin,
como la estreptocinasa y la urocinasa, tienen muy poca afinidad
por la fibrina, mientras que los de segunda generacin, como el
activador tisular del plasmingeno (alteplasa) y sus derivados
(duteplasa, reteplasa, tenecteplasa, lanoteplasa), son de alta afini-
dad. La estreptocinasa, de origen bacteriano, se une al plasmin-
geno para formar un complejo capaz de activar otra molcula de
plasmingeno. Causa una importante fibrinlisis sistmica que
provoca la prctica desaparicin del fibringeno circulante. Es anti-
gnica, por lo que no se recomienda administrarla una segunda vez.
La urocinasa es un activador directo del plasmingeno que causa
una fibrinlisis sistmica menor que la estreptocinasa. La alteplasa
posee alta afinidad por la fibrina, con mnima fibrinlisis sistmica.
La anistreplasa (APSAC) consta de una molcula de estreptocinasa
modificada unida a lys-plasmingeno de cadena nica, lo que le
confiere una semivida ms larga y una mayor especificidad por la
fibrina. La estafilocinasa, producida por el estafilococo ureo y
actualmente recombinante, tiene alta afinidad por la fibrina, sin
causar prcticamente fibrinlisis sistmica. Es antignica y puede
provocar reacciones anafilcticas. Los tratamientos con fibrinolti-
cos de alta afinidad por la fibrina requieren tratamiento coadyu-
vante con heparina para prevenir la reoclusin. No hay evidencias
clnicas suficientes para confirmar la necesidad de su uso si se
emplea estreptocinasa.
La indicacin de tromblisis con ms amplia experiencia es el
infarto de miocardio, en el que se obtiene una clara reduccin de la
mortalidad mediante administracin de estreptocinasa (1 500 000 UI
en 1 h), alteplasa (100 mg en 90 min) o tenecteplasa (0,53 mg/kg en
bolo). En el ictus isqumico agudo con evolucin menor de 3 h tam-
bin puede emplearse alteplasa con mejora clnica, pero con mayor
incidencia de hemorragia cerebral.
La tromblisis en la TVP no est actualmente indicada salvo en
situaciones excepcionales ya que si bien se pueden obtener buenos
resultados flebogrficos no previene el desarrollo del sndrome pos-
trombtico. En el TEP masivo con afeccin hemodinmica la tera-
putica tromboltica intensa y de corta duracin da lugar a una
mejora hemodinmica ms rpida.
La principal complicacin de los trombolticos es la hemorra-
gia. Para evitarla deben respetarse las contraindicaciones, que son
especialmente estrictas en el tratamiento del ictus isqumico
(tabla 210-15).
Tabla 210-13 Clculo de riesgo ajustado* en profilaxis de la tromboembolia venosa
en pacientes hospitalizados
PUNTUACIN
FACTOR DE RIESGO 1 2 3
Procesos mdicos Embarazo Insuficiencia cardaca congestiva Neoplasia activa, infarto de
miocardio
Puerperio Insuficiencia renal crnica EPOC descompensado
Paresia extremidades Sndrome nefrtico AVC con parlisis extremidades
inferiores
Inferiores Trombofilia conocida
Viaje >5 h Infeccin aguda Historia previa de ETV
Frmacos Quimioterapia anti neoplsica
Procesos o manipulaciones locales Catter venoso central Frula/vendaje extremidades
inferiores
Otros Edad 60-70 aos Encamamiento >4 das
Obesidad (IMC >30) >70 aos
Tabaquismo (>20 cig./da)
*Riesgo ajustado = proceso mdico + otra circunstancia de riesgo.
AVC: accidente vascular cerebral; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; ETV: enfermedad tromboemblica venosa.
Adaptado de Gua PRETEMED.
1664 Seccin XIV Hematologa
Tabla 210-14 Accin de los frmacos antivitamina K
FRMACO ACCIN RECOMENDADA COMENTARIO
Potenciadores ms intensos
Amiodarona Vigilancia del INR Efecto muy tardo (varias semanas) tanto al iniciarlo como al
suspenderlo
Benzafibrato Desaconsejado
Carnitina Desaconsejado
Cefmetazol Vigilancia del INR
Cefoperazina Vigilancia del INR
Cefotetn Vigilancia del INR
Ceftriaxona Vigilancia del INR
Claritromicina Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina
Eritromicina Vigilancia del INR Se produce sobre todo con la warfarina
Fenofibrato Desaconsejado
Fluconazol Desaconsejado
Flutamida Desaconsejado
Gemfibrozilo Desaconsejado
Itraconazol Desaconsejado
Ketoconazol Desaconsejado
Latanoxef Desaconsejado
Metronidazol Desaconsejado
Miconazol Desaconsejado
Omeprazol Vigilancia del INR
Paroxetina Desaconsejado
Posaconazol Desaconsejado
Proguanil Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina
Saquinavir Desaconsejado
Sertralina Desaconsejado
Trimetoprim-Sulfametoxazol Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina
Troleandomicina Desaconsejado
Voriconazol Desaconsejado
Zafirlukast Desaconsejado
Principales inhibidores
Efecto ms intenso
Carbamazepina Vigilancia del INR Efecto tardo tanto al iniciarlo como al suspenderlo
Colestiramina Desaconsejado Separar varias horas la administracin de ambos frmacos
Fenitona Desaconsejado Efecto tardo tanto al iniciarlo como al suspenderlo
Puede ser potenciador al inicio del tratamiento
Griseofulvina Desaconsejado Efecto tardo tanto al iniciarlo como al suspenderlo
Mercaptopurina Vigilancia del INR Efecto tardo tanto al iniciarlo como al suspenderlo
Primidona Desaconsejado
Rifampicina Desaconsejado Efecto tardo tanto al iniciarlo como al suspenderlo
Vitamina K Desaconsejado
Efecto moderado
Aprepitant Vigilancia del INR
Azatioprina Vigilancia del INR
Bosentn Vigilancia del INR Se produce sobre todo con la warfarina
Espironolactona Vigilancia del INR
Fenazona Vigilancia del INR
Fenobarbital Vigilancia del INR
Metimazol Vigilancia del INR
Mitotano Vigilancia del INR
Nafcilina Vigilancia del INR
Nevirapina Vigilancia del INR
Pentobarbital Vigilancia del INR
Poliestireno, resinas de intercambio Vigilancia del INR Separar varias horas la administracin de ambos frmacos
Propiltiouracilo Vigilancia del INR
Rifabutina Vigilancia del INR
Sucralfato Vigilancia del INR Separar varias horas la administracin de ambos frmacos
INR: razn internacional normalizada.
Captulo 211 Grupos sanguneos e inmunohematologa 1665


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BIBLIOGRAFA ESPECIAL
Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR et al. Pre-
vention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;
133(Suppl 6): S381-S453.
Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Ccomerota AJ et al.
Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8. ed.
Chest 2008; 133(Suppl 6): S454-S545.
Oldgren J, Wernroth L, Stenestrand U. Fibrinolytic therapy and bleeding com-
plications: risk predictors from RIKS-HIA. Heart 2010; 96: 1451-1457.
Palaretti G, Cosmi B. Emerging drugs for venous thromboembolism. Expert
Opin Emerging Drugs 2010; 15: 107-117.
White HD. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: Current evi-
dence and new directions. Am Heart J 2011; 161: 450-461.
Tabla 210-15 Contraindicaciones de la teraputica
tromboltica
Absolutas
Hemorragia interna activa
Antecedentes de hemorragia cerebral
Accidente cerebrovascular no hemorrgico, intervencin quirrgica u
otro proceso activo intracraneal en los 2 ltimos meses
Mayores
Intervencin quirrgica mayor, parto, biopsia visceral o puncin previa
de vasos no compresibles en los ltimos 15 das
Hemorragia gastrointestinal cuantiosa y reciente
Traumatismo grave y reciente
Hipertensin arterial grave no controlada
Menores
Traumatismo menor reciente, incluida la reanimacin cardiopulmonar
Alta probabilidad de trombosis en las cavidades izquierdas del corazn
Endocarditis bacteriana
Defectos hemostsicos, incluidos los asociados a enfermedad heptica
o renal grave
Embarazo
Retinopata diabtica hemorrgica
Tratamiento anticoagulante oral: debe corregirse antes de iniciar la
tromblisis
Los grupos sanguneos son caracteres hereditarios que se expresan en la
membrana de los hemates como Ag que son reconocidos por alo-Ac
especficos. Se entiende por alo-Ac el que reconoce un Ag que no est
presente en la persona, en oposicin a auto-Ac, el cual reconoce un Ag
presente en la misma persona. Los grupos sanguneos no son exclusivos
de los hemates, pues tambin pueden expresarse en las clulas de otros
tejidos. Algunas clasificaciones incluyen en la definicin de grupo san-
guneo a los Ag especficos de las plaquetas y de los leucocitos.
Desde el punto de vista bioqumico, los grupos sanguneos pueden
ser protenas, glucoprotenas, en las que el alo-Ac reconoce la porcin
proteica o la glucdica, o glucolpidos, en los que el alo-Ac reconoce la
pocin glucdica. No existen grupos sanguneos de naturaleza exclu-
sivamente lipdica.
La herencia suele ser biallica y codominante. La persona que
hereda los dos alelos del mismo gen expresa ambos Ag. Las personas
homocigotas para uno de los alelos tienen doble cantidad de Ag en la
membrana del hemate.
Los grupos sanguneos son importantes en la transfusin y en el
trasplante de rganos y tejidos. Tambin estn involucrados en algu-
nos procesos patolgicos como la enfermedad hemoltica del recin
nacido y la prpura neonatal aloinmune. Algunos grupos sanguneos
desempean funciones biolgicas importantes como transportadores
de molculas a travs de la membrana o como receptores celulares que
facilitan la adhesin de agentes infecciosos.
Los Ac dirigidos contra los Ag eritrocitarios pueden aparecer de
modo natural, sin necesidad de una exposicin previa a hemates
homlogos, o como respuesta inmune tras la exposicin a hemates ho-
mlogos, generalmente por transfusin o embarazo. Los Ac natu-
rales son de clase IgM (p. ej., los del ABO, Lewis, P
1
, MN) y los inmu-
nes son de clase IgG.
SISTEMA ABO
Es el sistema de grupo sanguneo ms importante en la transfusin de
sangre y en el trasplante de rganos slidos. La expresin de los Ag del
sistema ABO est controlada desde tres loci genticos distintos: el gen
ABO, localizado en el cromosoma 9, y los genes FUT1 (H/h) y FUT2 (Se/
se), localizados en el cromosoma 19 (fig. 211-1). El gen ABO codifica
enzimas que transfieren determinados hidratos de carbono a precurso-
res glucoproteicos o glucolipdicos. Para que estos precursores acepten
el hidrato de carbono han de poseer una molcula de fucosa transferida
por el alelo H del gen FUT1. La ausencia del alelo H (genotipo hh)
CAPTULO
Grupos sanguneos e inmunohematologa
A. Pereira Saavedra
211
2012. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Figura 211-1 Representacin de las bases genticas y bioqumicas
de los Ag del sistema ABO. El alelo H del gen FUC1 codifica la enzima
que transfiere una molcula de fucosa al residuo de galactosa de la
cadena de polilactosamina. Esta fucosa es imprescindible para que
puedan actuar las enzimas codificadas por el gen ABO y transferir la
molcula de hexasacrido que originar el Ag A o el B. Las personas de
grupo O expresan una cantidad alta de Ag H. En las personas de grupo
AB actan ambas transferasas de modo que unas cadenas de polilacto-
samina expresarn Ag A y otras expresarn Ag B.