Vous êtes sur la page 1sur 22

TEXTOS DOCENTS

347

QUMICA FARMACUTICA I
Tomo 1

Pelayo Camps Garca


Santiago Vzquez Cruz
Carmen Escolano Mirn

Departament de Farmacologia i Qumica Teraputica

U
UNIVERSITAT DE BARCELONA

TEXTOS DOCENTS
347

480,&$)$50$&e87,&$,
7RPR

$XWRUHV






&DWHGUiWLFRGH4XtPLFD2UJiQLFD


 
3URIHVRU$JUHJDGR

 
 
3URIHVRU$JUHJDGR



"#

 
$ 
%
&

#
 
"#
 '

Publicacions i Edicions

U
UNIVERSITAT DE BARCELONA

INDICE GENERAL

PROLOGO ................................................................................................................................................

Bloque I. INTRODUCCIN ....................................................................................................................

11

Tema 1. Introduccin a la qumica farmacutica ...................................................................................


1.1. Objeto de la qumica farmacutica y conceptos bsicos .................................................................
1.2. Nomenclatura de frmacos ..............................................................................................................

13
13
14

Tema 2. Introduccin a la sntesis de frmacos enantiomricamente puros: conceptos previos .......


2.1. Enantiotopa y diastereotopa ..........................................................................................................
2.2. Estados de transicin enantiomrficos y diastereomrficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si ........
2.3. Adiciones de nuclefilos a compuestos carbonlicos con caras diastereotpicas: Regla de Cram .
2.4. Aplicacin de estos conceptos a la interpretacin de transformaciones bioqumicas .....................

19
20
22
26
26

Tema 3. Enantimeros y actividad biolgica: enantioselectividad en las


interacciones frmaco-receptor ................................................................................................................
3.1. Enantioselectividad en las interacciones frmaco-receptor .............................................................
3.1.1. El distmero da lugar a metabolitos con efectos secundarios ................................................
3.1.2. El distmero no presenta serios efectos secundarios .............................................................
3.1.3. El distmero presenta efectos secundarios indeseables .........................................................
3.1.4. Ambos enantimeros tienen un valor teraputico diferente ...................................................
3.1.5. La combinacin de ambos enantimeros presenta ventajas teraputicas ..............................
3.1.6. Inversin de quiralidad metablica: cidos -arilpropinicos ..............................................
3.2. Enantioselectividad en las interacciones de otros productos bioactivos .........................................
3.2.1. Acidos -ariloxipropinicos (herbicidas) ..............................................................................
3.2.2. Insecticidas piretroides ...........................................................................................................
3.2.3. Fungicidas ..............................................................................................................................
3.2.4. Quiralidad y sentido del gusto ................................................................................................

29
29
30
30
31
32
33
33
35
35
36
37
38

Tema 4. Sntesis de compuestos enantiopuros: metodologa y ejemplos representativos ...................


4.1. Introduccin ....................................................................................................................................
4.1.1. Procedimientos para la preparacin de compuestos enantiopuros ........................................
4.2. Separacin de racematos .................................................................................................................
4.2.1. Cristalizacin preferencial .....................................................................................................
4.2.2. Cristalizacin va diasteremeros ..........................................................................................
4.2.3. Resolucin cintica .................................................................................................................
4.2.3.1. Resolucin cintica enzimtica ......................................................................................
4.2.3.2 Resolucin cintica qumica ............................................................................................
4.3. Sntesis asimtrica a partir de productos del "pool de quiralidad" ..................................................
4.3.1. El compuesto del pool de quiralidad se integra en el producto deseado.
Utilizacin de sintones quirales ........................................................................................................
4.3.2. El producto del "pool de quiralidad" no se integra en el producto deseado pudiendo
recuperarse: uso de auxiliares quirales en procesos de transferencia de quiralidad ......................
4.4. Sntesis asimtrica cataltica a partir de sustratos proquirales ........................................................

39
39
40
41
41
42
47
47
51
53
53
55
55

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

Tema 5. Principios generales de la sntesis de frmacos ........................................................................


5.1. Sntesis total y sntesis parcial .........................................................................................................
5.2. Anlisis retrosinttico. Concepto de sintn .....................................................................................
5.3. Sntesis lineal y sntesis convergente ..............................................................................................
5.4. Quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad ..........................................................
5.5. Grupos protectores ..........................................................................................................................
5.5.1. Proteccin de grupos carbonilo .............................................................................................
5.5.2. Proteccin de grupos hidroxilo ..............................................................................................
5.5.3. Proteccin de grupos amino ...................................................................................................

57
57
58
61
62
72
72
74
80

Bloque II. SNTESIS DE FRMACOS ALIFTICOS Y ALIFTICO-AROMTICOS ................

87

Tema 6. Sntesis de arilalquilaminas, ariletanolaminas, diariloxialquilaminas,


ariloxipropanolaminas, cidos -arilacticos, cidos -arilpropinicos,
cidos ariloxiisobutricos, cidos ariloxiacticos y compuestos relacionados .......................................
6.1. Sntesis de ariletilaminas .................................................................................................................
6.1.1. Frmacos con estructura de ariletilamina .............................................................................
6.1.2. Dopamina ...............................................................................................................................
6.1.3. Anfetamina ..............................................................................................................................
6.1.4. Prenilamina, fenfluramina y mebeverina ...............................................................................
6.1.5. Anfetaminilo ............................................................................................................................
6.1.6. Clorfentermina ........................................................................................................................
6.1.7. Tranilcipromina ......................................................................................................................
6.1.8. Verapamilo .............................................................................................................................
6.2. Sntesis de frmacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol (ariletanolaminas) ........................
6.2.1. Frmacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol .................................................................
6.2.2. Octopamina ............................................................................................................................
6.2.3. Albuterol .................................................................................................................................
6.2.4. Clorprenalina .........................................................................................................................
6.2.5. Epinefrina ...............................................................................................................................
6.2.6. Carbuterol ..............................................................................................................................
6.2.7. Metaraminol ...........................................................................................................................
6.3. Sntesis de 1-ariloxi-3-amino-2-propanoles (ariloxipropanolaminas) .........................................
6.3.1. Frmacos con estructura de ariloxipropanolamina ...............................................................
6.3.2. Enlaces clave en el anlisis retrosinttico de las ariloxipropanolaminas ..............................
6.3.3. Propranolol ............................................................................................................................
6.3.4. Bevantolol ...............................................................................................................................
6.3.5. (S)-Levobunolol ......................................................................................................................
6.4. Sntesis de 3-arilpropilaminas .........................................................................................................
6.4.1. Metadona ................................................................................................................................
6.4.2. Acetato de metadilo ................................................................................................................
6.4.3. Clorfeniramina .......................................................................................................................
6.4.4. Propoxifeno ............................................................................................................................
6.4.5. Biperideno ..............................................................................................................................
6.4.6. Triprolidina ............................................................................................................................
6.4.7. Tolpropamina .........................................................................................................................
6.4.8. Tipepidina ...............................................................................................................................
6.5. Sntesis de diarilmetoxialquilaminas ...............................................................................................
6.5.1. Doxilamina .............................................................................................................................
6.5.2. Clemastina ..............................................................................................................................
6.6. Sntesis de cidos -arilacticos .....................................................................................................
6.6.1. Anlisis retrosinttico de cidos -arilacticos .....................................................................
6.6.2. Alclofenaco .............................................................................................................................
6.6.3. Ibufenaco ................................................................................................................................
6.6.4. Diclofenaco sdico .................................................................................................................
6.6.5. Sntesis de derivados de cidos -arilacticos: bufexamaco y aceclofenaco .........................

89
89
89
93
94
96
96
97
98
99
100
100
104
105
105
106
106
107
108
108
111
112
112
113
115
116
118
118
120
122
123
123
124
125
126
127
129
131
132
132
132
133

NDICE

6.7. Sntesis de cidos -arilpropinicos ...............................................................................................


6.7.1. Anlisis retrosinttico de cidos -arilpropinicos ...............................................................
6.7.2. Ibuprofeno ..............................................................................................................................
6.7.3. Fenoprofeno ............................................................................................................................
6.7.4. Naproxeno ..............................................................................................................................
6.7.5. Sntesis de derivados de cidos -arilpropinicos: piketoprofeno ........................................
6.8. Frmacos con estructura de cidos 2-ariloxiisobutricos ................................................................
6.8.1. Ciprofibrato ............................................................................................................................
6.8.2. Clinofibrato ............................................................................................................................
6.8.3. Bezafibrato ..............................................................................................................................
6.8.4. Sntesis de derivados de los cidos fbricos ............................................................................
6.9. Frmacos con estructura de cidos ariloxiacticos ..........................................................................

5
134
136
136
138
138
138
139
139
140
141
141
142

Bloque III. SNTESIS DE FRMACOS HETEROCCLICOS ........................................................... 143


Tema 7. Sntesis de frmacos que contienen sistemas heterocclicos no aromticos ...........................
7.1. Sntesis de frmacos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina ..............................................
7.1.1. Frmacos antihistamnicos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina ..........................
7.1.2. Cloropiramina ........................................................................................................................
7.1.3 Clorciclizina ............................................................................................................................
7.1.4. Cinarizina ...............................................................................................................................
7.2. Sntesis de butirofenonas neurolpticas ..........................................................................................
7.2.1. Butirofenonas neurolpticas relacionadas con la piperidina .................................................
7.2.2. Benperidol ..............................................................................................................................
7.2.3. Droperidol ..............................................................................................................................
7.2.4. Trifluperidol ............................................................................................................................
7.2.5. Pipamperona ..........................................................................................................................
7.2.6. Spiperona ................................................................................................................................
7.3. Sntesis de analgsicos opioides derivados de la piperidina ...........................................................
7.3.1. Analgsicos opioides derivados de la piperidina ...................................................................
7.3.2. Alfaprodina .............................................................................................................................
7.3.3. Fentanilo .................................................................................................................................
7.3.4. Lofentanilo ..............................................................................................................................
7.3.5. Alfentanilo ..............................................................................................................................
7.3.6. Anileridina ..............................................................................................................................
7.3.7. Cetobemidona .........................................................................................................................
7.4. Sntesis de otros frmacos piperidnicos .........................................................................................
7.4.1. Otros frmacos piperidnicos .................................................................................................
7.4.2. Bamipina .................................................................................................................................
7.4.3. Bepotastina .............................................................................................................................
7.4.4. Budipina ..................................................................................................................................
7.4.5. Difenoxilato ............................................................................................................................
7.4.6. Donepezilo ..............................................................................................................................
7.4.7. Fenspirida ...............................................................................................................................
7.4.8. Fluspirileno ............................................................................................................................
7.4.9. Levocabastina .........................................................................................................................
7.4.10. Loperamida ...........................................................................................................................
7.4.11. Lubeluzol ..............................................................................................................................
7.4.12. Penfluridol ............................................................................................................................
7.4.13. Terfenadina ...........................................................................................................................
7.4.14. Xaliprodeno ..........................................................................................................................
7.5. Sntesis de frmacos relacionados con el cido barbitrico ............................................................
7.5.1. Derivados cclicos de la urea: frmacos derivados del cido barbitrico .............................
7.5.2. Anlisis retrosinttico de barbituratos ...................................................................................
7.5.3. Amobarbital ............................................................................................................................
7.5.4. Hexobarbital ...........................................................................................................................

145
145
145
146
148
148
149
149
150
152
152
153
154
155
155
156
157
158
159
160
161
162
162
165
165
168
169
171
174
175
177
181
182
184
184
186
188
188
189
190
190

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

7.5.5. Fenobarbital ...........................................................................................................................


7.5.6. Mefobarbital ...........................................................................................................................
7.5.7. Eterobarb ................................................................................................................................
7.5.8. Sntesis de tiobarbituratos: sntesis de tiamilal ......................................................................
7.6. Sntesis de anticonvulsivos no barbituratos ....................................................................................
7.6.1. Derivados cclicos de la urea y compuestos relacionados:
anticonvulsivos no derivados del cido barbitrico .........................................................................
7.6.2. Sntesis de glutarimidas: sntesis de aminoglutetimida ..........................................................
7.6.3. Sntesis de imidazolidin-2,4-dionas: sntesis de fenitona y etotona .....................................
7.6.4. Sntesis de oxazolidin-2,4-dionas: sntesis de trimetadiona ...................................................
7.6.5. Sntesis de succinimidas: sntesis de etosuximida ..................................................................
7.7. Sntesis de 1,4-dihidropiridinas antihipertensivas ...........................................................................
7.7.1. Frmacos con estructura de 1,4-dihidropiridina ...................................................................
7.7.2. Nifedipina ...............................................................................................................................
7.7.3. Sntesis de 1,4-dihidropiridinas no simtricas: nitrendipina ..................................................
7.7.4. Efonidipina .............................................................................................................................

193
194
194
195
196
197
197
198
199
200

Tema 8. Sntesis de frmacos que contienen sistemas heterocclicos aromticos no condensados .....
8.1. Nitrofuranos ....................................................................................................................................
8.1.1. Nitrofuranos antibacterianos representativos ........................................................................
8.1.2. Nifuratel ..................................................................................................................................
8.1.3. Nitrofural ................................................................................................................................
8.1.4. Nifurtimox ...............................................................................................................................
8.1.5. Nifurzida .................................................................................................................................
8.2. Sntesis de sulfonamidas antibacterianas ........................................................................................
8.2.1. Sulfonamidas representativas .................................................................................................
8.2.2. Sulfaleno .................................................................................................................................
8.2.3. Sulfatiazol ...............................................................................................................................
8.2.4. Sulfabenzamida .......................................................................................................................
8.2.5. Sulfaguanidina ........................................................................................................................
8.2.6. Sulfametrol ..............................................................................................................................
8.2.7. Sulfasalazina ...........................................................................................................................

202
202
202
203
205
205
206
207
207
209
210
210
210
210
211

Tema 9. Sntesis de frmacos heteropolicclicos condensados ...............................................................


9.1. Sntesis de antihistamnicos y antipsicticos derivados de la fenotiazina .......................................
9.1.1. Frmacos antihistamnicos y antipsicticos derivados de la fenotiazina ...............................
9.1.2. Anlisis retrosinttico de las fenotiazinas ..............................................................................
9.1.3. Obtencin de ncleos fenotiaznicos a partir de anilinas .......................................................
9.1.4. Prometazina ............................................................................................................................
9.1.5. Tioridazina ..............................................................................................................................
9.1.6. Metoxipromazina ....................................................................................................................
9.1.7. Carfenazina ............................................................................................................................
9.2. Sntesis de antipsicticos derivados de tioxanteno .........................................................................
9.2.1. Antipsicticos derivados del tioxanteno .................................................................................
9.2.2. Clorprotixeno ..........................................................................................................................
9.2.3. Clopentixol ..............................................................................................................................
9.2.4. Flupentixol ..............................................................................................................................
9.3. Sntesis de antidepresivos tricclicos ...............................................................................................
9.3.1. Antidepresivos tricclicos ........................................................................................................
9.3.2. Loxapina .................................................................................................................................
9.3.3. Doxepina .................................................................................................................................
9.3.4. Dibenzepina ............................................................................................................................
9.3.5. Clozapina ................................................................................................................................
9.3.6. Amitriptilina ............................................................................................................................
9.3.7. Ciproheptadina .......................................................................................................................
9.3.8. Protriptilina ............................................................................................................................
9.3.9. Imipramina .............................................................................................................................

213
213
213
215
216
217
217
219
219
220
220
221
223
223
224
224
226
229
230
232
233
235
236
237

191
192
192
193
193

NDICE

9.3.10. Desipramina y lofepramina ..................................................................................................


9.3.11. Opipramol .............................................................................................................................
9.3.12. Melitraceno ...........................................................................................................................
9.3.13. Dimetacrina ..........................................................................................................................
9.4. Sntesis de 1,4-benzodiazepinas y compuestos relacionados ..........................................................
9.4.1. 1,4-Benzodiazepinas y compuestos relacionados ...................................................................
9.4.2. Diazepam ................................................................................................................................
9.4.3. Clordiazepxido ......................................................................................................................
9.4.4. Flunitrazepam .........................................................................................................................
9.4.5. Prazepam ................................................................................................................................
9.4.6. Clorazepato potsico ..............................................................................................................
9.4.7. Sntesis de 1,4-benzodiazepinas con un grupo hidroxilo o derivado en C-3: camazepam .....
9.4.8. Triazolam ................................................................................................................................
9.4.9. Sntesis de benzodiazepinas con un anillo fusionado en C-4 y C-5:
ketazolam, flutazolam y cloxazolam .................................................................................................
9.5. Quinolinas antispticas y antimalricas ..........................................................................................
9.5.1 Frmacos quinolnicos representativos ...................................................................................
9.5.2. Sntesis de quinolinas .............................................................................................................
9.5.2.1. Sntesis de Skraup ...........................................................................................................
9.5.2.2. Sntesis de Combes y de Conrad-Limpach-Knorr ..........................................................
9.5.3. Reactividad de la quinolina ....................................................................................................
9.5.4. Amodiaquina ...........................................................................................................................
9.5.5. Cloroquina ..............................................................................................................................
9.5.6. Primaquina .............................................................................................................................
9.5.7. Clorquinaldol ..........................................................................................................................
9.5.8. Clioquinol ...............................................................................................................................
9.5.9. Mefloquina ..............................................................................................................................
9.5.10. Pefloxazina ...........................................................................................................................
9.5.11. cido oxolnico .....................................................................................................................
9.5.12. cido nalidxico ....................................................................................................................
9.5.13. Ciprofloxazina ......................................................................................................................
9.5.14. Ofloxazina .............................................................................................................................
9.5.15. Cincocana ............................................................................................................................

238
239
239
240
240
240
243
246
247
247
248
249
250

Tema 10. Semisntesis de antibiticos -lactmicos ................................................................................


10.1. Frmacos -lactmicos representativos ........................................................................................
10.2. Semisntesis de penicilinas: obtencin de cido 6-aminopenicilnico (6-APA) ...........................
10.3. Ampicilina .....................................................................................................................................
10.4. Azidocilina ....................................................................................................................................
10.5. Bacampicilina ...............................................................................................................................
10.6. Carbenicilina ................................................................................................................................
10.7. Ciclacilina .....................................................................................................................................
10.8. Semisntesis de cefalosporinas ......................................................................................................
10.8.1. Sntesis del cido 7-aminocefalospornico (7-ACA) ............................................................
10.8.2. Sntesis del cido 7-amino-3-desacetoxicefalospornico (7-ADCA) ....................................
10.9. Cefadroxil .....................................................................................................................................
10.10. Cefalotina ....................................................................................................................................
10.11. Cefaloridina ................................................................................................................................
10.12. Cefazolina ...................................................................................................................................
10.13. Semisntesis de cefamicinas ........................................................................................................
10.14. Cefoxitina ....................................................................................................................................

272
272
279
280
280
280
281
281
281
281
282
283
283
283
284
284
284

250
252
252
256
256
258
259
261
262
263
264
264
265
266
268
268
268
269
271

BIBLIOGRAFA ....................................................................................................................................... 287

NDICE ANALTICO .............................................................................................................................. 289

Bloque I. INTRODUCCIN

13

Tema 1. Introduccin a la qumica farmacutica


1.1. Objeto de la qumica farmacutica y conceptos bsicos
La qumica farmacutica tiene como objeto el estudio de los frmacos desde el punto de vista
qumico y tambin los principios bsicos implicados en el diseo de los mismos, tratando de establecer
correlaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica. Segn una comisin especializada de la
IUPAC (Intenational Union of Pure and Applied Chemistry), la qumica farmacutica tiene como objetivos
el descubrimiento, desarrollo, identificacin e interpretacin del modo de accin de los compuestos
biolgicamente activos a nivel molecular. Aunque su principal inters son los frmacos, el inters de la
qumica farmacutica no est limitado a los frmacos, sino que incluye todos los compuestos bioactivos en
general. La qumica farmacutica tambin trata el estudio, identificacin y sntesis de los productos de
metabolizacin de los frmacos y compuestos relacionados.
La qumica farmacutica es una ciencia interdisciplinar situada en la interfase de la qumica orgnica
con ciencias biolgicas como la bioqumica, la farmacologa, la biologa molecular, la farmacognosia, la
gentica, la inmunologa, la farmacocintica y la toxicologa, por un lado, y disciplinas qumicas como la
qumica fsica, la cristalografa, la espectroscopa y las tcnicas computacionales de modelizacin, anlisis de
datos y visualizacin de datos, por otro.
Frmaco o principio activo es una sustancia pura, qumicamente definida, que puede ser obtenida de
fuentes naturales o por sntesis que tiene una actividad biolgica, sea o no utilizada con fines teraputicos o de
diagnstico.
En castellano se diferencian los trminos frmaco y droga. El ltimo trmino significa una materia
prima de origen vegetal o animal conteniendo uno o ms principios activos que no ha sido manipulada, excepto
para conservarla. Dado que la mayor parte de la bibliografa cientfica actual est en ingls, conviene aclarar que
el trmino ingls drug incluye tanto a frmaco como a droga. Por otro lado, los trminos ingleses active
pharmaceutical ingredient (API) y excipient equivalen, respectivamente, a principio activo y excipiente.
Medicamento es un preparado (inyectable, comprimido, etc.) que contiene uno o varios principios
activos y uno o ms excipientes, que ha sido aprobado oficialmente para su comercializacin una vez
superados una serie de controles analticos relativos a su composicin qumica, pureza, etc. y farmacolgicotoxicolgicos relativos a su actividad, posibles efectos secundarios, ausencia de efectos carcinognicos,
teratognicos, etc.
En general, los principios activos que tienen estructuras qumicas similares se sintetizan utilizando
secuencias sintticas similares, independientemente de que su actividad farmacolgica sea diferente. Por otro
lado, principios activos con similar actividad biolgica pero estructuralmente distintos, normalmente se
sintetizarn mediante secuencias sintticas muy diferentes. Teniendo en cuenta lo anterior, desde el punto de
vista de la sntesis y reactividad de los frmacos, la clasificacin ms adecuada de los mismos es de tipo
estructural. Por el contrario, desde el punto de vista de la actividad farmacolgica, es ms adecuada una
clasificacin en funcin de su actividad.
Dado que hay diversas familias de frmacos en las que existe una relacin entre la estructura y la
actividad farmacolgica, aunque en la presente obra usemos una clasificacin estructural, la mayor parte de
las familias de frmacos presentan tambin actividad farmacolgica relacionada.
Receptor es una subestructura de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc.) cuya
interaccin con una molcula endgena o exgena produce una respuesta biolgica, normalmente como
consecuencia de la induccin de una serie de procesos bioqumicos. La mayora de los receptores conocidos
se encuentran en las membranas celulares, pero se conocen receptores intracelulares e intranucleares. Muchas
veces, los enzimas son receptores de principios activos.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

14

El estudio detallado de las interacciones frmaco-receptor y sus consecuencias teraputicas, el diseo


de frmacos y las relaciones estructura-actividad se tratarn en la asignatura Qumica Farmacutica II.
1.2. Nomenclatura de frmacos
La mayor parte de los frmacos son compuestos orgnicos, muchos de ellos estructuralmente muy
complejos. Los nombres sistemticos de los compuestos orgnicos se establecen por comisiones de expertos
bajo la supervisin de la IUPAC. Las normas vigentes de nomenclatura orgnica estn publicadas en el libro
Nomenclature of Organic Chemistry. Sections A, B, C, D, E, F and H Pergamon Press, Oxford, 1979; as
como en otro texto posterior que no sustituye al citado sino que lo complementa: A Guide to IUPAC
Nomenclature of Organic Compounds. (Recommendations 1993), Blackwell Scientific Publications. Oxford,
1993. Adems la edicin electrnica de las reglas de la IUPAC se encuentra en la pgina:
http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature y tambin son accesibles en una pgina de la Queen Mary
University (Londres, Reino Unido): http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac. Cabe destacar que en los ltimos
aos se han desarrollado diversos programas de ordenador que permiten convertir un nombre IUPAC en su
estructura y a la inversa (p. ej., ChemBioDraw).
Aunque el conocimiento y manejo correcto de la nomenclatura IUPAC es fundamental para localizar
informacin sobre un frmaco en las revistas peridicas especializadas o en revistas de resmenes, como el
Chemical Abstracts, los nombres sistemticos IUPAC son, en general, muy complejos y, por tanto, poco
prcticos. Para resolver este problema, los frmacos reciben nombres ms sencillos, el ms usual es la
denominacin comn internacional (DCI).
Los nombres IUPAC y DCI son nombres sin propietario y pueden ser utilizados libremente, en
contraposicin a los nombres registrados que son los utilizados comercialmente para las especialidades
farmacuticas, o los cdigos de fabricantes, que son propiedad de la empresa que produce el medicamento o
el frmaco y tiene derechos legales sobre ellos.
Por ejemplo, el donepezilo es el nombre DCI de un frmaco inhibidor del enzima acetilcolinesterasa
que se utiliza como nootrpico para mejorar las funciones cognitivas de pacientes de la enfermedad de
Alzheimer. Fue desarrollado por la empresa japonesa Eisai.
O
MeO
MeO
N
donepezilo

Durante la fase de desarrollo, el fabricante le asign el nombre de fabricante E-2020 y el


medicamento que lo contiene se comercializa con el nombre registrado de Aricept. El cdigo de fabricante es
de gran inters para acceder a la informacin relativa al compuesto en su fase de investigacin y desarrollo
antes de que se le asignara la DCI.
Cabe destacar que mientras que los nombres IUPAC, DCI y el cdigo de fabricante corresponden a
un principio activo (o frmaco), el nombre registrado corresponde a un medicamento que contiene dicho
principio activo, pero tambin excipientes. Por tanto, ocurre con frecuencia que el mismo principio activo se
comercializa con diversos nombres registrados porque forma parte de distintos medicamentos en los que
puede estar asociado con otros principios activos o con otros excipientes. Estos nombres registrados pueden
corresponder a la misma o a diferentes empresas. Por ejemplo, el naproxeno es un antiinflamatorio no
esteroidal de la familia de los cidos -arilpropinicos cuya sal sdica recibe los nombres registrados
siguientes: Aleve, Anaprox, Antalgin, Apranax, Axer Alfa, Flanax, Gynestrel, Miranax, Naprelan,
Primeral, Synflex.

Bloque I. INTRODUCCIN

15

Las DCI son propuestas por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y si transcurrido un plazo de
tiempo no se presentan objeciones a su uso comn, se transforman en DCI recomendadas, que cada pas
adapta a sus usos lingsticos para evitar problemas ortogrficos, de pronunciacin o evitar connotaciones
idiomticas negativas.
A diferencia de los nombres registrados, las DCI deben indicar la relacin entre sustancias que
pertenecen al mismo grupo farmacolgico, para ello la OMS ha aprobado una serie de partculas,
normalmente sufijos, que son caractersticos de cada grupo de sustancias con cierta actividad farmacolgica.
A continuacin se incluyen algunos ejemplos.
Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los cidos arilacticos: sufijo aco

Frmacos relacionados con el diazepam: sufijo azepam

Antibiticos derivados del cido cefalospornico: prefijo cef

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

16
Antibiticos derivados del cido 6-aminopenicilnico: sufijo cilina
H H H
S Me
N
N
Me
NH2 O
CO2H
amoxicilina

O
HO

H H H
S Me
N
Me
N
NH2 O
CO2H
ampicilina

Antibacterianos derivados del 5-nitrofurfural: prefijo nifur

Bloqueantes -adrenrgicos del grupo del propranolol (antiarrtmicos, antihipertensivos) sufijo olol

Broncodilatadores derivados de fenetilamina: sufijo terol

Neurolpticos del grupo de las butirofenonas: sufijo perona (peridol)

Bloque I. INTRODUCCIN

Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los cidos -arilpropinicos: sufijo profeno

Derivados de quinolina (antimalricos): sufijo quina

Sulfamidas quimioterpicas: prefijo sulfa

17

Bloque I. INTRODUCCIN

19

Tema 2. Introduccin a la sntesis de frmacos enantiomricamente puros: conceptos previos


Como se ha comentado en cursos previos de Qumica Orgnica los compuestos de carbono son
tridimensionales. La estereoqumica es la parte de la qumica que estudia la disposicin espacial de los tomos
que integran las molculas y las propiedades que se derivan de ella.
En la tabla siguiente se recuerdan trminos estereoqumicos que sern de utilidad para la comprensin
de este tema.

Molculas quirales

Una molcula es quiral si ella y su imagen especular no son superponibles.

Centro estereognico

Aunque hay otras posibilidades, en este libro veremos centros estereognicos de


dos tipos:
a) un doble enlace con sustituyentes diferentes, que pueda originar isomera
cis/trans.
b) un tomo central unido a sustituyentes diferentes de manera que al
intercambiar cualquier pareja de sustituyentes se obtenga un estereoismero del
compuesto original. P. ej., un tomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes
diferentes es un centro estereognico.

Estereoismeros

Son ismeros que tienen idntica constitucin (conectividad de los tomos),


pero que difieren en cmo estos tomos estn dispuestos en el espacio.

Enantimeros

Estereoismeros que guardan la relacin de imgenes especulares no


superponibles. Tienen las mismas propiedades fsicas y qumicas, pero difieren
en el signo de la rotacin ptica.

Diastereoismeros

Son estereoismeros que no son enantimeros. Tienen distintas propiedades


fsicas y qumicas.

Racemato
(mezcla racmica)

Es una mezcla equimolecular de dos enantimeros y, por tanto, no tiene


actividad ptica. La IUPAC desaconseja el uso del trmino mezcla racmica.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

20

2.1. Enantiotopa y diastereotopa


Del mismo modo que usamos los trminos enantiomrico y diastereomrico para designar relaciones
entre molculas estereoisomricas, puede utilizarse una terminologa similar para establecer relaciones entre
partes (tomos o grupos de tomos) de una o varias molculas que se encuentran en alrededores
estereoisomricos. Si dos o ms tomos o grupos de tomos de una molcula pueden intercambiarse mediante
un giro alrededor de un eje de rotacin Cn (n > 1), para dar una estructura indistinguible de la original, tales
grupos son equivalentes por comparacin interna y, por tanto, son indistinguibles en medios aquirales o
quirales. Los tomos de hidrgeno en el cloruro de metileno y en el clorometano son equivalentes, al ser
interconvertibles a travs de rotaciones alrededor del eje C2 o C3, respectivamente.
Molculas con tomos equivalentes

Pueden existir partes equivalentes de una molcula, aunque sta sea quiral.
Molculas con tomos o grupos de tomos equivalentes (la primera es quiral).

Del mismo modo, las dos caras carbonlicas del formaldehdo son equivalentes, ya que se
interconvierten por rotacin alrededor del eje C2 de la molcula, y lo mismo sucede con las caras carbonlicas
de la trans-1,5-dimetilbiciclo[3.3.0]octan-3-ona y las caras de los carbonos olefnicos en el etileno. En estos
casos, las caras carbonlicas u olefnicas son indistinguibles tanto para reactivos quirales como aquirales.
Un criterio prctico para establecer la equivalencia o no equivalencia de tomos o grupos de tomos
en una molcula consiste en sustituir cada grupo a comparar por un grupo diferente y observar las estructuras
resultantes. Si stas son indistinguibles, es decir, pueden superponerse a travs de rotaciones y/o traslaciones,
los grupos comparados son equivalentes.
Criterio de sustitucin para comprobar equivalencia de tomos o grupos de tomos

Del mismo modo, cuando se trata de comparar la equivalencia o no equivalencia de las caras de un
centro trigonal determinado, podemos comparar la naturaleza de los productos obtenidos al adicionar a dicho
centro un reactivo R por una u otra cara. Por ejemplo, en la reduccin del formaldehdo con LiAlD4 se obtiene
el mismo producto independientemente de la cara por la que tenga lugar la adicin del reactivo. Los estados
de transicin (ET) correspondientes a la transferencia de deuterio por una u otra cara son equivalentes, como

Bloque I. INTRODUCCIN

21

lo son los productos finales obtenidos. El mismo resultado se obtendra si en lugar de LiAlD4 utilizramos un
reactivo quiral enantiopuro para transferir el D. Los nuevos estados de transicin seguiran siendo
equivalentes.
Criterio de adicin para comprobar equivalencia de caras de centros trigonales

Estados de transicin y productos equivalentes en la reaccin de un reactivo quiral


por las caras trigonales equivalentes del formaldehdo

Dos o ms partes de una molcula se dice que son enantiotpicas por comparacin interna si pueden
intercambiarse slo por una operacin de reflexin (o rotacin / reflexin) y no por simple rotacin alrededor
de un eje Cn (n > 1).
Molculas o confrmeros con tomos o grupos de tomos enantiotpicos

H
Me

Br

OCH2CH3
OCH2CH3
O

Me

Cl

Bromoclorometano
Tiene . No tiene Cn.
Hidrgenos enantiotpicos.
1,1-Dietoxietano
Tiene . No tiene Cn.
Grupos etoxi enantiotpicos.

Caras carbonlicas enantiotpicas del acetaldehdo


H

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

22

2.2. Estados de transicin enantiomrficos y diastereomrficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si


Las partes enantiotpicas de una molcula no son distinguibles en medios aquirales pero lo son en
medios quirales. La adicin de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonlico del acetaldehdo
conduce a dos productos enantiomricos a travs de estados de transicin enantiomrficos.
ET enantiomrficos y productos enantiomricos en la transferencia de deuterio a las caras enantiotpicas del
acetaldehdo por el reactivo aquiral LiAlD4

Como los estados de transicin enantiomrficos son de la misma energa, la reaccin transcurrir en
la misma medida por ambos caminos, obtenindose una mezcla equimolar de ambos productos
enantiomricos, es decir, se formar un racemato.
En cambio, si el reactivo es quiral, los ET correspondientes a la reaccin por una u otra cara
carbonlica del acetaldehdo sern diastereomrficos y por tanto de diferente energa. Los productos de la
reaccin pueden ser enantimeros si el reactivo quiral transfiere un resto aquiral o diasteremeros si el
reactivo quiral transfiere un resto quiral de configuracin determinada. En ambos casos, como los estados de
transicin son diastereomrficos sern de diferente energa y los productos formados a travs de dichos
estados de transicin lo harn en diferente proporcin. Las reacciones sern enantioselectivas si los productos
formados son enantimeros o diastereoselectivas si los productos formados son diasteremeros.
ET diastereomrficos, productos enantiomricos y reaccin enantioselectiva en la transferencia de deuterio
por una u otra cara enantiotpicas del acetaldehdo por el reactivo quiral LiAlD(OR*)3

H
Me
H
Me

D Al(OR*)3
O Li

Li

D Al(OR*)3

D
H
Me
H
Me
D

RO* = alcoxido quiral de configuracin definida


ET diastereomrficos: de diferente energa

O Li

Li

D
H
Me

OH

H
Me
D

OH

Productos enantiomricos,
formados en diferente proporcin:
Reaccin enantioselectiva

Para la reaccin con un reactivo quiral que transfiere un resto quiral de configuracin definida a las
caras enantiotpicas de un centro trigonal, como las caras carbonlicas del acetaldehdo, la situacin es la
siguiente: a travs de estados de transicin diastereomrficos se forman productos diastereomricos. Como
stos se formarn en diferente proporcin, la reaccin ser diastereoselectiva.

Bloque I. INTRODUCCIN

23

ET diastereomrficos, productos diastereomricos y reaccin diastereoselectiva en la transferencia de un


resto alquilo quiral de configuracin definida a las caras enantiotpicas del acetaldehdo por el magnesiano
quiral (R)-R*-MgX

Para saber si dos partes de una molcula son enantiotpicas puede aplicarse el criterio de sustitucin
comentado antes. As, la sustitucin de cada uno de los hidrgenos del bromoclorometano por deuterio
conduce a dos molculas enantiomricas, en consecuencia, tales hidrgenos son enantiotpicos.
Criterio de sustitucin para comprobar la enantiotopa de tomos o grupos de tomos en una molcula

Anlogamente, como la reduccin del acetaldehdo con LiAlD4 conduce a (R)- y (S)-1-deuteroetanol,
segn que el reactivo ataque una u otra cara del carbono carbonlico, tales caras son enantiotpicas.
Notaciones pro-R/pro-S y re/si. Para diferenciar grupos enantiotpicos unidos a un centro
proestereognico se usa la terminologa pro-R y pro-S de Hanson. Supongamos la molcula Caabc en la que C
es el centro proestereognico y los sustituyentes "a" los grupos enantiotpicos. Uno de los grupos "a" ser el
pro-R y el otro el pro-S. Si elevamos arbitrariamente la prioridad de uno de los sustituyentes "a", manteniendo
el orden de prioridad respecto de los sustituyentes "b" y "c", y obtenemos un centro estereognico de
quiralidad R, decimos que tal sustituyente "a" es el pro-R y a la inversa.
Notaciones pro-R y pro-S de tomos o grupos enantiotpicos

Para diferenciar las caras enantiotpicas de un centro trigonal, Hanson propuso la notacin re/si.
Supongamos un centro trigonal Xabc. Establecemos las prioridades de los sustituyentes a, b, c de acuerdo con
las reglas de Cahn-Ingold y Prelog. Observamos la molcula por encima o por debajo del plano de la
agrupacin trigonal. Si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor prioridad, el giro es en el sentido
de las agujas del reloj, la cara ms prxima al observador es la cara re y si el giro es en sentido contrario a las
agujas del reloj, la cara es la si.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

24

Notaciones re/si de caras carbonlicas enantiotpicas


A

A
O

O
B

Me

H C

Cara si

Me
B

Cara re

Cuando dos centros trigonales estn unidos mediante un doble enlace C=C, se aplica la nomenclatura
re/si a cada uno de ellos, pudiendo no coincidir para la misma cara.
Notaciones re/si de caras olefnicas enantiotpicas
H
re
Me

si Br
H

Por comparacin externa, los tomos de hidrgeno y los grupos metilo, etilo e hidroxilo en el (R)- y
(S)-2-butanol, constituyen pares de grupos enantiotpicos, indistinguibles en medios aquirales, pero
distinguibles en medios quirales.
Atomos o grupos de tomos enantiotpicos por comparacin externa

Dos o ms partes de una molcula se dice que son diastereotpicas por comparacin interna si,
residiendo en alrededores estereoisomricos, no pueden intercambiarse a travs de alguna operacin de
simetra. Tambin en este caso, para saber si dos o ms partes de una molcula son diastereotpicas puede
aplicarse el criterio de sustitucin. Anlogamente pueden distinguirse las caras diastereotpicas de centros
trigonales como compuestos carbonlicos o alquenos.
Criterio de sustitucin para comprobar la diastereotopa de tomos
o grupos de tomos en una molcula

Bloque I. INTRODUCCIN

25

Criterio de adicin para comprobar diastereotopa de caras olefnicas (o carbonlicas)


Diastereoismeros

Centro estereognico
Br Cl
H
D2/ Pd-C
H
Cara si
Cara re

H
H

Br Cl
H

Br Cl
H

y/o
D
H
H
D
D R
H S
H
D
R
S
Nuevos centros estereognicos

Cara re
Cara si

Caras olefnicas diastereotpicas

Las partes diastereotpicas de una molcula son distinguibles tanto en medios quirales como
aquirales. As la adicin de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonlico del (S)-2-metilbutanal
conduce a productos diastereomricos a travs de ET diastereomrficos, por tanto de diferente energa,
formndose ms de uno de los diasteremeros que del otro, siendo la reaccin diastereoselectiva. Por
comparacin externa, los grupos metilo de la cis- y trans-1-metilbiciclo[3.3.0]octano-3,7-diona son
diastereotpicos y, por tanto, diferenciables en medios o por reactivos aquirales y quirales.
ET diastereomrficos, productos diastereomricos y reaccin diastereoselectiva en la transferencia de
deuterio por una u otra cara diastereotpicas del (R)-2-metilbutanal
por parte del reactivo aquiral LiAlD4
H H D AlD3
O Li
Et

H D

OH
Et Me
Et Me
(1R,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
H OH
H O Li
H
H
D
D
Et
Et Me
Me
(1S,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
O

Me

(R)-2-Metilbutanal
H
H
O Li
Et
Me D AlD3
(R)-2-Metilbutanal

ET diastereomrficos.
Diferente energa

Li

Productos diastereomricos
Reaccin diastereoselectiva

Resumiendo:
Relaciones de simetra de tomos, grupos o caras de una molcula,
criterios de comprobacin y diferenciabilidad
Atomos, grupos o
caras
Equivalentes
Enantiotpicos

Diastereotpicos

Relacin de simetra

Sustitucin qumica
o adicin
No genera ismeros

Intercambiables por
rotacin (Cn, n > 1)
Intercambiables por
Genera enantimeros
reflexin en un plano o
rotacin / reflexin
No intercambiables
Genera diasteremeros

Diferenciacin
No
Por reactivo quiral
enantiopuro o
enantioenriquecido
Por reactivos quirales
y aquirales

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

26

2.3. Adiciones de nuclefilos a compuestos carbonlicos con caras diastereotpicas: Regla de Cram
En las reacciones de adicin de nuclefilos (hidruros, reactivos de Grignard, etc.) a compuestos
carbonlicos con un centro estereognico en posicin , las caras diastereotpicas del grupo carbonilo pueden
ser diferenciadas por un reactivo aquiral. La proporcin de productos diastereomricos formados a travs de
estados de transicin diastereomrficos se ha predicho cualitativamente con modelos empricos basados en las
conformaciones ms estables de los productos de partida sobre la base de que el estado de transicin se
asemeja a los productos de partida. En todos los casos se considera que el nuclefilo reacciona
preferentemente por la cara carbonlica menos impedida. Vase tambin la geometra del estado de transicin
propuesta por Felkin.
Estereoqumica en la adicin diastereoselectiva de nuclefilos a las caras
diastereotpicas de compuestos carbonlicos
Modelo de Cram: G en anti respecto del oxgeno carbonlico
M

Nu

G, M, P = tomos o grupos diferentes


G = grande, M = mediano, P = pequeo
R = H, alquilo.

Nu
R
OH

Mayoritario

OH

M
G

R
Nu

Minoritario

En el caso de -clorocetonas, se supone un modelo similar al de Cram con los dipolos C-Cl y C=O en
disposicin antiperiplanar y el ataque del nuclefilo, como antes, por la cara (menos impedida) donde se
encuentra el sustituyente P.
2.4. Aplicacin de estos conceptos a la interpretacin de transformaciones bioqumicas
De la misma manera, el manejo de estos conceptos ha sido muy til para aclarar la estereoselectividad
de muchas reacciones enzimticas. As, la fosforilacin de la glicerina por el ATP en presencia de la enzima
glicerokinasa da (R)--glicerofosfato exclusivamente. Los dos grupos hidroximetilo de la glicerina son
enantiotpicos, por tanto, distinguibles en un medio o por un reactivo quiral. El grupo hidroximetilo que se
fosforila es el pro-R.

Bloque I. INTRODUCCIN

27

Fosforilacin enantioselectiva del grupo hidroximetilo pro-R de la glicerina

Cuando el 1-deuteroacetaldehdo es reducido por NADH en presencia de la enzima alcohol


deshidrogenasa se obtiene exclusivamente ()(S)-1-deuteroetanol. Por otro lado, cuando se reduce
acetaldehdo con NADD (NADH deuterado), siempre en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa, se
obtiene (+)(R)-1-deuteroetanol.
Estructura del NAD+
si

H2

re

NH2

H2NOC
NAD =

H
HO

O
O
O
O P O P O P O
OH OH OH

O N
H

H
OH

HO

N
N

H
OH

En el esquema siguiente se muestra cmo tiene lugar esta reaccin entre acetaldehdo y NADH desde
el punto de vista mecanstico y estereoqumico. El NADH es una 1,4-dihidropiridina capaz de transferir un
hidruro de la posicin 4 que lo convierte en un catin piridinio (NAD+). Esta reaccin est favorecida por la
estabilidad relativa del catin piridinio (aromtico). Como la reaccin es reversible, en sentido inverso, un
hidruro es transferido del etanol a un catin piridinio empobrecido en electrones por el sustituyente
carboxamido. El ataque ocurre en la posicin 4 que es una de las posiciones especialmente pobres en
electrones.
Desde el punto de vista de la estereoqumica, slo el tomo de hidrgeno H1 (pro-R) del NADH es
transferido a la cara re del acetaldehido, de modo que H1 de NADH pasa a ser el hidrgeno pro-R del etanol.
En sentido inverso, slo el tomo de hidrgeno pro-R del etanol es transferido al NAD+ por su cara re.
Aspectos estereoqumicos en la reduccin del acetaldehdo por NADH
catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa
si
Me

Alcohol deshidrogenasa

H C O
re
H2NOC
NADH =

H1 = pro-R
H2 = pro-S

H1 H2

NADH

Me
H

OH

+ NAD
H1 pro-R
NH2

N
O
O
O
_
N
O P O P O P O
NO
O
OH OH OH
H
H
H
H
HO OH
HO OH

N
N

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

28

Reduccin enantioselectiva de acetaldehdo por NADD y de 1-deuteroacetaldehdo


por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa
Me
H C O

Alcohol deshidrogenasa

D H

Me
H

+ NAD
D

NADD

H2NOC

OH

(+)(R)-1-deuteroetanol
N
R

Me
D C O
H H
H2NOC

NADD

Alcohol deshidrogenasa
NADH

Me
D

OH
+ NAD
H

)(S)-1-deuteroetanol
N
R

NADH

La hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico catalizado por la enzima fumarasa es una adicin
en anti en la que el hidroxilo se adiciona por la cara si de uno de los carbonos del doble enlace C=C (que son
equivalentes) y el hidrgeno se adiciona a la cara re del otro tomo de carbono. En la reaccin inversa se
pierde el hidroxilo y el hidrgeno pro-R del metileno.
Estereoqumica de la hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico
catalizado por la enzima fumarasa