RECEPTORES PARA FARMACOS Y FARMACODINAMICA-----Los efectos txicos y teraputicos de los frmacos se deben a sus interacciones con las

molculas del paciente.

RECEPTOR: componente de una clula u organismo que interacta con un frmaco e inicia la cadena de fenmenos que conduce a los efectos
observados d un medicamento.
COCEPTOS DE RECEPTOR----
Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentracin del frmaco y los efectos farmacolgicos.
La afinidad del receptor para unirse con el frmaco determina la concentracin de un compuesto para formar una cantidad significativa de
complejos frmaco-receptor, el numero d receptores puede limitar el efecto mximo d un frmaco.
Explican la selectividad de la accin farmacolgica.----- El tamao, forma y carga elctrica del frmaco determinan si se unir y con qu
afinidad a un receptor particular entre una gran variedad de sitios de unin, los cambios en la estructura qumica pueden aumentar o
disminuir la afinidad del frmaco.
Median las acciones de los agonistas y antagonistas farmacolgicos.----Algunos frmacos y ligandos naturales, (hormonas y
neurotransmisores), regulan la funcin agonista de las macromolculas receptoras----- significa q pueden activar al receptor para que
emita una seal como resultado directo de su unin con l.----algunos antagonistas suprimen las seales basales, previenen la unin del
agonista
NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES FARMACOLOGICOS----- casi todos los receptores son protenas (la estructura d los
polipeptidos permite la diversidad necesaria y especificidad d la forma y carga elctrica----
RECEPTORES HUERFANOS: porque sus ligandos an se desconocen y podran ser objetivos tiles para el desarrollo de nuevos frmacos.-------Los
receptores farmacolgicos mejor caracterizados son las PROTEINAS REGULADORAS (median las acciones de seales qumicas endgenas, como
neurotransmisores, hormonas). -------ENZIMAS: Pueden inhibirse por la unin de un frmaco. PROTEINAS TRANSPORTADORAS----(ATPasa, sodio,
potasio----PROTEINAS ESTRUCTURALES---(receptor de la colchicina)
FUNCION DE LOS RECEPTORES FARMACOLOGICOS--- respuesta teraputica---- se adhiere a 1 partcula para destruirlas---- activacin d 1 respuesta
teraputica o toxica----
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS E IRREVERSIBLES-------La principal accin de los antagonistas consiste en impedir que los agonistas activen los
receptores------Los antagonistas se dividen en 2 , agonista competitivo reversible y agonista competitivo irreversible con los agonistas para unirse
con los receptores.--------la concentraciones crecientes de un agonista competitivo reversible inhiben cada vez ms la respuesta agonista;--- las
concentraciones elevadas de antagonista impiden la respuesta por completo. ------Las concentraciones altas de agonista pueden contrarrestar el
efecto de una concentracin determinada del antagonista ------- La concentracin necesaria de un agonista para producir un efecto en una
concentracin fija de un antagonista competitivo es mayor que la concentracin de agonista
Para el mdico clnico, la ecuacin de schild tiene dos implicaciones teraputicas importantes:----------El grado de inhibicin producida por un
antagonista competitivo depende de la concentracin del antagonista.--------La respuesta clnica a un antagonista competitivo tambin depende de
la concentracin agonista que compita por unirse con los receptores
Moduladores alostericos---- las acciones son reversibles si no se unen mediante enlaces covalentes
DIVISION DE LOS AGONISTAS----PARCIALES Y TOTALES-----PARCIALES----respuesta positiva con menor efecto--- inhiben en forma competitiva las
respuestas producidas por los agonistas totales (buprenorfina)
OTROS MECANISMOS DE ANTAGONISMO FARMACOLOGICO----algunos tipos de antagonismo no se relacionan con ningn receptor.
ANTAGONISMO QUIMICO---bloquea iones con igual carga pero
ANTAGONISMO FISIOLGICO entre vas reguladoras endgenas medidas por diferentes receptores. (glucocorticoides producen aumento
de la glucosa sangunea, un efecto que la insulina contrarresta por mecanismos fisiolgico.)
Mecanismos para transmitir informacin qumica a travs de la membrana plasmtica.
MECANISMOS DE SEALIZACIN TRANSMEMBRANAL:
ligando liposoluble que cruza la membrana y acta en un receptor intracelular.
protena receptora transmembranal , actividad enzimtica intracelular, sometida a regulacin alosterica x ligando que se une con un sitio
del dominio extracelular de la protena.
receptor transmembranal que se une y estimula a una protena tirosina cinasa
conducto ionico transmembranal activado por ligando que se abre o cierra mediante la unin de ligando.
protena receptora transmembranal que estimula 1 protena transductora de seal para unin con GTP que modula la produccin de un
segundo mensajero intracelular.
REACCION ALOSTERICA---cambios estructurales q sufre 1 proteina dada x 2 pasos------al cual se une---- receptor-efector q se une con carga +o-
RECEPTORES INTRACELULARES PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES------Varios ligandos biolgicos son bastante liposolubles para cruzar la
membrana plasmtica y actuar sobre receptores intracelulares.----- esteroides (corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales,
vitamina D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripcin de genes al unirse con secuencias especficas de ADN cercanas al gen
cuya expresin debe regularse.-------Ya se identificaron muchas de las secuencias blanco de ADN denominadas Elementos de Respuesta.
receptores con actividad en genes pertenecen a una familia de protenas que evoluciono a partir de un precursor comn.
MECANISMO USADO POR LAS HORMONAS PARA REGULAR LA EXPRESIN GNICA---2 CONSECUENCIAS DE IMPORTANCIA TERAPUTICA:
1. estas hormonas producen sus efectos despus de un periodo de retraso caracterstico que dura entre 30 min y varias horas, el tiempo
necesario para la sntesis de protenas nuevas. ---- no puede esperarse que las hormonas con actividad sobre los genes alteren el estado
fisiolgico en cuestin de minutos EJEMPLO---Los glucocorticoides no alivian de inmediato los sntomas del asma bronquial aguda.
2. Los efectos de estas sustancias pueden persistir horas o das despus que la concentracin del agonista se reduzca a cero. ---se debe al
recambio relativamente lento de la mayor parte de enzimas y protenas, las cuales puede permanecer activas en las clulas por horas o
das despus de su sntesis.
-----los efectos beneficiosos (o txicos) de una hormona con actividad en genes disminuye con lentitud despus de suspender su administracin.
ENZIMAS TRANSMEMBRANA REGULADAS POR LIGANDO, INCLUIDAS LAS TIROSINA CINASAS DEL RECEPTOR----Estas molculas receptoras media
los primeros pasos de la sealizacin de la insulina, factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
pptido natriuretico auricular (ANP), factor transformador del crecimiento (TGF-) y muchas otras hormonas trficas.-----Estos receptores son
polipeptidos con dominio extracelular para unin con la hormona y un dominio enzimtico citoplasmtico, que puede ser una protena tirosina
cinasa, una serina cinasa o una guanilil ciclasa.
La va de sealizacin del receptor tirosina cinasa ---inicia con la unin del ligando, (hormona polipeptdica o un factor de crecimiento), con el
dominio extracelular del receptor. El cambio resultante hace que dos molculas receptoras se unan entre s (Dimerizacin), lo que a su vez une los
dominios de tirosina cinasa, que se activan por medios enzimticos y se fosforilan entre s y las protenas siguientes en la va de sealizacin.
Los receptores activados catalizan la fosforilacin de los residuos de tirosina en distintas protenas efectoras de la va de sealizacin, lo que
permite que un solo tipo de receptor activado module varios procesos bioqumicos.
RECEPTORES DE CITOCINA-----responden a un grupo heterogneo de ligandos peptdicos, ( hormona del crecimiento, eritropoyetina, interfern y
otros reguladores del crecimiento y la diferenciacin)--una protena de tirosina cinasa separada, de la familia de cinasas Janus (JAK) se une en
forma no covalente con el receptor.--- los residuos de tirosina fosforilados en la superficie citoplasmtica del receptor activa una compleja
secuencia de sealizacin mediante la unin con otro grupo de protenas llamadas transductores de seal y activadores de la transcripcin (STAT).

CONDUCTOS ACTIVADOS POR LIGANDO Y POR VOLTAJE------Muchos frmacos actan X simulacin o bloqueo de las acciones de los ligandos
endgenos que regulan el flujo de iones a travs de los conductos de la membrana plasmtica. ---Los ligandos naturales( acetilcolina, serotonina,
GABA y glutamato) Todas estas sustancias son transmisores en las sinapsis.

PROTENA G Y SEGUNDOS MENSAJEROS---Muchos ligandos extracelulares actan mediante el incremento de las concentracines intracelulares de
los segundos mensajeros, ( monofosfato de adenosina cclico (cAMP), ion calcio o las fosfoinositidas)----Para el cAMP, la enzima efectora es la
ciclasa de adenililo, una protena de membrana que convierte el ATP intracelular en cAMP. ------ Los receptores acoplados con protenas G (GPCR)
constituyen una familia de receptores "siete-transmembrana" o "serpentinos". ----Varios receptores serpentinos existen como dmeros o complejos
ms grandes. incluyen homodmeros (complejos de dos GPCR identicos) y heterodmeros (complejos de GPCR diferentes).

REGULACIN DEL RECEPTOR -----Las respuestas a los frmacos y agonistas hormonales mediadas por protenas G a menudo se atenan con el
tiempo. ----ESTA "desensibilizacin" se revierte con rapidez; si se produce una segunda exposicin al agonista unos cuantos minutos despus del
final de la primera exposicin, produce una respuesta similar a la inicial. -----El mecanismo que media la desensibilizacin rpida de los receptores
acoplados con protena G a menudo incluyen fosforilacin del receptor.

SEGUNDOS MENSAJEROS BIEN ESTABLECIDOS
A. Monofosfato de adenosina ciclico (cAMP)-----acta intracelular, participa en respuestas hormonales( movilizacin de energa almacenada)
degradacin de carbohidratos en el hgado o de triglicridos en los adipocitos estimulada por catecolaminas ( conservacin renal de agua)---
(mediada por vasopresina), homeostasis del calcio (regulada por la hormona paratiroidea) y aumento en la frecuencia y fuerza contrctil.
----------regula la sntesis de esteroides suprarrenales y sexuales (como respuesta a la corticotropina o a la hormona foliculoestimulante), la
relajacion del msculo liso y muchos otros procesos endocrinos y neurales.

El cAMP ejerce efectos mediante la estimulacin de cinasas de protena dependientes de cAMP--- La especificidad de los efectos reguladores del
cAMP reside en los distintos sustratos protenicos de las cinasas que se expresan en las diferentes clulas.--EJEMPLO---el hgado es rico en cinasa
fosforilasa y sintasa de glucgeno, enzimas cuya regulacin reciproca por la fosforilacin dependiente de cAMP controla el almacenamiento) y
liberacin de carbohidratos

B. Calcio y fosfoinositidas----- implica la estimulacin hormona de la hidrlisis de fosfoinositida; Algunas de las hormonas, neurotransmisores y
factores de crecimiento que activan esta va se unen con receptores vinculados con protenas G, mientras que otros se unen con tirosina cinasas
receptoras.------Con sus mltiples segundos mensajeros y cinasas de protena, la via de sealizacin de fosfoinositida es mucho ms compleja que
la via del cAMP

C. Monofosfato de guanosina cclico (cGMP)----- funciones de sealizacin slo en unos cuantos tipos celulares. En la mucosa intestinal y el
msculo liso vascular, el mecanismo de transduccin basado en cCMP se parece mucho al mecanismo de sealizacin mediado por cAMP.-----El
aumento en la concentracin de cGMP induce relajacin del msculo liso vascular por un mecanismo mediado por cinasa que produce
desfosforilacin de las cadenas ligeras de miosina---- En estas clulas de msculo liso, la sintesis de cGMP puede incrementarse por dos
mecanismos de sealizacin transmembrana que emplean dos ciclasas de guanililo distintas

FOSFORILACIN---- fosforilacin reversible, la cual ejerce dos funciones principales: amplificacin y regulacin flexible.

En la amplificacin, parecido a la unin de GTP con una protena G, ---la unin del grupo fosforilo a un residuo de serina, treonina o
tirosina amplifica la seal reguladora inicial mediante el registro de una memoria molecular de que la via se activ; y la desfosforilacin
borra la memoria
En la regulacin flexible, representan puntos de ramificacin en las vas de sealizacin que pueden regularse en forma independiente.
CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO FARMACOLGICO----- relacin entre estructura y actividad------ ejemplo, el propranolol, un antagonista
selectivo de los adrenorreceptores, puede reducir una frecuencia cardiaca alta sin impedir que el sistema nervioso simptico produzca
vasoconstriccin, un efecto mediado por los receptores alfa.

RELACION ENTRE LA DOSIS DEL FRMACO Y LA RESPUESTA CLNICA----- interacciones frmaco-receptor explican las relaciones entre la dosis y la
respuesta en los pacientes, la naturaleza y causas de la variacin en la respuesta farmacolgica y las implicaciones clnicas en la selectividad de la
accin farmacolgica.

DOSIS Y RESPUESTAS EN PACIENTES
A. RELACIONES GRADUADAS DOSIS RESPUESTA.----- el efecto teraputico deseado.
1. potencia: la concentracin o dosis requerida de un frmaco para producir 50% del efecto mximo Depende de la afinidad de los
receptores para unirse con el frmaco y de la eficiencia de la interaccin entre frmaco-receptor y la respuesta.
En la prctica clnica distinguir entre la potencia de un frmaco y su eficacia. La efectividad clnica de un frmaco no depende de su
eficacia mxima. En relacin con su va de administracin, absorcin, distribucin en el cuerpo y eliminacin del cuerpo o el sitio de
accin. La potencia farmacolgica puede determinar la dosis administrada del frmaco elegido.
2. eficacia mxima: refleja el lmite de la relacin dosis-respuesta en el eje de la respuesta. La eficacia puede estar limitada por la
propensin del compuesto a causar un efecto txico, aun si de otro forma el frmaco pudiera producir un mayor efecto teraputico.

B. Formas de las curvas dosis-respuesta---- pueden ser consecuencias de interacciones cooperativas de viarias acciones distintas de un frmaco
C. Curvas cunticas de dosis-respuesta---para conservar la seguridad de los sujetos experimentales, o bien puede ser un efecto cuntico inherente.

La curva cuntica de dosis-efecto se caracteriza por establecer una dosis efectiva media ----La dosis requerida para producir un efecto txico
particular en 50% de los animales se llama dosis txica media (TD50).----- Si el efecto toxico es la muerte del animal, puede definirse una dosis letal
media (LD50)----la dosi que produce un efecto indeseable es el ndice teraputico

VARIACION DE LA CAPACIDAD DE RESPUESTA FARMACOLOGICA
RESPUESTA INUSUAL O IDIOSINCRASICA: se deben a diferencias genticas en el metabolismo del compuesto o a mecanismos inmunitarios,
incluidas reacciones alrgicas.
UN INDIVIDUO ES HIPORREACTIVO O HIPERREACTIVO cuando la intensidad del efecto de una dosis determinada del mismo est disminuida o
aumentada en comparacin con el efecto que se obtiene en la mayora de los individuos.
VARIACIONES EN LA CAPACIDAD DE RESPUESTA:
- la propensin de un frmaco particular para producir tolerancia o taquifilaxia
- efectos de la edad, sexo, tamao corporal, estado patolgico
-factores genticos
-administracin simultnea de otros frmacos.

MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN A LA VARIACIN EN LA RESPUESTA FARMACOLGICA ENTRE PACIENTES O EN UN MISMO INDIVIDUO EN
DISTINTOS MOMENTOS:
A. Alteracin en la concentracin del frmaco que llega al receptor
B. Variacin en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor
C. Alteraciones en el nmero o funcin de los receptores
D. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor

A. Alteracin en la concentracin del frmaco que llega al receptor----El sujeto pueda tener diferencias en la velocidad de absorcin
de un frmaco, distribucin por los compartimientos corporales o en la eliminacin del compuesto de la sangre. Al modificar la
concentracin del frmaco que llega a los receptores relevantes, tales diferencias farmacocinticas podran modificar la respuesta
clnica.

B. Variacin en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor---- variabilidad en las respuestas a los antagonistas
farmacolgicos. ------PROPANOL: antagonista, disminuye la frecuencia cardiaca de un paciente con catecolaminas endgenas
elevadas, pero no afecta la frecuencia cardiaca en reposo de un corredor maratonista bien entrenado.-----SARALASINA: un agonista
parcial disminuye la presin sangunea en pacientes con hipertensin causada por aumento en la sntesis de angiotensina 11 eleva
la presin en sujetos que producen cantidades normales de angiotensina.

C. Alteraciones en el nmero o funcin de los receptores-----Cambios en la respuesta farmacolgica causados por aumentos o
descensos en la cantidad de los sitios receptores o por alteraciones en la eficiencia de acoplamiento de los receptores con los
mecanismos efectores distales.

D. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor----- la respuesta observada en un paciente depende de la integridad
funcin al de los procesos bioqumicos en la clula que responde y de la regulacin fisiolgica de los sistemas orgnicos
interrelacionados.

Selectividad clnica: efectos farmacolgicos beneficiosos frente a los txicos----ningn solo frmaco tiene slo un efecto especfico. slo son
selectivos, no especficos en sus acciones porque se unen con uno o unos cuantos tipos de receptor con ms firmeza que con los otros y porque
estos receptores controlan procesos que tienen efectos distintos. -----se considera mediante la divisin de los efectos en dos categorias:------
Efectos beneficiosos o teraputicos y efectos txicos.
A. Efectos beneficiosos y txicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efector pero ste produce toxicidad inaceptable cuando se
administra en las dosis con las que se obtiene el beneficio ptimo.( tratamiento de la hipertensin) la administracin de un segundo
frmaco a menudo permite al mdico reducir la dosis y toxicidad del primero
B. Efectos beneficiosos y txicos mediados por receptores idnticos, pero en tejidos distintos o por vas efectoras diferentes.
C. Efectos beneficiosos y txicos mediados por distintos tipos de receptores incluyen agonistas y antagonistas selectivos de los
adrenorreceptores alfa y beta; antihistamnicos H1 y H2: antagonistas nicotnicos y muscarnicos, y las hormonas esteroideas selectivas
para los receptores. Todos estos receptores se agrupan en familias funcionales, cada una con respuesta a una pequea clase de agonistas
endgenos