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O

n le sait, seuls les diurtiques


et les btabloquants ont ap-
ports la preuve formelle, dans
le cadre dtudes prospectives compa-
ratives, quils diminuaient la morbi-
mortalit chez les hypertendus (voir en-
cadr).Bien que largement prescrits, les
inhibiteurs calciques navaient pas en-
core fait lobjet de telles tudes
(1)
. Do
la mise en place de ltude INSIGHT,
dont les rsultats sont attendus dans 5
ans (voir encadr). Cest dire la surprise
provoque en juin dernier au Congrs
de lESH par lapparition dune tude
chinoise, dont les principaux rsultats
ont t nouveau prsents en d-
cembre Paris et qui doit tre prochai-
nement publie : ltude STONE (Shan-
ghai Trial On Nifedipine in Elderly).
La Chine prsente bien des parti-
cularits mdicales Jusqu louver-
ture rcente aux mdicaments tran-
gers, les hypertendus taient traits par
des prparations comportant pas moins
de huit principes actifs faiblement do-
ss (rserpine, diurtiques, mthyl-
dopa). Quand, intresss par la
forme retard de nifdipine dose
10 mg, les autorits chinoises deman-
drent lInstitut dHypertension de
Shanghai de la tester au travers dune
tude de morbimortalit, celle-ci fut
conue en simple aveugle et contre pla-
cebo (ce qui serait difficilement envi-
sageable aujourdhui que lon connat
le bnfice du traitement de lHTAchez
le sujet g). Enfin, les donnes des
1 632 dossiers recueillis aprs 24 36
mois (entre 1987 et 1990) restrent
longtemps inexploites, car elles n-
cessitaient, pour les traiter correcte-
ment, des moyens informatiques in-
disponibles sur place. Cest alors que
lquipe canadienne du Pr P. Hamet
(Htel-Dieu de Montral) a propos de
reprendre la totalit des dossiers afin
de les analyser et den garantir un trai-
tement statistique et mthodologique
adquat.
Ltude STONEest donc une tude
prospective en simple insu contre pla-
cebo. Le traitement a t mis en place
aprs 4 semaines de placebo chez 1 666
hypertendus de plus de 60 ans (PA
moyenne : 169/98 mmHg) rpartis en
deux groupes : nifdipine retard (10
60 mg/j) et placebo, en deux prises quo-
tidiennes. En cas de rponse insuffi-
sante, les patients pouvaient recevoir
du captopril ou un diurtique. Enfin,
les mdecins (qui connaissaient le trai-
tement entrepris ) pouvaient dcider de
transfrer des patients dans le groupe
actif, ce qui fut fait pour 74 dentre eux.
Le suivi tait ralis toute les 2 4 se-
maines jusqu normalisation des
chiffres tensionnels, puis tous les 3 mois
pendant 3 ans. Au total, ce sont 1 632
dossiers complets 3 ans qui ont pu
tre analyss (891 dans le groupe nif-
dipine et 741 dans le groupe placebo).
Les deux groupes taient compa-
rables linclusion pour lge, lindex
de masse corporelle, le cholestrol to-
tal, la glycmie et la PAS. En revanche,
la PAD tait plus leve dans le
groupe traitement (ce qui est normal
compte tenu du simple insu).
Lanalyse des rsultats montre
une diminution significative de la PA
systolique aprs 6 mois de traitement,
de la diastolique aprs 12 mois et de
la morbidit globale aprs 18 mois.
Ces rsultats sont significatifs quelle
que soit lanalyse, en intention de trai-
ter, en patients rellement traits ou
aprs exclusion des traitements asso-
cis. Ainsi, en intention de traiter, on
note 77 vnements dans le groupe
placebo contre 32 dans le groupe ni-
fdipine. Aprs exclusion des traite-
ments associs, 52 contre 22. Pour len-
semble des vnements, le risque
relatif est de 0,38 avec la nifdipine
par rapport au placebo (intervalle de
confiance : 0,24-0,61).
Les autorits chinoises ayant
juste titre dcid dinterrompre ltude
ds que le bnfice du traitement leur
est apparu vident, les rsultats sur la
mortalit manquent de significativit.
La mortalit est cependant claire-
ment diminue dans le groupe nif-
dipine : 15 dcs contre 26 en inten-
tion de traiter et 11 contre 19 aprs
exclusion des traitements associs.
Ces rsultats sont-ils pour autant
transposables aux pays occidentaux ?
1996 A.I.M. 26
La rponse est simple : parce que les
autorits administratives ne lont pas jug
ncessaire.
En effet, aprs que ltude de Framin-
gham ait mis en vidence le lien entre des
chiffres levs de PA et le risque vasculaire,
on sattendait ce que la baisse des pre-
miers rduisent le second. Et, de fait, les r-
sultats sur la rduction des AVC obtenus
avec les diurtiques dans ltude de la Ve-
terans Administration apparaissaient confir-
mer cette hypothse. Ultrieurement, les
tudes intgrant des btabloquants et celle
du MRC britannique, avec des doses r-
duites de diurtiques, tendaient le bn-
fice de la rduction des chiffres tensionnels
au risque coronarien. Ds lors, considrant
que ctait la baisse tensionnelle plus quun
effet li la classe thrapeutique qui tait
responsable de ces gains, les agences
denregistrement des mdicaments ne
jugrent pas ncessaire de demander
aux antihypertenseurs apparus plus tard,
antagonistes calciques et IEC, dappor-
ter de nouvelles preuves de rduction de
la morbimortalit par des tudes forc-
ment trs lourdes : la dmonstration de
leur efficacit sur les chiffres tensionnels
(1)
suffisait.
Ctait peut tre aller un peu vite en be-
sogne. En effet, lobjectif dun antihyper-
tenseur nest pas dabaisser les chiffres
tensionnels, mais bien de rduire les
complications cardiovasculaires nor-
malement lies lHTA. Or, on pourrait
supposer que lefficacit des diurtiques et
des btabloquants sur ce dernier critre soit
due des effets pharmacologiques directs
sur les mcanismes des accidents cardio-
vasculaires
(2)
. Et il apparat que ces pro-
duits, par exemple dans ltude MRC, ne
sont pas forcment quivalents sur cet ob-
jectif. On peut donc supposer que, pour une
mme rduction de PA, dautres effets, b-
nfiques ou dltres et propres chaque
mdicament, puissent influencer, dans un
sens ou dans lautre, la morbimortalit
(3)
.
Rcemment, des tudes rtrospectives
cas-tmoins ont fait tat dun risque accru
avec des diurtiques non pargneurs de
potassium
(4)
et avec les IC
(5)
. Mme si lon
considre que ce type dtudes ont le moins
bon niveau de fiabilit mthodologique
parmi les tudes cliniques et quil est ha-
sardeux den tirer des conclusions
(6)
, il nen
reste pas moins quelles contribuent sou-
lever des questions qui mritent au-
jourdhui des rponses claires. Do lin-
trt de ltude STONE, qui fournit des
premiers lments de rponse, dINSIGHT
et de ltude ALLHAT, qui compare leffet
des grandes classes dantihypertenseurs
sur la morbimortalit et dont les rsultats
sont attendus pour la fin du sicle.
(1) Voire sur dautres marqueurs de substitu-
tion (plaque dathrome, HVG, nphropathie dia-
btique).
(2) On peut ainsi se demander si lintrt des
IECrside dans la baisse des chiffres tensionnels
ou dans une ventuelle action directe sur lath-
rosclrose et, de la mme manire, si celui des
hypolipidmiants rside rellement dans la baisse
des chiffres du cholestrol ou dans dautres m-
canismes (voir AIM25).
(3) Ainsi en a-t-il t avec les fortes doses de
diurtiques, qui influenaient dfavorablement le
bilan lipidique et ne montraient pas de bnfice
sur le risque coronarien.
(4) NEJM1994 ; 330 :1852-7.
(5) JAMA 1995 ; 274 : 620-5.
(6) Les groupes sont ils comparables ? Les
doses prescrites ntaient-elles pas excessives ?
Comment savoir si les patients qui furent pres-
crits les IC (produits de deuxime intention aux
USA) ntaient pas prcisment des sujets haut
risque, les plus susceptibles davoir un accident ?
POURQUOI NEXISTE-T-IL PAS DTUDES
DE MORBIMORTALIT CHEZ LES HYPERTENDUS
AVEC LES IEC OU LES IC ?
Notons dabord que les caractris-
tiques de la nifdipine retard chinoise,
analyses par lquipe canadienne,
sont bien identiques celles de la ni-
fdipine retard commercialise en Oc-
cident.
Les facteurs prdictifs dun v-
nement cardiovasculaire sont les
mmes que chez nous : ge, tabac et
obsit.
En revanche, et cest une autre par-
ticularit chinoise, le type dvne-
ments nest pas le mme : les AVC
sont prpondrants (do la diminu-
tion trs significative sur ce critre)
alors que les infarctus du myocarde
sont quasiment inconnus (seulement
4 sur 1632 patients en 3 ans !). Au to-
tal, le risque relatif dapparition dun
vnement est ici plus faible que dans
De Framingham Shanghai : une rponse attendue depuis longtemps.
les autres grandes tudes compara-
tives : MRC, SHEP, STOP, HDFP
Ainsi, conclut le Pr Hamet, cette
tude dmontre pour la premire fois
que, au cours dune tude prospec-
tive contre placebo, la nifdipine est
un mdicament efficace et sr, di-
minuant la morbidit globale . Il ne
reste plus ltude INSIGHT qu le
confirmer. I
Ph. Noyer
(1) Ce qui ne veut pas dire quils en taient
totalement absents : dans la fameuse tude
MRC, un inhibiteur calcique est associ
dans 52% des cas dans le groupe btablo-
quants et chez 38%des patients recevant le
diurtique !
A.I.M. 26 1996
Journes de lHTA
Enfin une premire tude de morbidit
avec un inhibiteur calcique
Les inhibiteurs calciques sont ils rellement bnfiques sur la
morbimortalit dans lHTA ? Pas plus que pour les IEC nexistaient
dtudes denvergure le dmontrant formellement.
En attendant les rsultats de ltude INSIGHT, ce sont les Chinois
(et les Canadiens) qui ont cr la surprise avec ltude STONE,
dont les principaux rsultats ont t prsents
aux XV
e
Journes de lHTA.
Le risque relatif de survenue dun vnement car-
diovasculaire dans le groupe nifdipine (en intention
de traiter, associations thrapeutiques incluses) est
globalement de 0,38 %, avec une trs forte signifi-
cativit pour les AVC mais aucune pour les infarctus
du myocarde, compte tenu de leur raret en Chine.
Une tude comme
on nen fait plus !
Une diminution
significative
de la morbidit
sous nifdipine
77
66 66
32
43
36
Nifdipine
Placebo
P < 0,0001 P < 0,0003 P < 0,0003
Intention
de traiter
Patients
traits
Changements
exclus
n=815 n=817 n=741 n=791 n=741 n=737
Nombre dvnements
cardiovasculaires dans
ltude STONE : quelle
que soit lanalyse, la
rduction de la morbi-
dit sous nifdipine est
hautement significative.
Il y a deux ans tait initie ltude INSIGHT, une des
premires tudes internationales de morbidit cardio-
vasculaire chez lhypertendu avec un inhibiteur cal-
cique : ses rsultats sont attendus pour 1999. (1)
Dans ltude du MRC britannique, un btabloquant tait compar
un diurtique et ce dernier, une association hydrochlorothia-
zide/triamtrne (Modurtic), stait rvl plus efficace, sur la r-
duction des AVC et sur la morbidit coronarienne. Ce challenger
sera aussi utilis comme comparateur pour valuer lefficacit et la
tolrance de la nifdipine comprim osmotique (ChronAdalate LP
30 mg) chez 6 600 hypertendus lgers
modrs avec au moins un facteur
de risque cardiovasculaire suppl-
mentaire. Randomiss en 2 groupes, ils
seront suivis pendant 36 mois raison
dune visite tous les 4 mois. Lobjectif
primaire est de rechercher une diff-
rence significative de morbidit entre
les deux traitements : nombre dAVC,
dhmorragies mninges, dinfarctus
du myocarde, dinsuffisance cardiaque ;
mortalit cardio- et crbrovasculaire.
G Un millier de mdecins de neuf pays participent IN-
SIGHT (International Nifedipine Study Intervention as a Goal for
Hypertension Treatment). En France, 1 700 patients ont t in-
clus par 400 investigateurs, mdecins gnralistes forms la
pratique des tudes cliniques et coordonns au niveau de 38
centres.On le voit, si STONE a surpris par sa mthodologie, ses
rsultats et son existence mme, INSIGHT entre dans les normes
les plus classiques des grands essais prospectifs.
G Une tude ancillaire (recherche complmentaire sur un
sous-groupe de ltude principale) est mene paralllement en
France sous la coordination du Pr A. Simon (Hpital Broussais,
Paris). Il sagit de mesurer la rduction de lpaisseur des pa-
rois des artres carotides et fmorales (intima et mdia) chez
460 malades des deux groupes et de corrler les rsultats la
morbidit. 13 centres dchographie utiliseront un couplage cho-
graphie/ordinateur pour se positionner chaque examen juste
au mme site de mesure, assurant la fiabilit des rsultats.
(1) Ceux de ltude HOT, avec la flodipine, sont attendus vers 1997, et
ceux de SYSTEUR, avec l a ni trendi pi ne,dans l es hypertensi ons
systoliques isoles du sujet ag, vers lan 2000.
Le Pr A. Castaigne
coordonne INSIGHT
en France
Demain, ltude Insight
VNEMENTS
AVC
Insuffisance cardiaque
Trouble du rythme grave
Autre
Mort subite
Cancer
Risque relatif global
RISQUE RELATIF
0,5 (1=PLACEBO) 1,5
0,43
0,32
0,15
0,66
0,47
0,24
0,38
A
.H
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lb
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R
IX
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S
M
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N 26 1996 A.I.M.
Les produits cits dans cet article peu-
vent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.
A.I.M. 1996 N 26
D
epuis 10 ans, la tendance est
la rduction des doses des
antihypertenseurs : on se sou-
vient des posologies du captopril
son lancement, autrement plus le-
ves quaujourdhui, et du gain en
termes de diminution de la morbi-
mortalit obtenu par les diurtiques
avec des doses plus faibles. Dans ce
dernier cas, cest probablement un ef-
fet dltre dose-dpendant sur les li-
pides qui masquait un bnfice po-
tentiel sur la protection contre les
accidents coronariens (voir AIM25). En-
fin, on saperoit que pour certains
produits existent (au moins expri-
mentalement) des effets physiolo-
giques fins, structuraux, participant
la protection vasculaire et sexer-
ant des doses trs faibles, parfois
mme infra-antihypertensives.
Lindapamide (Fludex) avait dj,
la dose de 2,5 mg, la particularit
dtre sans influence notable sur les
variantes lipidiques (voir AIM25), et ce
paramtre ne justifiait donc pas la re-
cherche dune rduction des doses.
Cependant, compte tenu de la rapidit
dabsorption de lindapamide, les taux
plasmatiques obtenus avec ce dosage
et permettant de couvrir le nycthmre
prsentaient un pic inutile dans les
heures suivant la prise. Lobjectif des
chercheurs a donc t dtaler lab-
sorption digestive du principe actif
afin de supprimer ce pic, damliorer
le ratio dose/efficacit, doptimiser la
couverture antihypertensive et de per-
mettre une meilleure tolrance biolo-
gique, notamment sur le plan hydro-
lectrolytique.
G Le ralentissement de la lib-
ration de lindapamide dans le trac-
tus digestif a t obtenu grce une
matrice hydrophile : le comprim
libre progressivement le principe ac-
tif, talant labsorption digestive sur
environ 18 heures.
G Diffrents dosages ont t tu-
dis et compars aux cours dtudes
multicentriques europennes de phase
II et III cordonnes par le Pr Safar.
Ces travaux, rapports lors dun sym-
posium dans le cadre des dernires
Journes de lHTA, ont permis de re-
tenir la forme LP dose 1,5 mg
comme quivalente, en termes def-
ficacit antihypertensive, la forme
2,5 mg libration immdiate.
G Des mesures ambulatoires de
pression artrielle, qui ont concern
plus de 200 patients, ont montr que
la couverture antihypertensive est
parfaitement harmonieuse tout au
long du nycthmre, sans -coups
tensionnels, notamment au moment
de la remonte tensionnelle du petit
matin. Pour le premier rapport val-
le/pic publi avec un diurtique,
R. Asmar a montr un ratio de 60 %
sur la PAD, atteignant 85 % lorsque
le calcul est effectu sur groupe et
sans soustraction de leffet placebo.
G Ltude de la tolrance clinique
et biologique a port sur 690 patients,
dont 257 recevaient le comprim li-
bration prolonge dos 1,5 mg ;
128 ont t suivis pendant 1 an.
Comme on pouvait sy attendre, la
rduction du dosage a permis dop-
timiser la tolrance.
Lincidence de lhypokalimie
est diminue de moiti. A 4 se-
maines, la baisse moyenne se situe
entre 0,2 et 0,3 mmol/l (voir tableau).
La valeur moyenne de la cho-
lestrolmie nest pas modifie par
le traitement (de 6,1 6,2 mmol/l
aprs 12 mois augmentation non si-
gnificative), mais ce point tait dj
connu avec le dosage 2,5 mg.
De mme, la valeur moyenne
de la glycmie est inchange (de 5,4
5,5 mmol/l 12 mois ns).
Fludex 1,5 mg, comprim enrob
libration prolonge, en accord avec
les recommandations dutilisation des
diurtiques, prend ainsi place dans le
traitement de lhypertension artrielle
essentielle. Ce nouveau mdicament
devrait tre disponible dans les pre-
mires semaines de lanne. I
Ph. N.
Journes de lHTA
Une nouvelle forme dindapamide, un comprim libration prolonge
dos 1,5 mg seulement, a t prsente dans le cadre des Journes de lHTA.
La couverture antihypertensive est plus harmonieuse et la tolrance est amliore.
Source
Symposiumsatellite des XVes
Journes de lHypertension
Artrielle. Traitement de lhy-
pertension artrielle : pour-
quoi les diurtiques sont-ils
incontournables ? Organis
par le Groupe de Recherche
Servier - Euthrapie, et pr-
sid par le Pr J.M. Mallion
(Grenoble).
Indapamide :
nouvelle forme et dosage rduit
amliorent le rapport efficacit/tolrance
Evolution des taux plasmatiques dindapamide aprs la prise dun comprim (dosages
effectus le 7
e
jour ltat dquilibre, aprs prise quotidienne pendant 6 jours) : le
pic de dbut de prise est supprim avec la nouvelle forme.
es efforts importants ont t consa-
crs linformation du public au
sujet de trois facteurs de risque ma-
jeurs de linfarctus du myocarde : lva-
tion des lipides sanguins, hypertension
artrielle, tabagisme. Cependant, leffica-
cit de ces efforts na pratiquement jamais
t value en France.
En 1993, une quipe lyonnaise a
conduit une enqute auprs de 1 037 pa-
tients hospitaliss en service de cardiolo-
gie. Ses rsultats ont t compars ceux
dune enqute identique conduite 14 ans
plus tt (1979) auprs de 805 patients.
Trois questions taient poses : 1) A
votre avis, quelles sont les principales
causes de linfarctus du myocarde ? ; 2)
Quelle est, parmi les causes que vous
venez de citer, la plus importante ? ; 3)
Daprs vous, peut-on faire quelque
chose pour viter un infarctus, ou ny a-
t-il rien faire ?
A la premire question, moins de
10 % des patients voquaient lHTA, et ce
chiffre tait pratiquement identique qua-
torze ans plus tard, alors que le risque li-
pidique tait nettement mieux peru et
que le risque tabagique, dj bien connu
en 1979, ltait encore mieux en 1993. De
la mme faon, les rponses la
deuxime question (cause la plus impor-
tante) ne mentionnaient que rarement
lHTA, sans variation au cours de la p-
riode de 14 ans (2,6 % en 1979 et 2,3 %
en 1993) alors que, faut-il le rappeler,
lHTA est bien le premier facteur de risque
modifiable de maladie coronarienne. En-
fin, dans les deux enqutes, 70 % des pa-
tients ont rpondu quil y avait quelque
chose faire (malheureusement, on sait
que la diminution des chiffres de PA ne
rsout pas elle seule le problme).
Contrairement aux deux autres fac-
teurs de risque majeurs, lHTA ntait pas
plus souvent cite dans les classes dge
moyen, ni par les sujets ayant le meilleur
niveau scolaire. En revanche, lHTA tait
plus souvent cite par les patients hyper-
tendus, mais sans variation au cours de la
priode (14,1 % vs 6,0 % chez les patients
non hypertendus en 1979 ; 13,2 % vs
5,2 % en 1993).
Au total, lHTA nest pas reconnue
par les patients comme un facteur de
risque de linfarctus du myocarde, et
cette situation na pas tendance se
modifier, contrairement ce quil en
est pour le tabagisme et lhyperlipi-
dmie. Ceci peut tre li une insuffi-
sance dinformation ou plus probable-
ment la nature de cette information,
faisant de lHTA une maladie par elle-
mme plutt quun facteur de risque. Ce
qui, on peut le craindre, ne favorise pas
lobservance du traitement antihyperten-
seur. I
Daprs la communication de Florence Blottiaux
et coll. (Hpital de la Croix Rousse et Hpital de Car-
diologie, Lyon) lors des Journes de lHTA 1995.
HTA et infarctus du myocarde :
que savent les patients ?
D
Rponses la question 1
(quelles sont les principales
causes de linfarctus du
myocarde ?)
Lincidence des hypokalimies la 6
e
semaine de traitement est rduite de moiti
avec le nouveau dosage.
Classiquement, on explique la
baisse de la PA sous salidiurtique
par lenchanement dune natriurse
augmente, dune baisse de la vo-
lmie, et dune rduction du dbit
cardiaque. Mais force est de consta-
ter que cet effet persiste mme
aprs retour la normale de la vo-
lmie et du dbit cardiaque. Si
PA = DC x RP, il y a donc logique-
ment un effet sur les rsistances p-
riphriques. Certes,une dpltion
sode peut avoir un effet indirect
sur la paroi vasculaire par baisse de
concentration du sodium des cel-
lules musculaires lisses, mais
dautres mcanismes semblent en
jeu.
Le Pr Imbs et le Dr Thuillez ont rap-
ports divers travaux exprimen-
taux, notamment avec lindapamide,
montrant que leffet hypotenseur
nest pas superposable leffet
natriurtique. Chez lanimal, on
peut dissocier ces deux effets : tous
deux sont dose-dpendants mais,
dans certains modles, on obtient
la totalit de leffet antihypertenseur
avec une dose qui provoque seule-
ment la moiti de leffet natriur-
tique. De trs faibles doses dinda-
pamide possdent des proprits
antihypertensives chez le rat hy-
pertendu, en dehors de toute action
diurtique. Chez lhomme, leffet de
lindapamide se traduit par une
lvation de la compliance art-
rielle et une diminution de la vi-
tesse de londe de pouls, des
doses qui ne sont pas antihyper-
tensives.
Quel est ce mcanisme vasorelaxant
au niveau du lit artriel ? Les travaux
de Grimm et coll. ou de Mironneau
montrent que, in vitro, lindapamide
inhibe les contractions endothlium-
dpendantes du muscle lisse artriel
et diminue la ractivit divers agents
vasoconstricteurs tels que le potas-
sium, la noradrnaline ou langio-
tensine II.
Diffrents travaux rvlent un en-
semble deffets qui pourraient tre
explicatifs : Uehara montre que lin-
dapamide, des concentrations
leves, augmente la synthse de
prostacycline sur des cultures de
cellules musculaires lisses, effet quil
ne retrouve pas avec dautres diur-
tiques, et quil attribue des pro-
prits antioxydantes de la mol-
cule
(1)
. Uehara et Campbell, en 1993,
retrouvent eux aussi un effet pigeur
de radicaux libres. La potentialisa-
tion des effets de la bradykinine
avec libration de monoxyde dazote
(NO/EDRF) par lendothliumvascu-
laire, une modification des influx
calciques, la diminution de la libra-
tion de noradrnaline partir des
fibres sympathiques sont dautres
conclusions exprimentales qui peu-
vent se cumuler pour expliquer ce
mcanisme daction vasorelaxant.
Ces effets vasculaires pourraient
donc, en sajoutant son action sa-
lidiurtique, contribuer laction an-
tihypertensive de lindapamide.
(1) Sopposant la peroxydation de lacide
linolique.
Moyenne des PAS enregistres par MAPA avant et aprs 3 mois de traitement avec
la forme 1,5 mg comprim libration prolonge : la couverture antihypertensive,
sur tout le nycthmre, respecte les rythmes physiologiques.
Au del de leffet salidiurtique,
des effets vasculaires directs
es XV
es
Journes de lHyperten-
sion Artrielle ont t loccasion
pour la Fondation Ipsen de re-
mettre la Bourse Gntique et Hy-
pertension , dun montant de 150 000
francs, au Dr Rosa-Maria Molina, doc-
teur en biologie (Universit Claude
Bernard-Lyon 1), pour son projet de
recherche intitul : Les effets du sys-
tme rnine-angiotensine sur la rgu-
lation de la pression artrielle chez le
rat, par mutagense dirige du gne
ren-2 de la souris . Ce travail sinscrit
parfaitement dans les travaux de g-
ntique et de biologie molculaire me-
ns depuis quelques annes par diff-
rentes quipes, dont font partie celle
du Pr Pierre Corvol, prsident du jury
de cette bourse. En trois ans, plusieurs
maladies monogniques ont t iden-
tifies (HTA sensible aux glucocorti-
codes, syndrome de lexcs apparent
de minralocorticodes), plusieurs
gnes ont t identifis et clons, des
animaux transgniques ont t
construits et lon assiste actuellement
un dcodage des gnes et des m-
canismes impliqus dans lhyperten-
sion artrielle, dont le systme rnine-
angiotensine.
Rosa-Maria Molina se propose, en
utilisant des rats transgniques chez les-
quels le blocage de la formation de r-
nine, obtenu par mutation, entrane une
accumulation de prornine dans le
plasma, dtudier les effets de cette sub-
stance sur lHTA et sur lhypertrophie
cardiaque. La prornine pourrait en
effet tre en elle-mme un facteur de
risque cardiovasculaire. Ce travail sera
effectu au sein de lquipe de recherche
du Dr John Mullins Edimbourg.
G Dun montant de 150 000 F, la
deuxime bourse de recherche Byk
France avait pour thme Autorgulation
des dbits sanguins et variabilit ten-
sionnelle. Elle a t dcerne M. Ro-
bert Ltienne (Lyon) pour laider dans ses
travaux sur linteraction entre systme ner-
veux autonome et contrle de labilit ten-
sionnelle, en particulier le barorflexe. I
Deux bourses la recherche sur lHTA
L
S
i des enqutes pidmiologiques
amricaines ou franaises
avaient suggr que 25 40 %
des hypertendus traits taient en ra-
lit des normotendus (voir AIM 14),
l inverse, le phnomne le plus alar-
mant est la trs grande proportion
dhypertendus non diagnostiqus,
ou diagnostiqus mais non traits,
ou traits mais non quilibrs.
G Dans les enqutes nationales
dvaluation de la sant ralises aux
Etats-Unis (NHANES), 84 % des su-
jets ayant une PA suprieure
160/95 mmHg taient dtects, 73 %
taient sous traitement, mais seule-
ment 55 % de ceux-ci taient quili-
brs. En prenant comme dfinition de
lHTA les nouveaux chiffres de
lOMS (140/90), ces proportions sont
encore plus mauvaises : 65 % de d-
tects, 49 % de traits et 21 % de
sujets quilibrs.
Seule note encourageante : ces
chiffres sont meilleurs que ceux me-
surs dans la dcennie prcdente.
G Et en France ? Le Comit Fran-
ais de Lutte contre lHypertension a
publi il y a trois ans les rsultats
dune enqute qui, bien que prsen-
tant de nombreuses possibilits de
biais (la PA tait mesure sur des vo-
lontaires lors de foires commer-
ciales), donne des rsultats assez
comparables aux amricains. Sur
1 398 hypertensions ainsi consta-
tes et dfinies par une PA suprieure
160/95 mmHg, 79 % seulement des
sujets connaissaient leur tat, 63 %
taient traits et 38 % taient quili-
brs. Une autre tude, mene en 1987
par la mdecine du travail, donnait,
pour 100 hypertendus, 55 traits et
27 quilibrs
Le bon contrle de lHTA peut
chouer pour trois raisons : un d-
faut de dpistage (prise de la
PA ?), un dfaut de traitement
(observance ?), un dfaut de r-
sultats (adquation de la thra-
peutique ?).
Ce dernier point correspond no-
tamment aux HTA rfractaires. Mme
dans les essais thrapeutiques contr-
ls dans lesquels les praticiens sont cen-
ss suivre des protocoles rigoureux de
mesure de la PA et administrer de fa-
on chelonne et progressive des trai-
tements efficaces, il reste toujours un
pourcentage dhypertendus non contr-
ls de lordre de 25 30 %. Mme dans
un contexte hospitalier ou trs spcia-
lis, des auteurs estiment quon peut
esprer, au mieux, 90 % de bons rsul-
tats dans lHTA essentielle, ce qui laisse
encore 10 % dHTA rfractaires
(NEJM, 1992).
Mais, en dehors de ces cas parti-
culiers et pour linstant sans solution,
on mesure lnorme bnfice en
termes de morbi-mortalit qui pour-
rait tre obtenu par la simple mise en
uvre correcte des moyens diagnos-
tiques et thrapeutiques existants.
Lamlioration de la situation exis-
tante passe certainement par une prise
de conscience renforce de ces bn-
fices, mais aussi par une bonne per-
ception par le mdecin gnraliste
de sa propre pratique. Ltude
PHARE tente actuellement dapporter
une rponse ce souci dvaluation.
G PHARE est mis en uvre sous
la conduite du Pr Poggi (Marseille),
du Pr Chamontin (Toulouse) et du
Dr Lang (Paris), avec le soutien lo-
gistique de Servier Mdical et en col-
laboration avec la Sofres. Cette tude
se propose daider les mdecins g-
nralistes qui le souhaitent valuer
chez leurs patients les risques
dchappement voques plus haut,
en rpondant trois questions cls :
Quel est le pourcentage dhy-
pertendus dans la clientle ?
Combien sont traits et avec
quels rsultats ?
Comment se situe le mdecin
par rapport ses confrres dans la r-
gion, ou par rapport la moyenne na-
tionale ?
Les premiers rsultats de ltude
PHARE ont t prsents en d-
cembre aux Journes de lHTA, Pa-
ris. Le projet a permis de rassembler
les donnes recueillies par 8 500 m-
decins gnralistes qui ont mesur,
selon les normes de lOMS, la pres-
sion artrielle de leurs 425 636 pa-
tients de plus de 18 ans vus en
consultation en une semaine. Les
rsultats prliminaires sont riches
denseignements.
G La prvalence de lHTA ainsi
mesure est importante : 41 % des
sujets vus en consultation sont hy-
pertendus selon les normes OMS
(> 140/90).
G Il y a trop dHTA non trai-
tes : 41 %. Certes, 91% dentre elles
sont limites (< 160/90) et on peut
comprendre parfois une attitude at-
tentiste et prudente de la part des pra-
ticiens vis--vis de certains patients,
mais il reste 9 % de sujets haut
risque (PA > 160/90) qui ne sont pas
traits.
G Il y a trop peu dHTA contr-
les : 24% des hypertendus traits
sont contrls selon les normes OMS.
Cest peu, mme si 71 % des 24-65
ans et 60 % des plus de 65 ans trai-
ts sont dans des normes accep-
tables (< 160/95 pour les premiers
et < 160/90 pour les seconds).
G Il y a trop dhypertendus en-
core haut risque : au total, entre
ceux qui ne sont pas dtects et ceux
qui ne sont pas contrls, cest 9 %
dune population vue en mdecine de
ville en une semaine qui est haut
risque, avec des chiffres suprieurs
160/90.
Pour le Pr. Poggi, mme si, dans
lensemble, ces rsultats sont hono-
rables, avec un contrle tensionnel
acceptable dans la majorit des cas,
on peut et on doit faire mieux .
Quelles que soient les raisons de
ces rsultats, la premire phase de
cette tude devrait permettre une
prise de conscience de ce vritable
problme de sant publique.
Chacun des mdecins participant
PHARE a reu ses propres rsul-
tats, a pu les comparer aux rsultats
nationaux et a t sensibilis aux
bonnes pratiques de mesure de la PA.
Vont-ils modifier leur prise en charge
de lHTA et leurs objectifs tension-
nels ? La 2
e
phase de ltude, qui vient
de dmarrer, devrait permettre de le
savoir. A suivre donc I
Ph.N.
A.I.M. 1996 N 26
Prise en charge de lHTA en mdecine de ville
Des hypertendus non traits
et des hypertendus traits
non contrls
Les premiers rsultats dune enqute nationale (PHARE)
en mdecine gnrale de ville sont alarmants :
2 consultants sur 5 ayant des chiffres vocateurs
dune HTA ne sont pas traits,
et 3 hypertendus traits sur 4 ne sont pas normaliss.
59 %
sont
normotendus
41 %
sont
hypertendus
(1)
41 %
ne sont
pas traits
59 %
sont traits
76 %
ne sont
pas normaliss
24 %
sont normaliss
selon les normes OMS
PA < 140-90 mmHg
425 636 adultes
vus en
consultation
P.H.A.R.E. : Rsultats nationaux de la 1
e
phase
Profil tensionnel dune semaine de consultations en France
Ces rsultats portent sur lanalyse de 425 636 patients de plus
de 18 ans vus en consultation, quel que soit le motif de cette
consultation. Ont t vus 43 % dhommes et 56 % de femmes.
73 % de ces patients avaient moins de 65 ans.
(1) Il sagit de patients
non traits prsentant
des chiffres tensionnels
vocateurs dune HTA
(140-190 mmHg) ou de
patients dj traits pour
HTA et mal contrls.
3 raisons dchec
Une tude sur
425 636 patients
Etats-Unis, France,
une minorit
dhypertendus
quilibrs
Journes de lHTA