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N 71 - 2001 - A.I.M.

La frquence des leucmies aigus lympho-


blastiques (LAL) prsente un pic chez lenfant
entre 4 et 6 ans et diminue ensuite avec lge. A
partir de 15 ans, les leucmies aigus myloblas-
tiques (LAM) deviennent plus frquentes.
Etiologie : des responsables
pour les formes myloblastiques
GUn faisceau darguments laisse penser que le
pic de frquence des LAL constat chez lenfant r-
sulte probablement de modifications gntiques sur-
venues dans le tissu lymphode lors de sa matura-
tion. En effet, les cellules lymphocytaires doivent
assurer une rponse immunitaire adapte et les adap-
tations physiologiques ncessaires (slection de clones
cellulaires) sont particulirement importantes in
utero et durant les premires annes de la vie, avec le
risque derreur quelles entranent au niveau de lADN.
G En ce qui concerne les LAM, deux catgories
de facteurs tiologiques ont t identifies.
Les radiations ionisantes : depuis Hiroshima
et lexemple des pionniers de lutilisation des iso-
topes radioactifs, il est certain que les radiations io-
nisantes favorisent les mutations lorigine de ces
leucmies myloblastiques.
Les chimiothrapies mutagnes (alkylants,
nitroso-ures, procarbazine, anthracyclines, inhibi-
teurs de la topo-isomrase II comme ltoposide) :
elles sont responsables de modifications de lADN
qui favorisent des leucmies secondaires chez les
patients traits pour dautres cancers. Les cancers
traits avec de bons rsultats peuvent en effet se com-
pliquer dix ans plus tard de LAM secondaires, ce
qui conduit actuellement viter les mdicaments
les plus leucmognes lorsque lon dispose dautres
molcules aussi efficaces.
Par ailleurs, les LAM font partie de lvolu-
tion terminale de certaines hmopathies my-
lodes chroniques : syndromes mylodysplasiques
et syndromes myloprolifratifs (leucmie mylode
chronique surtout, polyglobulies primitives et spl-
nomgalies mylodes plus rarement, thrombocy-
thmies essentielles exceptionnellement).
Il nexiste pas de formes familiales de leuc-
mie aigu, mme si des facteurs gntiques inter-
viennent forcment : certaines lignes de souris d-
veloppent des leucoses aigus, dautres pas. Mais
ces facteurs gntiques sont suffisamment dilus
dans lespce humaine pour que lon ne puisse les
mettre en vidence (personne nimagine ce jour
trouver le gne de la leucmie aigu). Il faut donc
rassurer les familles : lapparition dun cas ne sac-
compagne pas dune malchance significative den
voir clore un autre.
Pour linstant, aucun argument nincrimine le
mode de vie dans la survenue des LA, ni lalimen-
tation, ni le tabac, ni le stress
Diagnostic sur la NFS, puis
prise en charge spcialise
De lhmogramme au mylogramme
Les leucmies aigus sont de diagnostic facile
puisquil suffit trs gnralement dun hmogramme,
examen depuis longtemps prescrit en routine par le
gnraliste, pour les mettre en vidence.
A.I.M. - 2001 - N 71
E
n cancrologie hmatologique, les classifica-
tions, si elles sont ncessaires pour clarifier
les choses, prsentent forcment un ct ap-
paremment artificiel du fait de lextrme complexit
du tissu hmatopotique. La rcente classification
OMS des hmopathies dpasse les dix pages!
Une classification complexe
mais cliniquement importante
Il faut rappeler que les tissus lymphode et my-
lode se mlent dans la moelle et dans le sang, tandis
que le tissu lymphode prdomine dans les ganglions,
la rate et le thymus. Du point de vue anatomique, on
distingue donc les leucmies qui sont des maladies
de la moelle des lymphomes hodgkiniens et non
hodgkiniens qui sont des maladies des ganglions.
Et du point de vue physiopathologique, les cancers
hmatologiques se divisent schmatiquement en deux
grandes catgories : les maladies du tissu mylode
(do proviennent globules rouges, granulocytes et
plaquettes) et les maladies du tissu lymphode, cha-
cune de ces catgories se subdivisant en formes ai-
gus et formes chroniques.
On distingue donc schmatiquement quatre
grands types de leucmies : les leucmies aigus
mylodes (LAM), les leucmies aigus lymphodes
(LAL), les syndromes myloprolifratifs chroniques,
dont les leucmies mylodes chroniques (LMC),
et les syndromes lymphoprolifratifs chroniques,
dont les leucmies lymphodes chroniques (LLC).
En sachant qu lintrieur de ces quatre catgories,
se bousculent quantit de sous-catgoriesDe plus,
il existe des similitudes de prsentation entre les dif-
frentes leucmies, quelles soient lymphodes ou
mylodes, et de grandes similitudes intellectuelles
et biologiques entre les leucmies lymphodes et les
lymphomes.
Les connaissances physiopathologiques tant en
progrs constant, on peut imaginer que certains can-
cers classs dans une catgorie simple, leucmie
lymphode chronique par exemple, savrent dans
quelques annes aussi htrognes que lensemble
plus large des pathologies lymphodes chroniques.
Ces classifications ne sont pas sotriques : sil
nexistait antrieurement quun seul traitement de
la leucmie lymphode chronique, on dispose au-
jourdhui de traitements spcifiques de certaines
maladies qui ressemblent la LLC sans en tre.
Lavance des connaissances, si elle complique le
cadre nosologique, permet donc dadapter de mieux
en mieux la thrapeutique telle ou telle sous-cat-
gorie, ventuellement minuscule en nombre mais
mieux traite parce que mieux individualise.
Epidmiologie et tiologie
des LA : selon lge
Epidmiologie : LAL, puis LAM
Les leucmies aigus sont des maladies rares :
un mdecin gnraliste peut nen rencontrer quun
seul et unique cas au cours de sa pratique. Leur in-
cidence est de 3 pour 100 000 habitants par an
dans les pays occidentaux. Le registre le plus fiable
en France est celui tenu en Cte-dOr, lequel ne met
pas en vidence dvolution significative dans le
temps. Il ne semble pas exister de diffrence de fr-
quence entre les diffrentes rgions de lHexagone,
ni entre la France et les autres pays occidentaux.
Source :
Le Pr Bruno Varet dirige le service dHmatolo-
gie adultes de lHpital Necker (Paris).
Cette srie darticles est coordon-
ne par le Pr Michel Marty (Institut
Gustave-Roussy, Villejuif).
Dj parus :
1 Une nouvelle classification
ouvre la voie de traitements plus
efficaces (Pr Michel Marty). AIM 64.
2 Lexplosion des traitements
mdicaux (Pr Michel Marty). AIM 65.
3 Cancer du sein : il faut ren-
forcer le dpistage (Dr Marc Espi).
AIM 66.
4 Cancers gnitaux fminins :
meilleur pronostic pour lutrus, dia-
gnostic trop tardif pour lovaire
(Dr Patricia Pauthier). AIM 67.
5 Cancer du clon : donner sa
chance au dpistage (Pr Jean Faivre).
AIM 68.
6 sophage, estomac, foie,
pancras : les progrs sont lents
(Pr Jean Faivre). AIM 69.
7 Cancer broncho-pulmonaire :
refuser le fatalisme (Pr Alain De-
pierre). AIM 70.
Leucmies aigus :
tout dpend de la forme exacte
Pr Bruno Varet (Paris)
La Cancrologie des annes 2000
Les leucmies aigus (LA) sont
des maladies relativement rares,
dont le pronostic est trs vari.
Le traitement de la majorit
des LA lymphoblastiques
de lenfant et des LA mylodes
promylocytaires est aujourdhui
simple et permet un nombre lev
de gurisons. Mais le pronostic
dautres formes reste sombre.
Un bilan trs spcifique, effectu
dans un centre hautement
spcialis, est toujours ncessaire
pour dterminer avec prcision
la forme clinique en cause et faire
bnficier le patient du traitement
le mieux adapt.
Le diagnostic de leucmie
aigu peut en gnral se faire
sur lhmogramme (ici, LA lym-
phoblastique lymphoblastes
dans le sang)
Mais une biopsie de moelle est videmment
systmatique (ici, lymphoblaste dans la moelle
osseuse).
Le caryotype seffectue sur la moelle ou
mme partir des cellules sanguines, ds lors
que le pourcentage de blastes circulants est
suffisant.
Dans la LAL, il est anormal dans environ la
moiti des cas et son rsultat est indispensable
la poursuite du traitement (intensification th-
rapeutique). Certaines anomalies, rcurrentes
et associes un mcanisme molculaire
connu, sont de mauvais pronostic :
G Ph ou t(9;22) : ce chromosome Phila-
delphie est prsent dans environ 5 %des LAL
de lenfant, 20 30 %des LAL de ladulte et sa
frquence augmente avec lge.
G Les translocations t(8;14), t(8;2), t(8;22)
juxtaposent loncogne cMYC une chane
lourde ou lgre dimmunoglobuline.
G La translocation t(1;19) (q21; q13) induit
une fusion entre les gnes BCF sur le chromo-
some 19 et PBX sur le chromosome 1. Elle est
retrouve dans 30 %des cas de LAL de ladulte.
GLa translocation t(11;14) est prsente dans
25 %des LAL de type T.
G La translocation t(12;21) est la plus fr-
quente des translocations dans les LAL de len-
fant. Son intrt pronostique est discut.
G La translocation t(4;11) (q21; q23) est de
mauvais pronostic.
De nombreuses autres translocations plus
rares ont t identifies.
Une hyperplodie suprieure 50 chromo-
somes sobserve souvent chez lenfant. Elle est
de trs bon pronostic lorsquelle est isole.
Lintrt du caryotype
C
N
R
I
Dr Gopal MURTI/CNRI
N 71 - 2001 - A.I.M. A.I.M. - 2001 - N 71
La LAL est une prolifration maligne du tissu
hmatopotique caractrise par une expansion clo-
nale de cellules immatures de la ligne lymphode.
La LAM est une hmopathie mylode aigu ca-
ractrise par la prolifration clonale de progni-
teurs mylodes avec blocage de la diffrenciation.
Toutes deux saccompagnent constamment de la di-
minution des cellules sanguines normales.
Le malade consulte donc parce quil saigne (d-
ficit en plaquettes), quil est fatigu (dficit en glo-
bules rouges, responsable danmie), quil souffre
dune infection (dficit en globules blancs). Alexa-
men clinique, on peut alors retrouver des signes
danmie (pleur, dyspne), une fivre, un syndrome
hmorragique, une hpatomgalie et/ou une spl-
nomgalie, et des adnopathies diffuses, symtriques,
indolores.
Lexamen peut cependant tre tout fait nor-
mal lorsque lhmogramme rsulte dun bilan
systmatique (ventualit de moins en moins rare).
Lhmogramme met en vidence, selon les cas,
une anmie, une leucopnie, une hyperleucocy-
tose, une thrombopnie. La prsence de cellules
blastiques dans le sang est llment le plus carac-
tristique, mais il manque dans 10 %des cas.
Latteinte de plusieurs lignes ou la prsence
de blastes doivent conduire au mylogramme.
Une classification prcise est vitale
Les examens complmentaires sont trs simples :
sitt que lhmogramme le justifie, il faut prescrire
un mylogramme. Mais il est essentiel dinsister sur
le fait qu partir du moment o lhmogramme
est vocateur, le mdecin gnraliste doit orien-
ter son patient dans un service spcialis, de pr-
frence hospitalo-universitaire, parce que le pro-
nostic de survie dpend du type de leucmie, donc
dune classification exacte de la maladie.
Il faut classer et sous-classer pour parvenir au
diagnostic prcis, ce qui ncessite une infrastruc-
ture lourde. Si le classement morphologique reste
de rigueur, il nest plus question, en 2001, de traiter
une leucmie aigu sans avoir tous les marqueurs
de membrane, le caryotype (lequel, dans la majorit
des leucmies, est devenu le facteur pronostique fon-
damental) et la biologie molculaire (car il y a des
anomalies quon peut ne pas voir au caryotype). Ces
examens sont pratiqus sur les cellules leucmiques
obtenues aprs aspiration mdullaire. La congla-
tion des blastes savre indispensable, en vue de
poursuivre ultrieurement les analyses (biologie mo-
lculaire, expression doncognes, gnes de rsis-
tance aux drogues, culture cellulaire).
Le traitement dpend
de la forme exacte
Toutes les stratgies thrapeutiques actuelles
sont fonction des facteurs pronostiques, qui d-
pendent eux-mmes de la classification exacte de
la maladie. Par exemple, chez lenfant, que la leu-
cmie lymphoblastique soit T ou B, un caryotype de
mauvais pronostic impose un traitement beaucoup
plus lourd et si possible une allogreffe en premire
rmission. Les diffrences sont encore plus specta-
culaires dans la leucmie aigu myloblastique :
lidentification (par cytogntique ou biologie mo-
lculaire) de lanomalie spcifique de la leucmie
aigu promylocytaire impose dassocier la chi-
miothrapie lacide rtinoque, lequel modifie la
biologie de ces cellules, et uniquement de celles-ci,
avec 90 % de rmission complte.
Eliminer toutes les cellules malignes
Quel que soit le nombre de cellules anormales,
lobjectif du traitement de la LAest de toutes les li-
miner, et il obit la loi du tout ou rien. Se conten-
ter de faire rgresser la tumeur de 50 %, ce qui
serait satisfaisant sur le plan carcinologique en g-
nral, est un chec complet en matire de leuc-
mie aigu. Il faut donc dabord identifier parfaite-
ment la forme clinique en question.
En revanche, il faut agir avant lapparition de
complications, notamment infectieuses, car la prise
en charge devient alors beaucoup plus dlicate.
Induction rmission consolidation
Le traitement des leucmies aigus, quelles
soient lymphoblastiques ou myloblastiques, repose
sur le mme principe. Il associe une phase dinduc-
tion denviron un mois, afin dobtenir une rmission
complte (retour complet la normale), et une phase
de consolidation ou dentretien, pour viter la re-
chute. Dans tous les cas, la priode daplasie obli-
gatoire doit tre traite par transfusions et gnrale-
ment antibiotiques.
G Induction
La LAL rpond (grande dcouverte des annes
soixante, qui a notamment fait avancer la prise en
charge des tumeurs solides) la corticothrapie et
la vincristine, traitement qui reste la base et auquel
sont ajoutes dautres drogues (anthracyclines, as-
paraginase), au rythme dune injection par semaine
en gnral. Une fois la rmission obtenue, on alterne
les mdicaments cytotoxiques (mthotrexate, cyto-
sine-arabinoside, endoxan, purintol) selon des
cycles qui varient en fonction des protocoles.
Pour la LAM, le traitement comporte en gnral
une consolidation prcoce avec beaucoup moins de
variantes, faute defficacit : les trois mdicaments
associs (anthracyclines, cytosine-arabinoside, to-
poside) sont ensuite repris dans le traitement de conso-
lidation. On ne peut pas varier les cycles de chimio-
thrapie comme on peut le faire dans la LAL.
G Consolidation
Limportance du traitement dentretien ou de
consolidation diffre selon les critres de gravit de
la leucmie : il est dautant plus lourd que le risque
de rechute est important, avec, comme dernier re-
cours, la greffe de moelle osseuse.
LAL : viter les excs
Les facteurs pronostiques de la leucmie aigu
lymphoblastique sont maintenant bien identifis et
lobjectif de la stratgie thrapeutique est de ne pas
traiter inutilement lourdement des patients qui
ont de bonnes chances de gurir avec un traite-
ment simple.
Schmatiquement, le traitement standard dune
LAL (dinduction, de renforcement ou dentretien, al-
ternant des perfusions IV et des prescriptions per os
en ambulatoire) dure environ deux ans, mais certaines
formes sont traites plus massivement et moins long-
temps. Dans les leucmies aigus de bon pronostic de
lenfant, la greffe nest pas ncessaire parce que les
rsultats de la chimiothrapie sont suffisamment bons
pour sen passer. Dans les formes de plus mauvais pro-
nostic et chez ladulte, il vaut mieux faire une allo-
greffe en premire rmission sil existe un donneur.
LAM: de nombreux checs
malgr les greffes de moelle
En dehors de la forme promylocytaire, rela-
tivement facile traiter, les leucmies aigus my-
loblastique sont toutes de mauvais pronostic.
En effet, si trois types sont distingus : trs mauvais
pronostic, pronostic standard et bon pronostic, mme
celles dites de bon pronostic nont pas un bon
pronostic. Les stratgies thrapeutiques sont assez
similaires, mais on sait demble que certaines res-
teront inefficaces. Hormis la greffe de moelle, au-
cune solution ne peut tre propose face aux leu-
cmies aigus myloblastiques de trs mauvais
pronostic. Le traitement le plus appropri aux LAM
de pronostic standard est galement la greffe, tan-
dis que la chimiothrapie donne les mmes rsultats
que la greffe sur les LAMdites de bon pronostic.
G La chimiothrapie la plus standardise dans
les LAMcomprend une induction (4 semaines dhos-
pitalisation), suivie de 2 4 consolidations (un mois
dhpital environ chacune).
GSauf dans les formes de bon pronostic mol-
culaire ou cytogntique, lallogreffe est gnrale-
ment propose, sil existe un donneur et condition
que le patient soit g de moins de 50 ans. Le donneur
prioritaire est un frre ou une sur HLAidentique,
ventuellement un donneur retrouv apparent dans
le fichier (trois millions de donneurs sont actuellement
rpertoris dans les pays dvelopps), sachant que les
donneurs non apparents sont dun peu moins bonne
qualit que les donneurs apparents.
On peut galement recourir lautogreffe, illo-
gique a priori puisquelle consiste rinjecter, aprs
destruction de la moelle malade, des cellules m-
dullaires pralablement prserves, donc anormales.
Curieusement, plusieurs tudes montrent que les r-
sultats de ces autogreffes dans les LAMsont un peu
meilleurs que les rsultats obtenus sous chimioth-
rapie seule.
Un pronostic trs vari
G Les LAL de lenfant sont de bon pronostic,
avec 60 %de gurison.
G Le pronostic de survie des leucmies aigus
mylodes est plus difficile prciser, tant ces pa-
thologies sont htrognes. Il schelonne entre 90 %
de rmission complte avec 80 %de survie en cas
de LAM promylocytaire avec translocation
15/17, et aucune chance de survie (en absence dal-
logreffe) en cas de LAL avec chromosome Phila-
delphie ou de LAM avec anomalies chromoso-
miques de type dltion 5/7 et expression de gnes
de rsistance la chimiothrapie. Entre les deux,
certaines leucmies aigus sont qualifies de bon
pronostic : les LAM avec translocation 8/21 et les
anomalies du chromosome 16 peuvent se traiter par
la chimiothrapie seule avec 50 % de gurison.
Cependant, les choses voluent trs vite : on vient
par exemple de dcouvrir que la duplication du gne
FLT3, rcepteur dun facteur de croissance, aggra-
vait le pronostic des LAMindpendamment de tout
le resteI
Propos recueillis
auprs du Pr Bruno Varet (Paris)
par le Dr Catherine Jean
GLes leucmies aigus, lymphoblastiques
et myloblastiques, sont des affections relati-
vement rares. Elles comprennent de nom-
breuses formes anatomopathologiques, quil
est vital de bien distinguer.
G Le diagnostic est facile, sur lhmo-
gramme montrant une atteinte de plusieurs
lignes cellulaires et (trs souvent mais non
toujours) des cellules blastiques.
G Ds le diagnostic port, il faut adres-
ser le patient en service spcialis, o seront
pratiques des explorations approfondies afin
de prciser la forme exacte de la maladie.
G Si le pronostic des LAL de lenfant est
le plus souvent bon, celui des LAM est plus
contrast, entre des formes gurissables plus
de 80 %et des formes actuellement incurables.
Messages retenir
G La biologie molculaire permet de d-
tecter les translocations ou mutations au ni-
veau molculaire lorsque le caryotype est un
chec ou semble normal. La technique utili-
se selon les gnes tudier est soit la PCR,
capable de dtecter une cellule sur 10
5
, soit le
Southern blot, beaucoup moins sensible.
Dans les LAM, les principales anomalies re-
cherches sont les translocations t(15;17),
t(8;21), t(9;22), linversion du 16 et le rarran-
gement du gne MLL port en (11q23).
Ces explorations permettent aussi de d-
tecter dautres anomalies qui peuvent tre as-
socies aux LAL ou aux LAM, mais dont la va-
leur pronostique reste valuer (par exemple
lexpression des gnes de rsistance aux chi-
miothrapies ou lexpression doncognes ou
anti-oncognes).
G La biologie molculaire permet gale-
ment de suivre la maladie rsiduelle au cours
des diffrentes phases du traitement. Des
tudes suggrent fortement que la persistance
dun rarrangement dtectable en fin de traite-
ment, ou laugmentation du signal en PCR quan-
titative, sont prdictifs dune rechute.
Dans les LAL, lorsquil ny a pas dano-
malie molculaire, la maladie rsiduelle peut
tre suivie sur ltude du rarrangement des
gnes des immunoglobulines ou du rcepteur
des cellules T (TCR) spcifique du clone malin.
Lapport de la biologie molculaire
Un bilan cytogntique trs approfondi est ncessaire pour une classification trs prcise de la forme de leucmie
en cause (ici, leucmie aigu myloblastique).
La leucmie aigu promylocytaire (ci-dessous) reprsente le meilleur pronostic des LA myloblastiques : un
traitement bien adapt est efficace dans prs de 100 % des cas.
Malgr les progrs, la plupart
des LA myloblastiques restent
de mauvais pronostic.
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un
cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.
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