Avances Importantes en Medicina - En.es

01 2014
AVANCES
IMPORTANTES
EN MEDICINA
2014 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
Los avances claves en
Medicina
l artculos incluidos en Nature Reviews Avances claves en
Medicina se publicaron originalmente en lnea y en el febrero
2014 temas de los ocho clnica Nature Reviews revistas. La
editores de revistas ", encargado a expertos internacionales para
escribir una
ensayo corto realce hasta ocho documentos clave que hicieron que
la
mayor contribucin a su campo en 2013. Entre ellos, los ocho
clnico Nature Reviews revistas publicaron 45 artculos, los cuales
son
recopilado en este libro; si opta por citar un artculo, por favor, utilice
la citacin de la revista original en lugar de citar el libro electrnico.
Esperamos que disfrute de la lectura Nature Reviews Avances
claves en
Medicina. Si usted desea saber ms acerca de la Naturaleza
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Nature Reviews Cardiologa
1
3
4
6
8
Sndromes coronarios agudos |Optimizacin de estrategias de revascularizacin en los pacientes con SCA
Gregg W. Stone
La insuficiencia cardaca |Continuar con lo que estamos haciendo para tratar la insuficiencia
cardiaca, pero lo hacemos mejor
Jay N. Cohn
El tromboembolismo venoso |La llegada de los nuevos anticoagulantes orales
Paolo Prandoni
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Dislipidemia |Nuevas directrices de estatinas y nuevas terapias prometedoras
Dimitri P. Mikhailidis y Vasilios G. Athyros
Imagen cardiovascular |Nueva era de la medicina basada en la evidencia con imagen no invasiva
Puskar Pattanayak y David A. Bluemke
DESCARGO DE RESPONSABILIDAD: Aunque no se
escatiman esfuerzos por los editores para ver que ningn inexacta o
aparecen datos engaosos, opiniones o declaraciones
en esta coleccin, que desean dejar claro que
los datos y opiniones que aparecen en los artculos y
avisos incluidos son la responsabilidad
del contribuyente o anunciante en cuestin. La
revista s incluye las opiniones personales de los
los autores; por lo tanto, no se pretende que sea
dependido nicamente como una gua de buenas prcticas o
tratamiento seguro. De acuerdo con ello, los editores,
empleados, oficinas y agentes no aceptan ninguna
asume responsabilidad alguna por las consecuencias de la
tal inexacta o engaosa de datos, la opinin
o declaracin. Aunque se hace todo lo posible por
asegurar que las dosis de medicamentos y otras cantidades son
presentado con precisin, se recomienda a los lectores que
los nuevos mtodos y tcnicas que involucran drogas
uso y se describe en esta revista debe
slo debe seguirse en conjunto con la droga
propia literatura publicada por el fabricante.
Nature Reviews Clinical Oncology
11
13
15
17
19
21
CNCER DE PULMN |Perfeccionar la prctica habitual y admitir la incertidumbre
Stephen V. Liu y Giuseppe Giaccone
El cncer de mama |Genmica, de aprobacin de medicamentos, y la duracin ptima del
tratamiento
Adrian V. Lee y Nancy E. Davidson
El cncer de hgado |Paisaje mutacional de HCC-el final del principio
Augusto Villanueva y Josep M. Llovet
Melanoma |-El melanoma racha de xitos contina
Dirk Schadendorf y Axel Hauschild
Cncer de cuello uterino |Screening mayora de edad y el progreso del tratamiento contina
Chris J. L. M. Meijer y Peter J. F. Snijders
El cncer colorrectal |Hacia medicamentos mejorados, combinaciones y la seleccin de pacientes
Hans-Joachim Schmoll y Alexander Stein
Nature Reviews Endocrinologa
23
25
pubertad |Desentraar el misterio de la pubertad
Nature Reviews Neurology
56
58
Epilepsia |Progreso a travs del espectro de la investigacin de la epilepsia
Sergio R. Ojeda y Alejandro Lomniczi
El cncer de tiroides |Los avances en nuestra comprensin de la diferenciada
Frances E. Jensen
Trastornos del movimiento |Diagnstico y tratamiento de la EP-el anterior
cncer de tiroides
Christoph Reiners
27 Las hormonas esteroides |Los glucocorticoides-coordinacin, asimiento
el mejor?
Franois Tison y Wassilios G. Meissner
59
61
Carrera |Las decepciones y los avances en la intervencin accidente cerebrovascular
agudo
y el medio ambiente
Stafford L. Lightman y Charlotte L. George
29
Diabetes mellitus tipo 2 |Un papel central de la tripa de la glucosa
Michael Tymianski
Neuro-oncologa |La mejora de los resultados en recin diagnosticado
homeostasis
Geltrude Mingrone y Lidia Castagneto-Gissey
30
32
Patrice D. Cani
glioma maligno
Michael Weller y Wolfgang Wick
63 Demencia |-La construccin de la degeneracin lobar frontotemporal en
Metabolismo |La microbiota intestinal gestiona metabolismo del husped avances
Julie van der Zee y Christine Van Broeckhoven
65 La esclerosis mltiple |Disparadores novedosos, los objetivos del tratamiento y el
cerebro
Cncer adrenal |Es hora de individualizar el tratamiento para
cncer adrenocortical?
Constantino A. Stratakis
medidas de atrofia
Xavier Montalban y Mar Tintor
Nature Reviews Gastroenterologa y Hepatologa
35
37
La hepatitis C |VHC provoca trastornos sistmicos que se pueden curar
Nature Reviews Rheumatology
67 gota |Imaging, la gentica y la terapia: la investigacin contina gota
Francesco Negro
fecal microbiota Trasplante |Desarrollar intestino humano
rpidamente
Fiona M. McQueen
69
71
Imaging en reumatologa |A partir de imgenes de datos a la teora microbiota como una clase de agentes teraputicos
Alexander Khoruts
38 La enfermedad celaca |Nuevos conocimientos en inducida por la dieta sin
gluten
Felix Eckstein y C. Kent Kwoh
El lupus eritematoso sistmico |Tomando una mirada ms de cerca biolgico
autoinmunidad
Katri Kaukinen y Markku Mki
40 Barrett Esfago |La estratificacin del riesgo y la vigilancia en
terapia para el LES
David A. Isenberg y Anisur Rahman
72 Epigentica |La metilacin del ADN y las funciones de los genes miARN-clave en
sistmica
El esfago de Barrett
Emmanuel C. Gorospe y Kenneth K. Wang
42
44
ibD |Enriquecer el arsenal teraputico de la EII
autoinmunidad
Bruce C. Richardson y Dipak R. Patel
74 La artritis reumatoide |Medicina traslacional en RA-tiempo para
Silvio Danese y Laurent Peyrin-Biroulet
Intestino delgado Endoscopia |La realidad y el potencial
cambio
Pierre Miossec
Uday C. Ghoshal
Nature Reviews Nefrologa
46 Clulas Madre |El uso potencial de las clulas madre o progenitoras para el rin
Nature Reviews Urologa
77
79
El cncer de testculo |Hacia la medicina personalizada-estamos all todava?
regeneracin
Luigi Biancone y Giovanni Camussi
48 la gentica en la enfermedad renal |Genes de susceptibilidad para renal
Ene Oldenburg y Sophie D. Foss
Reconstruccin |Recapitulando la orina de la vejiga, donde se encuentran
y trastornos urolgicos
Divers Jasmin y Barry I. Freedman
50 Enfermedad cardiovascular en la ERC |La reduccin del riesgo cardiovascular
nos dirigimos?
Arnulf Stenzl
80 El cncer de vejiga |De la genmica a la imagen-avanza a lo largo del
-La luz al final del tnel
Jessica Kendrick y Michel Chonchol
51 Inmunologa Trasplante |Nuevos enfoques para el diagnstico
cuidado continuo
Ahmed Haddad y Yair Lotan
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84
86
Urologa femenina |Evaluar el progreso en temas de larga data
de rechazo
Nicholas A. Zwang y Laurence A. Turka
53 La lesin renal aguda |Rompiendo barreras de biomarcadores en AKI
Lindsey Cox y J. Quentin Clemens
El cncer de prstata |El papel cambiante de la proyeccin de imagen en la atencin
clnica
Rahul Aggarwal y John Kurhanewicz
El cncer de rin |Desde la comprensin molecular de los avances clnicos Curso, por fin
Dinna N. Cruz y Ravindra L. Mehta
Chung-Han Lee y Robert J. Motzer
CARDIOLOGA
Los sndromes coronarios agudos en 2013
Optimizacin de estrategias de
revascularizacin
en los pacientes con SCA
Gregg W. Stone
Revascularizacin con catter se ha convertido en la terapia estndar de oro para la mayora de los pacientes con
sndromes coronarios agudos (SCA). Optimizacin de los resultados en estos pacientes requiere adecuada adyuvante
tratamiento farmacolgico y la intervencin coronaria percutnea. Cinco estudios publicados en 2013 son
espera que tenga un efecto importante en el tratamiento y el pronstico de los pacientes con SCA.
Stone, G. W. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 67-68 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014; doi: 10.1038/nrcardio.2013.214
Los sndromes coronarios agudos (SCA), que
variar desde la angina inestable al ST-
miocardio con elevacin del segmento infarto
cin de elevacin del segmento ST infarto
miocardio (MDI), comparten un comn
fisiopatologa-ruptura de una rica en lpidos,
aterosclertica de la arteria coronaria inflamada
placa con trombosis superpuesta.
En las ltimas dos dcadas, numerosos Ran-
ensayos randomizados han demostrado que el
la terapia preferida para los pacientes con SCA es
El cateterismo cardiaco urgente o de emergencia
seguida de revascularizacin como apro-
caso, por lo general por coronaria percutnea
intervencin (PCI) con implante de stent.
Este enfoque reduce la tasa de recurrencia
isquemia, reinfarto y muerte, com-
en comparacin con la atencin ms conservador.
Dentro
este marco, sin embargo, una intensa inves-
gacin ha estado en curso para determinar la
agentes farmacolgicos ptimos y trata-
Ment estrategias para apoyar el PCI. En este Ao
en Artculo de revisin, se discuten cinco
importantes
estudios publicados en el 2013, todos los cuales se
tener un efecto importante en el tratamiento de
camino-
maneras, el pronstico y el futuro de la
investigacin
los pacientes con SCA.
Reperfusin rpida en STEMI utilizando
ICP primaria, en lugar de la administracin
de agentes fibrinolticos, se ha demostrado que
salvar vidas y prevenir el reinfarto y
accidente cerebrovascular. 1 Sin embargo, las
preocupaciones con respecto a
el efecto de las demoras excesivas al PCI tiene
expresado por los pacientes que viven> 1 h
lejos de un cateterismo cardaco facil-
dad. Para estos pacientes, una farmacoinvasiva
enfoque ha sido sugerido, que consiste
A principios de la fibrinlisis seguido del transporte-
acin a la facilidad de intervencin para
ya sea PCI emergente (en el caso de no
AVANCES IMPORTANTES EN MEDICINA
la fibrinlisis) o PCI rutina, por lo general dentro
24 h. En el ensayo de Stream, 2 1.892 pacientes
Presentaciones con STEMI que no pudieron
a someterse a una ICP primaria dentro de 1 h se
asignados al azar a un farmacoinvasiva
enfoque (aspirina, clopidogrel, enoxa-
parin y tenecteplasa ajustada por edad, si-
seguido por el transporte a un hospital PCI
y ya sea emergente [36,3% de los pacientes] o
rutina de la angiografa [63,7% de los pacientes])
o para antiplaquetaria y antitrombina trata-
Ment acuerdo con las normas locales y
transferir a ICP inmediata. La primaria
punto final de la combinacin de muerte, shock,
insuficiencia cardaca congestiva, o reinfarto hasta
30 das se produjeron en el 12,4% de los pacientes
en el grupo de fibrinolisis y en 14,3% de los
los pacientes en el grupo de ICP primaria (rela-
tiva riesgo [RR] para la fibrinlisis 0.86, IC 95%
0,68 a 1,09, P= 0,21). Hemorragia intracraneal-
rragia fue ms comn en la fibrinlisis
grupo (1,0% frente a 0,2%; P= 0,04) 0,2 Esta
estudio demuestra que la fibrino-prehospitalaria
lisis con un enfoque farmacoinvasiva es un
estrategia de reperfusin razonable para los
pacientes
con largos retrasos previstos en la transferencia de
ICP primaria. Este enfoque evita la necesidad
para la cateterizacin emergente en dos tercios
de los pacientes, a pesar de la ICP primaria es
todava
preferible a menos que las demoras para la
transferencia de
PCI son verdaderamente excesivos.
Los resultados de la ICP en pacientes con SCA
se mejoran con antiplaquetario eficaz
inhibicin, especialmente con los frmacos que
bloquean
el receptor P2Y 12 plaquetario. Cuatro tales
medicamentos estn disponibles para uso oral:
clopidog-
rel, prasugrel, ticagrelor, y ticlopidina.
Estos agentes son ms eficaces cuando
dada antes de la ICP. Sin embargo, todos estos
frmacos
han retrasado la absorcin gastrointestinal
durante STEMI, e inhibir la funcin plaquetaria
cin durante 3-7 das, que pueden causar exce-
sive hemorragia despus de procedimientos
quirrgicos
(Por ejemplo, la ciruga de CABG). Cangrelor
es un, potente, de accin directa en investigacin,
-receptor P2Y12 administrado por va intravenosa
inhibidor con una vida media de 3-6 min. Plaqueta
funcin se encuentra totalmente restaurada dentro
de los 60 min de
suspender este medicamento. La seguridad y la
efi-
cacia de cangrelor en comparacin con clopidog-
rel fueron probados en 10.942 pacientes con SCA
y la enfermedad arterial coronaria estable bajo-
ir PCI en el Campen Fnix
trial.3 Cangrelor, administrado por va intravenosa
en el
momento de la ICP, redujo la eficacia primaria
punto final de muerte, infarto de miocardio,
revascularizacin isquemia-impulsada, o stent
trombosis a las 48 h (4,7% versus 5,9% con
clopidogrel; P= 0,005), sin aumentar
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Enero 2014 | 1
CARDIOLOGA
Avances claves
Una estrategia farmacoinvasiva (fibrinlisis
seguido por cateterismo cardaco) se
un enfoque razonable para los pacientes
con ST-segmento de miocardio con elevacin del
miocardio (STEMI) cuando percutnea
Se prev la intervencin coronaria (PCI)
ser delayed2
El intravenosa de investigacin
cangrelor agente antiplaquetario es superior
a la ms-antiplaquetario oral utilizado
agente, el clopidogrel, para la prevencin de
complicaciones isqumicas cuando se administra en
el tiempo de PCl3
En los pacientes con SCACEST sometidos a primaria
PCI, la anticoagulacin con bivalirudina
se ha confirmado que ser la ptima
regimen5 antitrombtico
La aspiracin del trombo no se demostr que
mejorar los resultados en pacientes con STEMI
someterse PCI7 primaria
'PCI preventivo' de distancia, LNC
lesiones coronarias podran evitar en el futuro
eventos isqumicos en alta-pacientes de riesgo
con STEMI10
importante bleeding.3 Este nuevo agente podra,
por lo tanto, tienen numerosas aplicaciones en
pacientes con SCA sometidos a ICP.
Seguro y eficaz procedimiento anti-
coagulacin es esencial para optimizar la
resultados del PCI en ACS. Entre 3602 pacientes
con STEMI sometidos a ICP primaria en
el ensayo HORIZONS-AMI aleatorizado, 4
uso del inhibidor directo de la trombina bivali-
rudin redujo las tasas de 30 das y 3 aos
de hemorragia grave, trombocitopenia,
muerte cardiaca y mortalidad por cualquier causa
com-
en comparacin con la heparina no fraccionada
ms
una glucoprotena plaquetaria IIb / IIIa
(GPI), que era la norma anterior
de la atencin. Sin embargo, el HORIZONS-AMI
trial4 se realiz antes de la dispo-
dad de la P2Y12 potentes inhibidores de prasugrel
y ticagrelor, y antes de la generalizada
uso de la arteria radial para proporcionar VAS-
Acceso cular para PCI, lo que puede reducir
el riesgo de complicaciones hemorrgicas. En el
Juicio EUROMAX, 5 2.218 pacientes con
STEMI fueron asignados al azar a la heparina
iniciado en la ambulancia, con o sin
un GPI, o a la bivalirudina solo, seguido por
transferir a una ICP primaria. En ambos grupos,
~ 50% de los pacientes recibi tambin pra-
sugrel o ticagrelor, y ~ 50% fueron sometidos a
PCI a travs de acceso a la arteria radial. Los
resultados de
la trial5 EUROMAX a los 30 das fueron muy
similares a las de los horizontes-IAM
ESTUDIO, 4 demuestra una reduccin en el
punto final primario de muerte o sangrado
cin con bivalirudina (5,1% versus 8,5%
con la estrategia de la heparina; RR 0,60, IC del
95%
2| 01 2014
0,43-0,82, P= 0,005), as como tromboembolismo
cytopaenia.5 En ambos ensayos, sin embargo, el
stent
trombosis que ocurre dentro de los primeros 24 h
fue ms frecuente con bivalirudina. 4,5 En
el futuro, este problema podra abordarse
con el uso pre-PCI de cangrelor lugar
de prasugrel o ticagrelor.
La embolizacin de trombo y suave friable
plaque por la arteria coronaria es Ubiq-
uitous durante la ICP primaria, y puede causar
bloque capilar, aumento de tamao del infarto,
corazn
el fracaso y la muerte. Algunos, pero no todos, los
estudios
han indicado que la eliminacin del trombo
por aspiracin mecnica antes de la ICP (una
bastante
de bajo riesgo, simple procedi miento) puede
prevenir
embolizacin distal y mejorar outcomes.6
Estos estudios, sin embargo, eran de poca
potencia
a ser definitivo. El uso de un sueca a nivel nacional
investi-sistema de registro, el trial7 SABOR
Gators asignados aleatoriamente 7.244 pacientes
con STEMI a ICP primaria con o sin
la aspiracin del trombo. El punto final primario
de mortalidad a los 30 das ocurri en el 2,8% de
los pacientes en el grupo de aspiracin de trombo
frente al 3,0% en el grupo de slo PCI (HR 0,94;
IC del 95%: 0,72 a 1,22, P= 0,63). 7 Por lo tanto,
aunque la aspiracin del trombo estaba a salvo, no
claros beneficios se observaron con el uso de este
procedimiento. El trial7 TASTE tambin es notable
para la introduccin del formato de un estudio
aleatorizado
juzgada dentro de un registro, lo que permite una
muy grande-
estudio a gran escala que se completar con
bastante rapidez
y econmica.
La ICP primaria se realiza tpicamente en
la lesin de la arteria coronaria con el infarto
causando
slo, porque los estudios no controlados tienen
sugerido que la ICP multivaso en este
ajuste puede harmful.8 Sin embargo, los pacientes
con SCA que se han sometido con xito
PCI tienen un mayor riesgo de eventos recurrentes
derivados de lesiones remotas en el Coro-
nario rbol, debido a la presencia frecuente
de otros "placas vulnerables" 0.9 El Prami
10 investigadores estudiar, por lo tanto, hiptesis-
tamao que 'PCI preventivo "de nonruptured
lesiones coronarias podran mejorar los resultados
despus de STEMI. En el ensayo Prami, 10 465
pacientes con STEMI y multivaso
enfermedad sometidos a ICP primaria se corri-
aleatoriamente asignados a ICP de la lesin del
infarto
slo (control) o a PCI de todo estentica
lesiones (PCI preventiva). Durante el seguimiento
(media de 23 meses), la variable principal
punto de la muerte cardiaca, infarto de infarto
cin, o angina de pecho refractaria se redujo en el
grupo de ICP preventiva en un 65% (HR 0,35,
IC del 95%: 0,21 hasta 0,58, P<0,001), como fue el
tasa de no planificada, nueva revascularizacin
procedimientos (HR 0,30, IC del 95%: 0,17 a 0,56,
P<0,001). 10 A pesar de que este ensayo fue
demasiado
pequeos para promover la PCI preventiva
enfoque como prctica habitual, esta estrategia
podra ser de beneficio en pacientes
seleccionados, y
se examinar sin duda, en el futuro, ms grande
ensayos aleatorios.
En resumen, cinco aleatorizado importante
ensayos se publicaron en 2013 que se han iden-
regmenes ptimos FIED y farmacoterapia
estrategias de uso para apoyar la revascularizacin
por ICP en pacientes de alto riesgo con la ruptura
placas y la trombosis coronaria. 2,3,5,7,10
Frmacos en investigacin y el tratamiento
novedoso
estrategias estn surgiendo esa promesa para con-
nuar para mejorar el pronstico de los pacientes
con ACS.
Conflicto de intereses
El autor declara asociaciones con la siguiente
empresas: Boston Scientific, Eli Lilly y Daiichi
Sankyo. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos de
las relaciones.
Columbia University Medical Center,
La Fundacin de Investigacin Cardiovascular,
111 East 59th Street, 11th Floor, New York,
NY 10022, EE.UU..
gs2184@columbia.edu
1. Keeley, E. C., Boura, J. A. & Grines, C. L.
La angioplastia primaria frente intravenosa
tratamiento tromboltico para el infarto agudo de
miocardio: una revisin cuantitativa de 23
ensayos aleatorios. Lanceta 361, 13-20 (2003).
2. Armstrong, P. W. et al. La fibrinlisis o primaria
PCI en ST-segmento de miocardio con elevacin del
de miocardio. N. Engl. J. Med. 368, 1379-1387
(2013).
3. Bhatt, D. L. et al. Efecto de la inhibicin de plaquetas
con cangrelor durante la ICP en los eventos isqumicos.
N. Engl. J. Med. 368, 1303-1313 (2013).
4. Stone, G. W. et al. La heparina ms un
glicoprotena IIb / IIIa frente a bivalirudina
monoterapia y paclitaxel-stents liberadores
frente al desnudo-los stents de metal en el infarto agudo
miocardio (HORIZONTES-AMI): Final 3-Los resultados del ao
de un estudio multicntrico, ensayo controlado aleatorio.
Lanceta 377, 2193-2204 (2011).
5. Steg, P. G. et al. La bivalirudina se inici durante
transporte de emergencia para la ICP primaria. N. Engl. J.
Med. 369, 2207-2217 (2013).
6. Kumbhani, D. J., Bavry, A. A., Desai, M. Y.,
Bangalore, S. & Bhatt, D. L. Papel de aspiracin
y la trombectoma mecnica en pacientes con
primaria sometido infarto agudo de miocardio
angioplastia: un meta actualizado-anlisis de
ensayos aleatorios. J. Am. Coll. Cardiol. 62,
1409-1418 (2013).
7. Frobert, O. et al. La aspiracin del trombo durante
ST-elevacin del segmento infarto de miocardio.
N. Engl. J. Med. 369, 1587-1597 (2013).
8. Kornowski, R. et al. Impacto pronstico de la puesta en escena
frente a "una-tiempo "percutnea multivaso
intervencin en infarto agudo de miocardio:
El anlisis de los horizontes-AMI (armonizacin
resultados con revascularizacin y stents en
) ensayo infarto agudo de miocardio. J. Am. Coll.
Cardiol. 58, 704-711 (2011).
9. Stone, G. W. et al. Un estudio prospectivo naturales-historia
estudio de la aterosclerosis coronaria. N. Engl. J.
Med. 364, 226-235 (2011).
10. Wald, D. S. et al. Ensayo aleatorio de prevencin
angioplastia en el infarto de miocardio. N. Engl. J.
Med. 369, 1115-1123 (2013).
www.nature.com / revisiones
CARDIOLOGA
INSUFICIENCIA CARDIACA EN
2013
Continuar con lo que estamos
haciendo
para el tratamiento de la IC, pero
hacerlo mejor
Jay N. Cohn
En 2013, los ensayos clnicos en la insuficiencia cardaca se centraron en los
medicamentos y dispositivos que
podra mejorar el tratamiento de los pacientes sintomticos ms all del estndar
la terapia. Ninguno logr este objetivo. Por lo tanto, los esfuerzos futuros deben
enfatizar
aumento de la adherencia a la terapia actual, basada en la evidencia, y los ensayos
podra
mejores esfuerzos de direccin para evitar que, en lugar de tratar, la insuficiencia
cardaca.
Cohn, J. N. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 69-70 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrcardio.2013.212
Los principios de la gestin de la insuficiencia
cardiaca
(HF) se convirti hace dcadas aparentes.
Cundo
el ventrculo izquierdo est dilatado y bajo-
va el proceso de remodelacin, 1 funcin
se puede mejorar con frmacos vasodilatadores
que reducir la impedancia a la del ventrculo
izquierdo
de eyeccin. Estos medicamentos aumentan el
favor-
efecto capaz de diurticos sobre los sntomas y
la tolerancia al ejercicio en pacientes con IC. Vida
prolongacin, sin embargo, depende de
la inhibicin de la remodelacin, que puede ser
logrado por los inhibidores de neurohormonas, 1
con o sin propiedades vasodilatadoras, por
medicamentos que mejoran la actividad del xido
ntrico, y
por la resincronizacin elctrica de la ven-
tricles.2 Sin embargo, las terapias utilizadas para
tratar
IC con fraccin de eyeccin reducida (ICFER)
exhibir poco beneficio cuando el ventrculo no es
dilatado-un sndrome que ahora se llama la IC con
fraccin de eyeccin conservada (ICFEP).
Los ensayos realizados en los ltimos aos
tienen
ha dedicado a los esfuerzos para mejorar las
estrategias de
para el uso de tratamientos eficaces en ICFER, y
de encontrar un tratamiento para ICFEP que puede
reducir
sntomas o mejorar los resultados. Comercial
patrocinadores han buscado nuevos medicamentos
o dispositivos,
o ampliado el uso de las intervenciones existentes
para ICFER, mientras que los patrocinadores del
gobierno
han tratado de documentar los mejores mtodos
para el empleo de los tratamientos existentes.
Nuevo
avances mecanicistas han sido escasos.
En 2013, este patrn fue dramticamente
aparente. La insatisfaccin con el lazo de corriente
tratamiento con diurticos para descompensada
aguda
HF ha generado una serie de estudios para
reemplazar o complementar estos frmacos. Estos
esfuerzos han fracasado en general a revelar una
alternativa ms eficaz. La insuficiencia cardaca
Clinical Research Network, financiado por el
Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la
Sangre en
los EE.UU., se dirigi a la posibilidad de que bajo
dopamina o las dosis bajas de nesiritide dosis
podra
aumentar de forma segura la diuresis inducida por
bucle
diurticos en pacientes con IC descompensada.
El juicio, en 360 pacientes, no mostr evidencia
que la diuresis o descongestin se mejor
por tal terapia combinada o que funcin renal
cin era mejor preserved.3 La conclusin es
que debemos seguir lo que estamos haciendo-
mantener un enfoque agresivo para diurtico
terapia, y tal vez preocuparnos menos
cuando la funcin renal empeora transitoriamente.
La terapia de resincronizacin cardiaca (TRC)
ha sido muy eficaz en la improvisacin-
ing calidad de vida y prolongar la supervivencia
en pacientes con ICFER y un electro-
prolongacin medido-cardiograma (ECG) de
QRS complex.2 La suposicin ha sido
que la anormalidad del ECG sirve como un crudo
sustituto de la asincrona ventricular que
podra ser utilizado para distinguir los
respondedores desde
no respondedores. El Grupo de Estudio EchoCRT,
4
financiado por Biotronik y GE Healthcare, con-
canalizado un ensayo internacional en 115 centros
en 809 pacientes con ICFER y demos-
asincrona ventricular demostrable a pesar de una
Duracin del QRS <130 ms (el corte habitual para
Elegibilidad CRT). No slo era la CRT de tal
pacientes ineficaces en trminos de la primaria
punto final a la muerte o la primera hospitalizacin
por
HF-pero un aumento significativo en la mortalidad
producido en el grupo.4 CRT Una vez ms,
existen buenas razones para no cambiar lo que
estn haciendo en la actualidad, aunque el criterio
de QRS
parece imprecisa. Al igual que en todos los
estudios de la CRT,
Sin embargo, la variabilidad individual en el meca-
nismos de progresin de la IC y de la electricidad
Avances claves
caractersticas de la despolarizacin ventricular
hace que todos los datos a gran juicio no
necesariamente
aplicable a los pacientes individuales.
Muchos estudios en 2013 se centraron en
pacientes
con ICFEP, tanto por el crecimiento
reconocimiento de su prevalencia y porque
de la ausencia de una efectiva o aprobado
la terapia. Una terapia potencial atractivo
era la fosfodiesterasa-5 (-especfica de GMPc
3 ', 5'-fosfodiesterasa cclica) la inhibicin,
que aumenta GMP cclico y, por lo tanto,
genera xido ntrico. Los estudios preliminares
en este sndrome demostrado una favorable
efecto hemodinmico de la fosfodiesterasa-5
inhibicin. Los investigadores en el ensayo RELAX,
5
financiado en gran parte por el NIH, estudi el
efecto
del sildenafil en 216 pacientes con sinto-
matic HF y una fraccin de eyeccin 50%.
Despus de 24 semanas de tratamiento con
sildenafilo o
placebo, no se observ ninguna diferencia entre
grupos, ya sea en la capacidad de ejercicio
mximo o
el estado clnico. En consonancia con otros
estudios
en pacientes con ICFEP, por lo tanto, no tera-
beneficio teraputico del tratamiento experimental
se pudo demostrar.
La ivabradina ha exhibido un notable beneficio
en los resultados en los pacientes con HFrEF.6 sea
de la frecuencia cardaca con esta desaceleracin
Yof-canal
inhibidor podra afectar favorablemente el curso
de ICFEP fue objeto de un ensayo pequeo
en 61 pacientes procedentes de Polonia y
Australia.7
Este ensayo corto, de 7 das, controlado con
placebo
mostr un aumento significativo en ejer-pico
capacidad precisa entre la lnea de base y
seguimiento
arriba (4,2 1,8 frente a los equivalentes
metablicos
5,7 1,9 equivalentes metablicos; P= 0.001),
presumiblemente mediada por la hemodinmica
efectos de la disminucin de la frecuencia
cardaca. Para determinar
si los resultados de este efecto farmacolgico
en una mejora significativa en la calidad de
vida en pacientes ICFEP requiere un mucho mayor
ensayo de mayor duracin. Sin embargo, nada
en los datos o el conocido mecanismo de la droga
accin generara optimismo sobre una
efecto favorable a largo plazo sobre los eventos
mrbidos.
Un enfoque teraputico ms atractiva
a ICFEP es el uso de espironolactona,
Infusin de baja-dopamina o nesiritida dosis no aument la produccin de orina, aliviar an ms
congestin, o para proteger la funcin renal en pacientes con insuficiencia cardaca aguda descompensada
ya tratados con therapy3 convencional
La terapia de resincronizacin en pacientes con disincrona ventricular, pero la duracin normal de QRS,
fue ineficaz en la mejora de los sntomas de la failure4 corazn
Fosfodiesterasa-5 de inhibicin no mejor los sntomas en pacientes con insuficiencia cardaca con
fraccin de eyeccin conservada (ICFEP) en un 24-semana estudio5
La ivabradina para ralentizar el ritmo cardaco en pacientes con ICFEP mejor la funcin diastlica y
aumento de la capacidad mxima de ejercicio en un 7-da trial7
Los datos de resultado con la espironolactona han sido decepcionantes, a pesar del efecto beneficioso de la
este frmaco en la funcin diastlica y la capacidad de ejercicio en un 1-estudio de aos de los pacientes con
ICFEP 9
Enero 2014 | 3
CARDIOLOGA
Muerte
Remodelacin
ventricular
izquierda
Sntomas
Historia natural
Tratamiento
Prevencin
Edad (aos)
Figura 1 | La historia natural de la insuficiencia cardaca
edad exhibiciones-la progresin depende de izquierda
la remodelacin ventricular, con el desarrollo
de los sntomas y la muerte prematura. Tratamiento
despus de desarrollar los sntomas est dirigido a revertir
o ralentizar la progresin de estos sntomas
y retrasar la muerte. Los ensayos clnicos en 2013
no tuvieron mucho xito en el cumplimiento de
beneficio ms all del tratamiento de base.
El tratamiento preventivo instituido antes de los sntomas
desarrollo debe ser ms eficaz en
prevenir los sntomas y prolongar la vida.
que ha demostrado favorable a largo
efectos a largo plazo en pacientes con ICFER y
est
pensado para inhibir la sntesis de colgeno, lo que
est implicado en la rigidez del ventrculo izquierdo
y la induccin de la disfuncin diastlica que
podra ser un factor etiolgico fundamental en
HFpEF.8 El juicio Aldo-DHF, 9 apoyaron
por una agencia del gobierno alemn, fue con-
canalizado en 422 pacientes procedentes de
Alemania y
Austria con ICFEP y disfuncin diastlica
cin. Despus de 12 meses de seguimiento, la
los investigadores observaron que la
espironolactona-
grupo tratado mostr una reduccin en la izquierda
masa ventricular (media ajustada dife-
cia -6 g/m2; IC del 95% -10 g/m2 a -1 g/m2,
P= 0,009) y una mejora en la diastlica
funcin ventricular izquierda (media ajustada dife-
encia de E / e ' -1,5; IC del 95% -2,0 a -0.9,
P<0,001) 0.9 Desempeo en el ejercicio y HF
sntomas, sin embargo, no se improved.9
Una evaluacin ms definitiva de espironolactona-
lactona en ICFEP se llev a cabo en el
Juicio TOPCAT, 10 patrocinado por los EE.UU.
Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la
Sangre.
Los resultados esperados a largo de este multi-
estudio nacional con 3.445 pacientes fue
inform en la AHA Sesiones Cientficas
en noviembre de 2013, pero que an no han sido
publicado en una revista revisada por
profesionales. Despus
seguimiento (media de 3,3 aos), la diferencia
en eventos mrbidos entre la espironolactona-
grupos lactona y placebo fue de aproximadamente
10%
y no lleg a significance.10 estadstica
Por lo tanto, a pesar de lo atractivo de la
concepto, espironolactona, al igual que con todos
los dems
medicamentos que se sabe inhiben ventricular
izquierda estruc-
tural remodelacin travs neurohormonal
4| 01 2014
mecanismos, no ha logrado alterar el curso
de ICFEP.
Dos mensajes emergen de todos estos ensayos
que no se han reducido an ms la morbilidad
y la mortalidad en la insuficiencia cardiaca ms all
de la alcanzada
con los tratamientos existentes. En primer lugar,
nuestra actual,
La terapia basada en la evidencia, correctamente
empleada,
produce el mayor beneficio que podemos razonar-
blemente esperar tanto ICFER y ICFEP.
La brecha entre la prctica clnica habitual
y el cuidado bien informado, sin embargo, sigue
siendo
preocupantes, y los esfuerzos para cerrar esa
brecha podra
producir beneficios poblacin dramticos.
El segundo y ms sutil mensaje es
que el tratamiento instituido a finales de la
enfermedad
proceso tiene, a lo sumo, beneficios modestos. Los
esfuerzos
para evitar HF debe producir mucho mayor a largo
beneficios a largo plazo. HF, como con toda
cardiovascular
eventos mrbidos, es un proceso progresivo que
se puede detectar mucho antes de que aparezcan
los sntomas.
La deteccin temprana del fenotipo HF debe
identificar a las personas que pudieran estar espe-
cialmente sensibles a las intervenciones
teraputicas
para ralentizar su progresin (Figura 1).
Podramos esperar que 2014 y la posterior
ao traer un creciente inters en los ensayos
destinada a prevenir la enfermedad. En ICFER,
deteccin temprana debe permitir intervenciones
con inhibidores de la remodelacin ventricular
izquierda
ling que podran prolongar considerablemente la
vida. En
ICFEP, la disfuncin del ventrculo izquierdo es
probablemente un efecto de envejecimiento en la
vasculatura
y el miocardio que es en gran medida unrespon-
sive a la terapia, pero puede ser sustancialmente
retrasado por la intervencin temprana. Ensayos
de docu-
cin tal eficacia teraputica son urgentemente
sea necesario. Tales ensayos en los aos
venideros voluntad
espero demostrar ms t herapeutic
potencial de las pruebas de 2013.
Divisin Cardiovascular de la Universidad de
Escuela de Medicina de Minnesota, Mayo correo
Cdigo 508, 420 Delaware Street Southeast,
Minneapolis, MN 55455, EE.UU..
cohnx001@umn.edu
El autor declara intereses en conflicto.
Cohn, base J. N. Estructural para la insuficiencia cardaca:
la remodelacin ventricular y su farmacolgica
inhibicin. Circulacin 91, 2504-2507 (1995).
2. Bristow, M. R. et al. Cardaco-resincronizacin
la terapia con o sin un implantable
desfibrilador en la insuficiencia cardaca crnica avanzada.
N. Engl. J. Med. 350, 2140-2150 (2004).
3. Chen, H. H. et al. Bajo-la dosis de dopamina o baja-
dosis nesiritide en la insuficiencia cardaca aguda con insuficiencia
renal
disfuncin: la ROSA insuficiencia cardiaca aguda
ensayo aleatorio. JAMA http://dx.doi.org/
10.1001/jama.2013.282190.
4. Ruschitzka, F. et al. Cardaco-resincronizacin
La terapia de la insuficiencia cardiaca con un complejo QRS estrecho.
N. Engl. J. Med. 369, 1395-1405 (2013).
5. Redfield, M. M. et al. Efecto de
fosfodiesterasa-5 de inhibicin en el ejercicio
la capacidad y el estado clnico de la insuficiencia cardaca con
fraccin de eyeccin preservada: un ensayo clnico aleatorizado
ensayo clnico. JAMA 309, 1268-1277 (2013).
6. Swedberg, K. et al. La ivabradina y los resultados
en la insuficiencia cardiaca crnica (SHIFT): un ensayo clnico
aleatorizado
placebo-estudio controlado. Lanceta 376, 875-885
(2010).
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en la insuficiencia cardaca con fraccin de eyeccin preservada:
un ensayo aleatorio. J. Am. Coll. Cardiol. 62,
1330-1338 (2013).
8. Pitt, B. et al. El efecto de la espironolactona en
la morbilidad y la mortalidad en pacientes con severa
insuficiencia cardaca. N. Engl. J. Med. 341, 709-717
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en la funcin diastlica y la capacidad de ejercicio
en pacientes con insuficiencia cardaca con preservada
fraccin de eyeccin: Aldo-DHF aleatorizado
ensayo controlado. JAMA 309, 781-791 (2013).
10. Pfeffer, M. A. Tratamiento de las cardiaca conservada
fallo de la funcin cardaca con un aldosterona
antagonista (TOPCAT). Presentado en la American
Asociacin del Corazn Sesiones Cientficas 2013.
1.
Tromboembolismo venoso en 2013
El advenimiento de la novela por
va oral
anticoagulantes
Paolo Prandoni
Los nuevos hallazgos publicados en 2013 apoyan firmemente el uso de la novela por
va oral
anticoagulantes en el tratamiento de trastornos tromboemblicos. Estos
frmacos han demostrado tener un perfil ms favorable de beneficio-riesgo
que los compuestos de mayor edad, lo que permite su uso desde el inicio del
tratamiento
y en todo el espectro de presentaciones clnicas. Prandoni, P Nat.. Rev. Cardiol. 11, 70-72 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.210
La disponibilidad de antitrombtico com-
libras que se pueden administrar por va oral
en dosis fijas sin la necesidad de
control de laboratorio, debido a su predecir-
cintica farmacolgicos capaces y frmaco-
dinmica y bajo potencial de drogas y
CARDIOLOGA
interacciones con los alimentos, ha abierto nuevos
horizontes
para el tratamiento de pacientes con venosa
embolia trombo (TEV). Estos medicamentos
incluyen tres inhibidores del factor Xa (apixaban,
edoxabn y rivaroxaban) y un directo
inhibidor de trombina (dabigatrn etexilato).
Para tres de estos cuatro compuestos (apixa-
prohibicin, dabigatrn y Edoxabn) los resultados
de l ensayos andmark han sido p ublicado
en el ao 2013.
La eficacia de apixaban para la inicial
tratamiento de la ETV se ha investigado en el
AMPLIAR estudio, 1 un estudio aleatorizado,
doble-
ciego en el que apixaban (10 mg dos veces al
al da durante 7 das seguido de 5 mg dos veces al
da
durante 6 meses) se compar con enoxa-
parin seguido por la warfarina (convencional
terapia) para el tratamiento de 5.400 pacientes
con TEV agudo, de los cuales un tercio tena
embolia pulmonar. TEV recurrente
o la muerte de TEV asociada ocurri en 59
pacientes en el grupo apixaban (2,3%) y
71 (2,7%) en el grupo de terapia convencional
(Riesgo relativo [RR] 0,84, IC del 95%: 0,60 a 1,18,
P<0,001 para no inferioridad). Mayor de purga
cin se produjo en 15 (0,6%) y 49 pacientes
(1,8%) en estos dos grupos, respectivamente
(RR 0,31, IC del 95%: desde 0,17 hasta 0,55,
P<0,001 para
superioridad). Major y clnicamente relevante
sangrado nonmajor ocurri en 4,3% y
9,7% de estos grupos, respectivamente (RR 0,44;
IC del 95%: desde 0,36 hasta 0,55, P<0,001). Los
resultados de
este estudio sugiere que el advenimiento de la
novela
anticoagulantes ha permitido antitrombtico
beneficios que se disocia de la hemorragia-
potencial hemorrgico a un grado mucho mayor
que con los frmacos ms antiguos. Adems,
anloga con la estrategia adoptada para
rivaroxaban, se administr 2,3 apixaban
desde el principio del tratamiento en el
AMPLIAR juicio, 1 sin necesidad de inicial
tratamiento con heparina parenteral. El suitabil-
dad de unos pocos compuestos emergentes que
son
eficaz y seguro para los pacientes con TEV
desde el inicio del tratamiento abre nuevo y
escenarios interesantes para la gestin
de estos trastornos. En primer lugar, una mayor
proporcin
cin de los pacientes podrn ser tratados
directamente en su casa que en la actualidad.
En segundo lugar, el tratamiento de estos
trastornos se
convertido inmediatamente factible con com-oral,
libras, siempre que la sospecha clnica de
Surge TEV, sin la necesidad de incon-
medicamentos parenterales tile, el uso de los
cuales puede
requerir la vigilancia de laboratorio y mdico
experiencia.
En el ensayo AMPLIFY-EXT, 4 2500
pacientes que haban completado 6-12 meses
del tratamiento de la trombosis venosa profunda
o embolia pulmonar fueron aleatoriamente
asignados a recibir apixaban 2,5 mg dos veces al
diaria, apixaban 5,0 mg dos veces al da, o placebo
durante 12 meses. Ambas dosis de apixaban
superioridad en comparacin con demostrado
placebo en la reduccin del compuesto
punto final de sntomas, TEV recurrente
y la muerte por cualquier causa (3,8% y 4,2%
en los grupos de 2,5 mg y 5,0 mg de apixaban,
respectivamente, frente al 11,6% en el grupo
placebo
grupo; P<0,001). Apixaban fue tambin super-
ior al placebo para la predefinido de segunda
resultado de eficacia ary de TEV recurrente y
Muerte TEV asociada (1,7% tanto en la
grupos apixaban frente a 8,8% en el grupo placebo
grupo; P<0,001). La tasa mayor de sangrado
ING fue comparable para los 2,5 mg (0,2%)
y 5,0 mg (0,1%) y dosis de apixaban
para el placebo (0,5%). El tipo del compo-
El sitio de sangrado mayor y clnicamente rel-
Evant sangrado nonmajor de los 5,0 mg
grupo apixaban (4,3%) fue mayor que en
el grupo de placebo (2,7%), mientras que la tasa
en el grupo apixaban 2,5 mg (3,2%) fue
similar a la que con placebo.4
El RE-SONATE5 y el RE-MEDY5
ensayos clnicos fueron diseados para evaluar la
valor de dabigatrn para el tratamiento prolongado
cin de TEV. La eficacia y la seguridad
de este compuesto para la antitrombina
tratamiento de la TVP aguda ya haba sido
4 aos demostrado previamente en el
Vuelva a cubrir el juicio. 6 En el RE-SONATE
estudio, 5 1.343 pacientes con TEV que tenan
completados 6-18 meses de anticoagulante
terapia fueron asignados al azar para recibir
dabigatrn (150 mg dos veces al da) o placebo
por un perodo adicional de 6 meses. Un 92%
reduccin en el riesgo relativo de recurrente
VTE se muestra con dabigatrn, con un
bajo riesgo de hemorragia mayor (0,3%). En el
Estudio RE-MEDY, 5 2.856 pacientes tratados por
6 meses con antagonistas de la vitamina K para un
primera TEV fueron asignados al azar para recibir
dabigatrn (150 mg dos veces al da) o warfarina
(Tratado a un objetivo internacional normal
proporcin de 2-3 humanizada) y seguidos durante
un mximo
a 3 aos. El dabigatrn se demostr que era
no inferior a warfarina en trminos de
Avances claves
La disponibilidad de compuestos que pueden ser
utilizado desde el comienzo del tratamiento para
El tromboembolismo venoso (TEV) tiene la
potencial para optimizar la terapia, lo que hace
feasible1 manejo ambulatorio
El perfil de seguridad mejorado de la novela
anticoagulantes en comparacin con
compuestos ms antiguos hace prolongada
terapia de anticoagulacin en pacientes con
TEV no provocado un possibility4 realista, 5
Resultados favorables en pacientes
con embolia pulmonar grave tratados
con nuevos anticoagulantes desafos
la opinin de que tromboltico agresiva
tratamiento debe ser considerado para todos
pacientes con dysfunction8 ventricular derecha
el resultado primario del recurrente o fatal
VTE (1,8% versus 1,3%; HR 1,44, IC del 95%
0,78 a 2,64, P= 0.01 para la no inferioridad).
Las complicaciones hemorrgicas ocurrieron en
0,9% y 1,8% de los pacientes en el dabigatrn
y grupos warfarina, respectivamente (48%
reduccin en el riesgo relativo con dabigatran).
Los resultados de la RE-SONATE y
RE-MEDY estudios5 consolidar y ampliar
los obtenidos en el AMPLIFICACIN-EXT
estudiar 4, proporcionando la primera cabeza a
cabeza
comparacin entre un nuevo anticoagulante
de drogas y la warfarina en el tratamiento
prolongado
miento de los pacientes con TEV. Los hallazgos
son
consistentes con los ya obtenidos con
rivaroxaban 2 aos antes, 2 y abierto
nuevas vas para el tratamiento a largo plazo
de los pacientes con TEV no provocado. De hecho,
la disponibilidad de medicamentos con una mejor
seguridad
los perfiles que la vitamina K antagonistas
aumentos
la posibilidad de largos perodos de anti-
coagulacin en pacientes cuyos naturales
clnicamente
Por supuesto Cal en ausencia de anticoagulacin
se caracteriza por una tasa de recurrencia de TEV
~ 50% 0.7 Los resultados de la AMPLIFICACIN-
EXT
estudiar 4 sugieren que reducir a la mitad la dosis
inicial de
apixaban despus de los primeros 6 meses en
pacientes
con TEV no provocado, puede garantizar la
proteccin contra la recurrencia de TEV,
mientras
la reduccin de la potential.4 hemorrgica
Novela tienda anticoagulante oral
NPG
Enero 2014 | 5
CARDIOLOGA
Los resultados del estudio aleatorizado, doble-
juicio Hokusai-VTE ciego, 8 frente a la
eficacia de edoxabn, tambin se publicaron en
2013. Despus del tratamiento inicial con
parenteral
drogas, 4.921 pacientes con trombosis venosa
profunda-
bosis y 3.319 individuos con pulmonar
embolia (asociado a ventrculo derecho
disfuncin en aproximadamente un tercio de
los participantes del ensayo) fueron asignados a
recibir
edoxabn 60 mg una vez al da (30 mg en
pacientes con moderada insuficiencia renal, el
cuerpo
peso <60 kg, o ambos), o warfarina durante
3-12 meses, a discrecin de asistir
mdicos. A 1 ao, edoxabn era no
inferior a warfarina con respecto a la INCI-
dencia de TEV recurrente, que se produjo en
130 pacientes en el grupo Edoxabn y 146
en el grupo de warfarina (3,2% frente a 3,5%;
HR 0,89, IC del 95%: 0,70 a 1,13, P<0,001 para
no inferioridad). Mayor o clnicamente relevante
complicaciones hemorrgicas ocurrieron en 349 y
423 de los pacientes en estos grupos,
respectivamente
(8,5% versus 10,3%; HR 0,81, IC 95% 0.71-
0,94; P= 0,004 para la superioridad).
Curiosamente,
cuando el anlisis se limita a la 938
los pacientes con embolia pulmonar y
disfuncin ventricular derecha, TEV com-
complicaciones fueron significativamente menos
frecuentes en
pacientes asignados a edoxabn que en aquellos
que recibieron warfarina (3,3% versus 6,2%;
HR 0,52, IC del 95%: 0,28 hasta 0,98). Estos se
encuentran-
reuniones son consistentes con los obtenidos en
el estudio EINSTEIN-PE, 3 y desafiar el
creciente opinin de que un trombo-agresiva
tratamiento ltico debe ser considerado para
todos los pacientes con embolia pulmonar
quienes exhiben ticas caracteres bioqumicos
(Evaluada mediante pruebas de laboratorio) o
encontrar-
nes en la ecografa compatibles con
disfuncin ventricular derecha pesar apa-
Ent estabilidad clnica y hemodinmica. 9
Conclusiones interesantes son que el
reducir a la mitad la dosis en pacientes
seleccionados hace
no poner en peligro la eficacia general de
edoxabn,
y que la eficacia se conserva despus de desco-
continuacin de la droga, que se logr
despus de 3-6 meses en aproximadamente el
60%
de pacientes8
Despus de 50 aos sin ningn sustancial
progreso, el tratamiento antitrombtico de
pacientes con TEV finalmente ha evolucionado. En
la base de los resultados de los estudios
publicados en
2013, nuevos anticoagulantes como apixaban,
dabigatrn y edoxabn podra concebible
terapia estndar hbilmente convertido para TEV
en
los prximos aos. Sin embargo, los datos clnicos
todava estn ausentes para la seguridad a largo
plazo
y la eficacia de estos frmacos. La ptima
manejo de complicaciones hemorrgicas en
pacientes que reciben estos nuevos
anticoagulantes
6| 01 2014
sigue siendo poco clara, y su uso en pacientes
con insuficiencia renal grave requiere precaucin.
Los estudios que abordan los beneficios y los
riesgos
de estos frmacos en pacientes con cncer y
TEV, y en las mujeres embarazadas, son
necesarios.
Aunque la ausencia actual de concreto
antdotos contra los nuevos anticoagulantes es un
gran preocupacin, varios antdotos posibles
se estn investigando con una buena oportunidad
de desarrollo.10 exitosa
Departamento de Medicina, Medicina Vascular
Unidad de la Universidad de Padua, Via Giustiniani 2,
35028 Padua, Italia.
paoloprandoni@tin.it
empresas: Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi
Sankyo, y Pfizer. Ver el artculo en lnea para la plena
detalles de las relaciones.
1. Agnelli, G. et al. Apixaban oral para el tratamiento
tromboembolismo venoso agudo. N. Engl. J.
Med. 369, 799-808 (2013).
Bauersachs, R. et al. Rivaroxaban oral para
tromboembolismo venoso sintomtico.
N. Engl. J. Med. 363, 2499-2510 (2010).
Bller, H. R. et al. Rivaroxaban oral para la
tratamiento de la pulmonar sintomtica
2.
3.
embolia. N. Engl. J. Med. 366, 1287-1297
(2012).
4. Agnelli, G. et al. Apixaban para la extendida
tratamiento del tromboembolismo venoso. N. Engl.
J. Med. 368, 699-708 (2013).
5. Schulman, S. et al. El uso prolongado de dabigatrn,
warfarina o placebo en el tromboembolismo venoso.
N. Engl. J. Med. 368, 709-718 (2013).
6. Schulman, S. et al. El dabigatrn frente
warfarina en el tratamiento de la venosa aguda
tromboembolismo. N. Engl. J. Med. 361,
2342-2352 (2009).
7. Prandoni, P et al. El riesgo de venoso recurrente.
tromboembolismo despus de descontinuar
la anticoagulacin en pacientes con proximal aguda
La trombosis venosa profunda o embolia pulmonar:
un estudio de cohorte prospectivo en 1.626 pacientes.
Haematologica 92, 199-205 (2007).
8. Buller, R. H. et al. Edoxabn frente a la warfarina
para el tratamiento de venoso sintomtico
tromboembolismo. N. Engl. J. Med. 369,
1406-1415 (2013).
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Embolia pulmonar: evaluacin de riesgos y
gestin. Eur. Heart J. 33, 3014-3022
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trastornos tromboemblicos en pacientes con
tromboembolismo venoso no provocado: nuevo
escenarios y oportunidades. Eur. J. Intern. Med.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2013.09.005.
Dislipidemia EN 2013
Nuevas directrices de estatinas y
nuevas terapias prometedoras
Dimitri P. Mikhailidis y Vasilios G. Athyros
Las nuevas directrices de la ACC / AHA sobre el tratamiento de colesterol en la
sangre se centran en
intensidad de la terapia con estatinas en lugar de los niveles objetivo de lpidos. Los
primeros estudios
mostrar reducciones sustanciales en el nivel de colesterol LDL con anticuerpos
contra PCSK9. Tcnicas de silenciamiento de genes y microARN-reparacin para
tratar
dislipidemia son prometedoras estrategias en fase de desarrollo.
Mikhailidis, D. P & Athyros, V. G. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 72-74 (2014); publicado en Internet el 24 de diciembre de 2013.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.209
En este ao en el Artculo de revisin, se discute la
principales avances en la prevencin y el trata-
cin de la dislipidemia en 2013. El nuevo
Las guas de prctica ACC / AHA para el trata-
cin de colesterol en la sangre, el objetivo de los
cuales
es reducir el riesgo de cardio-aterosclertica
enfermedad vascular (ASCVD), incluyen nueva
ecuacin
ciones para estimar este riesgo.1 Estas ecuaciones
se basan en los resultados agrupados de cinco
grandes
estudios de cohortes y considerar la edad, sexo,
etnia-
dad, colesterol total y HDL-colesterol
niveles (HDL-C), la presin arterial sistlica,
presencia de diabetes mellitus, tabaquismo,
y tratamiento para hypertension.1 igual que en el
Ecuacin de Framingham, una historia familiar de
ASCVD prematura no se encuentra, pero el riesgo
de accidente cerebrovascular se incluye, que es
til. Estos
directrices no establecen objetivos de tratamiento
para
Colesterol LDL (LDL-C) o no-HDL-C.1
En su lugar, se centran en la intensidad de las
estatinas
terapia para reducir el riesgo ASCVD en combin-
acin con un lifestyle.1 alta intensidad sana
el tratamiento con estatinas, lo que disminuye el
nivel de LDL-C
por 50%, se recomienda principalmente para el
sec-
la prevencin secundaria de ASCVD. Moderado-a-
la terapia con estatinas de alta intensidad, lo que
reduce el
Nivel de LDL-C en un 30-50%, se recomienda para
prevencin primaria en pacientes con alto riesgo de
ASCVD. La terapia con estatinas de baja
intensidad, que
disminuye el nivel de LDL-C de <30%, se reco-
recomienda para la prevencin primaria en los
pacientes
en riesgo moderado a bajo de ASCVD.1 Estos
recomendaciones son conceptualmente diferentes
de aquellas en las directrices anteriores, que
conjunto
CARDIOLOGA alcanzar ciertos niveles de LDL-C. Hgado graso no
alcohlico
la enfermedad y la artritis reumatoide, de alto
riesgo
equivalentes en algunas pautas anteriores-
no se mencionan. Las nuevas directrices se
centran
sobre los beneficios del tratamiento con estatinas
como esta-
cido por prospectivo, randomizado, placebo-
estudios controlados con fines cardiovascular
puntos. Sin embargo, algunos pacientes no se
lograr un nivel objetivo de LDL-C (como es todava
rec-
mienda por el CES y la Comisin Europea
Aterosclerosis de la Sociedad) con estatinas. Este
categora de pacientes incluye a aquellos
intolerancia-
hormiga a las estatinas, y muchos con hiper-
familiar
colesterolemia (FH), para quien otra
Se necesitan opciones de tratamiento.
Un receptor de LDL se une una sola LDL PAR-
tculo y se interioriza; el receptor a continuacin
las hojas de la partcula de LDL dentro de la clula
antes
reciclar a la superficie celular. Proprotein
subtilisina convertasa / kexin tipo 9 (PCSK9)
mejora la degradacin de receptors.2 LDL
Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales contra
PCSK9 prolongar la actividad del receptor de LDL,
como resultado-
cin en un reducido circulantes de LDL-C level.2
El efecto de la actividad PCSK9 disminucin fue
se muestra en el 15-aos de seguimiento de la
ARIC
estudio3 (n = 12.887). Los participantes con un
PCSK9
mutacin sin sentido tena una sustancialmente
menor
Nivel de LDL-C y la tasa de eventos ASCVD
(Reducido hasta en un 88%) que los individuos con
function.3 ptima PCSK9
En el LAPLACE-TIMI 57 ensayo de fase II, 2
la completamente humano, monoclonal, IgG2,
anticuerpo
AMG 145 (Amgen, EE.UU.; drogas ahora conocida
como evolocumab) se administr Subcutan-
consolidara a varias dosis y se compar
con placebo en 631 personas con hiper-
colesterolemia (nivel de LDL-C> 85 mg / dl;
45% en alto riesgo de ASCVD). Los participantes
tambin recibieron una dosis estable de una
estatina, con
o sin ezetimiba. Hasta el 90% y el 97% de los
las personas que reciben AMG 145 cada 2
semanas
o 4 semanas, respectivamente, alcanzaron el LDL-
C
nivel objetivo de <70 mg / dl (p <0,001 frente
placebo) 0,2 Adems, hasta el 90% y el 97% de los
personas de alto riesgo tratados con AMG 145
en los mismos intervalos de tiempo logrado la triple
objetivo de LDL-C <70 mg / dl, apolipo-
nivel de la protena B <80 mg / dl, y no HDL-C
nivel de <100 mg / dl (p <0,001 frente a placebo,
para todos los objetivos y todas las dosis de AMG
145) 0.2
Por lo tanto, la adicin de AMG 145 a fondo
el tratamiento con estatinas, con o sin ezetimiba,
sig-
aumenta significativamente la probabilidad de los
pacientes
con alto riesgo de ASCVD logro de la meta
niveles de LDL-C y otros lipids.2
Otro anlisis de Laplace-
TIMI 57 estudio, 4 mostr que el AMG 145 sig-
reduce tivamente el nivel de lipoprotena (a)-un
factor de riesgo vascular emergentes-por 32%.
5 '
3 '
Drosha
5 '
3 '
DGCR8
Escisin
Pre-microRNA
Exportacin nuclear
Exportin-5 Ran
GTP
3 '
5 '
Pre-microRNA
TRBP
Dicer
5 '
Escisin
3 '
Duplex MicroRNA
Ago2
5 '
5 '
Pri-microRNA
3 ' 5'3 '
Degradacin
ARN Pol II / III
Ncleo
Transcripcin
Gen microARN o intrn
Formacin RISC
3 '
Citoplasma MicroARN maduro
la escisin del ARNm diana Represin traslacional mRNA deadenylation
Figura 1 | Maduracin microRNA y la represin de genes. Pre-microRNA se exporta desde el ncleo
y se escindi en el citoplasma a su longitud madura. La (red) cadena funcional de la madurez
microRNA, junto con Ago2 protenas, gua el RISC para silenciar los ARNm diana a travs de ARNm
escote, la represin de traduccin, o deadenylation. Abreviaturas: Ago2, Argonaute protenas-2;
Dicer, endoribonuclease Dicer; Drosha, ribonucleasa 3; DGCR8, microprocesador complejo subunidad
DGCR8; Pol II / III, la polimerasa II o III; Ran, GTP-unin Ran protena nuclear; RISC, el ARN-inducido
silenciar complejo; TRBP RISC-cargar complejo TARBP2 subunidad. El permiso obtenido de,
Nature Publishing Group Winter, J. et al. Nat.. Cell. 11, 228-234 (2009).
Una de dos partes, la fase II del estudio-III para
evaluar la
la seguridad, tolerabilidad y eficacia de AMG 145
en los individuos (n = 8) con homocigotos FH
Tambin se ha published.5 Este estudio incluido
inyeccin subcutnea de AMG 145 en una
dosis de 420 mg cada 4 semanas durante> 12
semanas,
y luego cada 2 semanas durante un adicional
12 semanas.5 En los dos LDL-receptor negativo
pacientes, no hay reduccin en el nivel de LDL-C
ocurrido. En los dos perodos de tratamiento,
las reducciones medias en el nivel de LDL-C en la
seis pacientes con receptores de LDL defectuosos
eran
19,3% y 26,3% para el de 4 semanas y 2 semanas
regmenes de dosificacin, respectivamente (P
=0,03 para
cada uno). 5 Los datos del estudio OSLER, 6 en
que 1.104 pacientes con hipercolesterol-
aemia fueron seguidos durante 1 ao y dada
evolocumab cada 4 semanas, con el apoyo del
eficacia a largo plazo, la seguridad y la tolerabilidad
de la
la drug.6 Un estudio en fase III que implica 25.000
pacientes con hipercolesterolemia ha sido
iniciado para evaluar la incrementales clnica
beneficio de evolocumab en pacientes con alto
riesgo de ASCVD, cuyo nivel de LDL-C no es
adecuadamente controlados con la dosis mxima
tratamiento con estatinas ms terapia ezetimiba.
Al igual que con AMG 145, el inhibidor de PCSK9
alirocumab (Sanofi, Francia y Regeneron,
Reino Unido) se ha demostrado para reducir el
LDL-C
nivel de 40-72% cuando se administra en adi-
cin a la atorvastatina en 183 pacientes con un
Nivel de LDL-C 100 mg/dl.7 Por lo tanto, los datos
de los ensayos de fase II-III indican que PCSK9
inhibidores de esperar que se aadirn a la lista
de la novela hipolipemiantes-junto con
mipomersen (un oligonucletido antisentido
[ASO] que se dirige a ARNm de apolipoprotena B
a
reducir la sntesis de LDL) y lomitapide (que
inhibe la transferencia de triglicridos
microsomales
protenas, necesarias para VLDL-colesterol pro-
produccin), que ya han sido aprobados.
Estos nuevos frmacos estarn disponibles para
bajar
el nivel de LDL-C en pacientes con todas las
formas de
adquirida o dislipidemia hereditaria, y
aumentar el porcentaje de pacientes en
alto riesgo de ASCVD que alcanzan lpidos objetivo
niveles ms all de lo que se pueden lograr con
alone.2 tratamiento con estatinas ,4-7
Otras estrategias teraputicas han sido
en el desarrollo durante el ao 2013. A especfica
Avances claves
Las nuevas directrices de la ACC / AHA sobre la
tratamiento de colesterol en la sangre especificar
la intensidad de la terapia con estatinas en lugar de
definir LDL objetivo-levels1 colesterol
Los anticuerpos contra la convertasa de proprotena
subtilisina / Kexin tipo 9 son una prometedora
terapia nueva para la dislipidemia y
atherosclerosis2, 6
El desarrollo del complemento eficaz
terapias a las estatinas aumentan el
nmero de pacientes que llegan a su
apuntar LDL-nivel 2 de colesterol, 6
MicroRNA-33 est implicado en la celda
eflujo de colesterol; silenciando este
microRNA (u otros) pueden llegar a ser
beneficial8 clnicamente
La ingeniera gentica, que se utiliza actualmente
para investigar gen-tcnicas de reparacin en
ratones, es un avance sustancial potencialmente
en futuros tratamientos para la dislipidemia
y atherosclerosis9
Enero 2014 | 7
CARDIOLOGA
microARN, miR-33, se ha demostrado que
reprimir varios genes implicados en celular
trfico de colesterol (Figura 1) 0.8 En chow-
fed Lldr - / - Ratones inyectados con anti-miR-33
ASO, el nivel de HDL-C y colesterol celular
flujo de salida aumenta, mientras que el tamao de
la placa y
el contenido de macrfagos se redujo
significativamente,
en comparacin con los ratones inyectados con un
placebo
o nontargeting ASO.8 Por el contrario, el anti-
miR-33 ASO no aument el HDL-C
nivel cuando los ratones fueron alimentados con
una dieta occidental,
pero una reduccin significativa en aterosclertica
se observ tamao de la placa. 8 Estos efectos
podra ser til en la reduccin de ASCVD residual
arriesgar, incluso despus de un control efectivo de
LDL-C.
Un estudio del gen de reparacin de los animales
podra anunciar
una nueva era en el tratamiento de la dislipidemia
y la aterosclerosis. 9 Apoe reparacin de genes
se realiz en hypomorphic-chow alimentados
ratones apolipoprotena E que son deficientes en
La expresin del receptor de LDL y que se
desarrollan
hiperlipidemia y atherosclerosis.9 Gene
reparacin se asoci con una doble reduccin
cin en plasma de LDL-C y triglicridos
niveles y una disminucin en la proporcin de no-
HDL-C y HDL-C.9 Esta intervencin tambin
detenido el crecimiento de la lesin de ateroma, y
pro-
promovido tanto la prdida de los macrfagos y
acu-
cin de colgeno, sin cambios en la otra
genes implicados en el eflujo de colesterol o
en inflammation.9
En 2013, las estatinas siguen siendo la piedra angular de la
hipolipemiante tratamiento. Sin embargo, mono-
anticuerpos monoclonales que retrasan receptor de
LDL
degradacin, anti-microRNA ASO, y la
reparacin de genes implicados en la
hiperlipidemia
estn en el horizonte. Costo-efectividad podra
ser un factor limitante significativa a introducir
estos nuevos tratamientos en la prctica clnica.
Departamento de Bioqumica Clnica (Vascular
Clnica de Prevencin), Campus Royal Free Hospital,
College School of Medicine, Universidad de la charca
Street, Londres NW3 2QG, Reino Unido (D. P. Mikhailidis).
Aterosclerosis y Sndrome Metablico
Unidades para pacientes ambulatorios, la Escuela de
Medicina,
Universidad Aristteles de Tesalnica,
Hospital de Hippokration, 15 Marmara Street,
55132 Tesalnica, Grecia (V. G. Athyros).
Correspondencia a: D. P. Mikhailidis
mikhailidis@aol.com
D. P. Mikhailidis declara asociaciones con el
siguientes empresas: Genzyme y MSD. Consulte la
artculo en lnea para obtener detalles completos de las relaciones.
V. G. Athyros declara intereses en conflicto.
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7.
3.
4. 8.
5.
9.
6.
IMAGEN CARDIOVASCULAR EN 2013
Nueva era de la evidencia basada en el
medicina con imagen no invasiva
Puskar Pattanayak y David A. Bluemke
En 2013, los avances en los mtodos de imagen no invasivos empujados
tradicional
lmites en la deteccin, diagnstico y evaluacin funcional
de la enfermedad de las arterias coronarias, la placa aterosclertica y el infarto
funcin. Destacamos cinco estudios importantes que demuestran cmo
estos avances estn permitiendo que la medicina sea cada vez ms
basada en la evidencia y personalizado.
Pattanayak, P & Bluemke, D. A. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 74-76 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.215
El diagnstico por imgenes y de intervencin
m to han establecido con frecuencia la fun-
dacin de los avances en el diagnstico y
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Son
Los avances de ingeniera en imagen
computarizada:
socios que empujan la medicina basada en la
evidencia en
una nueva era? Decenas de cardiaca de alto
impacto
artculos por imgenes fueron publicadas en 2013.
En
Este ao en Artculo de revisin, se discuten cinco
de
los estudios ms importantes sobre invasiva
de formacin de imgenes.
La resonancia magntica cardiaca (RMC)
la tecnologa ha aadido sustancialmente a la
evaluacin de la cicatrizacin del miocardio.
Despus
la inyeccin del agente de contraste utilizado
rutinariamente
gadolinio, reas brillantes de finales mejoran-
cin indican regiones de la cicatriz del miocardio
tejido. El dogma actual es que la izquierda severa
adelgazamiento de la pared del ventrculo es
indicativa de una
infarto de miocardio transmural sin
tejido viable residual. Una pared telediastlico
de espesor <5-6 mm se ha presumido que
ser scarring.1 infarto transmural procedimientos
cada vez, unos pocos informes de casos han
sugerido que
reas de adelgazamiento podran no ser del todo
com-
planteado de tejido de la cicatriz. Por lo tanto, Shah
y
colegas utilizaron CMR para investigar 201
pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD)
y la pared regional thinning.2 En general, el 18%
de los segmentos del miocardio (<5,5 mm
regiones)
fueron encontrados para haber limitado (50%
medida)
o ninguna cicatriz evidente en finales de gadolinio
mejora. Para los pacientes con cicatriz limitada
anillo, la resolucin de adelgazamiento se produjo
despus
revascularizacin, con un aumento sustancial
en espesor de pared de fin de distole.
Contrariamente a
supuestos actuales, este informe sugiere que
pacientes con adelgazamiento de la pared regional
podra
tener tejido viable restante. Por lo tanto,
pruebas de viabilidad se debe considerar a
evaluar si los pacientes se beneficiaran de
revascularizacin. Otros estudios prospectivos
son necesarias para determinar si el paciente
los resultados se pueden mejorar utilizando CMR
orientacin para la revascularizacin coronaria.
Tomografa computarizada coronaria angio-
grafa (CCTA) muestra una alta sensibilidad para
la deteccin de la estenosis coronaria (Figura 1).
www.nature.com / revisiones 8| 01 2014
CARDIOLOGA
Avances claves
Los pacientes con paredes delgadas de miocardio,
previamente define como tejido de la cicatriz,
podra tener miocardio que es viable
y recupera una cierta funcin y la pared
espesor despus therapy2
CT reserva fraccional de flujo (FFRCT) es uno
de varias nuevas aplicaciones de la coronaria
La angiografa por TC (ACTC), que tienen como objetivo
mejorar sustancialmente la no invasiva
evaluacin de stenosis4 coronaria
Perfusin por resonancia magntica cardiaca
(CMR) es una caja fuerte y, a veces superiores
alternativa a la sola-emisin de fotn
la tomografa computarizada para detectar
alteraciones de la perfusin coronaria en
enfermedad6 arteria
RMC detecta una alta prevalencia
de disfuncin miocrdica despus de una bastante
dosis baja de quimioterapia con antraciclina
en los sobrevivientes de cancer8 infancia
18 F-Identifica de absorcin de NaF rompen y se
alto-placas aterosclerticas en riesgo
pacientes sintomticos con enfermedad coronaria o
cartida enfermedad10 arteria
un b
Figura 1 | Coronaria CT angiografa del corazn. un| Representacin 3D. b| Un derecho muy calcificada
una arteria coronaria que el estrechamiento del lumen moderado.
Sin embargo, la tcnica tiende a sobreestimar
gravedad de la estenosis. En algunos pacientes,
slo la mitad
de las lesiones identificadas usando la CCTA son
en realidad
confirmado como siendo fisiolgicamente relevante
mediante angiografa coronaria invasiva (ACI) 0,3
Reserva fraccional de flujo mide utilizando
CT (FFRCT) ha surgido como un procedimiento no
invasivo
mtodo para determinar si las estenosis
observado usando CCTA son hemodinmica-
aliado relevante y llegar a causar isquemia.
FFRCT se calcula utilizando fluidos computacional
modelado dinmico. En 2013, Nakazato y
colegas evaluaron el desempeo de FFRCT
para diagnosticar lesiones de gravedad intermedia
(30-69% de estenosis, determinado mediante TC)
0,4
Los pacientes se sometieron a la ACI y la ACTC, y
una
total de 150 embarcaciones de estenosis
intermedia
se evaluaron. FFR se midi utilizando ICA
con una gua de presin colocado
distalmente a la estenosis. FFR y FFRCT 80%
se consider isqumica, y estenosis CT
50% se consider obstructiva. FFRCT
se encontr que tienen un alto rendi-diagnstico
miento en comparacin con la TC para el
diagnstico
de la isquemia-un incremento de dos veces en
sensibilidad-
dad (74% versus 34% por buque) y una mayor
valor predictivo negativo (90% versus 78%
por buque) se inform. FFRCT es uno de
varias nuevas aplicaciones de la ACTC, con el
objetivo de mejorar sustancialmente no invasiva
evaluacin de la anatoma coronaria. CCTA es
propensos a tener un papel importante en el futuro
diagnstico no invasivo de CAD.
Aunque la emisin de fotn nico com-
tomografa computadas (SPECT) es ampliamente
utilizado
en la deteccin de la isquemia, la perfusin
CMR tambin se ha utilizado cada vez ms para
Con este fin en la prctica clnica. CMR tiene
ha utilizado sobre la base de estudios que
muestran
un fuerte rendimiento diagnstico de la RMC
en comparacin con el ICA. 5 Por lo tanto, en el
Juicio MR-IMPACT II, 6 Schwitter y col-
ligas compararon el diagnstico realizar-
miento de la CMR y SPECT para la deteccin
de CAD. Este ensayo prospectivo de 425
pacientes en 33 centros. ICA se utiliz como
estndar de referencia. Para definir pacientes con
CAD (es decir, para definir los defectos de
perfusin),
la presencia de un Estenosis de 50% en ms de
una arteria coronaria> 2 mm de dimetro fue
utilizado. Un alto rendimiento de perfusin por
CRM
para detectar CAD se demostr. La sensi-
tividad de la RMC de perfusin (0,67) fue superior
a la de la SPECT de perfusin (0,59). Sin embargo,
la especificidad de la RMC de perfusin (0,61) fue
inferior a la de la SPECT de perfusin (0,72).
Este estudio muestra que la perfusin CMR es una
alternativa segura a la SPECT para detectar per-
anomalas de fusin en pacientes con CAD,
porque CMR tiene la ventaja sobre la SPECT
de no utilizar la radiacin ionizante.
Con el aumento de la supervivencia de la infancia
el cncer, la necesidad de evaluar la
cardiotoxicidad
efectos de los agentes quimioteraputicos tiene
crecido, sobre todo teniendo en cuenta que el
aumento
fibrosis miocrdica se ha detectado en
biopsias miocrdicas endo de los sobrevivientes.
Adicionalmente, en una incidencia acumulada de
insuficiencia cardaca congestiva> 7,5% a los 30
aos
en pacientes con una dosis de antraciclina
250 mg/m2 se ha reported.7 Por lo tanto,
Ylanen y sus colegas utilizaron CMR para eva-
comi la prevalencia de la izquierda y la derecha
ventricular-
disfuncin lar y signos de fibrosis focal
entre los supervivientes a largo plazo de la infancia
cncer que haban sido expuestos a ANTHRA-
cycline.8 La cohorte compuesta por 62 pacientes
que estaban en remisin de cncer, y la
la media de edad fue de 14,6 aos. El acumulado
dosis de antraciclina fue 224 mg/m2 para nias
y 184 mg/m2 para los nios. Anormal o izquierda
la funcin ventricular derecha (fraccin de eyeccin
<45%) se detect en el 18% y el 27% de la
participantes, respectivamente. Subnormal
izquierda
o la funcin del ventrculo derecho (fraccin de
eyeccin
cin 45-55%) se observ en 61% y 53% de
individuos, respectivamente. Izquierda y derecha
ven-
ventricular sistlico final del ventrculo izquierdo y
el extremo
volmenes diastlica se incrementaron, en
comparacin
con valores de referencia. Ninguno de los
pacientes
haba CMR-detectado fibrosis miocrdica focal.
Este estudio fue el primero en mostrar una alta
preva-
prevalencia de la disfuncin miocrdica
biventricular
despus de dosis bastante bajas de antraciclina,
en el
ausencia de cicatrizacin miocrdica focal, en sur-
sobrevivientes de cncer infantil. El con-de toda la
vida
secuencias de disfuncin miocrdica desde
la terapia con antraciclinas requerir a largo plazo
seguimiento para entender las implicaciones para
estos pacientes.
Identificacin de ruptura o de alto riesgo
placa aterosclertica no es po-actualmente
ble el uso de imgenes no invasiva. En el ao
2012,
18F-NaF ha demostrado ser un marcador de VAS-
cular calcification.9 Un informe de Joshi y
colegas ahora sugiere que el radiactivo
trazador 18F-NaF podra localizarse en inestable
o rotura de la placa durante la PET-CT.10 Este
estudio incluy a 40 pacientes con mio-
infarto de miocardio, 40 pacientes con estable
angina de pecho, y 12 pacientes que haban sido
sometidos
cartida La endarterectoma. Los pacientes con
mio-
infarto de miocardio y la angina de pecho estable
bajo-
fue 18F-NaF y 18F-fluorodeoxiglucosa
(18F-FDG, el cual se localiza en reas de infla-
macin) PET-CT, y el ICA. En pacientes con
angina de pecho estable, 18F-NaF absorcin fue
com-
en comparacin con los resultados de intravascular
ecografa. Por otra parte, las comparaciones
hijos se hicieron entre espcimen cartidas
Enero 2014 | 9
CARDIOLOGA
histologa y 18F-NaF captacin. La ms alta
coronaria captacin de 18F-NaF fue visto en el
placa responsable en el 93% de los pacientes con
mio-
infarto de miocardio. Por el contrario, convencional
18F-FDG PET-CT no identific con precisin
placas de alto riesgo. Un total de 45% de los
pacientes
con angina estable tenan placas con focal
Captacin de 18F-NaF. Estas placas fueron aso-
ciados con ms caractersticas de alto riesgo en la
intra-
ecografa vascular que los que no
Captacin de 18F-NaF. En la arteria cartida, el sitio
de ruptura de la placa que demostr marcada con
18F-NaF
captacin. Estos hallazgos preliminares sugieren
una nueva tcnica de imagen, alta sensibilidad
que podran ayudar a distinguir entre alta
placas de riesgo y los depsitos de calcio estables
en
madurar las placas. Los estudios prospectivos
sern
necesaria para investigar si 18F-NaF PET
se puede utilizar para predecir eventos
cardiovasculares.
En resumen, la evolucin de la no invasiva
mtodos de imagen han sido rpidos y prom-
ise para cambiar el futuro de cardio-diagnstico
loga. En 2013, los mtodos de imagen empujados
lmites tradicionales de la comprensin
de CAD, desarrollo de la placa aterosclertica
y el diagnstico, as como la funcin miocrdica.
Dado el atractivo de la tecnologa no invasiva
nicas a un nmero creciente de investigadores
en el campo, 2014 promete ser otro
ao emocionante en imagen cardiovascular.
Institutos Nacionales de la Salud, Centro Clnico
Instituto Nacional de Imgenes Biomdicas
e Ingeniera, 10 Center Drive, Bethesda,
MD 20892, EE.UU. (P. Pattanayak, D. A. Bluemke).
Correspondencia a: D. A. Bluemke
bluemked@nih.gov
Agradecimientos
Los puntos de vista y opiniones de los autores no lo hacen
representan ni reflejan necesariamente las de los EE.UU.
Gobierno, y no podrn ser utilizados para
de publicidad o de productos con fines de respaldo.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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perfusin por resonancia magntica cardiaca vs sola
La tomografa por emisin de fotn de cmputo para la
la deteccin de la enfermedad de la arteria coronaria:
un estudio multicntrico comparativo, ensayo de mltiples
proveedores.
Eur. Heart J. 34, 775-781 (2013).
7. Mulrooney, D. A. et al. Resultados cardacos en un
cohorte de adultos sobrevivientes de la infancia y la
del cncer en adolescentes: anlisis retrospectivo de
el sobreviviente de cncer de cohorte del estudio de la infancia.
BMJ 339, b4606 (2009).
8. Ylanen, K. et al. La resonancia magntica cardiaca
formacin de imgenes en la evaluacin de los efectos tardos de la
antraciclinas entre los supervivientes a largo plazo
del cncer infantil. J. Am. Coll. Cardiol. 61,
1539-1547 (2013).
9. Dweck, M. R. et al. 18F arterial coronaria-fluoruro
absorcin: un nuevo marcador de la biologa de la placa. J. Am.
Coll. Cardiol. 59, 1539-1548 (2012).
10. Joshi, N. V. et al. 18F-por emisin de positrones fluoruro
la tomografa para la identificacin de ruptura y
alto-de riesgo coronario placas aterosclerticas:
un ensayo clnico prospectivo. Lanceta http://
dx.doi.org/10.1016/S0140-6736 (13) 61754-7.
2.
3.
10 | 01 2014
Picos del ao del editor
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Cardiologa:
*
Mecanismos de miofibroblastos mediadas-de remodelacin patolgica
del corazn
Karl T. Weber, Yao Sun, Syamal K. Bhattacharya, Robert A. Ahokas
e Ivn C. Gerling
En el corazn enfermo, cardiomiocitos sometidos a la muerte celular necrtica. Una curacin
resultados de respuesta en la produccin de miofibroblastos de colgeno y otra matriz
molculas, que sirven inicialmente para preservar la integridad estructural de la
miocardio. Sin embargo, la dispersin de miofibroblastos no se produce en muchos cardiaca
enfermedades, y la formacin de matriz perpetua conduce a la remodelacin adversa de
el corazn.
doi: 10.1038/nrcardio.2012.158
*
Denervacin simptica renal: aplicaciones en la hipertensin
y ms all
Michael Bhm, Dominik Linz, Daniel Urban, Felix Mahfoud y Christian Ukena
El aumento de la actividad simptica se asocia con un nmero de enfermedades, incluyendo
hipertensin resistente. La denervacin renal es cada vez ms utilizado como un
tratamiento para los pacientes con hipertensin resistente en algunas partes del mundo.
La fisiopatologa de esta tcnica, su uso en el tratamiento de pacientes con
la hipertensin, y su potencial en el tratamiento de pacientes con otras afecciones
se discuten en esta revisin.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.89
*
Evaluacin y gestin de la variabilidad de la presin arterial
Gianfranco Parati, Juan E. Ochoa, Carolina Lombardi y Grzegorz Bilo
La presin arterial se caracteriza por a corto plazo y a largo plazo las fluctuaciones, que son
el resultado de interacciones complejas entre factores ambientales y de comportamiento
y, adicionalmente, los mecanismos reguladores cardiovasculares. Aumento de la presin arterial
conduce a la variabilidad cardiaca, vascular, y dao renal, y se asocia con un
aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.1
*
Informacin actualizada sobre las tecnologas de ablacin con catter de
la fibrilacin auricular
y tcnicas
Jane Dewire y Hugh Calkins
La fibrilacin auricular es una de las arritmias cardiacas ms comunes. Dewire y Calkins
discutir el desarrollo y el papel de la ablacin con catter para aislar elctricamente el
venas pulmonares en pacientes con FA paroxstica, persistente o prolongada persistente
fibrilacin auricular. Ellos van a poner de relieve las herramientas novedosas que mejoran la
seguridad,
eficacia, y la precisin de las tcnicas de ablacin.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.121
*
Targeting el sistema renina-angiotensina-aldosterona en la insuficiencia cardaca
Chim C. Lang y Allan D. Struthers
El sistema renina-angiotensina-aldosterona est bien establecida como una teraputica
objetivo en los pacientes con insuficiencia cardaca. Profesores Lang y Struthers discuten nueva
indicaciones de frmacos ya existentes en pacientes con insuficiencia cardaca con o sin
reduccin de la fraccin de eyeccin. Asimismo, revisar nuevas formas de orientar el sistema
renina-
sistema angiotensina-aldosterona en estos pacientes.
doi: 10.1038/nrcardio.2012.196
*
Revascularizacin ptima para la enfermedad arterial coronaria compleja
Javaid Iqbal, Patrick W. Serruys y David P. Taggart
Los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria que no responden a la ptima mdica
terapia son candidatos para la revascularizacin. La eleccin de la revascularizacin
tcnica es dependiente del estado de salud general de un paciente. Iqbal y sus colegas
Revisar las pruebas de revascularizacin coronaria ciruga de injerto contra percutnea
intervencin coronaria como mtodo de revascularizacin ptima en diversos grupos de
pacientes con enfermedad arterial coronaria compleja.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.138
*
La biologa detrs de los efectos aterotrombticos del humo del cigarrillo
Adam Csordas y David Bernhard
El humo del cigarrillo es un aerosol que ejerce mltiples efectos aterotrombticos en
los fumadores y las personas que les rodean. En esta revisin, Csordas y Bernhard
describir el conocimiento actual de los mecanismos por los que el humo del cigarrillo
afecta a todas las etapas de la formacin y desarrollo de la placa, as como patolgica
la formacin de trombos.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.8
*
Mecanismos y tratamiento de las complicaciones relacionadas con el TAVR
Amir-Ali Fassa, Dominique Himbert y Alec Vahanian
Reemplazo de la vlvula artica transcatter es un tratamiento eficaz para los pacientes con
La estenosis artica severa que no son candidatos adecuados para la ciruga. Sin embargo,
pueden ocurrir complicaciones graves. En esta revisin, Alec Vahanian y colegas
describir las complicaciones relacionadas TAVR-, los mecanismos que producen estos eventos,
y los mtodos de prevencin.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.156
*
Los papeles de la senescencia y acortamiento de los telmeros en cardiovascular
enfermedad
Frej Fyhrquist, Outi Saijonmaa y Timo Strandberg
El acortamiento de los telmeros, y varios otros factores endgenos y ambientales,
puede conducir clulas en la senescencia, que est implicado en el complejo proceso de
envejecimiento biolgico. Fyhrquist y sus colegas discuten las asociaciones entre
factores de riesgo cardiovascular y el acortamiento de los telmeros, y si celular
la senescencia tiene un papel causal en condiciones tales como aterosclerosis, insuficiencia
cardaca,
y la hipertensin.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.30
*
Infartos cerebrales silenciosos asociados con la enfermedad cardiaca y
procedimientos
Mariella CE Hassell, Robin Nijveldt, Yvo BW Roos, Charles BL Majoie,
Hamon Martial, Jan J. Piek y Ronak Delewi
Infartos cerebrales silenciosos ocurren frecuentemente en asociacin con la enfermedad
cardiovascular
y los procedimientos de intervencin cardiaca, pero su importancia pronstica es desconocida.
En esta revisin, Hassell y sus colegas evalan la incidencia y la deteccin de
infartos cerebrales silenciosos, y su posible asociacin con neurolgicos adversos
resultados, como el derrame cerebral, la depresin, el deterioro cognitivo y la demencia.
doi: 10.1038/nrcardio.2013.162
02 2014 vol umen 11 no. 2www.nat ure.c om/rev iews
CARDIOLOGA
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Una pu blicaci n ofici al de Angi na refractari a
Las opci ones de tr at amient o par a los paci entes
no es adecuado para la r evascularizacin
La reparaci n endovascul ar
de l os AAA
Las estrategias act ual es y f ut uras
nrcardio_OFC_F EB14.indd 1 01/09/2014 14:3 6
ONCOLOGA CLNICA
Cncer de pulmn en 2013
Prctica estndar Refinacin y admitiendo
incertidumbre
Stephen V. Liu y Giuseppe Giaccone
En 2013, se perfeccion el tratamiento de varios subtipos de NSCLC. PERFIL-1007 y LUX-Pulmn 3 confirm que
terapia dirigida es superior a la quimioterapia, mientras que NCIC BR19 y Pointbreak no mostraron superioridad
de gefitinib adyuvante y tratamiento de mantenimiento combinado, respectivamente. Estos estudios refuerzan algunas
prcticas
y desalentado a otros, lo que subraya la necesidad de nuevos estudios prospectivos.
Liu, S. V. & Giaccone, G. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 69-70 (2014); publicado en lnea el 21 enero de 2014; doi: 10.1038/nrclinonc.2013.251
La caracterizacin molecular amplia
cncer de pulmn de clulas no pequeas
(CPCNP) sobre
la ltima dcada ha llevado a la identificacin
subconjuntos de nicas de NSCLC que beneficio
de terapias dirigidas. Tumores NSCLC
que el puerto de la activacin de mutaciones en
EGFR
o reordenamientos en el linfoma anaplsico-
Phoma quinasa gen (ALK) son rutinariamente
y tratada con eficacia con tirosina quinasa
inhibidores (TKI), como erlotinib y crizo-
tinib, respectivamente. Varios estudios importantes
reportado en 2013 han proporcionado valiosa
visin de la evolucin del tratamiento para-
paradigmas de NSCLC, en particular con respecto
a la
terapias dirigidas (Tabla 1).
Los reordenamientos en ALK estn presentes en
aproximadamente el 5% de adenocarcinoma de
el pulmn y la pequea molcula de TKI crizo-
tinib ha surgido como un tratamiento estndar
en este contexto. Se otorg 1 crizotinib
la aprobacin acelerada por la FDA en 2011 para
pacientes con CPCNP ALK-positivo sin
restricciones en la lnea de therapy.1 crizotinib
tambin recibi la aprobacin condicional en 2012
de la Agencia Europea de Medicamentos.
Estas aprobaciones se basaron en dos, sola-
estudios de brazos que demostraron impresionante
las tasas de respuesta en pacientes con ALK-
positivo
NSCLC.1, 2 Aprobacin estaba condicionado a un
comparacin formal entre crizotinib y
la quimioterapia en estos pacientes; la fase III
Ensayo PERFIL 1007, publicado en 2013, pro-
dispone que la comparacin. Este ensayo abierto
asignado al azar 347 pacientes con ALK-
NSCLC positivos previamente tratados con un
rgimen de quimioterapia basada en platino para
recibir crizotinib o pemetrexed estndar o
chemotherapy.3 basada en docetaxel En este
estudio,
crizotinib fue ms eficaz que la quimioterapia
la terapia. Los pacientes tratados con crizotinib
tenan
una supervivencia libre de progresin de la
mediana (PFS) de
7,7 meses en comparacin con 3,0 meses con
quimioterapia (HR 0,49, IC 95% 0,37-0,64,
P<0,001). No hubo diferencia significativa-
rencia en la supervivencia general en el nterin
an-
SIS, probablemente debido a cruzado, como 64%
de los pacientes
que fueron asignadas a recibir quimioterapia
crizotinib sobrevinientes. Los pacientes en
el brazo crizotinib tambin tuvo una mayor
respuesta
tasa (65% versus 20%) y una mayor mejora
Ment en la calidad de vida. Aunque crizotinib
ya haba recibido la aprobacin condicional
en este contexto, el estudio aleatorizado,
prospectivo
Ensayo PERFIL 1007 ofrece importantes
informacin que confirma lo que se ha convertido
en
practice.3 comn
Un estudio similar llevado a cabo en pacientes con
EGFR mutante NSCLC reforz este tema.
El III LUX-Pulmn ensayo de fase 3 explorado
la actividad de afatinib, un inhibidor de la
La familia de EGFR que se dirige a EGFR, HER2 y
HER4.4 LUX-Pulmn 3 fue el ms grande al azar-
juicio zado para los pacientes en estadio avanzado
de
EGFR mutante NSCLC; este estudio al azar
asignado 345 pacientes con estadio avanzado
adenocarcinoma en una proporcin de 2:1 para
recibir
ya sea afatinib o quimioterapia con cispla-
estao ms pemetrexed. Como se ha visto en
estudios similares
con erlotinib y gefitinib, el objetivo
agente era superior a la quimioterapia. Mediana
PFS, el punto final primario, con afatinib era
11,1 meses comparado con 6,9 meses con
quimioterapia (HR 0,58, IC del 95%: 0,43 a 0,78,
P= 0,001). No hubo diferencia significativa
en la supervivencia general entre estos brazos
(RRHH
1,12; IC del 95%: 0,73 a 1,73, P= 0,60) y de nuevo,
cruce podra ser responsable de esta falta
de la superioridad en la supervivencia, un 65% de
los pacientes
en el grupo de quimioterapia recibida EGFR tar-
terapia geted al avance de la enfermedad. Afatinib
se asoci con una mayor mejora en
disnea y tos, as como una mejor mundial
estado de salud utilizando la Calidad de la Vida de
la EORTC
cuestionario C30.5 Adems, este estudio
Tambin aportaron datos prospectivos sobre la
actividad
de afatinib en pacientes que albergan raro
Alteraciones de EGFR, incluyendo L861Q, G719X
y S768I.6 A pesar de estos hallazgos, el ptimo
uso de afatinib no es evidente: verdad
Tabla 1 | Los ensayos en cncer de pulmn de clulas no pequeas
en 2013
Ensayo
PERFIL-10073
Pacientes
Pretratada
ALK-positivo
Si no se trata
EGFR mutante
Resecado
etapa IB-IIIA,
no seleccionado
Si no se trata
estadio IIIB / IV
Tratamiento
Crizotinib
Cis + Pem
Afatinib
Cis + Pem
El gefitinib
Placebo
PemCBev
PacCBev
Resultado
PFS HR CI 0,49 (95%
0,37 a 0,64) P<0,001
PFS HR CI 0,58 (95%
0,43 a 0,78) P= 0,001
DFS HR CI 1,84 (95%
0,44-7,73) P= 0.395
IC HR OS 1.00 (95%
0,86-1,16) P= 0.949
Comentarios
Ningn beneficio OS posiblemente debido a
64% cruce de Cis + Pem
al crizotinib
Ningn beneficio OS posiblemente debido a
65% cruce de Cis + Pem
a la terapia de EGFR dirigido
Anlisis de subconjunto-EGFR mutante
(N = 15) no mostraron beneficio
Beneficio PFS con PemCBev hizo
no se traducen en beneficio de SG
LUX-Pulmn 34
NCIC CTG
BR197
PointBreak10
Abreviaturas: Cis, cisplatino; DFS, la supervivencia libre de enfermedad; OS, la supervivencia global; PacCBev, paclitaxel ms carboplatino ms
bevacizumab con el mantenimiento bevacizumab; Pem, pemetrexed; PemCBev, pemetrexed ms carboplatino ms bevacizumab
con pemetrexed ms bevacizumab de mantenimiento; PFS, la supervivencia libre de progresin.
Enero 2014 | 11
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
En el cncer de pulmn en estadio avanzado, dirigido
la terapia sigue siendo una ms eficaz
opcin que la quimioterapia, en concreto,
crizotinib en cncer3 pulmn ALK-positivo
y afatinib en cancer4 pulmn EGFR mutante
En el tratamiento adyuvante, el papel de
terapia dirigida permanece unclear7
Terapia de mantenimiento Combinacin
con pemetrexed ms bevacizumab
despus de la induccin con pemetrexed basado-
quimioterapia no fue superior a
mantenimiento bevacizumab solo despus
induccin con un regimen10 basada en paclitaxel
desplazar a erlotinib y gefitinib en el front-
configuracin de la lnea o va a ser reservado para
pacientes
con resistencia adquirida a estos existente, y
potencialmente mejor tolerados, agentes? Ahora
que
varios estudios bien diseados han demostrado
Agentes de EGFR son ms efectivas
que la quimioterapia en el entorno de primera
lnea,
esperemos LUX-Pulmn 3 marca el final de
este diseo de estudio y el uso de aprobado
Agentes dirigidos EGFR en el brazo comparador
ahora debe convertirse en norma. Tambin vale la
pena
reforzando la necesidad de estos estudios iniciales,
como
aunque el tratamiento del CPNM ALK-positivo
es muy similar a EGFR mutante CPNM, la
estrategia ptima de tratamiento puede ser
diferente
para otras mutaciones del conductor putativo.
Nosotros
esperar los resultados de los estudios en curso
interrogat-
ing diferentes subtipos, incluyendo los que tienen
aberraciones en ROS1, RET, BRAF y otros.
La terapia dirigida en etapa temprana CPNM
sigue siendo muy controvertido, en gran parte,
debido a los resultados de la NCIC CTG BR19
estudio de gefitinib versus placebo en resecado
NSCLC.7 Este ensayo fue diseado para ran-
aleatoriamente asignar 1.242 pacientes no
seleccionados con
completamente resecado en estadio IB-IIIA para
recibir ya sea gefitinib o placebo durante 2 aos.
Este ensayo se cerr prematuramente en 2005,
despus de
503 pacientes fueron incluidos, con base en otros
dos
estudios negativos con gefitinib.8, 9 Este
abandonaron el
Estudio NCIC CTG BR19 poder suficiente para
su anlisis final. Adems, el uso estndar de
la quimioterapia adyuvante surgi despus de esta
juicio se haba puesto en marcha y slo el 17% de
los pacientes
recibido este tratamiento probado. Con estos
deficiencias en la mente, el uso de gefitinib hizo
no mejora la supervivencia libre de enfermedad
(DFS) o
la supervivencia global en la poblacin no
seleccionada
cin. Sorprendentemente, gefitinib tambin
no mejor la SSE (CRI 1,84, 95%
IC 0,44-7,73, P= 0.395) o la supervivencia general
(HR 3,16, IC del 95%: 0,61 a 16,45, P= 0,15) en el
Subconjunto EGFR mutante (n = 15). Es difcil
llegar a conclusiones vlidas sobre la base
de este estudio y la terapia dirigida puede todava
12 | 01 2014
resultar eficaces en las primeras etapas NSCLC.
Dado
estos resultados, sin embargo, el uso de EGFR
dirigidos
agentes en el entorno adyuvante deben estar en el
contexto de un ensayo clnico, como el
recientemente
completado estudio RADIANTE.
Otro avance importante en el ltimo
aos ha sido la aparicin de man-
La terapia de mantenimiento en CPNM. La norma
estrategia de quimioterapia para NSCLC haba sido
4-6 ciclos de tratamiento con platino doblete fol-
seguido por la observacin. Con el desarrollo
de mejor tolerado agentes y la mejora de apoyo
cuidado portive, los datos emergieron que apoya el
uso
de varios agentes en el entorno de mantenimiento,
pero la estrategia de mantenimiento ptimo an
claro. En 2013, el, aleatorizado de fase III
Pointbreak trial10 comparado dos populares
estrategias de mantenimiento en pacientes con
estadio avanzado, no escamoso NSCLC.
En este estudio, 939 pacientes fueron
aleatoriamente
asignado para recibir carboplatino, paclitaxel
y bevacizumab seguido por bevacizumab
mantenimiento, tal como se utiliza en el ECOG
4599
estudio, o carboplatino, pemetrexed y bevaci-
zumab seguida de bevacizumab y pem-
mantenimiento etrexed. Este ensayo mostr
ninguna ventaja de supervivencia con el adicional
agente de mantenimiento; mediana de
supervivencia global
en el grupo asignado a recibir paclitaxel
fue de 13,4 meses en comparacin con 12,6
meses
con la estrategia de pemetrexed (P = 0,949).
Hubo una SSA superiores con pemetrexed
(6.0 meses frente a 5,6 meses, P= 0,012) y
esto fue ms pronunciada en el subgrupo de
pacientes que completaron la terapia inicial y
alcanzado con xito la fase de mantenimiento
(8,6 meses frente a 6,9 meses), pero esto no hizo
se traduce en un beneficio en sur-global
supervivencia. Los efectos txicos eran diferentes
en el
dos brazos, con ms anemia, trombocitopenia
penia y la fatiga se ve en el brazo de pemetrexed
y ms neutropenia, neutropenia febril,
neuropata y alopecia en el paclitaxel
brazo. El estudio Pointbreak no estableci
una norma clara en el entorno de mantenimiento
y que sigue siendo una pregunta sin respuesta. La
curso de tres brazos ECOG 5508 ensayo en
que los pacientes que recibieron induccin con
carboplatino, paclitaxel y bevacizumab voluntad
ser asignados al azar para recibir mantenimiento
con bevacizumab, pemetrexed o ambos-may
ofrecer una mayor comprensin. El tema de fondo,
sin embargo, es que el beneficio de citotxico
La terapia no es necesariamente agotada despus
4-6 ciclos, siempre que la toxicidad puede ser
controlado.
Terapia dirigida basada en la genmica
representa-
senta el paradigma ms importante en la
tratamiento del cncer de pulmn en estadio
avanzado.
Aunque el uso de crizotinib y afatinib
en poblaciones definidas molecularmente fue
apoyado por el PERFIL-1007 y LUX-
Pulmn 3 estudios, el adyuvante NCIC CTG
Estudio BR19 advierte contra la adopcin temprana
y nos recuerda la necesidad de prospectiva
tiva estudios. Del mismo modo, el estudio
Pointbreak
sirve como un recordatorio de que ms no es nece-
necesariamente mejor. Dados los desarrollos ms
el pasado ao, esperamos que los prximos aos a
induccin adicional optimizar, mantenimiento y
terapia adyuvante para estos y otros subtipos
de NSCLC. Es importante destacar que las
estrategias diseadas
retrasar o superar la resistencia adquirida a
terapia surgir en el futuro cercano.
Lombardi Comprehensive Cancer Center,
La Universidad de Georgetown, 3800 Embalse
Road NW, Washington, DC 20007, EE.UU.
(S. V., Liu, G. Giaccone).
Correspondencia a: G. Giaccone
giacconeg@mail.nih.gov
Camidge, D. R. et al. Actividad y seguridad de los
crizotinib en pacientes con ALK-positivo no pequeas-
cncer de pulmn de clulas: los resultados actualizados de una fase
1
estudio. Lancet Oncol. 13, 1011-1019 (2012).
2. Kim, D. W. et al. Los resultados de un estudio global fase II
con crizotinib en avanzado ALK-positivo no pequeas
el cncer de pulmn microctico (CPNM) [resumen]. J. Clin. Oncol.
30 (Suplemento 15), a7533 (2012).
3. Shaw, A. T. et al. Crizotinib versus quimioterapia
en el cncer de pulmn ALK-positivo avanzado. N. Engl.
J. Med. 368, 2385-2394 (2013).
4. Sequist, L. V. et al. Estudio de fase III de afatinib o
cisplatino ms pemetrexed en pacientes con
adenocarcinoma de pulmn metastsico con EGFR
mutaciones. J. Clin. Oncol. 31, 3327-3334 (2013).
5. Yang, J. C. et al. Control de los sntomas y la calidad de
vida en LUX-Pulmn 3: un estudio de fase III de afatinib o
cisplatino / pemetrexed en pacientes con avanzada
adenocarcinoma de pulmn con mutaciones del EGFR.
J. Clin. Oncol. 31, 3342-3350 (2013).
6. Yang, J. C. et al. Actividad de afatinib en infrecuente
receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR)
mutaciones: resultados de tres ensayos prospectivos
de afatinib en el cncer de pulmn con mutacin positiva del EGFR
[Resumen]. Conferencia Mundial sobre Cncer de Pulmn,
1114, 003.05 (Sidney, Australia, 2013).
7. Goss, G. D. et al. El gefitinib versus placebo en
completamente resecado de cncer de pulmn de clulas no
pequeas:
resultados del estudio NCIC CTG BR19. J. Clin.
Oncol. 31, 3320-3326 (2013).
8. Kelly, K. et al. Ensayo de Fase III de mantenimiento
gefitinib o placebo despus concurrente
quimiorradioterapia y docetaxel consolidacin
en la etapa III inoperable cncer de pulmn de clulas no pequeas:
SWOG S0023. J. Clin. Oncol. 26, 2450-2456
(2008).
9. Thatcher, N. et al. El gefitinib ms el mejor apoyo
cuidado en pacientes previamente tratados con refractario
avanzado cncer de pulmn de clulas no pequeas: resultados
de un estudio aleatorizado, controlado con placebo,
estudio multicntrico (Iressa Evaluacin de supervivencia en
Cncer de pulmn). Lanceta 366, 1527-1537 (2005).
10. Patel, J. D. et al. Pointbreak: un ensayo clnico aleatorizado
estudio de fase III de pemetrexed ms carboplatino
y bevacizumab seguido por mantenimiento
pemetrexed y bevacizumab frente a paclitaxel
ms carboplatino y bevacizumab seguido de
bevacizumab de mantenimiento en pacientes con estadio
IIIb o IV no escamoso de pulmn de clulas no pequeas
cncer. J. Clin. Oncol. 31, 4349-4357 (2013).
1.
ONCOLOGA CLNICA
CNCER DE MAMA EN 2013
Genmica, de aprobacin de
medicamentos,
y la duracin ptima del tratamiento
Adrian V. Lee y Nancy E. Davidson
2013 vio un gran progreso en la investigacin del cncer de mama. Los avances en la
alta-
tecnologas de alto rendimiento continan refinando nuestro conocimiento de los
mecanismos moleculares
la biologa del cncer de mama, y estn comenzando a dar una idea de cncer
evolucin, resistencia a los medicamentos, y cmo implementar la teraputica de
precisin.
Lee, A. V. & Davidson, N. E. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 71-72 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.250
La enorme diversidad molecular en
tipos de cncer, tanto entre pacientes y dentro de
un solo paciente, desafa norma bsica
tcnicas de investigacin y las drogas tradicionales
diseo y pruebas. El cncer de mama es con-
considerado la causa ms comn de cncer
muertes entre las mujeres de todo el mundo. Es un
clnica y biolgicamente heterognea
enfermedad que requerir nuevos enfoques para
la traduccin de la medicina de precisin en
nuevos tratamientos adaptados a la biologa de la
especfico de tumor.
En un informe genmica amplia,
El Atlas del Genoma del Cncer (TCGA) la
investigacin-
dores realizaron un anlisis para identificar
somtica
mutaciones puntuales y pequeas inserciones o
del-
etions en 12 tipos de cncer. Este estudio mostr
que el cncer de mama es uno de los ms bajos
muta-
tasas cin en tumores slidos, con un promedio
de ~ 3.000 mutaciones somticas por tumor
(Rango ~ 90-60,000) 0.1 Los cnceres de mama
fueron
enriquecido con mutaciones en TP53, PIK3CA,
GATA3, MAP3K1, CDH1, y MLL3.
En un estudio separado, Alexandrov y col-
ligas analizaron las mutaciones somticas de
> 7.000 tumores (que representan 30 diferentes
clases) y se encontr que la tasa de mutacin en
las muestras de cncer de mama fue
sorprendentemente similar
a la observada en la sartn-cncer TCGA
anlisis. 2 El cncer de mama mostraron focos de
hipermutacin-denominado kataegis-que eran
asociado con gran reordenamiento estructural
mentos. Firmas especficas de mutacin eran
fuertemente asociado con tumores que albergan
prdida de BRCA1 o BRCA2. Los investigadores
tambin identific un nico tipo de par de bases
mutacin (C> T y C> G en TCN trinucleo-
mareas) que es consistente con la actividad
aberrante
de protenas endgenas APOBECs, citidina
deaminasas que normalmente se convierten a
citidina
uracilo. Varios otros estudios realizados en 2013
revelaron
un papel para la sobreexpresin de APOBEC
miembros de la familia de mama y otros tipos de
cncer,
lo que sugiere que la Cyti mediada-APOBEC
cenar desaminacin podra representar un general
mecanismo para generar mutaciones durante
la tumorignesis. En general, los informes
publicados
en los ltimos 2-3 aos han exhaustiva
identificaron varias mutaciones puntuales
somticas
y pequeas inserciones o deleciones en primaria
tumores de mama.
Genmica del cncer de mama sigue siendo una
Evolv-
ing historia, como la mayora de los estudios de
secuenciacin de grandes
han centrado hasta ahora en el cncer de mama
primario.
Adems, informes recientes de secuenciacin en
metstasis han descrito mutaciones que estn
ausente o presente en frecuencias muy bajas en
tumores primarios (como en subclones raras),
el apoyo a la necesidad de seguir mutacional
anlisis de metstasis. De hecho, uno de los
mayores sorpresas en la gentica del cncer de
mama en
2013 fue la identificacin de mutaciones
en el gen que codifica el estrgeno Recep-
tor (ER, ESR1) en metstasis de cncer de mama.
Como ER es un conductor central y un objetivo
principal
en el cncer de mama, la mayora de los
investigadores tuvieron sur-
Mised que debe ser mutada por lo menos en
algunos tumores endocrinos resistente. Sin
embargo,
muy pocas mutaciones se han identificado des-
Pite esfuerzos intensivos. Por ejemplo, TCGA
mutaciones somticas identificados en ESR1 en
slo
dos de 825 cnceres de mama primarios (0,2%).
El paisaje genmico cambi espectacularmente
camente cuando el anlisis se desplaza de
tumores primarios al estadio avanzado y
la enfermedad resistentes a la hormona. En una
herclea
esfuerzo diseado para secuenciar y carcter-
ize xenoinjertos derivados del paciente, Ellis y col-
ligas identificados ESR1 mutaciones somticas
en muestras de cncer de mama en estadio
avanzado
de pacientes refractarios a antihormonal
tratamiento.3 Estos resultados se corroboraron
en dos estudios posteriores que informaron la
identificacin de ESR1 mutaciones somticas
en seis de los 11 (55%) y 14 de 80 (17,5%)
pacientes con ER-positivo de mama metastsico
cncer, respectivamente.4, 5 Es importante
destacar que estos
mutaciones se encuentran casi exclusivamente en
cnceres de mama ER-positivo en estadio
avanzado,
y salieron despus se trataron pacientes
con un inhibidor de aromatasa en lugar de un
antiestrgeno. Las mutaciones somticas Clus-
registrados en el dominio de unin a ligando de la
ER; estudios de estructura-funcin que mostraron
estas mutaciones dieron como resultado
conformacional
cambios en la sala de emergencias, lo que lleva a
su constitutiva
la activacin. Este ligando independiente de activi-
dad causada resistencia completa a la aromatasa
inhibidores y resistencia parcial al selectivo
moduladores del receptor de estrgeno y
degradante
ers. En conjunto, estos resultados abren una nueva
avenida en el desarrollo de terapias para
El cncer de mama en estadio avanzado ER-
positivo
por investigar el mecanismo de la hormona
accin y sugerir el uso de inhibidores que
centrarse especficamente en la sala de
emergencias mutado.
Secuenciacin de las regiones tumorales
distintas,
y clulas individuales de cncer, ha revelado
tremen-
Dous intratumoral heterogeneidad. TCGA
y otros grandes proyectos genmicos tienen
esforzado por abordar el grado de intra-
geneidad hetero tumor. Por otra parte, deter-
minar el alcance y la significacin clnica
de tal heterogeneidad se ve obstaculizada por la
dificultad en la obtencin de tejido repetido
sies biopsias. Una alternativa atractiva es la
NPG
Enero 2014 | 13
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
El gen receptor de estrgeno (ESR1) es
mutado en varios resistentes a la hormona
los cnceres de mama en estadio avanzado, que
tener actividad alterada y podra representar
novela targets4 teraputica, 5
Mutaciones del cncer de mama detectados en
ADN circulante libre por todo el exoma y
todo el genoma de cambio secuenciacin con
resistencia teraputico y puede reflejar
progression6 enfermedad, 7
La terapia hormonal adyuvante de continuacin
es ms eficaz que la de corto plazo
terapia, 8 pero adyuvante de continuacin
terapia con trastuzumab es not10
examen de ADN circulante en el cncer
plasma (con circulacin libre de ADN o cfDNA),
la llamada biopsia lquida. El ao 2013
vio dos informes sobre el anlisis longitudinal de
todo el exoma y todo el genoma de secuenciacin
cin de cfDNA en pacientes con cncer de mama.
La secuenciacin del exoma de cfDNA col-
seleccionada durante 1-2 aos a partir de
pacientes con
el cncer de mama en estadio avanzado mostr
que
mutaciones detectadas en las biopsias de lquidos
surgieron
o aumentado en frecuencia en conjuncin
con el desarrollo de la tera-clnica
resistance.6 tic En un paciente, el tratamiento
con tamoxifeno y trastuzumab (un anti-
HER2 anticuerpo monoclonal) fue seguido
por un aumento en el truncamiento de MED1
(Mediador subunidad complejo 1) producto del gen,
un co-activador de ER se sabe estn involucrados
en
resistencia a tamoxifeno. El tratamiento
subsiguiente
de este paciente con lapatinib y capecita-
bine fue seguido por un aumento en un SPLIC-
ing mutacin en GAS6, que codifica el ligando
para el receptor de tirosina quinasa AXL, que tiene
ha demostrado que causa resistencia a lapatinib.6
Por otra parte, Dawson et al.7 describen el uso de
todo el exoma y todo el genoma de secuenciacin
cin de cfDNA disear especfica del paciente
ensayos para el seguimiento longitudinal. cfDNA
se detect en 29 de los 30 (97%) pacientes
con cncer de mama en estadio avanzado,
mientras que
niveles elevados de CA15-3 antgeno y Cir-
culating clulas tumorales slo se detectaron en
78% y 87% de los pacientes, respectivamente.
Es importante destacar que, un aumento en cfDNA
era
mes detectados antes de la confirmacin de la dis-
facilitar la progresin mediante tomografa
computarizada. Estos estudios
poner de relieve el potencial de usar cfDNA a
supervisar la carga de enfermedad y la progresin,
y tambin la capacidad para identificar posibles
objetivos para el tratamiento de la enfermedad y
prevenir la
aparicin de resistencia a los medicamentos.
El uso de la secuenciacin masiva en paralelo
cin para personalizar dando de genmica dirigida
la terapia del cncer se est convirtiendo en una
realidad.
14 | 01 2014
Sin embargo, el nmero de aprobados 'tar-
medicamentos geted 'sigue siendo baja, y el
camino para
su desarrollo clnico y la prueba est
inaceptablemente largo. Un camino por la va
rpida para
Se necesita la aprobacin de nuevas terapias para
hacer frente a la gran variedad de mutacin
somtica
ciones que se encuentran en el cncer de mama.
En mayo de 2012,
la FDA proporciona directrices para el uso de
respuesta patolgica completa (PCR) como
un punto final para apoyar el desarrollo
y la aprobacin acelerada de nuevos agentes en
el ajuste del tratamiento neoadyuvante de
alto riesgo de cncer de mama en estadio precoz.
En el ao 2013,
pertuzumab (Genentech, EE.UU.) fue la primera
agente para beneficiarse de la nueva orientacin y
recibido la aprobacin como tratamiento
neoadyuvante
Ment para los pacientes con HER2-positivo precoz
el cncer de mama en estadio. Finalmente, en
2013, el
resultados de cuatro grandes ensayos clnicos
diseados
para optimizar el uso de agentes dirigidos activos
fueron reportados. El ensayo compar ATLAS
10 aos frente a los 5 aos de tratamiento con
tamoxifeno
Ment en 12.894 mujeres con etapa temprana
cncer de mama, 8 y concluy que con-
nua tamoxifeno a 10 aos en lugar de
detener a los 5 aos produjo una mayor
reduccin en la recurrencia y mortalidad. La
mayor efecto del tratamiento prolongado con
tamoxifeno
cin se observ desde el ao 10 al ao 15,
con una proporcin de la tasa de recurrencia de
0.75 y una
proporcin de la tasa de mortalidad de 0.71. Estos
datos eran
confirmada por los resultados preliminares de
el juicio ATTOm. Sin embargo, aunque estos
hallazgos-combinada con los informes anteriores
del uso de inhibidores de la aromatasa prolongado
despus
tamoxifeno-poner en valor extendida
tratamiento hormonal adyuvante, este modelo
no es cierto para todos adyuvante tera-
tartas. De hecho, el estudio mostr que PHARE
6 meses de trastuzumab adyuvante no puede
ser considerado como un sustituto de la corriente
soportar el tratamiento ard de 1 ao de trastu-
zumab. 9 Los resultados del ensayo HERA
demonio-
trado que los 2 aos de trastuzumab adyuvante
tratamiento no era ms beneficioso en redu-
cing recurrencia del cncer de mama HER2-
positivo
cncer de 1 ao de tratamiento.10 La dife-
rencia entre la longitud ptima de adyuvante
tamoxifeno y la terapia con trastuzumab podra
tiene varias explicaciones, pero una fuerza
ser la indolencia relativa de ER-positivo
dis facilidad con la que las terapias endocrinas,
tales como tamoxifeno, actuar para controlar el
Dor-
mancy de micrometstasis. Estos hallazgos
sugieren que las terapias dirigidas requerirn
extensa optimizacin.
Prevemos que en los prximos aos se
continuar mejorando nuestro conocimiento de
cncer de mama. Las nuevas tcnicas que
incluyen
profunda secuenciacin y digital multiplexada
loga patho estn permitiendo sin precedentes
investigaciones sobre los fundamentos de la
cncer de mama que probablemente tendr un
importante
impacto en el tratamiento y la prevencin.
Departamentos de Farmacologa y Qumica
Biologa, Gentica Humana y Medicina,
Centro de Investigacin del Cncer de la Mujer,
Instituto de Investigacin Magee-Womens,
Universidad de Pittsburgh, 204 Craft Avenue,
Pittsburgh, PA 15238, EE.UU. (A. V. Lee).
Universidad de Pittsburgh Cancer Institute
y la Universidad de Pittsburgh Medical
Centro del Cncer Center, 5150 Center
Avenue, Pittsburgh, PA 15232, EE.UU.
(N. E. Davidson).
Correspondencia a: N. E. Davidson
davidsonne@upmc.edu
Agradecimientos
El trabajo de los autores es apoyado en parte por
el Instituto Nacional del Cncer de los NIH
P30CA047904 (N. E. Davidson) y R01CA94118
(A. V. Lee). El contenido es de exclusiva responsabilidad
de los autores y no representa necesariamente
los puntos de vista oficiales de la NIH. Los autores son tambin
con el apoyo de la financiacin a travs del Cncer de Mama
Fundacin para la Investigacin (N. E. Davidson y
AV Lee), Susan G. Komen for the Cure (AV Lee),
y el Departamento de Salud de Pennsylvania
(N. E. Davidson y A. V. Lee). El Pennsylvania
Departamento de Salud niega especficamente
la responsabilidad de todos los anlisis, interpretaciones,
o conclusiones.
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un ensayo aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol. 14,
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10. Goldhirsch, A. et al. 2 aos frente a 1 ao
trastuzumab adyuvante del cncer de mama HER2-positivo
cncer (HERA): un estudio abierto, aleatorizado
ensayo controlado. Lanceta 382, 1021-1028
(2013).
1.
ONCOLOGA CLNICA
Cncer de hgado en 2013
Paisaje mutacional de HCC
-El final del principio
Augusto Villanueva y Josep M. Llovet
Prximo-anlisis de secuenciacin de generacin y caracterizacin de la
campo microambiente '-efecto 'que promueve el carcinoma hepatocelular
(HCC) desarrollo ha revelado jugadores crticos y posibles objetivos
para la quimioprevencin. Un biomarcador-estrategia de desarrollo de frmacos
basados
que se necesita para mejorar los ensayos clnicos futuros HCC y terapias.
Villanueva, A. & Llovet, J. M. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 73-74 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.243
El cncer de hgado es la causa global XVI
de la muerte y la segunda causa de cncer
muerte despus del cncer de pulmn. 1 La
incidencia
y la mortalidad por este cncer estn aumentando
ing El carcinoma hepatocelular en todo el mundo.1
(HCC), el cncer de hgado ms frecuente
que afecta a alrededor de 700.000 pacientes cada
aos-se presenta en pacientes con subyacente
enfermedad heptica crnica, una caracterstica
que tiene
implicaciones directas en la patognesis y
manejo de esta neoplasia.
Anlisis de alta resolucin de molecular
alteraciones en tumores malignos humanos tiene
convertido en una prioridad de investigacin. De
gran envergadura
enfoques de deteccin de mutaciones tienen
permitido la identificacin de nuevas enfermedades
controladores en algunos tumores slidos tales
como
de pulmn, de mama o melanoma.
Desafortunadamente,
cncer de hgado no ha alcanzado el punto de
La estratificacin de tratamientos basados en la
molecular.
Sin embargo, estudios recientes han proporcionado
un panorama amplio del perfil mutacional en
HCC y identificado un promedio de 30-40
mutaciones por tumor, algunos de los cuales estn
espera que sea conductor mutations.2-4 de tres
estudios profundos independientes de la secuencia
confirmado TP53 y CTNNB1 (Que
codifica para -Catenina) con la frecuencia
mutado en el CHC. Las mutaciones en estos genes
son con frecuencia mutuamente excluyentes. 2,3
En
Adems, estos estudios descubrieron novela
mutaciones asociadas con HCC en dife-
rentes miembros de la remodelacin de la
cromatina
va (ARID1A y ARID2), en genes
involucrado en la ubiquitinacin (KEAP1), en
RAS / sealizacin de MAPK (RPS6KA3) y
en el estrs oxidativo (NFE2L2). Estos resultados
permitido Guichard y colegas3 al grupo
las alteraciones moleculares ms relevantes en
CHC en cinco grandes cascadas de sealizacin
Wnt:
sealizacin, sealizacin TP53, sealizacin Ras,
el estrs oxidativo y la cromatina remodelacin-
ling. Estudios recientes utilizando todo el genoma
secuenciacin tambin han identificado mutaciones
en JAK1 en el 9% de los virus de la hepatitis B
(VHB) -
HCC relacionada. 4 JAK1, un miembro de la
Janus quinasa de la familia tirosina, tiene un papel
en la
la inmunidad, el crecimiento y la diferenciacin
celular,
sobre todo a travs de la sealizacin de STAT, y
las mutaciones
en JAK1 se han asociado con algunos
tipos de leucemia. Validacin funcional
de estos HCC relacionada JAK1 mutaciones en
modelos experimentales sugirieron que JAK1
inhibicin representa una nueva y atractiva
diana teraputica. Tambin qued claro que
genes tales como EGFR, BRAF, PIK3CA o
KRAS, comnmente mutado en otra slida
tumores, rara vez se mutaron en el CHC (<5%
de los casos; Tabla 1) 0,2-4 Varios estudios
genmicos
han contribuido a la identificacin de
subclases moleculares de HCC. Como se predijo,
mutaciones recurrentes en HCC caen dentro de
ciertos patrones de expresin de genes. 5 Para
ejemplo, CTNNB1 mutaciones son signifi-
cativamente enriquecido en los pacientes dentro de
la SF
subclase molecular tal como se define mediante el
uso
expresin data.5 microarray sin supervisin
En 2013, las mutaciones en el promotor de la
telomerasa transcriptasa inversa (ter)
gen se han convertido en los ms prevalentes
mutacin somtica que afecta al 60% de HCC
casos, 6 un hallazgo importante que tiene
impactado el panorama de la alteracin gentica
ciones en el CHC. Estas mutaciones crearon un
potencial sitio de unin para el E-veintisis
(ETS) y el factor de transcripcin se prev
para aumentar la transcripcin de TERT de
respuesta.
Curiosamente, las mutaciones dentro de la De
TERT
promotor tambin estuvieron presentes en el 25%
de los pre-
macrondulos cirrticos neoplsicas y 44%
de adenomas con transformacin maligna
cin. Un posible papel de la desregulacin de
TERT
en hepatocarcinogenesis ha sido previa-
ously postulado, pero la identificacin de los
mutaciones en el De TERT promotor facilite
conocimientos mecnicos, estableciendo un
vnculo
entre De TERT alteracin y funcional
desregulacin. De hecho, Nault et al.6 mostraron
una correlacin entre las mutaciones en De TERT
promotor y transcripcin de TERT expresin
en las lesiones preneoplsicas en hepatocarcino-
gnesis. Por otra parte, la alta prevalencia
de estas mutaciones en las lesiones
preneoplsicas
seala de TERT como el primer gen "portero"
Tabla 1 | Retrato mutacin de carcinoma hepatocelular humano
Gene
De TERT promotor *
TP53
CTNNB1
ARID1A
TTN
NFE2L2
JAK1
AXIN1
ARID2
KEAP1
Pathway funcin / gen implicado
La estabilidad de los telmeros
La integridad del genoma
Sealizacin WNT
La remodelacin de la cromatina
La segregacin de cromosomas
El estrs oxidativo
JAK / STAT de sealizacin
Sealizacin WNT
La remodelacin de la cromatina
Ubiquitination
Frecuencia estimada (%)
60
20-30
15-25
10-16
4-10
6-10
0-9
4-9
5-7
3-8
Los genes mutados frecuentemente en el CHC
Los genes mutan con frecuencia en otros tumores slidos, pero rara vez se silencian en HCC
IDH1, IDH2
EGFR
BRAF
KRAS, NRAS
PIK3CA
PTEN
Metabolismo NAPDH
Sealizacin del factor de crecimiento
Sealizacin Ras / MAPK
Sealizacin Ras / MAPK
Sealizacin AKT
Sealizacin AKT
6
<5
<5
<5
<5
<5
<5
* La frecuencia de mutacin de TERT basada en la secuencia de destino. Con base en estudios profundos de secuenciacin.
Enero 2014 | 15
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
Las mutaciones ms prevalentes en HCC
afectar a la De TERT promotor, TP53 y
CTNNB1. Pocas mutaciones "druggable" tienen
sido reported4, 6
IL-6 est convirtiendo en un destino confiable para
estrategias de quimioprevencin en HCC9, 10
Despus de la aprobacin de sorafenib,
seis estudios fundamentales de fase III de los ensayos
informaron
findings7 negativo, 8
en el CHC, la apertura de nuevas vas teraputicas
en
la arena quimioprevencin.
En cuanto a los cambios en la toma de clnica
decisiones en la gestin HCC, no mucho
se avanz en 2013. Despus de la
aprobacin de sorafenib, seis aleatorizados con-
ensayos controlados que podran tener
potencialmente
cambiado el estndar de cuidado para los
pacientes
con HCC, la evaluacin de frmacos que incluan
Brivanib (un FGFR, VEGFR y PDGFR
inhibidor), erlotinib (inhibidor de EGFR),
linifanib (inhibidor dual de VEGFR y
PDGFR) y everolimus (mTOR inhibicin
tor) han reportado resultados negativos en
la primera y segunda lnea settings.7, 8 La
fase III de pruebas Brivanib estudio versus
sorafenib en el tratamiento de primera lnea del
ms de 1.000 pacientes con avanzado
etapa HCC no cumpli la variable principal
punto de mejora en la supervivencia global
con un design.7 no inferioridad Del mismo modo,
la fase III de pruebas de estudio Brivanib com-
en comparacin con el placebo en la segunda lnea
el establecimiento despus de la progresin de la
enfermedad despus de
tratamiento con sorafenib no demostr
beneficios de supervivencia para brivanib.8 Estos
nega-
resultados TIVE destacan la resistencia intrnseca
de HCC a las terapias, la toxicidad especfica
el perfil de los pacientes con enfermedad heptica
subyacente dis-
facilita, y la complejidad del diseo del ensayo en
este cncer heterognea. Es de destacar que
ninguno de
estos estudios, los pacientes seleccionados en
base a pre-
predicho desregulacin objetivo, un paradigma que
demostrado ser muy eficaz en otra
tumores slidos. Por lo tanto, un potencial ben-
neficioso efecto en un subconjunto de pacientes
podra
se han perdido como resultado del tratamiento de
la
poblacin en general. Por suerte, un cambio en
este paradigma est empezando a permear las
drogas
el desarrollo en el CHC. Un ensayo de fase III
pruebas tivantinib en pacientes con HCC cuyos
tumores tienen una expresin de alto MET y
un ensayo de fase II de prueba de concepto de
evaluacin
el inhibidor de MEK, refametinib, en pacientes
con tumores que albergan RAS mutaciones
estn en curso.
Al considerar el impacto global
de cncer de hgado, la prevencin es la ptima
16 | 01 2014
enfoque. Esto qued claramente demostrado
Hace aos, cuando una correlacin directa entre
programas de vacunacin del VHB en todo el pas
y la disminucin de la incidencia de cncer de
hgado era
reportado en Taiwn. Antivirales VHB y
Terapias para el VHC han sido capaces de
disminuir
ya veces derogar la transicin
de la hepatitis crnica a cirrosis, y
por tanto, disminuir la incidencia de carcinoma
hepatocelular.
Todava se necesitan esfuerzos especficos para
prevenir
el desarrollo del cncer de hgado en pacientes en
alto riesgo-sobre todo los pacientes con cir-
rhosis, que representan aproximadamente el 1%
de
la poblacin-un tercio de ellos se
desarrollar CHC en su vida. Un 186-gen
firma ahora es capaz de identificar el 20% de
pacientes cirrticos con el riesgo ms alto
de desarrollar cncer o que va a morir debido a la
dysfunction.9 heptica progresiva Este "campo-
firma gentica efecto 'se enriquece en los genes
implicada en la inflamacin, el estrs oxidativo
y la proliferacin celular (tal como IL-6 y
EGF), y podra permitir la seleccin de pacientes
para trials.9 quimioprevencin
Un reciente estudio tiene igualmente elegante
muestra las interacciones moleculares entre
ndulos displsicos y el microambiente
cin que result en el desarrollo de
tumores de hgado en models.10 experimental
En este estudio, los investigadores encontraron
una
papel central de la IL-6 aberrante expresin
en la transformacin maligna, principalmente como
consecuencia de la desregulacin de un
ARN (Lin28) no codificante. La investigacin-
ERS aislaron clulas progenitoras de HCC
diferentes modelos de ratn, y demostraron que
autocrina de IL-6 secrecin promueve su
transformation.10 maligno Curiosamente,
el estudio presenta evidencia funcional en
cmo el potencial maligno de estos pro-
genitor clulas depende en gran medida de su
microambiente, haciendo hincapi adems en
el papel de la IL-6 de sealizacin como un
potencial
target quimioprevencin.
Podemos, pues, afirmar que el cncer de hgado
ha llegado "el fin del comienzo" en trminos
de la caracterizacin del genoma. Hay una
panorama general de la tasa de mutacin y
distribucin, pero si estos eventos tienen
un papel de conduccin en el CHC progresin o si
definir bucles adiccin oncognica en humanos
HCC todava no est claro. Los resultados de
negativo
los ensayos de fase III en todos los llegados
refuerzan la
concepto de que la informacin molecular debe
ser incorporados en el desarrollo de frmacos
proceso para el cncer de hgado. Biomarcadores
impulsada
estrategias a objetivos conocidos o desregulado
vas deben ser alentados y repre-
resentir el futuro para el diseo de ensayos clnicos
en
este campo.
Instituto de Estudios del Hgado, la Divisin de
Inmunologa del Trasplante y de las mucosas
Biologa, Colegio del Rey, Dinamarca Hill,
Londres SE5 6Fe, Reino Unido (A. Villanueva).
HCC Laboratorio de Investigacin Traslacional,
BCLC Group, IDIBAPS, Unidad Heptica, Hospital Clnic,
Universidad de Barcelona e ICREA,
Villarroel 170, Barcelona 08036, Espaa
(J. M. Llovet).
Correspondencia a: J. M. Llovet
jmllovet@clinic.cat
Agradecimientos
JM Llovet es apoyado por becas de los EE.UU.
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del
Enfermedades del Rin (1R01DK076986-01), Europa
Marco de la Comisin-7PM (HEPTROMIC, Propuesta
N : 259 744), la Asociacin Espaola Contra el
Cncer, el cncer de Investigacin Samuel Waxman
Fundacin y el Sistema Nacional de Salud espaol
Instituto (SAF-2010-16055).
A. Villanueva declara una asociacin con la
siguiente empresa: Bayer Pharmaceuticals.
J. M. Llovet declara una asociacin con la
siguientes empresas: Bayer Pharmaceuticals,
Blueprint, BMS, Imclone-Lilly, NanoString,
Novartis. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos
de las relaciones.
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9. Hoshida, Y. et al. Pronstico de la expresin gnica
firma para los pacientes con hepatitis C-relacionado
cirrosis temprana etapa. Gastroenterologa 144,
1024-1030 (2013).
10. l, G. et al. Identificacin de cncer de hgado
progenitores cuya progresin maligna
depende de autocrina de IL-6 de sealizacin. Clula 155,
384-396 (2013).
1.
ONCOLOGA CLNICA
MELANOMA EN 2013
Melanoma-la racha de xitos
contina
Dirk Schadendorf y Axel Hauschild
En 2013, las nuevas ideas sobre las caractersticas moleculares del melanoma
cutneo
proporcionado un cambio de paradigma en nuestra comprensin de la biologa de esta
enfermedad. Explotacin de bloqueo puesto de control inmunolgico y el uso de
BRAF-
dirigida o MAPK-agentes dirigidos contribuido a importantes avances
en el tratamiento y la gestin de melanoma cutneo.
Schadendorf, D. & Hauschild, A. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 75-76 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.246
El melanoma es un tumor maligno comn en la
West, haciendo que la mayora (75%) de las
muertes
relacionada con el cncer de la piel y con una
incidencia
de 15 a 25 por cada 100.000. A pesar de los
esfuerzos para
la deteccin precoz y la prevencin, aproxi-
madamente 20% de los pacientes con melanoma
mueren
de su enfermedad. Metastsica avanzada
melanoma (AJCC estadio IV) se asocia
con un mal pronstico, con una mediana
supervivencia de 6-12 meses. Hasta 2010, no
ensayo clnico aleatorizado haba proporcionado
evi-
dencia para la mejora en la supervivencia de los
con estadio avanzado metastsico del melanoma.
Cmo siempre, los ltimos aos han sido testigos
varios aleatorizado de fase III prospectivo
ensayos que demuestran las mejoras en la
la supervivencia libre de progresin (PFS) y en
general
la supervivencia de estos pacientes.
En 2013, los principales avances se hicieron en
la comprensin molecular del melanoma
basada en hechos somticos clave, como muta-
nes en BRAF, NRAS o CKIT, que son
presente en el 60-70% de los melano-cutnea
mas. Estos resultados traducen rpidamente en
el desarrollo de frmacos fundamental y
posteriormente
en la gestin clnica. La FDA tiene
tres agentes dirigidos aprobados para el trata-
cin de los pacientes con melanoma metastsico
la acogida BRAF mutaciones: el BRAF-
inhibidores de vemurafenib y dabrafenib; y
la trametinib inhibidor de MEK. Especficamente,
vemurafenib fue aprobado en 2011 en la
EE.UU. y en 2012 en Europa, fue dabrafenib
aprobada en 2013 en los EE.UU. y Europa
y trametinib fue aprobado en 2013 en
Se espera que los EE.UU. y para obtener la
aprobacin
a principios de 2014 en Europa. Los pacientes
tratados
en los ensayos que evaluaron estos tres
medicamentos
exhibi una PFS prolongado y un general
beneficio de supervivencia para la primera vez en
ms
de tres dcadas de investigacin en este field.1
A pesar de estos resultados alentadores, pronto
qued claro que la resistencia adquirida a
tratamiento dirigido limitara el xito
de estos frmacos. Los investigadores, por lo tanto,
tenido que centrarse en el anlisis de la resistencia
mecanismos de inhibicin BRAF a opti-
terapia de minimizar para el melanoma meta
esttica.
La resistencia adquirida a BRAF inhibicin
cin ha demostrado ser el resultado de la MAPK
reactivacin debido a la aparicin de
mutaciones secundarias en NRAS y MEK1 en
un subconjunto de pacientes 2 Estos datos apoyan
el diseo de nuevos ensayos que combinan BRAF
y los inhibidores de MEK para superar o retraso
resistencia (NCT01584648, NCT01597908,
NCT01689519 y NCT01909453).
Estudios en modelos animales han demostrado
que los tumores vemurafenib-resistentes tienen
una dependencia continua en la seal-MAPK
ling, lo que sugiere que vemurafenib resistente
melanomas podra llegar a ser dependiente de las
drogas
para continuar su proliferacin. A desco-
estrategia de dosificacin continuo en estos
xenoinjertos
modelos impidieron la aparicin de resisten-
ance.3 Esta observacin ha abierto un
discusin entre los mdicos sobre la forma de
elegir el esquema de dosificacin ms eficaz
por un medicamento, ya que tanto tumor
dependiente de las drogas
la proliferacin celular y la induccin de prema-
tura adquirido resistencia a los medicamentos
tendr que
ser considerado. Esta pregunta tiene que ser
tratado adecuadamente en clnico controlado
configuracin de prueba.
Un mecanismo alternativo de drogas resisten-
cin se basa en el hecho de que el tratamiento de
mela-
clulas noma con varios medicamentos contra el
cncer,
incluyendo cisplatino y vemurafenib, llevado a
la supervivencia de una sub-clula tumoral
seleccionado
poblacin, que consiste en slow-ciclismo, a largo
clulas de melanoma tumor manteniendo plazo
expresando-lisina especfica desmetilasa 5B
(Tambin conocido como histona-desmetilasa
JARID1B). 4 Curiosamente, la inhibicin de la
respiracin mitocondrial por una dosis baja de
oligomicina impidi el surgimiento de
la subpoblacin de clulas enriquecido JARID1B
y clulas de melanoma sensibilizados a therapy.4
Photodisc / Getty
Este hallazgo es un interesantsimo pre-
resultado clnico que tendr que ser desarrollado
ms all y, si se valida, se tradujo en
la prctica clnica.
Adems de la terapia dirigida con BRAF o
Inhibidores de MEK, un segundo enfoque distinto
ha surgido en la gestin clnica
de los pacientes con melanoma metastsico
la modulacin de la inmunolgica
puesto de control. Es posible interferir con
el control del punto de control inmunolgico
ent independencia de la gentica del tumor por
utilizando anticuerpos agonistas que bloquean cito-
antgeno de linfocitos T txico 4 (CTLA-4),
protena de la muerte celular programada 1 (PD-1)
o
su ligando PD-L1, tres molculas crticas
para la regulacin del sistema inmunolgico.
El uso del anticuerpo anti-CTLA-4-Ipili
adalimumab prolongada mediana de supervivencia
global
en 3,7 meses en los pacientes con estadio IV
enfermedad. Aunque las tasas de respuesta son
bajos
utilizando ipilimumab y sin impacto rpido en
carga tumoral se puede esperar, a largo plazo
la supervivencia puede ser inducida, con
aproximadamente
20% de los pacientes tratados con vida> 5 aos,
dando lugar a la especulacin de una posible cura
para el
subgrupos de pacientes.
Es importante destacar que, en 2013, los
anticuerpos contra
PD-1 y PD-L1 surgieron como avance
frmacos para el tratamiento del melanoma con
altas tasas de respuesta y de larga durabilidad. En
un estudio de MK3475, un anticuerpo PD-1, un
total
de 135 pacientes con melanoma metastsico
eran treated.5 eventos adversos ms comunes
fueron
en su mayora de bajo grado y el res-confirmados
tasas PONSE en todas las cohortes fue de 38%,
con la tasa de respuesta ms alta de 52%
estar en la cohorte con los ms intensivos
Enero 2014 | 17
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
Eventos mutacionales clave se puede utilizar para
el desarrollo de terapias dirigidas, lo que lleva
a la mejora de la supervivencia global, sino tambin para
la aparicin de la adquirida resistance1-4
Los anticuerpos que interfieren con el sistema inmune
control de control tienen una alta clnica
tasa de respuesta y durability5, 6
Sinergias potenciales entre inmunolgico
inhibidores de los puntos de control y de orientacin
MAPK
terapia estn surgiendo, pero inesperado
eventos adversos se han producido y
estrategias de combinacin son actualmente
recomendada en los ensayos clnicos only7, 8
horario de dosificacin (10 mg / kg cada 2
semanas).
Las tasas de respuesta no se vieron afectados por
el antes
fracaso del tratamiento con ipilimumab y este
estudio
inform una PFS de> 7 meses.5 Paralelamente,
un segundo anti-PD-1 anticuerpo, nivolumab,
se ha desarrollado y se est probando en un
ensayo de fase III pivotal de registro como mono-
terapia contra dacarba zine en pacientes
con el tipo salvaje BRAF mela-metastsico
noma (NCT01721772). Si tiene xito, este
juicio establecer una opcin atractiva para
pacientes con BRAF de tipo salvaje melanoma,
que todava se estn ofreciendo en gran medida
ineficaz
La terapia con dacarbazina.
Los resultados alentadores obtenidos utilizando
CTLA-4 o PD-1 puesto de control inmunolgico
bloqueo en la enfermedad en estadio avanzado
establecer el
Justificacin de la realizacin de la combinacin
tratamiento
mentos utilizando nivolumab y ipilimumab.6
Un total de 53 pacientes recibieron combinado
nivolumab y ipilimumab, mientras que
33 pacientes recibieron ambos frmacos en
secuencia.
Los resultados del grupo tratado en el
rgimen concurrente prometan, con
una tasa de respuesta objetiva del 40% y
evidencia de actividad clnica observada en
65% de los pacientes. En la mxima tole-
dosis capaz (nivolumab 1 mg / kg de peso corporal
peso y ipilimumab 3 mg / kg), 53% de
pacientes tuvieron una respuesta objetiva, con un
respuesta rpida del tumor y 80% de reduccin
cin de la carga tumoral. La supervivencia a 1 ao
tasa en este grupo de pacientes fue del 81% 0.6
Por
base de estos datos, una fase de registro III
estudio est en curso para comparar el tratamiento
con
ipilimumab frente nivolumab frente al
combinacin de ambos frmacos en pacientes con
melanoma en estadio avanzado (NCT01844505).
Teniendo en cuenta los resultados de la
combinacin de
Inhibidores de BRAF y MEK, as como
el tratamiento con anti-PD-1 anticuerpos,
anti-CTLA-4 anticuerpos o ambos, en curso
ensayos clnicos es probable que conduzcan a la
nueva droga
aprobaciones. En la era de la orientada BRAF
empanadas tera, el reto actual consiste en
18 | 01 2014
establecer la configuracin ptima para el uso de
cada
de estos agentes, incluyendo el mejor uso de los
ipilimumab en el tratamiento s ystematic
algoritmo para el melanoma.
La inhibicin de la BRAF mutacin-
ruta de sealizacin de MAPK inducida oncognico
camino condujo a un aumento del tumor inmune
infiltracin en algunos pacientes, lo que sugiere
una interaccin potencial de inhibicin de BRAF
cin y immunity.7 anfitrin Datos preclnicos
sobre las posibles sinergias entre CTLA-4,
Inhibicin y MAPK-PD-1 y PD-L1
terapia dirigida est emergiendo, y combi-
nacin de bloqueo puesto de control inmunolgico
y la inhibicin de la MAPK se estn explorando
en ensayos clnicos. Sin embargo, uno tiene que
estar
consciente de potencial inesperado severa
los eventos adversos, tales como la
hepatotoxicidad
inform al combinar vemurafenib y
tratamiento con ipilimumab, lo que result en
la terminacin de un ensayo clnico de fase I / II
(NCT01400451) 0,8
En los ltimos aos, hemos aprendido que alteran-
ciones en las secuencias reguladoras de pivote
genes pueden ser una fuerza impulsora del cncer.
De hecho,
una mutacin de lnea germinal-segregacin de la
enfermedad
en el promotor de la inversa de la telomerasa
transcriptasa (terc) gen fue identificado en
una familia con melanoma propensos a travs de la
vinculacin
anlisis y de alto rendimiento secuencial-
cing. Esta mutacin crea un nuevo enlace
motivo por factores de transcripcin ETS,
resultado-
ING en aumento de la transcripcin de la De TERT
promotor sensible Screening genes.9 de
la De TERT secuencia de promotor en el ADN
extrado de las lneas celulares metastsicas o
tejidos tumorales metastsicas de pacientes con
melanoma espordico confirm un recurrente
mutacin somtica alquilar luz UV-inducida
en casi el 80% de las muestras analysed.9 Este
observacin fue confirmada independientemente
por secuenciacin sistemtica de mela-humana
genomas noma. 10 El pronstico y
implicaciones clnicas de esta nueva gentica
alteracin no estn claros, pero son una impor-
tante cuestin a abordar en los prximos aos.
La telomerasa, la enzima responsable de
telo mero mantenimiento de la longitud, es el
exceso de
expresado en la mayora de los cnceres. Ms
importante, la falta de expresin de Telo-
polimerasa en la mayora de las clulas somticas
normales hace
es un objetivo atractivo para la terapia del cncer.
De TERT es la subunidad de la transcriptasa
inversa de
la enzima telomerasa. Actualmente, varios
compuestos, tales como anlogos de nuclesidos
y la pequea molcula de BIBR1532, destinado a
la inhibicin de hTERT, estn bajo desarrollo
ment y espero que contribuirn
para seguir avanzando en la entrega de la nueva
terapias contra el cncer.
Desde 2011, el tratamiento de meta-avanzado
melanoma esttica se ha desplazado de la quimio-
terapia hacia la terapia y especfica
inmuno-oncologa. La mejora de la durabilidad
y la promocin de beneficio clnico del objetivo
Las terapias requieren un detallado bajo-
comprensin de los mecanismos que conducen a
resistir-
cin con el fin de impedir o retrasar efectivamente
ella. Por otra parte, rompiendo la tolerancia inmune
cin en el sitio del tumor con anti-PD-1
anticuerpos y el potencial para una simultnea-
bloqueo simultnea de mltiples inmune
puestos de control inhibitorio mediante la
combinacin de dife-
anticuerpos agonistas rentes abre la puerta
para el control tumoral a largo plazo. Con el
aparicin y el desarrollo de estos nuevos trata-
cin se acerca, el concepto de una cura para la
pacientes con melanoma parece finalmente un
meta alcanzable durante la prxima dcada.
Departamento de Dermatologa de la Universidad
Duisburg-Essen, Hospital Universitario de Essen,
Hufelandstrasse 55, 45147 Essen, Alemania
(D. Schadendorf). Departamentos de Dermatologa,
Hospital Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH),
Campus Kiel, Schittenhelmstrasse 7,
24105 Kiel, Alemania (A. Hauschild).
Correspondencia a: D. Schadendorf
dirk.schadendorf @ uk-essen.de
D. Schadendorf y A. Hauschild declaran
asociaciones con las siguientes empresas: Amgen,
Bristol-Myers Squibb, Genentech, GlaxoSmithKline,
Merck / MSD, Novartis, Pfizer, Roche. Vea el artculo
lnea para obtener detalles completos de las relaciones.
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ONCOLOGA CLNICA
CNCER DE CUELLO UTERINO EN
2013
Screening mayora de edad y
el progreso del tratamiento contina
Chris J. L. M. Meijer y Peter J. F. Snijders
En 2013, los estudios confirmaron que la infeccin por VPH de las clulas diana
predispone
a (pre) cncer de cuello uterino. En los pases desarrollados, la deteccin del VPH
revel
proteccin superior a la citologa. En la India, la inspeccin visual
del cuello del tero despus de la aplicacin de cido actico reducida
significativamente de cuello uterino
la mortalidad por cncer despus de 12 aos. Mejora de la supervivencia de las
mujeres con
enfermedad avanzada se observ despus de bevacizumab adyuvante.
Meijer, C. J. L. M. & Snijders, P J. F. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 77-78 (2014); publicado en lnea el 21 enero de 2014;.
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.252
Se ha sabido que la infeccin con
determinado virus del papiloma humano de alto
riesgo
(VPHar) tipos es la principal causa de cervi-
cncer cervicouterino. A pesar de este
conocimiento, es
qu factores todava no est claro determinar la
suerte maligna de una infeccin por VPH, que
ocurre en slo una pequea fraccin (1-3%) de
mujeres infectadas.
Una poblacin discreta de cuboidal epi-
clulas endotelial de origen embrionario localizadas
en la unin escamoso-cilndrica (UEC) de
el cuello del tero puede representar el celular pre-
cursor de ms cancers.1 cervical segn
con el paradigma actual del cncer de cuello de
tero
el desarrollo, la mayor parte del VPHar infeccin
ciones que se convierten en lesiones producen
nueva
progenie viral (infecciones productivas) y
mostrar ningn signo de la transformacin celular.
Estas lesiones son morfolgicamente mani-
infestados como neoplasia intraepitelial cervical
(CIN 1 y parte de CIN2), y levntate de
infeccin de las clulas basales de la escamosas
epitelio de revestimiento de la zona de
transformacin,
o exocrvix. Por el contrario, en el caso de los
transformando las infecciones-como se ve en el
restante parte de CIN2, CIN3 y cervi-
Los cnceres de la cal ciclo vital del virus normal
es
abortada. Tales infecciones se caracterizan
por la sobreexpresin de la E6 y E7 onco-
genes en las clulas basales proliferantes. Fue
no se sabe cul fue el responsable de este
perfil de expresin E6/E7 poco natural.
El descubrimiento por Herfs et al.1,2 de la cuboi-
clulas SCJ dal como posible progenitor de cer-
cervical precncer y el cncer es probable que
allanar
el camino para una explicacin. Ellos encontraron
que las clulas SCJ cbicas muestran una nica
el perfil de expresin de genes y un identificado
Panel SCJ especfica protena biomarcador com-
que comprende KRT7, AGR2, MMP7, y GDA.
Por inmunohistoqumica, estas SCJ bio-
marcadores estaban presentes en todos los
cnceres de cuello uterino
analizado (carcinomas de clulas escamosas
(SCC)
y adenocarcinomas), la mayora CIN2 y
Lesiones CIN3 (91,8%), y un subconjunto de CIN1
lesiones (33,3%) .1,2 Curiosamente, el 24,4% de
las lesiones CIN1 biomarcadores positivos SCJ
en comparacin con el 0% SCJ biomarcador
negativo
Lesiones CIN1 fueron diagnosticados como CIN2 /
CIN3 despus de 0,5 a 7 aos de seguimiento up.1
El
Marcadores SCJ-especficos no podan ser
inducidos
por el VPH E6 o E7 in vitro en escamosas epi-
endotelial clulas, y el panel de biomarcadores fue
no expresado seguimiento ING escisin de la
SCJ por biopsia de cono o bucle exci-elctrica
sion.2 Por lo tanto, se concluy que la SCJ-
perfil de expresin especfica en las lesiones de
NIC
y de cuello uterino no se adquiri
durante el proceso de transformacin, pero
ms bien refleja la clula de origen. Se tienta-
cin a especular que la infeccin VPHar de
SCJ clulas lleva a la desregulacin E6 y E7
expresin, gatillo cin transformadora
la infeccin. La alta susceptibilidad de
transformacin-
tibilidad de clulas cbicas SCJ en relacin con
clulas escamosas es apoyada por el hecho de
que
(Pre) lesiones cancerosas relacionadas con el VPH
son hasta
20 veces ms comunes en el cuello del tero
(Con un perfil SCJ) que en otra genital
sitios que carecen de un perfil de SCJ, tales como
la
vagina y vulva.2
Si se confirma, las implicaciones potenciales
de este descubrimiento son mltiples. En primer
lugar, la
ausencia de marcadores SCJ en lesiones CIN
probables
refleja un riesgo insignificante o baja de
transformacin maligna
cin y garantiza
un esperar y ver
gestin. En segundo lugar, este hallazgo podra
afectar a la evaluacin de la utilidad clnica
de nuevos marcadores moleculares de
enfermedades como
marcadores de triage candidato para la remisin
de las mujeres VPHar-positivos para colposcopia.
Por otra parte, los marcadores SCJ podra
proporcionar
aditivo interesante o alternativa a la prueba-de-
curar marcadores para el seguimiento de las
mujeres para la
desarrollo de post-tratamiento progresivo
CIN2 o CIN3, como la extirpacin radical de la
SCJ-
es probable que est asociado con clulas
positivas
un muy bajo riesgo de recurrencia.
Otra publicacin importante en
2013 mostr que de cuello uterino basado en
VPHar
deteccin proporciona el 60-70% mayor protec-
cin contra la noma invasivo carcinoma cervical
que el cribado de citologa. 3 Los autores
, haba participado anteriormente en cuatro
ensayos controlados aleatorios anteriormente en
que el cribado basado en VPHar era com-
comparacin con el cribado basado en la citologa
con
CIN 3 o peor (CIN3 +) como el principal
medida de resultado. Estos ensayos comprendan
Swedescreen, POBASCAM, artstico y
NTCC. Para medir la eficacia, la relacin
las tasas de incidencia de CIN 3 + entre VPHar
y los brazos de citologa se compared.4 El
los investigadores encontraron que a pesar de
diferentes
Protocolos de deteccin de la incidencia relativa
las razones de tasas (VPHar frente citologa) de
CIN 3 + en la segunda ronda de seleccin fueron
similar en todos los ensayos (Swedescreen: 0,53
[95%
CI 0,29 a 0,98]; POBASCAM: 0,39 [IC del 95%
0,27 hasta 0,53]; ARTSTICA: 0,52 [IC del 95%
0.28-
0,97]; NTCC: 0,34 [IC del 95% 0,15-0,75]),
sin evidencia de heterogeneidad estadstica
entre los resultados de los diferentes estudios.4
Esto indica que la deteccin basada en VPHar
detecta CIN persistente alto grado antes de
citologa, aumentando as la probabilidad
del tratamiento antes de la invasin. Aunque
ninguno de estos estudios fue diseado para
detectar el cncer de cuello uterino invasivo, dos
de ellos
(NTCC y POBASCAM) mostraron una mejor
proteccin de una prueba negativa en contra
VPHar
cncer.5 invasiva, 6
NPG
Enero 2014 | 19
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
Infeccin por VPH de embrionario especfico,
clulas diana cbicas en la
unin escamoso proporciona una probable
explicacin para el desarrollo de cuello uterino
precncer y cncer1, 2
Examen cervical HPV proporciona
una mejor proteccin contra el cncer de cuello de tero
que screening3 prueba de Papanicolaou
En los pases de bajos ingresos con pobres
infraestructura, tamizaje mediante la IVAA por bien
trabajadores de la salud primaria capacitados muestra una
buena
resultados en la reduccin de la mortalidad por cncer de
cuello de tero
y debera ser ms implemented7
En el anlisis agrupado por Ronco et al.,
176.464 mujeres fueron seguidas durante un
mediana de 6,5 aos para evaluar el resultado
segn el tipo de cribado (VPHar frente
cito loga). La deteccin acumulada de
invasivos de cuello uterino cncer de 2 aos
despus de matricularse-
miento fue similar en ambos brazos. A partir de
entonces,
la razn de tasas de incidencia relativa baj,
y despus de 8 aos, el invasivos acumulativa
la incidencia de cncer fue de 46,7 por 100.000 en
el
VPHar brazo frente a 93,6 por 100.000 en
el brazo de la citologa. El correspondiente global
proporcin de la tasa fue de 0,61. Este efecto no se
debi
a la deteccin temprana de cncer en la primera
Pantalla (prevalente) debido a que la tasa de
deteccin
en los primeros 2,5 aos no fue significativamente
diferente entre los dos brazos. La razn de tasas
de cncer cervical invasivo (VPHar frente
citologa) de 0,45 despus de 2,5 aos proporciona
la
verdadera ganancia en la reduccin de la
incidencia de la inva-
sive el cncer de cuello uterino. Despus de una
evaluacin negativa
prueba en la entrada, la proporcin de la tasa de
invasin cervi-
cncer cervicouterino fue de 0,30, lo que indica una
alta eficacia
del cribado VPHar. La incidencia relativa
proporcin de la tasa fue ms baja para los
adenocarcinomas
que para SCC, en consonancia con el ob-
vacin que la citologa es ms eficiente en
la deteccin de SCC que los carcinomas de adeno
el cuello del tero. Esta es la primera publicacin
en el
Mundo occidental para mostrar una mayor eficacia
de
deteccin VPHar comparacin con la citologa
para la deteccin de cncer.3 de cuello uterino
La cuestin de qu edad debera VPH
Iniciar el estudio ahora se ha abordado. Lo
Se sabe que en las mujeres jvenes citologa tiene
baja eficacia en las lesiones de alto grado. En el
Estudio NTCC, 4 sobrediagnstico del regresiva
Lesiones CIN en el brazo VPHar haban sido
sugerido, que se explica en parte por el
ms intenso seguimiento de VPH positivo
mujeres en el estudio NTCC y una relativamente
intervalo de cribado por debajo de los 3 aos. No
se sobre-
el diagnstico se observ en el POBASCAM
juicio, que tuvo una segunda ronda de cribado
despus de 5 aos. 5 Ronco et al. 3 mostraron la
3
ganar en eficacia con la deteccin VPHar en
30-34 aos es al menos tan eficaz, si no se
mejor que en las mujeres mayores. Se reco-
reparar comenzar las pruebas VPHar a la edad
de 30 con intervalos de al menos 5 aos. La
Ministro de Salud de los Pases Bajos ha decidido
que
en 2016 la poblacin de cribado VPHar basados
debe reemplazar la citologa, y debe comenzar en
la edad de 30 aos, con rondas de cribado a los
30,
35, 40, 50 y 60 aos.
Debido a la deteccin del VPH en la India es dif-
culto de implementar, Shastri et al.7 explorado
la inspeccin visual con cido actico (IVAA)
en un ensayo de cribado cervical en la India y
comparacin de los resultados con las mujeres que
educacin sobre el cncer slo obtenido (control
grupo). La calidad de la deteccin de primaria
trabajadores de la salud y expertos gineco-
gos fue comparable. Utilizando cuatro rondas
de educacin sobre el cncer en el grupo control
y VIA de deteccin cada 24 meses en
el grupo de intervencin interinstitucional, despus
de 12 aos que
mostr una reduccin del 31% en la mortalidad
com-
en comparacin con el grupo control. Participacin
en el cribado (89% en el grupo VIA y de 79% en
el grupo de control), y el cumplimiento de tratar-
Ment para el cncer invasivo en ambos grupos fue
alta (86% y 73%, respectivamente). Estos
representar resultados esperanzadores con una
simple tech-
nicas en un pas donde el cncer de cuello de tero
la incidencia es alta (27 por 100.000 mujeres).
Tambin se han obtenido resultados
prometedores
con respecto al tratamiento en un estudio realizado
por Tewari
et al.8 de un ensayo aleatorio grupal realizado
en Mumbai. Los autores mostraron que
bevacizumab administra como adyuvante a la
la quimioterapia estndar en mujeres con
cncer de cuello uterino avanzado aument en
conjunto
supervivencia en casi 4 meses en comparacin
con la quimioterapia estndar sola. La
relevancia de este hallazgo ha sido recientemente
destaca en este journal.9
En resumen, el papel de Ronco et al.3 tiene
fortalecido an ms el caso para llevar a
deteccin del VPH a cabo primaria en lugar de
Papanicolaou
pruebas de frotis. Perspectivas de futuro incluyen
el desarrollo de la auto-toma de muestras de VPH,
abriendo el camino a la auto-deteccin molecular.
Para las nias que han sido vacunadas con
bivalente profilctico o tetravalente contra el VPH
vacuna, la conversin a la deteccin del VPH
proporcionar un enfoque comn para el cncer de
pre-
intervencin en el futuro. En subdesarrollado
pases, a travs de la deteccin con el bienestar
trabajadores de atencin primaria de la salud
educados tambin
muestra resultados importantes en la reduccin de
cervi-
mortalidad por cncer de cal. Aunque estas posi-
implantacin resultados TIVE orden en el
estrategias a corto plazo, de prevencin a largo
plazo
debera centrarse en el uso de VPH profilctica
vacunacin a la edad prepuberal, y el VPH
prueba con un mtodo barato a una edad mayor
(30 aos). Para las mujeres con avanzado
cncer en la etapa, el tratamiento adyuvante con
beva-
cizumab muestra resultados esperanzadores.
Conjunto
uso de nuevas terapias contra objetivos especficos
implicados en la carcinognesis cervical debe
estudiar ms a fondo.
Departamento de Patologa de la Vrije Universiteit
Centro Mdico de Amsterdam, de Boelelaan 1117,
1084 HV Amsterdam, Pases Bajos
(C. J. L. M. Meijer, P J. F. Snijders) ..
Correspondencia a: C. J. L. M. Meijer
cjlm.meijer @ vumc.nl
Agradecimientos
Este trabajo ha sido posible gracias a las subvenciones del
la Unin Europea: programa de trabajo del marco del 7 PM
PREHDICT acuerdo no242061, y el acuerdo
N : 603019 COHEAHR.
CJLM Meijer tiene asociaciones con el siguiente
compaas: GlaxoSmithKline, Qiagen, Roche,
Auto-Screen-una empresa spin-off de la Vrije
Universiteit, Amsterdam. P J. F. Snijders tiene.
asociaciones con las siguientes empresas:
GlaxoSmithKline, Gen-Probe, Roche, Auto-Screen. Ver
el artculo en lnea para obtener detalles completos de las relaciones.
1. Herfs, M. et al. Escamoso de cuello uterino
marcadores de unin especfica definen distinta,
subgrupos clnicamente relevantes de bajo grado
lesiones intraepiteliales escamosas. Am. J. Surg.
Pathol. 37, 1311-1318 (2013).
Herfs, M. et al. Una poblacin discreta de
clulas unin escamoso implicados en
la patognesis de cncer de cuello uterino. Proc. Natl
Acad. Ciencia. EE.UU. 109, 10.516-10.521 (2012).
Ronco, G. et al. Eficacia de VPH basada en
tamizaje para la prevencin del cncer cervical invasivo
cncer: seguimiento de cuatro Europeo
ensayos controlados aleatorios. Lanceta http://
dx.doi.org/10.1016/S0140-6736 (13) 62218-7
(2013).
Arbyn, M. et al. Las pruebas con respecto humana
pruebas de virus del papiloma en la prevencin secundaria
de cncer de cuello uterino. Vacuna 30 (Supl. 5),
F88-F99 (2012).
Rijkaart, D. C. et al. Virus del papiloma humano
las pruebas para la deteccin del cncer cervical de alto grado
neoplasia intraepitelial y cncer: Final
resultados de la POBASCAM aleatorizados
ensayo controlado. Lancet Oncol. 13, 78-88
(2012).
Ronco, G. et al. Eficacia de la humana
pruebas para la deteccin del virus del papiloma
cnceres cervicales invasivos y de cuello de tero
neoplasia intraepitelial: un estudio aleatorizado
ensayo controlado. Lancet Oncol. 11, 249-257
(2010).
Shastri, S. S. et al. Efecto de la inspeccin visual
con cido actico (IVAA) cribado mediante primaria
trabajadores de la salud sobre la mortalidad por cncer de cuello
uterino:
un grupo ensayo controlado aleatorio en Mumbai,
India [resumen]. J. Clin. Oncol. 31 (Suplemento), a2
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Tewari, K. S. et al. Incorporacin de bevacizumab
en el tratamiento de la recurrente y metastsico
cncer de cuello uterino: un ensayo de fase III aleatorizado
del Grupo de Oncologa Ginecolgica [resumen].
J. Clin. Oncol. 31 (Suplemento), a3 (2013).
Kirk, R. De cncer ASCO ginecolgica:
los avances en la deteccin del cncer de cuello uterino y
tratamiento. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 10, 425 (2013).
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4.
5.
6.
7.
8.
9.
20 | 01 2014
ONCOLOGA CLNICA
Cncer colorrectal en 2013
Hacia el mejoramiento de las drogas,
combinaciones y la seleccin de pacientes
Hans-Joachim Schmoll y Alexander Stein
El ao 2013 ha trado ms opciones para los pacientes con metstasis
cncer colorrectal (CCRm) con nuevas formas de combinar los agentes tradicionales,
mayor refinamiento de prediccin molecular de los inhibidores de EGFR y un nuevo
opcin de salvar. El perfil molecular puede identificar subgrupos de promover
mejorar la seleccin del tratamiento.
Schmoll, H.-J. Y Stein, A. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 79-80 (2014); publicado en lnea el 21 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.254
El ao 2013 se ha dado a los pacientes con
cncer colorrectal metastsico (CCRm) nueva
opciones para mejorar su supervivencia por el
bring-
cin ms drogas, el tratamiento ms eficaz
y combinaciones paciente ms-precisa
seleccin para mejorar el beneficio del paciente
(Figura 1). Actualmente, tres quimioterapia
drogas (5 - fluorouracilo [FOLF], oxalipla-
estao [OX], e irinotecn [IRI]) y cinco
drogas-c dirigidos etuximab y panitu-
adalimumab (EGFR), bevacizumab
y aflibercept (inhibidores del VEGF), y
regorafenib (un inhibidor multiquinasa)-son
disponibles para el tratamiento de cncer
colorrectal metastsico.
Generalmente, los regmenes de primera lnea
estndar
contener dos frmacos de quimioterapia y una
dirigida de frmacos. Sobre la base de la alta
eficiencia
cacia del FOLFOXIRI quimio-triplete y
la baja toxicidad intrnseca de bevacizumab, la
combinacin de cuatro frmacos fue un lgico
siguiente
paso a prueba. El gran ensayo fase III TRIBU
comparando FOLFOXIRI / bevacizumab con
FOLFIRI / bevacizumab mostr un superior
tasa de respuesta (65% frente a 53%, P= 0.006);
una mejora de la libre de progresin sur-
supervivencia (PFS, a 12,1 meses frente a 9,7
meses),
y la supervivencia global (SG) de 31 meses
frente a 25,8 meses a favor del cuatro frmacos
rgimen. 1 El tratamiento fue bien generalmente
tolerada aunque, como era de esperar, ms
diarrea de grado 3-4 (11% versus 19%),
estomatitis (4% frente a 9%) y neutropenia
(20% versus 50%) se produjo. La eficacia de los
FOLFOXIRI en combinacin con bevaci-
zumab era independiente de KRAS muta-
el estado nutricional y, sobre todo, a los pacientes
con
mutaciones en BRAF, a pesar de su mala prog-
tico, parecen tener un muy buen resultado
con el rgimen de cuatro frmacos, lo que indica
que
este podra ser el nuevo estndar de tratamiento
para
estos pacientes.
La seleccin adecuada de los pacientes para
dirigido
drogas es de gran importancia, en cuanto a
toxicidad
ciudad, eficacia y costo. El ao 2013 tiene
nos puso un gran paso adelante hacia una an
uso ms selectivo de EGFR-anticuerpos,
tales como panitumumab o cetuximab.
Un anlisis prospectivo retro del PRIME
estudio demostr que en el 'clsico'
KRAS poblacin de tipo salvaje (pacientes
sin mutaciones en el exn 2), pacientes con
mutaciones en otra KRAS exones (exn 3
y 4) o en NRAS (Exn 2 y 3) no lo hicieron
beneficiarse de la adicin de panitumumab
a FOLFOX y, por otra parte, tena un no-
SSA significativamente peores (7,3 meses frente a
8,0 meses, HR 1,28, IC del 95%: 0,79 a 2,07,
P= 0,33) y la SG (HR 1,39, IC 95% 0.91-
2.13, P= 0.12) 0.2 En consecuencia, la adicin de
panitumumab a la quimioterapia aument
OS y se convirti en significativo en pacientes
sin mutaciones en los exones 2, 3 y 4 de
KRAS y NRAS cuando se compara con la
clsico KRAS poblacin de tipo salvaje. Estos
datos llevaron a la modificacin del registro
etiqueta para panitumumab limitar el uso de
pacientes sin mutacin en los exones 2, 3 y
4 de KRAS y las ANR.
La necesidad de investigar todos los tipos de
mutaciones en KRAS y NRAS es fuertemente
con el apoyo de los informes preliminares de
los dos primeros ensayos que compararon VEGF
frente a los inhibidores de EGFR, tanto en
combinacin
CIN con quimioterapia. El estudio FIRE-3
(Tambin conocido como AIO KRK-0306) evalu
FOLFIRI ms cetuximab o bevacizumab,
y el estudio PICO evalu FOLFOX
adems de panitumumab o bevacizumab.
Aunque los dos ensayos no mostraron dife-
cia en las tasas de respuesta, una significativa
peor resultado se inform en los pacientes
sin mutaciones en KRAS exn 2 (clasifi-
wildtype cal)-pero con mutaciones en
exones 3 o 4-o mutaciones en los exones 2, 3
y 4 de NRAS, si se trata con el EGFR
inhibidor. Sin embargo los pacientes sin mutacin
nes en KRAS o NRAS en cualquier exn tenido
superior de la SSA (PICO: 13.1 meses frente a
9,5 meses, P= 0.02; FIRE-3: 10,4 meses
frente a 10,2 meses, P= 0,54), y el sistema
operativo
favoreciendo el inhibidor de EGFR (PICO:
tendencia, HR 0,63, IC del 95%: 0,39 a 1,02,
FIRE-3 33,1 meses frente a 25,9 meses,
P= 0,01). 3,4 Estos mandato ms datos
la evaluacin de todas las mutaciones en KRAS
y NRAS para predecir la eficacia o negativa-
actividad tiva de anticuerpos de EGFR. Sin
embargo,
superioridad de los inhibidores de EGFR sobre
bevaci-
zumab no puede concluir todava y resultados
del ensayo CALGB Se esperan.
KRAS / NRAS exn 2,3,4 de tipo salvaje
Ras de tipo salvaje y mutante tipo
FOLFOXIRI
+ Bevacizumab
FOLF (XEL) IRI
+ Bevacizumab
5FU
+ Bevacizumab
FOLF (XEL) OX
+ Bevacizumab
1L
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOX
+ Cetuximab
FOLFOX
+ Panitumumab
2L
FOLF (XEL) OX
+ Bevacizumab
FOLF (XEL) IRI
+ Bevacizumab
FOLFIRI
+ A ibercept
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFIRI
+ Panitumumab
FOLF (XEL) OX
+ Bevacizumab
FOLFIRI
+ A ibercept
FOLF (XEL) IRI
+ Bevacizumab
3L
Cetuximab
+ / - Irinotecn
Panitumumab
4L Regorafenib
Nuevas opciones de tratamiento 2013
Figura 1 | Propuesta de un nuevo algoritmo para la seleccin del tratamiento sobre la base de nuevos datos clnicos y moleculares en
2013.
Enero 2014 | 21
ONCOLOGA CLNICA
Avances claves
Upfront rgimen FOLFOXIRI cuatro frmacos en
combinacin con bevacizumab es superior
a las combinaciones estndar de tres frmacos,
una nueva opcin para todos los pacientes independientes
de parameters1 clnica
El perfeccionamiento de la mutacin
estado de KRAS y NRAS permite
la identificacin de los pacientes que se derivan sin
beneficio, pero el dao potencial de EGFR
inhibidores (mutacin en los exones 2-4 en KRAS
o ANR), y los pacientes con aumento de
beneficio ('all RAS ' tipo salvaje) 2
Contina la inhibicin de VEGF ms all
de primera lnea y segunda lnea de tratamiento y
tambin para el tratamiento de rescate es una efectiva
opcin de tratamiento en trminos de progresin
la supervivencia libre y survival5 general, 8
El ao 2013 tambin evalu el papel
de la inhibicin de VEGF continua ms all
mltiples lneas de tratamiento con el VEGFR
inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) regora-
FENIB. En el ensayo III AIO / TML fase,
pacientes que progresaron en los 3 meses
despus de la quimioterapia de primera lnea, ya
sea con
irinotecn (60%) o el oxaliplatino (40%) ms
bevacizumab fueron asignados al azar
a la quimioterapia de segunda lnea de cruce
con o sin bevacizumab.5 pacientes con
enfermedad desfavorable y una tasa de PFS
seguimiento
cin del tratamiento de primera lnea de <3 meses,
fueron
excluidos. El 'bevacizumab ms all de pro-
regresin "enfoque prolongada mediana de la SG
significativamente en 1,4 meses (p = 0,0062) y
PFS de 1,6 meses (P <0,0001) 0.5 notablemente,
eventos adversos no aumentaron cuando con-
nua bevacizumab en segunda lnea de tratamiento
Ment. Estos datos estn de acuerdo con
la eficacia de aflibercept, otro VEGF
inhibidor en pacientes para los que la quimio-
tratamiento de terapia y bevacizumab tena
fallado, e indican que el efecto de apoyo
de la inhibicin de VEGF junto con quimio-
la terapia se mantiene al menos en la primera lnea
y el establecimiento de segunda lnea. Para ms
lneas,
estn disponibles con bevacizumab no hay datos,
pero
fuerte evidencia apoya regorafenib como
como agente nico.
Numerosos ensayos de fase III que evalan dife-
rentes ITC (vatalanib, sunitinib y cedira-
mina) en combinacin con la quimioterapia
mostraron una eficacia similar y menos
tolerabilidad
en comparacin con la quimioterapia con y sin
bevacizumab.6, 7 Regorafenib finalmente xito-
procedi como primer TKI se licencia como un
como agente nico en el entorno de tratamiento de
ltima lnea
para los pacientes con cncer colorrectal
metastsico. En los pacientes despus
el fracaso del tratamiento con irinotecan, oxalipla-
estao, fluoropirimidinas, bevacizumab, y
Anticuerpos EGFR (en el caso de los de tipo
salvaje
o indeterminado KRAS estado), regorafenib
logrado un pequeo pero estadsticamente
significativo
aumento de la SG (6,4 meses frente a
5 meses, P= 0,0052) y la SSP (1,9 meses
frente a 1,7 meses, P<0,0001) en comparacin
con placebo.8 grado 3 o 4 de toxicidad era,
como se esperaba, ms alto (54% frente a 14%), y
tpico de este tipo de tratamiento (principalmente
reaccin cutnea mano-pie, fatiga, diarrea,
la hipertensin y la erupcin). An no est claro
si esta mejora en los pacientes refrac-
historia previa a la terapia se debe a la anti-VEGF
efecto o debido tambin a la inhibicin de ms
quinasas. Actualmente, la disponibilidad de una
adicional-
ltima opcin de la lnea nacional es muy
apreciada
por los pacientes y onclogos.
Por el momento, KRAS y NRAS muta-
nes son los nicos marcadores validados para
prediccin de una falta de beneficio por EGFR inhi-
ambicin, y ningn marcador est disponible para
otros
medicamentos utilizados para tratar el cncer
colorrectal metastsico. En lugar de utilizar
marcadores moleculares o bioqumicos
individuales,
seis subtipos clnicamente diferentes han sido
identificado por perfiles de expresin gnica,
cada uno que muestran diferentes grados de
activacin
cin de la sealizacin de Wnt y "troncalidad", y
respuesta a la quimioterapia, as como la
supervivencia en
adyuvante y metastsico settings.9 Apart
de que muestra la sensibilidad o resistencia
a los tratamientos disponibles, tales como
cetuximab
o FOLFIRI, algunos subtipos, por ejemplo,
el trnsito de amplificacin de cetuximab resistente
enfermedad-puede ser sensible a la inhibicin
de MET. Esta estrategia parece ser prometedor
cin y til no slo para los pacientes, pero
tambin para el desarrollo de frmacos acelerado y
las pruebas. La investigacin adicional en este
campo le ayudar
para refinar e individualizar mejor seleccin
de tratamiento y por lo tanto mejorar la triste
el pronstico de los pacientes con cncer
colorrectal metastsico. Adems de
la evaluacin de nuevos agentes-en particular
en subgrupos molecularmente definidos, tales
como
BRAF-mutante o HER2-positivo mCRC-
ensayos que aplicaron tcnicas como el 'lquido
biopsias '(como el anlisis de ADN circulante
o clulas tumorales) permitirn tumor en tiempo
real
informacin, que podra ser til para tratar-
Ment alteraciones en el futuro. Con la
disponibilidad
capacidad de la opcin regorafenib salvamento, la
beneficio en la supervivencia adquirida por
combinaciones
y una mayor utilizacin de ya disponible
agentes y ms de acuerdo con la sastrera
marcadores moleculares predictivos ms precisos-
para los anticuerpos EGFR, el ao 2013 ha sido
un paso importante hacia adelante en CCRm.
Departamento de Oncologa-Hematologa,
Martin Luther Universidad Halle-Wittenberg,
Ernst Grube Strasse 40, 06120 Halle, Alemania
(H. J. Schmoll). Departamento de Oncologa,
Hematologa, Trasplante de clulas madre con
la Seccin de Neumologa, Hubertus Wald tumor
Centre, Universidad Centro del Cncer de Hamburgo,
Martinistrasse 52, Hamburg 20246, Alemania
(A. Stein).
Correspondencia a: H. J. Schmoll
hans-joachim.schmoll @ uk-halle.de
Ambos autores declaran asociaciones con el
siguientes empresas: Amgen, Bayer, Merck Serono,
Roche, Sanofi.
1. Falcone, A. et al. FOLFOXIRI / bevacizumab (BEV)
comparado con FOLFIRI / bev como tratamiento de primera lnea
en
cncer colorrectal metastsico no resecable
(CCRm) pacientes (pts): resultados de la fase III
Juicio TRIBU por grupo GONO [resumen]. J. Clin.
Oncol. 31 (Suplemento), a3505 (2013).
Douillard, J. Y. et al. Panitumumab-FOLFOX4
tratamiento y RAS mutaciones en colorrectal
cncer. N. Engl. J. Med. 369, 1023-1034
(2013).
Schwartzberg, L. et al. Anlisis de KRAS / NRAS
mutaciones en PICO: una fase II aleatorizado
estudio de FOLFOX6 ms panitumumab (PMAB)
o bevacizumab (BEV) como tratamiento de primera lnea
(Tx) de tipo salvaje (WT) KRAS (exn 2)
cncer colorrectal metastsico (CCRm)
[Resumen]. J. Clin. Oncol. 31 (Suplemento), a3631
(2013).
Stintzing, S. et al. Anlisis de KRAS / NRAS y
Mutaciones BRAF en FIRE-3: un ensayo clnico aleatorizado
estudio de fase III de FOLFIRI ms cetuximab o
bevacizumab como tratamiento de primera lnea para el wild-
Tipo (WT) KRAS (exn 2) colorrectal metastsico
cncer (CCRm) pacientes [resumen]. Eur. J.
Cncer 47, LBA17 (2013).
Bennouna, J. et al. Continuacin de los
bevacizumab despus de la primera progresin en
cncer colorrectal metastsico (ML18147):
un ensayo aleatorizado de fase III. Lancet Oncol. 14,
29-37 (2013).
Carrato, A. et al. Fluorouracilo, leucovorina y
ms irinotecan sunitinib o placebo en
cncer colorrectal metastsico: un estudio aleatorizado,
ensayo de fase III. J. Clin. Oncol. 31, 1341-1347
(2013).
Schmoll, H. J. et al. Cediranib con mFOLFOX6
frente a bevacizumab con mFOLFOX6 como primera
lnea de tratamiento en pacientes con avanzada
cncer colorrectal: un estudio doble ciego, aleatorizado
estudio de fase III (HORIZON III). J. Clin. Oncol. 30,
3588-3595 (2012).
Grothey, A. et al. Monoterapia Regorafenib
colorrectal metastsico tratados previamente
cncer (correcta): una organizacin internacional,
multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
ensayo de fase III. Lanceta 381, 303-312 (2013).
Sadanandam, A. et al. Un cncer colorrectal
sistema de clasificacin que asocia celular
fenotipo y respuestas a la terapia.
Nat.. Med. 19, 619-625 (2013).
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9.
22 | 01 2014
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Clinical Oncology:
*
Oportunidades clnicas y desafos en la orientacin del tumor
inactividad
Jonathan A. Hensel, Thomas W. Flaig y Dan Theodorescu
Latencia tumoral es cuando el cncer no detectado duerme por perodos que pueden
durar hasta dcadas. El potencial teraputico de la induccin o el mantenimiento de este
periodo de latencia es clara. Esta revisin describe los mecanismos de dormancia
y utiliza los cnceres genitourinarios como modelos para demostrar cmo la inactividad
principios podran ser explotados clnicamente.
doi: 10.1038/nrclinonc.2012.207
*
Surgimiento de agentes dirigidos en el cncer de mama metastsico
Dimitrios Zardavas, Jos Baselga y Martine Piccart
Nuevos agentes dirigidos han tenido un gran impacto en el tratamiento en todas las etapas
de la trayectoria de la enfermedad de cncer de mama. Las opciones de tratamiento para los
pacientes con
Se discute la metstasis, con un enfoque en agentes que se dirigen al tumor,
Las clulas madre del cncer de mama y el microambiente.
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.29
*
El acceso a los medicamentos contra el cncer en los pases de bajos y medianos
ingresos
Gilberto de Lima Lopes Jr, Jonas A. de Souza y Carlos Barrios
Existen muchos retos para los pacientes en los pases de bajos y medianos ingresos,
participacin lo que les empuja a utilizar medicamentos genricos y biosimilares, ampliando
En los ensayos clnicos, la implementacin de esquemas de atencin de salud uni versales, y el uso
de
sistemas de licencias obligatorias para aumentar el acceso a los medicamentos contra el cncer
para
sus ciudadanos.
*
Biopsia lquida: el seguimiento del cncer de la gentica en la sangre
Emily Crowley, Federica Di Nicolantonio, Fotios Loupakis
y Alberto Bardelli
Como la heterogeneidad del tumor se vuelve increasinly importante, mtodos para detectar
variacin gentica han pasado a primer plano. Un mtodo con potencial clnico
utilidad es la deteccin de variaciones en el ADN circulante libre. Esta Revisin
esboza las posibilidades y desafos en materia de prediccin y pronstico
marcadores, y la deteccin de la resistencia teraputica.
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.110
*
Biopsias: bioespecmenes de prxima generacin para la adaptacin de la
terapia
Marcos Basik, Adriana Aguilar-Mahecha, Caroline Rousseau, Zuanel Daz,
Sabine Tejpar, Alan Spatz, Celia MT Greenwood y Gerald Batist
Miradas en torno a la biologa del tumor requieren muestras biolgicas del tumor primario
y aquellos que reflejan la enfermedad del paciente en contextos especficos. Esta Revisin
describe los procedimientos existentes para la adquisicin de muestras y procesamiento
de muestras biolgicas de prxima generacin, y pone de relieve las cuestiones implicadas en
este esfuerzo.
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.101
*
Los cuidados paliativos se reduce la morbilidad y la mortalidad en el
cncer
Gabrielle B. Rocque y James F. Cleary
Los cuidados paliativos son una parte crucial de todo el espectro de tratamiento para pacientes con
cncer.
Esta revisin describe los diferentes elementos de los cuidados paliativos, incluyendo
la comunicacin, la calidad de vida, control de los sntomas, la satisfaccin del paciente,
utilizacin de recursos, y muestra cmo puede beneficiar a los pacientes.
doi: 10.1038/nrclinonc.2012.211
*
Las actuales estrategias de cribado de optimizacin cncer colorrectal
y nuevas direcciones
Ernst J. Kuipers, Thomas y Michael Rsch Bretthauer
Muchos mtodos estn disponibles para la deteccin del cncer colorrectal, que van desde
anlisis de materia fecal no invasivas a la endoscopia. La fuerza de una sola prueba
debe considerarse en el contexto de una serie de factores a travs de la proyeccin
programa, incluyendo caractersticas de la prueba, la absorcin, la autonoma screenee, costo,
rendimiento de la endoscopia y largo plazo de seguimiento.
*
Reexposicin de Drogas y el tratamiento ms all de la progresin
-implicaciones para la resistencia a los medicamentos
Elizabeth A. Kuczynski, Daniel J. Sargent, Axel Grothey
y Robert S. Kerbel
Los pacientes a menudo responden a la reintroduccin de la misma terapia (droga
reintroducir) tras recada o progresin de la enfermedad. Los autores discuten
los datos disponibles sobre la reexposicin de drogas, los posibles mecanismos para explicar
tumor re-sensibilizacin con la terapia de Reintroduccin o continuado, y por qu las drogas
las definiciones de resistencia deben ser re-evaluado.
doi: 10.1038/nrclinonc.2013.158
*
El futuro de la terapia epigentica en tumores slidos, lecciones de
el pasado
Nilofer Azad, Cynthia A. Zahnow, Charles M. Rudin
y Stephen B. Baylin
Los datos de estudios preclnicos y ensayos clnicos preliminares indican que las dosis bajas de
agentes epigenticos-moduladoras pueden reprogramar las clulas tumorales y de anulacin
efectos citotxicos que se observan tpicamente en dosis altas. Optimizacin de drogas
dosificacin y la programacin de las terapias epigenticas podran catapultar a estos agentes para
un lugar prominente en el manejo del cncer.
*
Las clulas tumorales circulantes y el ADN libre de clulas como herramientas
para la gestin de
cncer de mama
Leticia De Mattos-Arruda, Javier Corts, Libero Santarpia, Ana Vivancos,
Josep Tabernero, Jorge S. Reis-Filho y Joan Seoane
Circulantes biomarcadores sanguneos estn prometiendo no invasivos sustitutos en tiempo real
para biomarcadores basados en tejidos tumorales, y en el cncer de mama que tienen
han utilizado como herramientas para el diagnstico, el pronstico, la prediccin, teraputica
respuesta, y la resistencia. Esta revisin resume las tcnicas, los retos
y posibilidades de esta rea prometedora.
ONCOLOGA CLNICA
No se lo pierda!
en Nature Reviews Clinical Oncology. Resea de la investigacin, noticias y opiniones, Opiniones,
REVISIN DEL AO 2013
Principal oncl ogos dest acan la tecla
avanza l a investigaci n del pasado ao
Rapi d l earning para l a preci si n
oncol oga
La superaci n de l os desaf os cl ave
nrclinonc_OFC_F EB14.indd 1 14/01/2014 16:3 4
ENDOCRINOLOGA
PUBERTAD EN 2013
Desentraar el misterio de la pubertad
Sergio R. Ojeda y Alejandro Lomniczi
En 2013, se ha avanzado considerablemente hacia el desciframiento de las bases moleculares de la pubertad. Prdida de
represin transcripcional fue identificado como un mecanismo de ncleo subyacente en el inicio de la pubertad, y esta prdida
fue
encontrado para ser precipitada por las seales epigenticas. Tambin se descubri que los retrasos privacin nutricional
pubertad
la represin de la funcin neuroendocrina reproductiva.
Ojeda, R. & S. Lomniczi, A. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 67-69 (2014); publicado en lnea el 26 de noviembre 2013; doi: 10.1038/nrendo.2013.233
Durante la ltima dcada, los esfuerzos
sustanciales
se han hecho para identificar los genes que,
que opera dentro del cerebro neuroendocrino,
en ltima instancia, podra ser responsable de la
ini-
acin de la pubertad. El cuadro que est
emergiendo-
ING es una de complejidad, sino tambin de
exquisita
coordinacin e integracin funcional. La
descubrimiento de que las mutaciones en KISS1R
(Que
codifica el receptor para kisspeptins) causa
hypogonadism1 hipotlamo, 2 expulsaron a los
identificacin de diversos componentes de la
sistema que regula la pubertad y la com-
complejidades de las interacciones dentro de este
sistema.
Estos esfuerzos de investigacin llevaron a la
Realiza-
cin de que la iniciacin de la pubertad requiere
la participacin de muchos otros genes, tales
como TAC3, TAC3R y LEPR.3,4 Estos genes
Tambin parecen estar organizados en
funcionalmente
redes conectadas que afectan a diversos pasos
a lo largo de la cascada neuroendocrina que
establece
el proceso puberal en motion.3
Un punto de vista predominante de la iniciacin de
la pubertad es que durante el prepuberal
poca, las neuronas que segregan gonadotropina-
liberadora de la hormona (GnRH) se someten a
la inhibicin trans-sinptica persistente. Cundo
esta inhibicin se levanta, la secrecin de GnRH
aumenta, lo que lleva a puberty.5 Como la prdida
de las entradas inhibitorias por s solas no
bastaran
para establecer la pubertad en movimiento, se
reconoci
que una ganancia en las entradas excitadoras a
GnRH
neuronas se required.5 neuronas kisspectina
han surgido como un componente principal de esta
excitatorios de entrada, ya que la sealizacin es
kisspectina
necesaria para la pubertad a occur.1, 2 Kisspeptin
neuronas del ncleo arqueado (ARC) en
el hipotlamo parece ser esencial para
pulstil liberacin de GnRH en ambos sexos.
Cmo-
nunca, mientras kisspectina neuronas son casi
ausente en el periventricular anteroventral
ncleo (AVPV) del hipotlamo
individuos del sexo masculino, que son necesarios
para el
pico preovulatorio de gonadotrofinas en
individuos.6 femenino
Significa este hallazgo que un cambio en
entradas inhibitorias es irrelevante a la pubertad?
Por el contrario, en 2013 nos enteramos de que un
mecanismo bsico de la inhibicin de la activacin
en efecto existe, pero funciona a una tran-
nivel scriptional. Este mecanismo no slo
afecta a la salida de un excitador primaria
sistema (neuronas kisspectina) que los controles
la secrecin pulstil de GnRH, pero importante, es
sometido a regulation.7 epigentica En 2013,
Lomniczi et al.7 mostr que Kiss1 expre-
sin en el ARC de ratas hembra se somete
a un Estado represivo que ejerce el polycomb
grupo (un complejo de protenas). En la iniciacin
de la pubertad, la metilacin del ADN promotor de
dos miembros clave de este complejo (EED y
CBX7) aumenta, la expresin de ambos genes
disminuye, y la asociacin de las protenas
productos con la Kiss1 promotor disminuye.
Este cambio coincide con los pro moter
con un aumento en la expresin de Kiss1
y cambios en el estado de la cromatina del
Kiss1 promotor. Aumentos marcados se producen
en
los niveles de histona H3 Lys4 trimethyla-
cin y la histona H3 acetilada en Lys9 y
Lys14, dos marcas de las histonas asociadas con
la activacin de genes. Una prdida gradual fue
encontrado en
Avances claves
niveles de histona H3 trimethylation Lys27, una
modificacin de las histonas represivas catalizada
por el grupo complejo polycomb. Inhibicin
de la metilacin del ADN impide la peri-
disminucin en la pubertad Eed y CBX7 expresin
y la eliminacin de EED y de la CBX7
Kiss1 promotor, lo que result en la pubertad
no se producen. Una relacin de causalidad directa
entre la inhibicin y Polycomb mediada
el momento de la pubertad fue establecido por la
encontrar que la sobreexpresin de EED en la pre-
ratas hembras pberes romos GnRH pulstil
liberar, retraso en el inicio de la pubertad y
fertility.7 comprometida
Estos hallazgos plantean la cues-importantes
cin de por qu las mutaciones en los genes que
codifican
represores transcripcionales nunca haban sido
reportado en los seres humanos con trastornos de
la pubertad.
Una respuesta definitiva a esta pregunta fue pro-
de Vided slo 3 meses despus de la publicacin
de
el papel Lomniczi por la demostracin
que las mutaciones en MKRN3 son responsables
por varios casos de precoz central familiar
puberty.8 MKRN3 es una va materna impresa
gen, es decir, la copia del gen derivado
de la madre no se expresa. Abreu
et al.8 estudiaron una cohorte de 40 pacientes con
pubertad precoz central de 15 fami-
mentiras y observado que la MKRN3 gen tena
Transcripcin de Kiss1, un gen necesario para la iniciacin de la pubertad, se reprime en el arco de
el hipotlamo de ratas antes de la pubertad por el grupo polycomb transcripcional silenciamiento complex7
Esta represin se levanta en el inicio de la pubertad femenina por seales epigenticas, incluyendo
cambios en la metilacin del ADN y la obtencin de marcas de histona asociadas con la activacin de genes 7
Inactivacin de las mutaciones de MKRN3, un gen predice que tienen actividad represiva transcripcional,
resultados en la pubertad precoz en las nias y los boys8
Prdida de MKRN3 funcin subyace en muchos casos de precocity8 puberal familiar
Los niveles circulantes de FGF21, un factor de crecimiento de origen heptico, aumento de la respuesta al
ayuno y
retrasar la pubertad femenina mediante la supresin del pico preovulatorio de gonadotropins10
FGF21 ejerce este efecto mediante la inhibicin de la expresin del gen que codifica la vasopresina en SCN
las neuronas, lo que resulta en la prdida de esta entrada estimulante para las neuronas kisspectina del AVPV10
Enero 2014 | 23
ENDOCRINOLOGA
mutaciones deletreas en cinco de estas familias.
MKRN3 se encuentra en el cromosoma 15q11.2, 9
la regin en la que las mutaciones que causan
El sndrome de Prader-Willi se producen; Sin
embargo, la
resultados de Abreu y sus colegas sugieren que
mutaciones en MKRN3 son responsables de la
pubertad precoz visto en estos pacientes
pero no para otras caractersticas de Prader-Willi
sndrome, tales como retraso en el desarrollo.
MKRN3 no contiene intrones y
codifica una protena con un dominio de dedo de
ANILLO
y varios motivos dedo de zinc, 9 que indi-
tra la protena tiene actividad similar a la
de ligasas de ubiquitina. En este sentido, MKRN3
es notablemente similar a IRF2BPL, otro
protena con un dominio dedo anular y que
se ha implicado en el control de la iniciativa
cin de la pubertad y function.3 reproductiva
La disminucin en la expresin hipotalmica de
MKRN3 que se observ en ratones durante la pre-
desarrollo de la pubertad y la prdida de MKRN3
la funcin en pacientes con pubertad precoz
sugieren fuertemente que MKRN3 reprime la
iniciacin de puberty.8 Como tal, estos encuentran-
reuniones proporcionan el primer ejemplo de un
gen que
controla la pubertad mediante la posibilidad de
reprimir
objetivos de abajo en vez de activar
la red neuronal de GnRH. Los resultados de
Abreu y compaeros de trabajo estn en
consonancia con
la nocin emergente de que los miembros de la
familia dedo de zinc de los genes podra ser tran-
represores scriptional del puberal pro-
proceso en los primates superiores, incluyendo los
seres humanos.3
Estos hallazgos tambin complementan la nocin
presentada por Lomniczi et al.7 que tran-
represin scriptional es un componente bsico de
el circuito neuroendocrino que regula la
momento de la pubertad.
Los dos estudios mencionados anteriormente
iden-
tificar los componentes normativos que subyacen
la capacidad del hipotlamo para gobernar
liberacin pulstil de GnRH, pero no abordan
el proceso por el cual se completa la pubertad
en individuos femeninos a travs de la primera pre-
pico ovulatorio de los niveles de gonadotropinas.
Es evidente que este aumento es provocado por un
aumento
en la liberacin de GnRH que est a su vez
inducido por
estrgenos a travs de un mecanismo que implica
kiss-
peptina neuronas de la AVPV. Sin embargo, poco
se saba sobre las vas por las que
seales perifricas asociadas con metablica
la actividad regulada de este proceso. Owen et al.10
terminado este estado de cosas, mostrando que
factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21),
un cir-
culating forma de FGF que se origina en el
hgado, es una seal perifrica que es secretada
en
respuesta a corto plazo (<24 h) nutricional
privacin e inhibe la preovulatorio
aumento en los niveles de gonadotropinas,
actuando sobre
neuronas de vasopresina de la supraquiasmtico
ncleo (SCN). Estos investigadores mostraron
que FGF21 acta sobre el SNC a travs de -
Klotho
FGF co-receptores para suprimir la vasopresina
la expresin gnica. Esta supresin resultados en
prdida de la estimulacin dependiente de la
vasopresina
neuronas kisspectina del AVPV.
En conjunto, estos estudios7, 8,10 ofrecen una
nueva visin tentadora de la central y peri-
mecanismos pheral responsables de iniciar
la pubertad (Figura 1). En lugar de que ocurre en
el nivel de comunicacin trans-sinptica,
Se proporciona el control central de la pubertad
por mecanismos que implican aguas arriba del gen
silenciamiento. Si bien este proceso ha sido meca-
anistically identificado en el caso de Polycomb
grupo de genes, an queda mucho por hacer en la
caso de MKRN3. Sin embargo, el FEA-estructural
turas de este gen y su patrn de expresin
en el hipotlamo en desarrollo indican que
MKRN3-y posiblemente otros productos gnicos
Del gen de la familia de dedo de cinc-fuerzas
funcin muy similar a las protenas del grupo
Polycomb
como silenciadores de genes ro abajo que activan
la pubertad, tales como KISS1. La manifestacin
de
Owen y colegas que FGF21, como perifri-
seal ral, retrasa la finalizacin de la pubertad
reprimiendo la expresin de la vasopresina en el
NSQ
neuronas est de acuerdo con el concepto
naciente
Eso prev la represin transcripcional como
mecanismo fundamental para controlar el inicio de
la pubertad de los mamferos.
Divisin de Neurociencias, Oregon Nacional
Centro de Investigacin de Primates, Oregon Health &
Science University, 505 NW 185th Avenue,
Beaverton, OR 97006, EE.UU. (S. R. Ojeda,
A. Lomniczi).
Correspondencia a: S. R. Ojeda
ojedas@ohsu.edu
Agradecimientos
El trabajo de los autores es apoyado por una beca de la
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AVPV
MKRN3
(Otros ZNFs?)
Kisspeptin
neurona
Polycomb
grupo
PolII
2.
GnRH
neurona
AVP
neurona
La pubertad-activacin
genes
(Por ejemplo, Kiss1)
ARC
SCN
FGF-21
Mediana
eminencia
Hgado
Pituitaria
glndula
El ayuno
Luteinizante
hormona
Estimulante del folculo
hormona
Ovarios
5.
4.
Hipotlamo
Estradiol
3.
Estradiol
6.
Figura 1 | El control represivo de la pubertad. En la ARC, dos sistemas de silenciamiento de genes son
involucrados; el complejo grupo polycomb y MKRN3. A nivel AVPV, la finalizacin de la pubertad
se retrasa por FGF21. Abreviaturas: ARC, ncleo arqueado; AVP, vasopresina; AVPV, anteroventral
ncleo periventricular; FGF21, factor de crecimiento de fibroblastos 21; MKRN3, el dedo anular makorin
protena 3; SCN, ncleo supraquiasmtico; ZNFs, miembro de la familia de las protenas dedo de zinc.
7.
24 | 01 2014
ENDOCRINOLOGA
8. Abreu, A. P et al. Pubertad precoz central.
causada por mutaciones en el gen impreso
MKRN3. N. Engl. J. Med. 368, 2467-2475
(2013).
Jong, M. T. et al. Una novela impresa gen,
que codifica una protena de zinc dedo anular, y
transcrito antisentido superposicin en el sndrome de Prader-
Willi regin crtica. Hum. Mol. Genet.
8, 783-793 (1999).
10. Owen, B. M. et al. FGF21 contribuye a
el control neuroendocrino de la reproduccin femenina.
Nat.. Med. 19, 1153-1156 (2013). 9.
Cncer de tiroides en 2013
Los avances en nuestra comprensin
del cncer diferenciado de tiroides
Christoph Reiners
Los estudios publicados en 2013 han abordado la cuestin de si la
aumento de la incidencia del cncer diferenciado de tiroides es en realidad el resultado
de sobrediagnstico. Los avances tambin se han hecho en el tratamiento de
cncer diferenciado de tiroides, incluyendo mejoras en la terapia de yodo radioactivo.
Reiners, C. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 69-70 (2014); publicado en lnea el 03 de diciembre 2013;
doi: 10.1038/nrendo.2013.247
La incidencia de la tiroides diferenciado
cncer (DTC) est aumentando en todo el mundo;
cmo-
embargo, las tasas de mortalidad no han
cambiado. La
prevalencia de clnicamente oculta pequeo
papiloma-
lary cnceres roid tus podra ser tan alta como
35%, segn los resultados de las autopsias de
jvenes de la poblacin general.1
La pregunta es si la aparente 'epi-
mico 'representa un aumento real de inci-
dencia o es simplemente atribuible al aumento
deteccin como un resultado de las mejoras en
de cribado. En 2013, un anlisis de la Sur-
vigilancia, Epidemiologa y Resultados Finales
(SEER) en los EE.UU. a arrojar luz sobre
este enigma.2 Anlisis similares proporcionan evi-
dencia que mejor la situacin socioeconmica
y un mayor acceso a los recursos de atencin de
salud
se asocian con mayores tasas de papilar
cncer.3 tiroides, 4 Estos hallazgos no son
especficos a los EE.UU., observaciones similares
han sido reportados en Canad5 y otra
pases.6 desarrollados
Udelsman y Zhang utilizan una interesante
y nuevo enfoque para estudiar el papel de la endo-
crinologists, cirujanos generales y el uso
de la ecografa como posible subyacente
factores de confusin para el DTC epidemia.2 Ellos
datos de incidencia en comparacin del SEER
base de datos de 1999 a 2009 con la densidad
de endocrinlogos y cirujanos generales
(Determinado utilizando los datos de un registro
que
incluido ~ 75% de los mdicos de Estados Unidos)
y con
la frecuencia de la ecografa en el cuello
una base de datos de ~ 32 millones de ciudadanos
estadounidenses. La
mayor incremento anual ajustada por edad en
Incidencia DTC en este perodo fue de 20,6%
para las mujeres y 16,5% para los hombres; la inci-
cia fue mayor en los estados del noreste
y la ms baja en los estados del sur, tanto para
sexos. Las tasas de incidencia correlacionados con
las densidades de los endocrinlogos y los
generales
cirujanos y con la frecuencia de cuello de tero
ecografa. La aplicacin de un multivariante
modelo de regresin, 57% de la variabilidad en
incidencia a nivel estatal de DTC en los hombres y
el 49%
en las mujeres podra explicarse por la densi-
lazos de endocrinlogos y en general sur-
cirujanos y el uso de la ultrasonografa. Por lo
tanto,
Udelsman y Zhang concluyen que aproxi-
damente la mitad de la epidemia DTC podra ser
explicado por "sobrediagnstico", con la otra
media relacionados con causas diferentes,
posiblemente
exposicin a la radiacin como consecuencia del
aumento de
uso de la tomografa computarizada de cuello,
expo-qumica
seguro (por ejemplo, los disruptores endocrinos)
y / o la obesidad.
Por lo tanto, los pacientes con cierto diag-
nariz pequea, es decir, en estadio T1 (segn
el sistema de clasificacin TNM), DTC debe
No se sobretratados con ciruga agresiva
o yodo radioactivo, como el pronstico de estos
pacientes es excelente. Identificacin de pacientes
que realmente se benefician de ms agresivo
an se necesita lograr el tratamiento.
Avances claves
Otro estudio publicado en 2013 se centr
sobre las metstasis distantes DTC y avanzados;
su
objetivo era identificar los perfiles moleculares de
los pacientes que ms se benefician de yodo
radiactivo
terapia por elucidar el perfil mutacional
de DTC con-yodo radiactivo vido meta distante
estasis y el estudio de su outcome.7 Distante
metstasis fueron descritos en el 1-4% de las
papilas-
lary y 7-28% de los cnceres de tiroides folicular
en el momento de diagnosis.7 El grupo de estudio
consisti en 43 pacientes, 19 de los cuales tenan
captacin de yodo radioactivo en el diagnstico
integral
exploraciones del cuerpo (30% con RAS y 5% con
BRAF mutaciones). Sin embargo, el genotipo
no se correlacion con la respuesta estructural
a la terapia de yodo radioactivo (15 de 16
pacientes
con RAS mutaciones desarrolladas progresiva
enfermedad). Los investigadores por lo tanto aire-
conclusin de que a pesar de una aparente
conservado
capacidad de concentracin de yodo, el yodo
radiactivo
La terapia podra ser clnicamente ineficaces, no
solamente en el DTC, con BRAF mutaciones, sino
tambin
en los tumores con RAS mutations.7
Un estudio importante ", primero en su hombre 'en 2013
aborda la posibilidad de tratar a los pacientes
con avanzadas DTC y BRAF o RAS
mutaciones que son refractarios a yodo radioactivo
con MAPK quinasa inhibitors.8 El estudio
incluido 20 pacientes (edad media 61 aos), de
los cuales nueve tenan BRAF mutaciones y cinco
tenido RAS mutaciones. Para la dosimetra, un
com-
Se realiz exploracin combinada 124I-PET y CT
antes y despus del tratamiento probatorio con
selumetinib (75 mg dos veces al da durante 4
semanas)
tras la estimulacin con tirotropina alfa. Si
el segundo PET y una CT indicada
que la lesin metastsica (s) haba recibido
una dosis de> 20 Gy, terapia con yodo radiactivo
era
realizado en la dosis mxima tolerable
Con un tratamiento continuado selumetinib.
Selumetinib aument la captacin de 124I en
12 de 20 pacientes (cuatro con BRAF, cinco con
RAS mutaciones y tres con RET / PTC o
No hay mutaciones; Figura 1). En ocho pacientes,
la dosis a la lesin (s) fue mayor que el
umbral de corte de 20 Gy, que incluy
El aumento de la incidencia global del cncer diferenciado de tiroides (CDT) est fuertemente relacionado con
mejorar la situacin socioeconmica y el aumento del acceso a los recursos de atencin de salud 2
Sin embargo, "sobrediagnstico" puede explicar slo la mitad de "epidemia" el DTC; otra causal
factores tienen que ser investigados systematically2
Contrariamente a las fases clnicas iniciales de DTC que se detectan en su mayora por la deteccin de
pacientes con
sntomas clnicamente relevantes, los pacientes con avanzado DTC necesitan ms tratamiento "agresivo" 2
Los perfiles moleculares de los tumores podra ayudar a identificar a los pacientes con avanzado DTC que
podran beneficiarse de una nueva approaches7 tratamiento
Inhibidores de la quinasa MAPK son eficaces para DTC causada por RAS mutaciones, as como en DTC como
un resultado de BRAF mutaciones, ya que mejoran la eficacia de 131I therapy8
Los nios con DTC en general tienen un pronstico excelente; sin embargo, los efectos adversos de
tratamiento con yodo radiactivo debe tenerse en consideration9, 10
Enero 2014 | 25
ENDOCRINOLOGA
todos los pacientes con RAS-positivo tumores.
Los ocho pacientes respondieron al 131I, con cinco
respuestas parciales y tres casos de estable
enfermedad (media de reduccin del 89% en los
niveles
de tiroglobulina). Por lo tanto, selumetinib
aumenta considerablemente la eficacia de los
La terapia con yodo radioactivo, especialmente en
pacientes
con RAS mutaciones. La ventaja de este
enfoque teraputico sobre tratamiento a largo plazo
Ment con inhibidores de tirosina quinasa sola es
que slo un curso corto de terapia con
medicamentos es
necesario para inducir tera-clnicamente relevante
respuestas teraputicas en pacientes que de otro
modo
no tienen opciones.8 tratamiento
En contraste con la situacin en adultos con
enfermedad avanzada, el pronstico para los nios
con DTC es generalmente excelente, con mortal-
tasas dad entre 1% y 3%, a pesar de la alta
las tasas de participacin de los ganglios linfticos
(60-90%)
y de las metstasis distantes (5-30%) 0,9 Despus
de la
Chernobyl accidente del reactor, la incidencia
de la infancia DTC aument considerablemente
en las zonas ms afectadas (Bielorrusia, Ucrania
y partes occidentales de Rusia). Un estudio
de los investigadores en Bielorrusia y Alemania
aborda los resultados del tratamiento en un
seleccionado, cohorte de riesgo muy alto de 234
nios
de Bielorrusia, de los cuales 97% tenan ganglios
linfticos
la participacin y el 43% tenan metstasis
distantes
Tases en el momento de diagnosis.9 La media
edad de los nios en el momento de la Cher-
accidente de Chernobil fue de 1,6 aos, y en el
momento
de la ciruga de la media de edad fue de 12,4 aos.
La
los nios recibieron tratamiento con yodo
radioactivo
Base
en Alemania, que se inici una media de
8 meses despus de la ciruga y se repite si es
necesario a intervalos de ~ 6 meses. De los 229
pacientes que podran ser incluidos en el an-
sis, el 64,2% alcanz la remisin completa (deter-
minada por la exploracin negativa 131I e
indetectable
los niveles del marcador tumoral tiroglobulina),
30,1% tenan una remisin casi completa (nega-
tivo de exploracin, pero estimulada por TSH
thyroglobu-
niveles lin de 1-10 mg / l) y 4.8% tenan parcial
remisin (tiroglobulina> 10 g / l, y un
escaneo positivo, pero con la disminucin de la
radio-
captacin de yodo en el tiempo). Slo dos
pacientes
(0,9%) presentaron recidivas despus de parcial
remisiones y dos pacientes murieron, pero no
como
motivadas por causas relacionadas con el cncer.
Radiolgica
y signos clnicos tempranos de fibrosis pulmonar
SIS (un efecto adverso de la terapia con yodo
radiactivo)
se observaron en el 7,2% de los pacientes con dis-
metstasis pulmonares diseminadas y un paciente
muerto como consecuencia de la fibrosis pulmonar
grave
17,5 aos despus de la terapia. Estos resultados
indi-
Cate que la fibrosis pulmonar como un efecto
adverso
efecto asociado con el tratamiento con yodo
radioactivo
cin tiene que ser tomado en serio, sobre todo
en los nios pequeos. Adems, el riesgo de
cnceres secundarios inducidos por el yodo
radiactivo es
considera que es mayor en nios que en
los adultos, ya que el riesgo relacionado con la
radiacin del cncer
induccin se correlaciona negativamente con
edad.8
Un estudio realizado en adultos con el gran SEER
base de datos de resultados producidos en
consonancia con pre-
publicaciones riores que el riesgo de secundaria
cncer en todos los sitios (pero particularmente
para los cnceres
Despus selumetinib
de las glndulas salivales y los riones) es
incrementado despus de la terapia con yodo
radioactivo de DTC.10
Sin embargo, como los nios con DTC no pudo
analizarse por separado, los estudios de
seguimiento en
pacientes jvenes con DTC son necesarios.
En resumen: la incidencia de la tiroides
cncer est aumentando; Sin embargo, el
tratamiento de
pacientes con estadios tempranos de cncer de
tiroides
no debe ser agresivo, ya que el pronstico
es muy buena en pacientes con cncer de tiroides
que se detecta por cierto. En pacientes con
enfermedad avanzada, los perfiles genticos y la
nueva
frmacos moleculares podran apoyar el
tratamiento
con yodo radioactivo. En pacientes jvenes, el
riesgo
de los efectos adversos de yodo radioactivo (como
fibrosis pulmonar y cncer secundario) tiene que
deben tenerse en cuenta.
Departamento de Medicina Nuclear de la Universidad
El Hospital de Wrzburg, Oberdrrbacherstrae 6,
D-97080 Wrzburg, Alemania.
reiners_c@ukw.de
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7. Sabra, M. M. et al. Los resultados clnicos y
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captacin de yodo radioactivo en el cncer de tiroides avanzado.
N. Engl. J. Med. 368, 623-632 (2013).
9. Reiners, C. et al. Veinticinco aos despus
Chernobyl: resultados del tratamiento con yodo radioactivo en
nios y adolescentes con riesgo muy alto
diferenciado de tiroides inducido por radiacin
el carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98,
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10. Kim, C. et al. El riesgo de un segundo cncer despus
diagnstico de cncer de tiroides primaria es elevado
en microcarcinomas tiroides. Tiroides 23,
575-582 (2013).
Figura 1 | Una imagen de proyeccin de mxima intensidad de todo el cuerpo (de una exploracin 124I PET-CT) de un
paciente
con un BRAF-mutante cncer papilar de tiroides antes y despus del tratamiento con selumetinib. Nueva yodo
captacin se muestra en la metstasis de pulmn y cuello casi todos antes negativos. El permiso obtenido
de la Massachusetts Medical Society Ho, AL et al. N. Engl. J. Med. 368, 623-632 (2013).
26 | 01 2014
ENDOCRINOLOGA
HORMONAS ESTEROIDES EN 2013
Los glucocorticoides-coordinacin,
asimiento
y el medio ambiente
Stafford L. Lightman y Charlotte L. George
2013 ha puesto de manifiesto los mecanismos interesantes que explican cmo
respuestas de sealizacin de glucocorticoides pueden ser influenciados por la
infancia
el trauma, la actividad de otras molculas de sealizacin, circadiano de
glucocorticoides
ritmos y la secuencia de las regiones reguladoras de ADN. En particular,
estudios de este ao ponen de relieve cmo los diferentes entornos de sealizacin
puede
determinar las respuestas moleculares y fisiolgicas de los glucocorticoides
ellos mismos, y cmo los glucocorticoides pueden afectar a otros sistemas de
sealizacin.
Lightman, S. L. & George, C. L. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 71-72 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrendo.2013.257
Los glucocorticoides se unen al mineralo cor-
receptor ticoid (MR) y glucocorticoides
receptor (GR) o bien inducir un rpido "no-
efectos genmicos 'que afectan a las interacciones
protenas o molculas de seal existentes en-
cascadas ling, o regular la expresin de
genes diana para alterar la expresin de protenas.
La
mayora de las investigaciones en glucocorticoides
acciones se han centrado en la regulacin de los
genes
induccin, mientras que se sabe relativamente
poco
acerca de cmo GR se une directamente al ADN
para
reprimir la transcripcin. La investigacin ha
predominante-
en su mayor parte se centr en cmo GR inhibe
tran-
cripcin de 'tethering' a otra-ADN unido
protenas, o cmo dos molculas interactan GR-
cin como un dmero se unen directamente al ADN
especfica
secuencias (llamada de respuesta a
glucocorticoides
elementos [GRE]) para inducir la transcripcin.
En 2013, Hudson et al.1 investigaron cmo
GR interacta con el ADN en genes cuya
expresin es inhibida por glucocorticoides.
Los investigadores evaluaron el cristal estruc-
tura de GR unido a una secuencia de ADN
denominado un GRE negativo (ngre), que tiene
sido encontrado cerca de muchos genes.2 Los
parti-
lar ngre estudiaron inhibe transcripcin
cin del linfopoyetina estromal tmica
gen. Hudson et al. mostrar que el ADN
secuencia de esta ngre fuerzas GR para unirse
a esta secuencia como dos molculas separadas,
cada interaccin con los lados opuestos de la
Hlice del ADN, impidiendo de este modo GR-
dimeri
zacin interactions.1 De hecho, el ADN ngre
estructura promueve GR para actuar como un
monmero,
que inhibe la transcripcin. Estos resultados
destacar un nuevo modelo de gen mediada por GR
represin que pueda ser relevante para otros
ngre sequences.2
Miranda et al.3 tambin han hecho hincapi en la
importancia de los recursos genticos y el ADN
vinculante inter-
acciones (figura 1). La cromatina describe
ADN que se envuelve alrededor de las histonas,
la creacin de una estructura que cuando est
abierto o "acces-
ble 'est asociado con la transcripcin de genes,
pero cuando se compacta o "cerrado" es aso-
ATED con la represin de genes. Gran mayora,
factor de transcripcin se produce en acce-
cromatina ble, pero GR y relacionados recep-
res, tales como el receptor de estrgeno (ER)
puede 'abrir' cerrada regiones para permitir la unin
de t maquinaria ranscriptional para inducir
la expresin gnica.
GR y ER son conocidos para modular cada
transcripcional respuestas de otros. Para Inves-
gar esta diafona, Miranda et al. evaluado
la in vitro pat-unin de ADN de todo el genoma
golondrinas de mar de GR y ER en mama de ratn
cells.3 Co-tratamiento de las clulas con el
estrgeno
y glucocorticoides, causando co-activacin de
Ya puede acceder
El sitio de unin al ADN GR
Cerrado
El sitio de unin al ADN GR
ambos ER y GR, condujo a la reorganizacin
de numerosos sitios de unin de ADN de ambos
receptores, en comparacin a cuando estn Acti-
vados individualmente. Es importante destacar
que, tras la induccin
cin, GR aument activamente la cromatina
accesibilidad de un nmero de regiones, que
entonces permitido la unin de ER a los sitios que
fueron pre viamente inaccesible (Figura 1).
Del mismo modo, ER podra ayudar a la unin de
GR
a la nueva regiones.3 Co-activacin de glucocor-
ticoides con otros sistemas de sealizacin puede,
por lo tanto, reprogramar la respuesta genmica de
ambos sistemas, lo que sugiere que la perturba-
cin de uno u otro sistema puede afectar al otro
siste-
la funcin del tem. Como la sealizacin de
glucocorticoides
vara ms de un da (circadiano) y ms corto
plazos ultradianos, 4 ser interesante
para ver si estas fluctuaciones en la actividad de
GR
inducir oscilaciones en el perfil de unin de
ER y otras molculas de ADN-que interactan. Si
Por lo tanto, estos sistemas de sealizacin que
interactan puede
ser importante en la comprensin de patolgica
procesos relacionados con el circadiano o estrs
cambios relacionados en la exposicin de
glucocorticoides
que han sido implicados en enfermedad.4
La importancia de la fluctuacin circadiana
ciones en los niveles de glucocorticoides tambin
han sido
resaltado en 2.013,5 Liston et al. estudiado
ratones transgnicos con las neuronas
fluorescentes en
la corteza motora del cerebro para permitir que el
efectos de la exposicin de glucocorticoides
circadiano
en la estructura de las neuronas a ser moni-
monitorizado in vivo. La fase particular de la
ritmo circadiano en la secrecin de
glucocorticoides-
cin se encontr que era importante en la memoria
GR aumenta la accesibilidad
ayudando ER vinculante
un b
GR
GR
ER
Gene
ER
ER
ER
GR
ER
GR
ER
ER
ER
GR
Figura 1 | ER y GR se unen a sitios de unin de ADN especficas para regular la expresin de su objetivo
genes (flechas indican la transcripcin). un| ER sitios (regiones de ADN azul) obligatoria cuando el estrgeno es
el presente y el GR est inactivo. b| La mayora de los sitios potenciales de unin de GR se encuentran en regiones
accesibles del
cromatina (regiones verdes), pero cuando es activado por glucocorticoides, GR puede tambin remodelar fuertemente
compactado GR sitios (regiones rojas) de unin en la cromatina accesible que otra transcripcin
factores pueden entonces unirse. La activacin simultnea de ER y GR GR permite unirse al ADN y
regular los genes-glucocorticoide sensible y tambin permite ER para acceder a los recin regiones abiertas.
Abreviaturas: ER, receptor de estrgeno; GR, receptor de glucocorticoides.
Enero 2014 | 27
ENDOCRINOLOGA
Avances claves
La estructura del ADN de los elementos de respuesta a glucocorticoides negativos puede prevenir activamente
receptor de glucocorticoides (GR) dimerizacin y, por lo tanto, reprimir la transcripcin 1
GR activado es capaz de hacer que la estructura de la cromatina de determinadas regiones de unin ms
accesible, que permite a estas regiones a sujetarse a los otros factores de transcripcin y,
por lo tanto, alterar la respuesta transcripcional de estos otros proteins3
En ratones, las fluctuaciones circadianas diarias de glucocorticoides son vitales para la neuronal morfolgico
los cambios asociados con la estabilizacin de la memoria y el aprendizaje de una tarea de habilidades motoras 5
En las clulas humanas, los glucocorticoides perjudican neurognesis en el hipocampo por mecanismos
mediados
por SGK1, lo que sugiere que la orientacin de esta va podra ser explotada para el beneficio teraputico 7
Mecanismos moleculares se han identificado que explicar cmo los factores ambientales,
tales como experiencias de la vida temprana, puede interactuar con un polimorfismo gentico especfico al
dysregulate expresin gnica y aumentar el riesgo de un individuo de desarrollar postraumtico
disorder9 estrs
formacin y retencin. Temporalmente alta
niveles de glucocorticoides en el momento de
aprendizaje (por ejemplo, durante la noche
pico circadiano) estaban obligados a aumentar
memoria de las habilidades motrices requeridas
por el
ratones. Estos altos niveles de glucocorticoides
Tambin aument el nmero de nuevas espinas
formado por las neuronas, a travs de una rpida
mediada por GR
me canismo nongenomic implica LIM
la sealizacin de quinasa.
Los bajos niveles de glucocorticoides durante cir-
comederos de Cadia se requeran en los das
despus de aprender, sin embargo, retener y
estabili-
Lize la memory.5 Este proceso de estabilizacin
dependa de la 'poda' de espinas mayores
por los cambios mediados por MR en la expresin
gentica
sin. Las oscilaciones diarias de glucocorticoides
y las fluctuaciones, por lo tanto, parecen mejorar
funcin de memoria. Este estudio sugiere que
fluctuaciones en los GR y MR son la sealizacin
vital para la plasticidad en la memoria-codificacin
regiones del cerebro, lo que plantea importantes
Thera-
preguntas teraputicas sobre los ligandos ptimos
y el momento de la terapia con glucocorticoides.
Estos resultados tambin proporcionan informacin
sobre
los efectos cognitivos adversos observados en
Enfermedad de Cushing y en individuos tratados
con corticoides gluco que pierden la normalidad
oscilaciones de glucocorticoides.
Niveles crnicamente elevados de
glucocorticoides
estn asociados con disfuncin de la memoria
y problemas de la neurognesis del hipocampo,
ambos de los cuales han sido implicados en la
patologa de depression.6 En 2013, Anacker
y colegas7 revel una novela meca-
nismo mediante el cual los glucocorticoides
disminucin
neurognesis del hipocampo. La investigacin-
dores evaluaron la proliferacin y diferenciacin-
ciacin de un progenitor del hipocampo humano
lnea celular en neuronas durante glucocorticoides
la exposicin. Anacker et al. encontrado que las
elevadas
corticoides gluco disminucin del hipocampo
la neurognesis mediante la induccin de la
actividad de
SGK1, una protena implicada previamente
en la regulacin de la excitabilidad neuronal. Este 28 | 01 2014
mecanismo est especialmente afectada por una
pequea
inhibidor de la molcula de SGK1. Los
glucocorticoides
tanto el aumento de la expresin de SGK1 y
upregulated GR SGK1 mejorada activacin
cin durante varias horas despus de
glucocorticoides
eliminacin. El aumento de expresin SGK1 era
tambin observado en modelos de roedores de
crnica
el estrs y las clulas de sangre perifrica de libre
de drogas
los pacientes con depresin.
Estos resultados implican que gluco-crnica
exposicin de corticoides podra dar lugar a una
expresin de SGK1, que a su vez podra
exacerbar an ms la sealizacin de
glucocorticoides
disfuncin. Desde una perspectiva teraputica
tiva, la inhibicin SGK1 puede reducir no deseada
efectos adversos que resulten del incremento
Sealizacin de GR. Ms investigacin de la
respuesta conductual a g lucocorticoid-
mediada por la regulacin de la disfuncin SGK1 y
disminucin de la neurognesis en roedores y su
traduccin potencial para la depresin humana
ser emocionante. Dada la reciente implcita
papel de un aumento de la concentracin de sal en
induccin ing sealizacin SGK1 patolgica
en ratones, 8 estudios de investigacin de si alto
niveles de sal en la dieta tambin dysregulate GR
sig-
nalling mediante alteraciones en la actividad SGK1
son
Tambin esperado.
Por ltimo, en 2013, Klengel et al.9 revelado
los mecanismos moleculares que explican
cmo la exposicin del medio ambiente a la
infancia
traumatismo aumenta el riesgo de estrs
relacionado
trastornos psicolgicos, incluyendo post-
El trastorno de estrs postraumtico (TEPT). Estos
los investigadores estudiaron un polimorfismo
(Rs1360780) que est asociado con un
aumento del riesgo de TEPT en individuos que
han experimentado abuso infantil. La
polimorfismo rs1360780 est cerca de un GRE
sitio de unin en el FKBP5 gen. Este "riesgo"
genotipo mostr mayor GR-mediada
FKBP5 la transcripcin mediante el aumento de la
contacto de la GRE con el transcripcional
comenzar sitio. ADN a partir de clulas de sangre
perifrica
de participantes que experimentaron la infancia
el abuso haba disminuido la metilacin del ADN
en otro FKBP5 GRE. No hbilmente, este
cin demethy fue replicado in vitro por
la exposicin de glucocorticoides y tambin como
resultado
en amplificado mediada por GR FKBP5
transcripcin
cin. FKBP5 tambin puede regular negativamente
la
la actividad de GR para reducir su sensibilidad a
los
glucocorticoides. De hecho, los individuos con una
genotipo de riesgo y la infancia trauma tuvo
alterado por glucocorticoides regulado transcripcin
cin en las clulas inmunes y alterado hippo-
campal m orphology, lo que podra alterar
Signalling.9 GR
2013 ha puesto de relieve meca-molecular
nismos por los cuales factores que van desde la
composicin de secuencias de ADN a la vida
experiencias pueden alterar glucocorticoides sig-
nalling. Estos resultados destacan la sealizacin
vas que pueden ser alterados en la enfermedad
y apuntar a nuevas estrategias teraputicas
para mejorar las terapias de glucocorticoides. Este
nuevo conocimiento tiene implicaciones para una
amplia
espectro de enfermedades.
Henry Wellcome Laboratorios Integrativa
Neurociencia y Endocrinologa, Dorothy
Hodgkin Building, University of Bristol, Whitson
Street, Bristol BS1 3NY, Reino Unido (S. L. Lightman,
C. L. George).
Correspondencia a: S. L. Lightman
stafford.lightman @ bristol.ac.uk
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8.
9.
ENDOCRINOLOGA
DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN 2013
Un papel central de la tripa en
homeostasis de la glucosa
Geltrude Mingrone y Lidia Castagneto-Gissey
La ciruga metablica se ha demostrado ser eficaz en la induccin de la remisin
de diabetes mellitus tipo 2 antes de cualquier reduccin de peso significativa.
Los estudios realizados en 2013 han investigado los mecanismos de accin de estos
procedimientos y han puesto de relieve un papel central del intestino delgado en
los efectos sobre la homeostasis de la glucosa.
Mingrone, G. & Castagneto-Gissey, L. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 73-74 (2014); publicado en lnea el 10 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrendo.2013.241
Una caracterstica peculiar de la ciruga baritrica
para el tratamiento de la obesidad es que la
glucosa
eliminacin de mejora antes de cualquier
significativa
se ha producido la prdida de peso. De hecho, al
azar-
estudios controlados ized han confirmado que
la ciruga baritrica es eficaz en la induccin
remisin de la diabetes tipo 2 mellitus.1, 2 A
destacar las implicaciones metablicas, espe-
especialmente en la homeostasis de la glucosa, de
algunos de
estas operaciones, que estn siendo cada vez ms
conocida como "ciruga metablica". Perspicaz
los mecanismos subyacentes a la metablica
efectos de estos procedimientos es crucial, por lo
que un medicamento puede ser desarrollado que
repro-
duce las acciones sobre la sensibilidad a la
insulina,
obviando la necesidad de ciruga invasiva.
Hipotlamo
Glucosa heptica
produccin
?
Los estudios clnicos han puesto de manifiesto
los cambios
en los niveles circulantes de productos
gastrointestinales
hormonas, tales como pptido similar al glucagn 1
(GLP-1) y la grelina, como posible mecanismo de
nismos de accin. GLP-1, que es secretada
por las clulas intestinales L en respuesta a Nutri-
estimulacin ent, inhibe la glucosa heptica
la produccin, probablemente a travs de la
inhibicin
cin de la secrecin de glucagn. Adems, esta
hormona aumenta la secrecin de insulina en un
dependiente de la dosis manera. Los niveles
circulantes
de GLP-1 aumentan notablemente despus de
cierto
tipos de ciruga metablica, como Roux-
en-Y bypass gstrico (BPG). Por lo tanto, era
propuesto que el GLP-1 hipersecrecin mediata
los efectos sobre la homeostasis de la glucosa
ejercida por
este procedimiento. Sin embargo, los estudios
publicados
en 2013 han desmentido esta hiptesis, al
menos en roedores. Lo que estos estudios s
muestran
es un efecto directo de la gastrectoma o la
la exclusin de algunos tramos del intestino
delgado
sobre el control glucmico.
En 2013, Wilson-Prez et al.3 realizado
gastrectoma vertical en GLP-1 recep-
tor de tipo salvaje y ratones knockout. Despus de
la
la ciruga, la respuesta de GLP-1 a una comida
mixta
se administra por sonda fue similar en el
dos grupos de animales, es decir, el GLP-1 secre-
cin no se vio afectada en los ratones con
perturbado
GLP-1 de sealizacin del receptor.
Posteriormente,

Duodeno
Yeyuno
leon
Nutritivo
sensor
? ?
Perifrico
la captacin de glucosa
Figura 1 | Activacin del intestino-cerebro-hgado
eje neuronal en virtud de la glucosa y / o lpidos
estimulacin a travs de un sensor de nutrientes situado en
la
yeyuno proximal. Mediante la entrega sin digerir
alimentos en el yeyuno medio, la carretera de circunvalacin
de la
duodeno y el yeyuno proximal, como
realizado en el bypass gstrico Roux-en-Y,
podra determinar la mejora de heptica
resistencia a la insulina, con la reduccin subsiguiente
de la produccin de glucosa heptica. El bypass de
todo el yeyuno, por el contrario, podra abolir
o reducir drsticamente la secrecin de intestino
hormonas que inducen perifrica a la insulina
resistencia, sensibilidad a la insulina por lo tanto la
normalizacin,
como se observa despus de la derivacin biliopancretica.
los ratones de tipo salvaje y knockout fueron
colocados en
un highfat, dieta butterbased durante 5 semanas,
despus de
que los investigadores midieron la eliminacin de
glucosa
despus de una comida mixta. Ambas cepas de
ratn
mostraron niveles de glucosa en sangre
comparables que
eran mucho ms bajos que los de los que
funcionan con tratamiento simulado
mice.3 Estos resultados sugieren que los efectos
de los
ciruga metablica en la eliminacin de glucosa son
no mediada por el GLP-1, como de hecho Vertical
gastrectoma en manga mejor efectivamente gli-
control de caemic tambin en ausencia de GLP-1
receptores. Del mismo modo, las Cmaras et al.4
mostraron
que gastrectoma vertical es eficaz
en la mejora de la tolerancia a la glucosa en los de
tipo salvaje
y en los ratones knockout grelina expuesto a una
dieta alta en grasas durante 10 semanas antes de
la ciruga. En
Es decir, la reduccin dramtica de circu-
niveles de grelina lating en los animales knockout
no se tradujo en los beneficios de la metablica
ciruga en la eliminacin de glucosa.
El bypass gstrico comprende la crea-
cin de una bolsa gstrica anastomosa a
el yeyuno inmediatamente despus de la Treitz
ligamento, que tambin se conoce como el SUS-
muscular pensory del duodeno. La
la continuidad de las secreciones biliopancretica
se reconstruye en ratas mediante
anastomosndola
la extremidad biliopancretica a la alimentario
extremidad del intestino delgado 15 cm distal a la
anastomosis gastroyeyunal en un Roux-en-Y
la moda. Este tracto intestinal representa la
Rama de Roux. En 2013, Saeidi et al.5 estudiaron
el perfil metablico despus de BGYR en ratas con
obesidad inducida por la dieta, en ratas con
diabetes
inducida por estreptozotocina inyeccin mellitus
cin y en ratas Goto-Kakizaki, un subcepa
de ratas Wistar no obesos que espontneamente
desarrolla diabetes mellitus tipo 2 primeros aos de
vida.
Los investigadores encontraron que la rama de
Roux
mostr una intensa captacin de glucosa y la
utiliza-
cin, segn lo medido por la 18F-FDG-PET-CT en
los tres animales models.5 Adems, expres-
sin del transportador de glucosa 1 (GLUT-1,
tambin
conocido como SLC2A1) se increment en el
Rama de Roux, que podra haber contribuido
al observado aumento de la captacin de glucosa
y utilization.5 clulas de la mucosa dentro de la
Rama de Roux mostr hipertrofia e hiper-
plasia con la gluclisis aerbica mejorada para
satisfacer la creciente demanda de energa que
surge
de la exposicin de la yeyuno distal a
food.5 no digerida Adems, en una separada
grupo de la dieta inducida por la obesidad y no
obesos,
ratas diabticas, un bucle seccionado del yeyuno
transpuesto entre el esfago y el
estmago demostr el mismo morfo-
lgica y adaptaciones funcionales observados
despus RYGB.5 Estos hallazgos apoyan el papel
para la reprogramacin y remodelacin de la
intestino delgado como la causa subyacente
Enero 2014 | 29
ENDOCRINOLOGA
Avances claves
La remisin de la diabetes despus metablica
la ciruga no est mediada por similar al glucagn
pptido 1, al menos en rodents3
El control glucmico se logra despus de
ciruga metablica incluso en ausencia
de ghrelin4
La exposicin de la yeyuno distal a
resultados de alimentos no digeridos en la hipertrofia
y la hiperplasia de la mucosa y en
la sobreexpresin del transportador de glucosa
GLUT-1, lo que aumenta la captacin de glucosa
y la utilizacin y contribuye a la
mejora del metabolismo de la glucosa despus de
surgery5 baritrica
Derivacin del duodeno y el conjunto
yeyuno puede reducir la secrecin de
protenas capaces de daar la accin de la insulina tanto
in vivo y in vitro6
la mejora de la diabetes mellitus tipo 2
despus de la ciruga metablica.
En 2013, nuestro grupo demostr que la Duode-
nmero y el yeyuno del diabtico db / db ratones
secretar protenas de 10-100 kDa en tamao que
puede inducir resistencia a la insulina en ratones
normales
e inhibir la sealizacin de la insulina in vitro en la
rata
cells.6 msculo esqueltico resultados similares
fueron
obtenido usando mioblastos humanos incubados
con protenas secretadas a partir de la biopsia
yeyunal
muestras de resistentes a la insulina, pero no
desde sensible a la insulina, individuos.6 Estos
protenas secretadas actuaba estimulando el
mamferos objetivo de rapamicina complejo
2 (mTORC2), 6 que es una serina / treonina
quinasa compuesta de mTOR, la rapamicina-
compaero insensible de mTOR (conocido como
Rictor), la subunidad LST8 TORC, y la
TORC2 MAPKAP1 subunidad.
mTORC2 cataliza la fosforilacin de
AKT, tambin conocida como protena quinasa B,
en el
sitio hidrofbicas motivo (Ser473). En humanos
mioblastos y en miocitos de rata, regula AKT
trfico celular del transportador de glucosa
GLUT-4. Se logra la mxima actividad de AKT
cuando la molcula se fosforila en tanto
Thr308 y Ser473 residuos, 7 que permite
la translocacin de GLUT-4 al plasma
membrana en el msculo esqueltico y tejido
adiposo
tejido. Muscular especfica Rictor eliminatoria
ratones muestran moderadamente disminuida a la
insulina-
estimula la absorcin de glucosa y la glucosa-
INTOL
rancia, 8 pero no manifiesta la diabetes mellitus
tipo 2.
De hecho, en estos animales, la fosforilacin
cin de AKT en Thr308 solo es capaz de acti-
vate GLUT-4 translocacin y es suficiente
para mediar la fosforilacin de abajo-
La corriente targets.8 secretada 10-100 kDa
protenas viscerales mejorar la fosforilacin de AKT
cin de Ser473 mientras que inhiben la de
Thr308 in vitro, reduciendo de este modo el trfico
30 | 01 2014
Aumento de GLUT-4 a la membrane.6 celular
Ser473 fosforilacin de AKT es un tpico
funcin de los tejidos de cncer, una enfermedad
clsicamente 9
asociado con resistencia a la insulina. El efecto
protenas viscerales de secretados es reversible
despus de
lavado de las clulas, 6 lo que indica que este
proceso est mediado por los receptores de
membrana.
Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren
que los
protenas secretadas yeyunales especficos
pueden afectar
la insulina de sealizacin (Figura 1).
Anteriormente, Breen et al. sugerido que los
pres-
cia de un sensor de nutrientes yeyunal, que podra
explicar la mejora temprana del plasma
los niveles de glucosa despus de duodenal y
proximal
derivacin yeyuno en la diabetes descompensada
mellitus de models.10 ratas obesas total
los informes publicados en 2013 apoyan esta
hiptesis. Sin pasar por el duodeno y una
porcin muy proximal del yeyuno, como es
alcanzado por DGYR, podra estimular una yeyunal
sensor de nutrientes, probablemente a travs de un
neuronal
va, y de ese modo activar una reduccin
en la produccin de glucosa heptica. Por el
contrario,
la exclusin del duodeno, yeyuno entero
y la primera porcin de leon de
el trnsito de nutrientes, por ejemplo, por bilio-
desvo de pncreas, podra inhibir la secrecin
cin de las hormonas intestinales que pueden
inducir
resistencia a la insulina.
Los descubrimientos en 2013 con respecto a la
mecanismos de accin de la ciruga metablica
sobre la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2
mel-
litus debera fomentar la investigacin ms intensa
dedicado a la identificacin de la ruta neuronal
forma (s) en cuestin y para la caracterizacin de
la todava
hormonas intestinales no identificados que inducen
resistencia a la insulina. Estamos, de hecho, la
esperanza de que
un nuevo enfoque mdico se puede encontrar en el
futuro que imita la accin teraputica
de la ciruga metablica en remisin de la diabetes.
METABOLISMO EN 2013
Departamento de Medicina Interna, catlica
Universidad de Roma, Largo A. Gemelli 8,
00168 Roma, Italia (G. Mingrone).
Departamento de Ciruga, Universit La
Sapienza, Viale Regina Elena 324,
00195 Roma, Italia (L. Castagneto-Gissey).
Correspondencia a: G. Mingrone
gmingrone@rm.unicatt.it
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1.
La microbiota intestinal gestiona
acoger el metabolismo
Patrice D. Cani
En 2013, los estudios en roedores y humanos han reafirmado lo esencial
papel de la microbiota intestinal en el metabolismo del husped. Ms importante
an, varios
convergentes resultados han aumentado nuestro conocimiento con respecto a los
taxones y
funciones de la microbiota intestinal, que contribuyen a la gestin de
la homeostasis de energa, metabolismo de la glucosa y la inflamacin metablica. Cani, P. D. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 74-76 (2014); publicado en lnea el 10 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrendo.2013.240
Durante la ltima dcada, se ha hecho evidente
que los habitantes de nuestro intestino, el intestino
microbiota, debe ser considerada como una novela
socio que est involucrado en las numerosas
interacciones entre nuestra propia organs.1
Algunos
Hace aos, un avance emocionante en el campo
ENDOCRINOLOGA
se demostr: trasplantar el intestino
la microbiota de los animales obesos replicados
el fenotipo en ratones gnotobiticos (que
es decir, los animales criados libres de grmenes o
slo en
la presencia de conocidos o especificado de micro-
organismos), lo que demuestra una relacin causal
entre
gut microbios y metabolism.2 host mediante
diferentes enfoques, estudios de clave de 2013
han identificado problemas convergentes respecto
las funciones metablicas de la microbiota
intestinal
y han identificado un nmero limitado de
taxones involucrados en estas funciones.
La estrategia ms eficaz desarrollado para
el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2
mellitus (DMT2), es el bypass gstrico, un pro-
procedimiento caracterizado por el rpido y
sostenido
la prdida de peso. Los cambios en la abundancia
de
microbios intestinales especficos han sido
reportados en
individuos que han sufrido una gstrica
bypass.3 Sin embargo, una relacin de causalidad
entre
cambios en la microbiota intestinal inducida por
ciruga de bypass gstrico y el anfitrin feno-
Tipo (es decir, prdida de peso, mejora gli-
control de caemic y sensibilidad a la insulina) fue
no se ha demostrado.
En 2013, este problema se resolvi en parte por
Liou y sus colegas, 4 quienes encontraron que la
trans-
Ferring la microbiota intestinal de los ratones que
bajo fue un bypass gstrico en libre de grmenes
ratones que no se sometieron a la ciruga
disminuy
el peso corporal y la masa grasa en comparacin
con
los animales que recibieron la microbiota intestinal
de
donantes de la ciruga simulada. Adems, gstrico
ciruga de bypass result en un aumento en
la abundancia relativa de los Alistipes, Gamma-
proteobacterias, Akkermansia y Archaea.4
Un cambio similar en el intestino microbiota com-
posicin haba sido previamente identificado en
los seres humanos con la obesidad que se
sometieron a una gstrica
de derivacin; en particular, Gammaproteobacteria,
Akkermansia y Archaea fueron enriquecidos
despus surgery.3 Si otros grupos de bacterias
afectada por la influencia de bypass gstrico
metabolismo de nuevas investigaciones.
Otro descubrimiento por Liou et al. era un
cambio en los niveles de cidos grasos de cadena
corta
(AGCC): niveles de acetato se redujeron y
niveles de propionato se aumentaron, mientras que
concentracin de butirato no fue afectado, tanto
en ratones que fueron sometidos a un bypass
gstrico
y en animales libres de grmenes colonizados con
la
gut microbiota de ratones que haban sido
sometidos a
un bypass gstrico, en comparacin con los
animales Colo-
nized con microbios procedentes de donantes de
control.
Estos datos sugieren que los taxones especfica y /
o
funciones metablicas son moldeadas por la
ciruga
y desempear un papel en el metabolismo de
acogida.
La traduccin de estos estudios en animales a
los seres humanos
es extremadamente difcil debido a la relativa
Gut microbios
y funciones metablicas
H2
H2S
H2S
H2
CH4
H2S
Akk
Lumen intestinal
y moco
Mucosidad interior
HGC SCFAs
LGC SCFAs
O2
CH4
O2
H2S
O2
Akk
Epitelio intestinal
Grasa
depsitos
Homeostasis
Inclinarse
Saludable
La glucosa,
lpidos y
energa
Hgado
Msculo
Grasa
depsitos
De bajo grado
en amacin
Obesidad
Diabetes
Ho
me
ost
asi
Gut barrera
s
Msculo
La glucosa,
lpidos y
energa
Hgado
Figura 1 | Los cambios en la composicin de la microbiota intestinal y el metabolismo. La microbiota intestinal de
salud
los individuos se caracteriza por una abundancia de genes especficos (es decir, HGC) o bacterias especficas
(Por ejemplo, Akkermansia) o metabolitos, como la AGCC, que interfieren con la barrera intestinal anfitrin
la funcin y el metabolismo. La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una menor
abundancia de bacterias especficas, AGCC y LGC, lo que conduce a la disfuncin de la barrera intestinal,
inflamacin de bajo grado y la glucosa alterada, de los lpidos y la homeostasis energtica. Abreviaturas:
Akk, Akkermansia; HGC, recuento elevado de genes; LGC, bajo recuento de genes; AGCC, cidos grasos de
cadena corta.
la microbiota intestinal, antecedentes genticos,
hbitos dietticos, y finalmente interpersonal
las diferencias en la estructura de la microbiota
intestinal. En
2013, Ridaura et al. super algunos de estos
obstculos mediante el uso de un strategy.5
destacada Por
la transferencia de la microbiota intestinal de mujer
gemelos humanos discordantes para la obesidad
en
ratones libres de grmenes adultos, determinaron
que
el fenotipo de la obesidad era transmisible. En
otras palabras, los ratones que recibieron la fecal
de micro-
biota del gemelo obesos mostr una mayor
masa grasa que los ratones que recibieron la
magra gemelo de
gut microbios. Co-housing obesos y delgados
animales impidi el aumento de la adiposidad. La
investigadores identificaron varios miembros de
phylum Bacteroidetes dentro de la micro-
biota de ratones delgados que con xito 'invadida'
la microbiota de ratones obesos; 5 Sin embargo,
si estas especies eran responsables de
el estado pobre-como queda por demostrar.
El anlisis funcional revel que el
microbiana repertorio de genes, el microbioma,
de ratones colonizados con los gemelos magras '
microbiota se enriqueci con genes implicados
en la digestin de los de origen vegetal poli-
sacridos y la fermentacin de AGCC,
tales como butirato y propionato. En consecuencia,
se incrementaron los niveles de propionato y
butirato
en el contenido cecal de ratones colonizados con
la microbiota trasplantado de magra
twins.5 Por el contrario, el microbioma de
gemelos obesos tenan 305 enzimas que se dife-
diferencialmente expressed.5 Colectivamente,
estos datos
poner de relieve la necesidad de examinar la
relacin
ciones entre los microbios intestinales y fisio-
parmetros de cal, no slo en la taxonoma
nivel, sino tambin a nivel de la metablica
funciones y los metabolitos resultantes de
estas interacciones complejas.
Abordar parcialmente esta necesidad, dos
estudios
en el ao 2013 de las diferentes cohortes de
individuos
demostrado que la riqueza de la tripa micro-
genes bial y composicin microbiana,
se correlaciona con la susceptibilidad a la prdida
de peso
restriction6 sobre la dieta y con meta-
marcadores metablicos (por ejemplo, peso
corporal,
masa grasa, la inflamacin, la glucosa y los lpidos
metabolismo). 7 Uso mltiple secuenciacin
tecnologas ing, los investigadores detectaron
una distribucin bimodal de genes.7 microbiana
Se estratific la poblacin como "bajo gen
contar '(LGC) y' alto conteo de genes '(HGC),
de acuerdo con el nmero de genes en el
gut microbioma, lo que da una indicacin
cin de las diferentes comunidades microbianas
presentar, as como su diferente metablica
funciones. Los individuos con un LGC (23%
de la poblacin) se caracterizaron por
aumento de peso ms marcado en el tiempo,
adipo-
sidad, resistencia a la insulina y la inflamacin
Enero 2014 | 31
ENDOCRINOLOGA
Avances claves
Las alteraciones en la microbiota intestinal resultante
de bypass gstrico tener un papel importante en
acoger metabolism4
Las actividades funcionales y metablicas de la
gut microbiota regulan metabolism5-7
Aumento de la produccin intestinal AGCC
y la presencia de Akkermansia
se asocian con la obesidad reducida,
resistencia a la insulina, la inflamacin y un
mejorado function4 la barrera intestinal, 5,7,9
de HGC individuals.7 Adems, micro-
gen microbiana rica ness se modific en parte
por intervention.6 diettica Muy interesantemente,
restriccin de la dieta era menos eficiente en LGC
que en HGC individuos.6 Estos hallazgos
sugieren que la eficacia de la intervencin diettica
cin puede predecirse a travs de la estratificacin
por microbiana riqueza gen.
La abundancia de varios taxones fue significa-
significativamente asociada con la riqueza
bacteriana gen
y phenotype.7 Por ejemplo, HGC indivi-
duos mostraron un enriquecimiento de los genes
asociado a una mayor produccin de espe-
metabolitos FIC, tales como AGCC, y una mayor
hidrgeno potencial de produccin de LGC
individuos. Por el contrario, un cambio hacia sul-
Se sugiri la reduccin de fosfato en pacientes con
un
LGC. Estos resultados se asociaron con
seales filogenticos o funcionales especficas,
lo que sugiere un cambio entre bac-especfica
especies TERIAL (por ejemplo, Faecalibacterium
prausnitzii y Akkermansia muciniphila) o
funciones metablicas (por ejemplo, la produccin-
cin de butirato, moco, CH4 y H2). Estos
factores pueden estar asociados con un gra-
papel tiva de la barrera intestinal contra las
bacterias,
tal como Torques Ruminococcus y Campylobacter-
bacter, y procesos involucrados en las alteraciones
en la barrera del intestino (por ejemplo, aumento
H 2S y la degradacin de la mucosidad; Figura 1).
Por ltimo, las firmas de especies desconocidas
que se asociaron con HGC o LGC fueron
Tambin identified.7
Aunque est basado en un modelo propuesto fol-
tes una seal gentica diferente, estos datos
estn en perfecta conformidad con la anterior
resultados obtenidos en rodents.8, 9 Estos
estudios
haba sugerido un papel de la microbiota intestinal
y metabolitos especficos en la barrera intestinal
fun-
cin y en el desarrollo de la inflamacin
en la obesidad y la diabetes tipo 2.
Uno de los denominadores comunes de
los estudios presentados aqu es la observacin
cin de que algunos metabolitos bacterianos, tales
como
los niveles de SCFA, y / o algunos gneros de
bacterias (por ejemplo, Akkermansia) tener un
papel clave en la regulacin de diversos estados
de enfermedad
(Figura 1). En este sentido, mi grupo
32 | 01 2014
ha demostrado que A. muciniphila era
disminuido en ratones diabticos obesos y tipo 2,
y que la administracin de A. muciniphila
protege parcialmente a los ratones contra inducida
por la dieta
la obesidad, la resistencia a la insulina, la
inflamacin metablica
informacin y de la barrera intestinal dysfunction.9
Pre-
antibiticos (es decir, la oligofructosa) son una
herramienta til
herramienta para aumentar la abundancia intestinal
de esta microbe.8, 9 De la nota, Akkermansia
es un productor de propionato y SCFAs tener
ha demostrado que la microbiota intestinal con
ligarse
acoger metabolism.10 Por lo tanto, aunque el
vnculo
podra no ser obvio, los resultados de estos
Los estudios estn claramente interrelacionados.
En general, estos informes sugieren que la clave
mecanismos comunes subyacen tanto a la
xito de la ciruga de bypass gstrico y la dis-
microbiota intestinal concordantes observado en
indivi-
Ruedas gemelas con la obesidad y la diabetes tipo
2 (es decir, con
respecto a la riqueza de genes y capacidad de
inducir un fenotipo obeso) y dicha tecla
metabolitos, como la AGCC, estn involucrados. La
prximo reto ser determinar si
grupos bacterianos especficos o su micro-
actividades microbianas pueden ser aprovechados
para la futura
las estrategias teraputicas en seres humanos.
Universit Catholique de Louvain, LDRI,
Metabolismo y Nutricin grupo de investigacin,
WELBIO, Avenue E. Mounier, 73 cuadro B1.73.11,
B-1200 Bruselas, Blgica.
patrice.cani @ uclouvain.be
Agradecimientos
P. D. Cani es investigador asociado de la FRS-
FNRS (Fonds de la Recherche Scientifique) y un
beneficiario de becas de la FNRS y FRSM (Fonds
de la recherche scientifique mdicale), Blgica y
de la subvencin de partida del Consejo Europeo de Investigacin
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Cncer adrenal EN 2013
Es hora de individualizar el tratamiento
para el cncer de la corteza
suprarrenal?
Constantino A. Stratakis
2013 fue un buen ao para el cncer de la corteza suprarrenal, como los nuevos
conocimientos
ganado representa una gran promesa para los pacientes. Se avanz en la gentica,
la epigentica, la llegada de las herramientas tecnolgicas y bioinformticas
relacionadas,
y la viabilidad de la deteccin masiva de la gente y las muestras.
Stratakis, C. A. Nat.. Rev. Endocrinol. 10, 76-78 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrendo.2013.263
El cncer de la corteza suprarrenal fue uno de los
primeros
neoplasias de estar vinculado a un tumor supresor-
defecto gentico sor: el reconocimiento de que
TP53
mutaciones estaban presentes tanto en la lnea
germinal
de los pacientes con sndrome de Li-Fraumeni y
en el estado somtico en muchas aliado
espordica
ocurre cnceres adrenocorticales precedidos
el descubrimiento de que una baja penetrancia
TP53
alelo mutante, Arg337His, puede predisponer
tanto benignas adenoma cortical adreno
y cncer.1 adrenocortical Sin embargo, la
reconocimiento precoz de un tumor clsico sup-
gen compresor est involucrado en adreno-
la patognesis del cncer cortical no condujo
a avances significativos en el tratamiento
de este trastorno, y sigue siendo uno de los
enfermedades curables menos, a pesar de los
esfuerzos en
los ltimos aos.2 El pilar del tratamiento
cin sigue siendo la ciruga en las primeras etapas,
si-
seguido por mitotano como terapia adyuvante
ENDOCRINOLOGA
y la ciruga y / o mitotano y algunos
forma de quimioterapia de combinacin (eto-
poside, rubicin DOXO y cisplatino, o
estreptozotocina) en stages.2 avanzada
Por qu el descubrimiento inicial de TP53 no
llevar a ms descubrimientos y molecu-
terapias cialmente diseados en adrenocorti-
cncer cervicouterino? En primer lugar, pronto se
dio cuenta de que
TP53 mutaciones estn presentes en muchas otras
tipos de neoplasias y es un evento tardo en
la progresin del tumor, su inactivacin afecta-
ing el ciclo celular y la integridad genmica.
El anlisis atlas del genoma del cncer mostr
que TP53 fue la ms frecuentemente mutado
gen en los tumores estudiados, con un 42% de
los cnceres que llevan un mutante TP53 allele.3
En segundo lugar, el cncer de la corteza suprarrenal es un raro
del tumor, por lo que el estudio de sus progresin
Sion difcil. Ya en 2003, las suge-
cin se hizo que el cncer de la corteza suprarrenal
no es diferente de otros tumores slidos
en cuanto a su formacin y progresin, 4
pero la falta de acceso a las muestras en las que el
secuencia hiperplasia-adenoma-carcinoma
(Figura 1) fue an ms evidente impedido
investigacin de esta hiptesis. En otra
tumores, como el cncer de colon, gran parte de
lo que hoy conocemos (y los tratamientos
aplicada) se bas en los hallazgos de inves-
ciones del plipo hiperplsico adenoma-
secuencia de carcinoma y la respectiva
vas moleculares. En esta lnea, la
investigaciones de cncer de la corteza suprarrenal
se aferraban
demasiado tiempo para el dogma clonalidad, que
declar que el cncer representa la expansin-
sin de un idntico y monoclonal agre-
sive poblacin de clulas. La nocin de que el
cncer
una enfermedad se propaga por un solo clon de
clulas
fue desacreditado en muchos tumores en el
pasado
pocos aos, 5 pero slo en 2013 se ha convertido
en
evidente que el cncer de la corteza suprarrenal,
tambin, es
como heterogneo como cualquier otro tumor.
En tercer lugar, similar a otros tipos de cncer, la
orientacin
de un nmero de va molecular Altera-
nes en el cncer de la corteza suprarrenal no lo
hicieron
traducirse en terapias exitosas; lo mejor
ejemplo de ello es la focalizacin de la insulina-like
factor de crecimiento 1 y el crecimiento similar a la
insulina
factor de 2 pathways.6 Por ltimo, la posibilidad
que el cncer se desarrolla a partir de la corteza
suprarrenal
especfico de tejido, adrenal cortex-residente o
derivado de la corteza suprarrenal-, pluripotentes o
madre
clulas bastante no ha sido aceptado en el campo
como lo ha sido para otros tumours.5
El conocimiento obtenido en 2013 puede cambiar
estos factores obstructivos en nuestra lucha contra
el
cncer de la corteza suprarrenal, en beneficio de
pacientes. La hiptesis de un adenoma-
secuencia carcinoma in cortical adreno
cncer fue probada en 2013 por el Custodio et al.7
Corteza suprarrenal normal
Clulas pluripotentes
Las clulas diferenciadasLas
clulas diferenciadas
Tallo
clula
Clulas pluripotentes
Las clulas diferenciadasLas
clulas tumorales
El cncer suprarrenal
Figura 1 | Hiperplasia secuencia adenoma-carcinoma y la heterogeneidad molecular en
el cncer de la corteza suprarrenal. Cncer de la corteza suprarrenal se pueden formar (panel inferior) por las clulas
madre residentes
o clulas pluripotenciales especficas de tejido, como en otros tipos de cncer. Estas clulas se diferencian y maduran
con el
tiempo (panel superior), en la corteza suprarrenal fetal y adulto entonces, dejando una pequea poblacin de clulas
(Color azul) dentro de la corteza suprarrenal capaces de la regeneracin y la curacin. En cualquier momento, estos
clulas pluripotentes pueden ser el origen de un (marrn) o maligno (rojo) neoplasia benigna, como se muestra
por las flechas mltiples, como resultado de defectos genticos (en PRKAR1A, CTNNB1 o los Arg337His TP53
mutacin) o alteraciones epigenticas en estos u otros genes. Cncer de la corteza suprarrenal se pueden originar en
primeros aos de vida (panel inferior) sin estas clulas siempre diferenciando (panel inferior) o puede formar ms tarde
en
la vida de las clulas residuales madre en tejidos maduros (panel superior) de mutaciones somticas en los genes,
tal como CTNNB1 y TP53 y otros. Cncer de la corteza suprarrenal (la ltima coleccin de clulas, menor
el panel) son heterogneos que llevan una variedad de firmas moleculares, como resultado de la acumulativa
efecto de una serie de xitos genticos o epigenticos en el IGF-2, Wnt de sealizacin y quiz adicional
vas. Reproducido de Mol. Celular. Endocrinol. 371, Defectos de sealizacin Stratakis, C. A. cAMP / PKA
en los tumores: la gentica y las lesiones derivadas de clulas pluripotenciales especficas de tejido en humanos y de
ratn.
208-220. (2013), con permiso de Elsevier.
quienes portadores preclnicamente detectados del
baja penetracin ms frecuente TP53 mutante
alelo, Arg337His. En este primer estudio de
recin nacido cribado gentico de un cncer-
predisponente defecto gentico, 171.649 nuevos-
nacidos en el estado de Paran, Brasil, donde
esta mutacin es particularmente frecuente, 1
fueron seleccionados entre 2005 y 2010. A
total de 461 recin nacidos llev a los Arg337His
alelo (0,27%) y 11 de ellos desarrollaron un
tumor en el curso del estudio frente
slo dos de los restantes 171.188 ni-
Dren. Un paciente tuvo una adreno-benigna
adenoma cortical en la ciruga, pero la mayora
tena
, cncer de estadio I pequea.
Las implicaciones de este estudio son de gran
alcanzar y ms all del alcance de este
artculo. Las respuestas a las preguntas, in-
cin si debemos defender los recin nacidos
para las variantes genticas que predisponen al
tumor,
cules son los costos para la sociedad y los
sectores pblico y
los organismos de salud, y lo que el emocional
impacto es sobre los nios afectados y sus
familias, siguen siendo objeto de debate. Por
ahora,
centrarse en lo que es claramente un primer y el
hecho de
que este estudio prospectivo parece confirmar
una hiptesis generado 12 aos previamente: 1
cncer adrenocortical es progresivo (y, si
se detecta temprano, se puede curar), y al menos
en
algunos casos puede formar a partir de una pre-
existente
adenoma de la corteza suprarrenal o hiperplasia
causada por el mismo defecto gentico.
En otras palabras, los resultados de Custodio
et al. 7 implicar un adenoma-carcinoma
secuencia en el cncer de la corteza suprarrenal, y
esto
proceso fue apoyado elegantemente adems por
una
polimorfismo de nucletido nico (SNP) array
estudio que fue publicado en 2013.8 Ronchi
et al.8 mostr que los tumores malignos tienen
ms aberraciones genmicas que los benignos.
Los hallazgos SNP serie tambin confirmaron la
participacin de los IGF2 en avanzado adreno-
cncer cortical y mostr la heterogeneidad
de las muestras estudiadas. Red Gene an-
sis por Ronchi et al.8 sealizacin de Wnt identificado
como la red ms relevante en adreno-
cncer cortical, indicado por la implicacin
cin de WNT5A sealizacin y muchos de ellos
relacionados
genes (APC2, AXIN1, NKD2 y otros)
el cncer de la corteza suprarrenal.
Enero 2014 | 33
ENDOCRINOLOGA
Avances claves
La primera proyeccin siempre recin nacido por
un defecto gentico de predisposicin al cncer
adrenocortical preclnicamente identificado
cncer en los recin nacidos en el estado de
Parana, Brasil7
Una secuencia adenoma-carcinoma es
sugerido por estudios de todo el genoma de
tumores adrenales benignos y malignos
que mostraron alteraciones genticas ms
en este ltimo que en el former8
El silenciamiento -Catenina en la corteza suprarrenal
clulas de cncer conduce a la inhibicin de su
la proliferacin y el aumento de apoptosis9
Una pantalla gentica confirma significativa
heterogeneidad dentro de la corteza suprarrenal
cncer y apunta a la necesidad de
tratamiento individualizado para los pacientes con
cncer adrenocortical en base a su
signature10 molecular
En 2013, Gaujoux et al.9 tambin informaron de una
papel de la sealizacin Wnt en la corteza
suprarrenal
cncer. En este estudio, el silenciamiento -
Catenina
(Codificada por el CTNNB1 gen) en un
lnea celular de cncer de la corteza suprarrenal
(H295R) y
en xenoinjertos de ratn inhibi la proliferacin
y aumento de la apoptosis de las clulas
cancerosas.
La evidencia de este estudio y varios otros
sugieren que la desregulacin de la -Catenina
va y la sealizacin Wnt podra conducir
a la formacin de tumores o la progresin en
cncer adrenocortical de, posiblemente, resi-
abollar clulas madre (Figura 1). La importancia
de los -Catenina en el mantenimiento
clulas madre capaces para la formacin de
tumores en
muchos tejidos es bien-known.5, 6,9 Estos
estudios
sugieren que los inhibidores de la sealizacin Wnt
podra
ser utilizado en el tratamiento de la corteza
suprarrenal
cncer. Lo conseguirn? El estudio de 2013
por De Martino et al.10 podra ayudar en la respuesta-
cin a esta pregunta por traernos de nuevo a
las investigaciones genticas y el tema de la
heterogeneidad en el cncer, 5 y en Adreno-
cncer cortical en particular. De Martino
y co-workers10 busc molecu-targetable
eventos LAR en un nmero de tumores en un
estudio
similar pero ms enfocado que clnicamente que
de Ronchi y colegas. La conclusin
es que para cualquier terapia con medicamentos
para tener xito es
tendr que ser aplicado despus de la molecular
firma del cncer adrenocortical de
el paciente individual se caracteriza en la
nivel gentico y epigentico. Esta conclusin
refleja lo que ya est sucediendo hoy en da en
mama, colon y cncer de prstata, pero an no ha
sido
para ser aplicado en el cncer de la corteza
suprarrenal.
En conclusin, un nmero de papeles claves
en el cncer suprarrenal se publicaron en 2013.
La evidencia de un adenoma-carcinoma
secuencia de amasado en 20138 nos recuerda la
lema probado edad veritas filia temporis y
apunta al impacto de los recin nacidos de
deteccin
un defecto que causa cncer y su asociado
enorme implications.7 Por ltimo, la va y
analyses9 heterogeneidad, 10 podran conducir a
nuevos
tratamientos farmacolgicos. Estos avances son
slo
una buena noticia para nuestros pacientes!
Eunice Kennedy Shriver Instituto Nacional de
Salud Infantil y Desarrollo Humano
(NICHD), CRC Habitacin 1-3330, East
Laboratorios, Edificio 10-CRC, 10 Centro
Drive, SEGEN / PDEGEN, NICHD, NIH,
Bethesda, MD 20892, EE.UU..
stratakc@mail.nih.gov
Agradecimientos
El trabajo del autor fue apoyado por el Intramural
Programa de Investigacin del Eunice Kennedy Shriver
Instituto Nacional de Salud Infantil y Humano
Desarrollo (NICHD).
Ribeiro, R. C. et al. Una mutacin de p53 heredado
que contribuye de una manera especfica de tejido a
peditrica carcinoma de la corteza suprarrenal. Proc. Natl
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la quimioterapia en la corteza suprarrenal avanzada
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conductores en sinfona. Tendencias Endocrinol.
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cncer y IGF2: es el juego por encima o por nuestra
modelos experimentales limitados? J. Clin.
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la deteccin y vigilancia de la TP53
Mutacin R337H en la deteccin temprana de
tumores suprarrenales infantiles. J. Clin. Oncol.
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variedad de polimorfismos de perfiles de la corteza suprarrenal
tumores - pruebas de un carcinoma adenoma
secuencia? PLoS ONE 8, e73959 (2013).
9. Gaujoux, S. et al. Silenciar mutado -Catenina
inhibe la proliferacin celular y estimula
apoptosis en la lnea celular de cncer de la corteza suprarrenal
H295R. PLoS ONE 8, e55743 (2013).
10. De Martino, M. C. et al. Deteccin molecular
de un enfoque de tratamiento personalizado en
cncer adrenocortical avanzado. J. Clin.
1.
34 | 01 2014
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Endocrinologa:
*
Obesidad global: tendencias, factores de riesgo y las implicaciones
polticas
Vasanti S. Malik, Walter C. Willett y Frank B. Hu
Debido a la amplitud y complejidad de la epidemia de la obesidad, la prevencin
Se necesitan estrategias y polticas a travs de mltiples niveles con el fin de
tener un efecto medible. Los autores analizan las tendencias mundiales en la obesidad
prevalencia y las intervenciones basadas en la poblacin, y hacer poltica general
recomendaciones para la obesidad y la prevencin de enfermedades crnicas.
doi: 10.1038/nrendo.2012.199
*
El aumento de la incidencia de cncer de tiroides: controversias exploraron
Yasuhiro Ito, Yuri E. Nikiforov, Martin Schlumberger
y Riccardo Vigneri
En este artculo Viewpoint, expertos del campo del cncer de tiroides discuten
y ofrecer una idea de la controversia en torno a las tendencias de cambio en
la incidencia de cncer de tiroides.
doi: 10.1038/nrendo.2012.257
*
Papel de la KCNJ5 en aldosteronismo primario familiar y espordico
Paolo Mulatero, Silvia Monticone, William E. Rainey, Franco Veglio
y Tracy Ann Williams
Las mutaciones en el canal de potasio GIRK4 se asocian
con las dos adenomas y productores de aldosterona espordicos
hiperaldosteronismo familiar tipo III. Esta revisin discute
el papel fisiopatolgico de GIRK4 en espordica y gentica
hiperaldosteronismo y las alteraciones moleculares asociadas con
disfuncin de los canales.
doi: 10.1038/nrendo.2012.230
*
Preservacin de la fertilidad en las mujeres
Jacques Donnez y Marie-Madeleine Dolmans
Los avances en la terapia contra el cncer en los ltimos dos decenios se han traducido en
ms pacientes sobreviven durante ms tiempo despus del tratamiento. Como muchas de
las terapias
puede causar insuficiencia ovrica prematura (POF), la infertilidad en el cncer femenino
pacientes ahora es necesario abordar. Esta revisin analiza las opciones
que estn disponibles actualmente para preservar la fertilidad en las mujeres con
cncer y en las mujeres en riesgo de POF.
doi: 10.1038/nrendo.2013.205
*
La terapia inmunolgica en diabetes mellitus tipo 1
ke Lernmark y Helena Elding Larsson
La terapia inmunolgica para la diabetes mellitus tipo 1 puede ser abordado en
tres diferentes etapas: prevencin primaria, prevencin secundaria y
intervencin. Esta revisin analiza los diferentes tipos de inmune
terapias que se estn intentado en estas tres etapas diferentes y la
resultados de los ensayos completados y en curso de estas terapias.
doi: 10.1038/nrendo.2012.237
*
El estrs oxidativo y el sistema endocrino de envejecimiento
Giovanni Vitale, Stefano Salvioli y Claudio Franceschi
Una disminucin progresiva de la funcin celular y la aptitud del organismo y
un aumento de las enfermedades relacionadas con la edad se asocian con el
envejecimiento; muchos
teoras han intentado explicar este fenmeno. Esta Revisin
describe el conocimiento actual de los efectos del estrs oxidativo en
rganos endocrinos y tejidos y sugiere que la inflamacin es el
relacin entre el estrs oxidativo y el envejecimiento.
doi: 10.1038/nrendo.2013.29
*
La hormona del crecimiento y la funcin cognitiva
Fred Nyberg y Mathias Hallberg
En los seres humanos, la hormona del crecimiento (GH) tiene importantes efectos sobre la
funcin cerebral.
Fred Nyberg y Mathias Hallberg describen los mecanismos que subyacen a
las interacciones entre la GH y el sistema nervioso central. El papel
de la GH como un tratamiento para los pacientes con deterioro cognitivo debido a la GH
Tambin se discute la deficiencia.
doi: 10.1038/nrendo.2013.78
*
Sealizacin Wnt en la osteoporosis: mecanismos y novela
enfoques teraputicos
Ernesto Canalis
La sealizacin de Wnt es crucial para la formacin de hueso, como las mutaciones en este
va puede conducir a trastornos esquelticos. Esta revisin resume actual
estudios sobre la sealizacin de Wnt y de los avances en los enfoques teraputicos
focalizacin antagonistas de Wnt para mejorar la formacin de hueso.
doi: 10.1038/nrendo.2013.154
*
La endocrinologa de la ingesta de alimentos
Denovan P. Begg y Stephen C. Woods,
Cundo, qu y cunto comer son procesos complejos que son
influenciada por muchos factores diferentes. En esta revisin, los autores discuten
cmo las influencias del sistema endocrino comer y delinear los roles de
hormonas, hormonas de saciedad de adiposidad y hormonas reguladoras.
doi: 10.1038/nrendo.2013.136
*
Diabetes mellitus tipo 2, una enfermedad autoinmune?
Lcio A. Velloso, Decio L. Eizirik y Miriam Cnop
Los datos emergentes sugieren un papel de la autoinmunidad en la diabetes tipo 2
(DM2). En este Perspectives, los autores discuten la naturaleza
de la respuesta inmune en la diabetes mellitus y la evidencia de un
componente autoinmune en la diabetes tipo 2 y la obesidad.
doi: 10.1038/nrendo.2013.131
ENDOCRINOLOGA
No se lo pierda!
en Nature Reviews Endocrinologa. Resea de la investigacin, noticias y opiniones, Opiniones,
NEOPLASIAS TIROIDEAS
La desreg ulaci n de l a expresi n de micr oARN
en la carci nog nesis de la tiroi des
Hi perpl asi a suprarrenal congni ta
Los result ados del tr at amient o y de la salud
en paci ent es adul tos
nrendo_OFC_F EB14.indd 1 07/01/2014 15:3 2
GASTROENTEROLOGA y
Hepatologa
HEPATITIS C EN 2013
VHC provoca trastornos sistmicos que pueden
curarse
Francesco Negro
El xito del tratamiento con antivirales reduce la incidencia de algunas manifestaciones extrahepticas del VHC.
Por lo tanto, el advenimiento de los regmenes antivirales bien toleradas y altamente potentes podra permitir la extensin de la
indicacin
para la terapia a los pacientes en riesgo de desarrollar trastornos extrahepticos graves, independientemente de la gravedad de
la
enfermedad heptica subyacente.
Negro, F. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 77-78 (2014); publicado en lnea el 26 de noviembre 2013; doi: 10.1038/nrgastro.2013.222
En 2013, un estimado de 185 millones de personas
a nivel mundial se cree que estn infectados con
HCV.1 La morbilidad y la mortalidad aso-
ATED con hepatitis C son en su mayora atribuibles
a cirrosis y carcinoma hepatocelular
(HCC), que son las principales indicaciones
para el trasplante de hgado en ms occidental
pases.1 Sin embargo, el VHC tambin tiene
efectos
ms all del hgado; ha sido consistentemente
se muestra que el VHC afecta a la funcin y
integridad de varios rganos extrahepticos
y tejidos, que conduce a una variedad de
clnicamente
manifestaciones cal. 2 Estos extraheptica
trastornos incluyen crioglobulinemia
(Caracterizada por vasculitis cutnea y
glomerulonefritis); no Hodgkin de clulas B
linfoma; resistencia a la insulina (que conduce
a la diabetes 2 y su tipo renal y abierta
consecuencias cardiovasculares); poliartritis
(Que imita la artritis reumatoide); y
varios cambios neuropatolgicos que van
de deterioro cognitivo a la depresin
(Figura 1). La patogenia de estas fea-
ras pueden estar directa o indirectamente
relacionados
a la infeccin por VHC. Por ejemplo, la disfuncin
ciones de la fuerza del sistema nervioso central
ser secundaria a una severa del hgado funcional
deterioro, pero tambin podran ser atribuibles
capaz de la infeccin directa del tejido cerebral
con el VHC. Esta hiptesis est apoyada
por el descubrimiento a finales de 2012 que
Las clulas endoteliales del cerebro expresan fun-
receptores internacionales que apoyan la entrada
del VHC
y la replicacin, que conduce a la apoptosis-
sis.3 Para resistencia a la insulina, parece plaus-
Ible que los hepatocitos infectados pueden secretar
(An por identificar) las sustancias solubles
que son capaces de afectar distante, meta-
clulas bolically activos, tales como adipocitos
y myocytes.4
Independiente de su patognesis, la
manifestaciones extrahepticas de no VHC
slo tienen un efecto considerable sobre la
la calidad de vida del paciente y el HCV-
relacionada
carga para la salud pblica, pero son a menudo un
desafo-
lenge para gestionar con eficacia. Por ejemplo, la
manifestacin extraheptica podra ser un fuera-
contraindicacin adecuado para la terapia antiviral,
especialmente IFN. La aparicin de com-
combinaciones de antivirales de accin directa con
tolerabilidad mejorada podra aliviar la exis-
ing barreras para la erradicacin viral, aunque
problemas de seguridad y de las interacciones
frmaco-frmaco
an podra haber problemas, sobre todo en
pacientes
con comorbilidades. Adems, aunque
cura de la infeccin por el VHC est asociada con
disminucin de todas las causas y la mortalidad
relacionada con el hgado-
morbilidad y la mortalidad, 5 los efectos del xito-
La terapia antiviral til en extraheptica especfica
trastornos se ha estudiado con menos detalles. Lo
Es particularmente interesante que varios
documentos
publicado en 2013 han abordado la aso-
ciacin de la infeccin por VHC con metablica
y manifestaciones cardiovasculares, y cmo
La terapia antiviral puede afectar a su ms
complicaciones graves.
Un estudio publicado en 2013 analiz
los datos de los pacientes con infeccin por el VHC
en el Sistema Nacional de Salud y Nutricin
(NHANES) database.6
Los datos considerados en este estudio fueron:
IMC; circunferencia de la cintura; la presin arterial;
consumo de alcohol; historia de tabaquismo;
los niveles en suero en ayunas de glucosa e
insulina;
y el perfil de lpidos en suero. De 19.741
e individuos ligible, 173 (0,88%) a prueba
positivo para VHC; 19.568 no tenan evidencia
de la enfermedad heptica crnica y se utilizaron
como
controles. El estudio confirm histrica
datos de la NHANES sobre la asociacin
de la hepatitis C con la resistencia a la insulina y
la diabetes tipo 2. Adems, la infeccin por VHC
se encontr que se asociaron de forma
independiente
con hipertensin y, an ms inter-
Curiosamente, la insuficiencia cardaca congestiva
(O 2,49,
IC 95%, 1,04-5,96), despus de controlar por edad,
la obesidad y el tabaquismo. Los autores
especulacin-
Lated que la glucosa conocido metablica DIS-
turbios inducidas por el VHC podra actuar como
un
posible factor patognico que lleva a la
pobres resultados cardiovasculares asociados
con la infeccin por VHC.
Crioglobulinemia mixta
Membranoproliferativa
glomerulonefritis
De tipo Mooren
queratitis ulcerativa
El linfoma no Hodgkin de clulas B
Resistencia a la insulina
y / o diabetes de tipo 2
Trastornos extrahepticas
asociada con la infeccin por VHC
El sndrome de fibromialgia Disfuncin miocrdica
El deterioro cognitivo
Poliartritis
Sndrome de Sicca
Figura 1 | Una lista no exhaustiva de manifestaciones extrahepticas que se han asociado con
Infeccin por el VHC.
Enero 2014 | 35
GASTROENTEROLOGA y Hepatologa
Otro estudio compar el Fram-
ingham Risk Score (un pronstico conocido
algoritmo que se utiliza para estimar la
Riesgo cardiovascular a los 10 aos de un indi-
individual) y las diferencias de edad vasculares en
los pacientes con infeccin por el VHC, VIH
infecciones
cin, la coinfeccin por el VIH y el VHC y
en una muestra de la poblacin general ran-
aleatoriamente seleccionado de la base de datos
de NHANES
y emparejados por sexo, etnia y edad. 7
Despus de controlar el peso, el estado civil,
terapia en curso y la mencionada
variables coincidentes, los pacientes con el VHC
tenan
un 2,4% ms de riesgo general de Framingham
Partitura y vasculares diferencias de edad 4,4 aos
mayor (P <0,001) que la poblacin general
mento (P <0,001). Los pacientes con co-infeccin
cin por el VIH y el VHC tenan un 2% ms alto
Partitura y VAS-Riesgo general de Framingham
diferencias de edad cular 4,1 aos mayor que
los individuos de control. Sin embargo, como la
riesgo cardiovascular no fue estadsticamente sig-
significativamente diferentes entre los pacientes
con
VIH y la poblacin en general, la dife-
cia observada en pacientes con coinfeccin
podra ser debido mayormente al VHC.
Una retrospectiva, en general en la poblacin-
estudio de cohorte publicado en 2013
un naly sed la incidencia de accidente
cerebrovascular en un
muestra aleatoria de la Nacional de Taiwn
Programa de Seguro de Salud El database.8
estudio incluy a 3.113 pacientes con VHC
y 12.452 individuos control no infectadas.
Un subgrupo incluy 208 pacientes con
VHC que haban sido sometidos a un tratamiento
antiviral
Ment curso de al menos 3 meses. Paciente
caractersticas fueron comparables entre el
dos grupos, a parte de los pacientes tratados
siendo ms joven, con una menor incidencia de
diabetes, el uso de aspirina y la angiotensina con-
vertir el uso de inhibidores de la enzima que no se
trata
pacientes. Infeccin por el VHC se asoci con
un 23% ms de riesgo de accidente
cerebrovascular despus de ajustar-
cin de los factores pronsticos conocidos,
incluyendo
hiperlipidemia, la diabetes, cardiopata isqumica
enfermedades, las enfermedades relacionadas con
el alcohol, la aspirina
el uso, el uso de estatinas y la gripe vacunacin
(HR ajustada = 1,23 IC 95%, 1,06-1,43,
P= 0.006). Los resultados no se modificaron
incluso despus de ajustar por factores de
confusin todos
(HR ajustada = 1,23 IC 95%, 1,06-1,42,
P= 0,008). Curiosamente, el tratamiento antiviral
dado lugar a una disminucin significativa en el
riesgo de
accidente cerebrovascular (HR ajustada = 0,38 IC
95%, 0.16-
0,93, P= 0,033) despus de ajustar por conocidos
factores pronsticos que diferan
considerablemente
entre las dos cohortes, incluyendo la edad, dia-
betes, el uso de aspirina y el uso de un de la
angiotensina
inhibidor de enzima convertidora. El beneficioso
efecto del tratamiento es particularmente intrigante
cin, ya que proporciona una fuerte evidencia a
favor
de un papel patognico para el VHC en cerebral
enfermedades vasculares.
En un estudio de cohorte prospectivo, 9 de nuevo
desde
Taiwn, 1.411 pacientes con diabetes y
Infeccin por el VHC que fueron tratados con anti-
virales fueron matriculados, acordes con propen-
puntajes sidad con 1.411 pacientes con diabetes
y la infeccin por VHC que no fueron tratados con-
controles. La cohorte tratada tambin fue igualada
con 5.644 pacientes con diabetes, pero no
VHC. La diferencia en el 8-aos (2003 -
2011) la incidencia acumulada de etapa terminal
enfermedad renal en el tratado, no tratado y
cohortes no infectadas fue altamente significativa,
es decir, 1,1%, 9,3% y 3,3%, respectivamente
(P <0,001). Las diferencias en la aparicin de
accidente cerebrovascular incidente eran menos
impresionante (el 3,1%.
5,3% y 6,1%, respectivamente), pero todava
estaban
significativa (P = 0,01); y los de aguda
sndrome coronario estaban en el lmite de stat-
importancia istical (4,1%, 6,6% y 7,4%,
respectivamente, P= 0,05). En comparacin con la
cohorte sin tratar, tratamiento antiviral fue
asociado con multivariable ajustados, sig-
significativamente menor riesgo de insuficiencia
renal terminal
enfermedad (HR = 0,16, IC 95%, 0,07 hasta
0,33%)
y de accidente cerebrovascular isqumico (HR =
0,53, IC del 95%,
0,30 a 0,93). Estos resultados indican que el anti-
tratamiento viral para la infeccin por VHC mejora
resultados renales y cardiovasculares en
pacientes que tambin tienen diabetes.
Por lo tanto, sobre la base de los estudios
anteriormente mencionados como
as como los datos anteriores, el aumento de 10
evi-
dencia apoya el hecho de que una parte de
la morbilidad y la mortalidad relacionada con el
a la infeccin por VHC depende de su extra-
manifestaciones hepticas, y que el xito
La terapia antiviral puede reducir ambos. Este
hallazgo tiene importantes consecuencias, y
no slo para los anlisis de costo-efectividad.
Un importante cambio de paradigma podra ocurrir
que
implicara la ampliacin de la indicacin para la
terapia antiviral no slo sobre la base de
la gravedad del hgado asociada al VHC
la enfermedad, sino tambin en el riesgo de
desarrollar
extrahepticas graves, trastornos sistmicos
con resultados potencialmente fatales. Algunos
sub-
grupos de pacientes con hepatitis C, como
aquellos que tambin tienen la insulina severa
resisten-
miento, o la diabetes 2, o los que son de tipo
aos obesos y> 60 edad podran beneficiarse de
independientemente terapia antiviral de su HEPA-
titis C estadio de la enfermedad. Aunque ms
datos
son necesarios para la estratificacin del riesgo, la
advenimiento de bien tolerado y muy potente
regmenes antivirales podran facilitar estos
decisiones teraputicas en pacientes gravemente
enfermos
con hepatitis C y las comorbilidades.
Divisiones de Gastroenterologa y Hepatologa
y de Patologa Clnica, Hospitales Universitarios,
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Ginebra 14,
Suiza.
francesco.negro @ hcuge.ch
empresas: Boehringer Ingelheim, Gilead, Janssen,
MSD, Novartis y Roche. Por favor, consulte el artculo
lnea para obtener detalles completos de las relaciones.
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1.
Avances claves
VHC se sabe que causa varios
manifestaciones extrahepticas, incluyendo
accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca y de la
fase final
renal enfermedad6-9
El tratamiento con antivirales reduce la
incidencia de algunos extraheptica grave
trastornos asociados con HCV8, 9
El advenimiento de bien tolerado y altamente
antivirales potentes deben abrir el debate
sobre la ampliacin de la indicacin para la
therapy8 antiviral, 9
Este debate no slo se basa en
la gravedad del hgado asociada al VHC
la enfermedad, sino tambin en el riesgo de desarrollar
extrahepticas graves, trastornos sistmicos
con potencialmente fatal outcomes6-9
36S36| 01 2014
www.nature.com / nrgastro / Colecciones /
xxxxwww.nature.com / revisiones
FECAL TRASPLANTE MICROBIOTA EN 2013
El desarrollo de la microbiota intestinal
humana
como una clase de agentes teraputicos
Alexander Khoruts
Aunque la idea de un trasplante fecal se remonta muchas dcadas,
slo con los avances en las tecnologas cientficas podemos empezar sistemtica
el desarrollo de esta nueva clase de agentes teraputicos. El enfoque principal
permanece en el tratamiento de Clostridium difficile aplicaciones infeccin nueva
estn comenzando a emerger, pero un largo viaje sigue adelante.
Khoruts, A. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 79-80 (2014); publicado en lnea el 03 de diciembre 2013;
doi: 10.1038/nrgastro.2013.231
En su informe pionero, publicado en
De 1958, de la utilizacin con xito de enemas
fecales
para el tratamiento de pseudomembranosa
enterocolitis, Eiseman y colegas ADVO-
cado la necesidad de "ms extensa clnica
evaluacin "de este" ther-simple y racional
mtodo teraputico "y la aparicin anticipada
de la teraputica de la microbiota de prxima
generacin
en forma de "bacteriana ms precisa, viral,
o terapia de sustitucin de bacterifago ". 1
Desafortunadamente, el Dr. Eiseman falleci
a finales de 2012, justo antes de la publicacin
en enero de 2013 del primer estudio aleatorizado,
ensayo controlado comparando fecal micro-
biota del trasplante (FMT) con stand-
vancomicina ard para el tratamiento
del recurrente Clostridium difficile infeccin
(CDI) 0,2 El estudio se termin con menos
de la mitad de los pacientes incluidos, debido a
clara superioridad de FMT.
En 1958, el organismo responsable de
colitis pseudomembranosa se pensaba que era
ser Pyogenes Micrococcus, un gramo-positivos
coccus (en el momento agrupado junto con
estafilococos). El equipo pareca Eiseman
frustrado de que M. pyogenes podra no siempre
cultivarse a partir de pacientes con pseudo-
colitis membranosa, no poda causar la
enfermedad
en cualquiera de los modelos animales y los
intentos
no podra colonizar vo-humano sano
tarios. En retrospectiva, es posible que el
organismo culpable era, de hecho, C. difficile.
Sin embargo, el enfoque en un Gram-positivas
patgeno facilit la introduccin de
vancomicina en 1959 como un tratamiento eficaz
Ment para la colitis pseudomembranosa,
mientras FMT retir a meramente anecdtico
utilizar, de forma espordica informado y
proporcionar
lectura divertida para un nmero de dcadas.
La C. difficile epidemia que ha crecido
durante los ltimos diez aos no es nada
divertido. Las infecciones con la nueva virulenta
hiper
cepas, que se caracterizan por una mayor toxicidad
y
eficiencia esporulacin son responsables de
mayor incidencia, la morbilidad y la mortalidad
asociado con CDI que nunca antes.
Varios estudios publicados en 2013 utilizaron
secuenciacin del genoma completo para
proporcionar nueva
conocimientos sobre la biologa de esta formidable
patgeno. l et al.3 analiza casi 300
resistentes a las fluoroquinolonas C. difficile iso-
lates de pacientes de todo el mundo. Ellos
encontraron
dos linajes distintos (FQR1 y FQR2) de
la 027/BI/NAP1 C. difficile que se origin
separadamente en Amrica del Norte y
rpidamente
difundido a travs de la globe.3 inters-
vez ms, casi todos los aislados de los dos linajes
insercin compartida de una conjugacin comn
transposn en la misma ubicacin genmica.
Claramente, rpida potencial evolutivo
habilitado por una amplia gama de gentico mvil
elementos transportados por C. difficile conjunto
con presiones de antibiticos en la edad de
interconectividad humana global comprende una
receta peligroso. El marcado aumento de la
el uso de antibiticos de quinolona en la tarde
Dcada de 1990 y principios de 2000 es poco
probable que tenga
sido una simple coincidencia con la apa-
miento de estas cepas hipervirulentas. Eyre
et al.4 utilizaron secuenciacin de todo el genoma para
comprender mejor los mecanismos de transmisin-
sin de C. difficile. Ellos encontraron que slo el
35%
de los aislamientos fueron genticamente
relacionada con al menos
otro caso anterior para que sea plausible
consistente con el paciente-paciente transmisiones
sin. Adems, slo la mitad de estas
genticamente
casos camente vinculados compartidos en todo el
hospital
contactos. Por lo tanto, la mayora de primaria
C. difficile infecciones en esta poblacin
fueron adquiridos de mal caracterizado
embalses, tales como portadores asintomticos o
la contaminacin del medio ambiente. Es
importante destacar que,
el estudio no niega la importancia
de la corriente de control de infeccin hospitalaria
pro-
programas, ya en el lugar durante el estudio,
e incluso podra apoyar su eficacia;
s demuestra la necesidad de adicional
trabajar para una mejor comprensin de las fuentes
y la transmisin de C. difficile, que son
esencial para un control adecuado.
El estudio de caso de C. difficile reflejos
la importancia de considerar la salud de los
la microbiota comensal al intentar
erradicar un patgeno especfico. Los pacientes
con
CDI recurrente puede quedar atrapada en una
interminable ciclo de las recurrencias de la
infeccin que
se perpetan por tratamiento antibitico repetido
mentos. Reparaciones FMT un ntibiotic inducida
alteracin de la composicin microbiana normal de
nidades. 2 Clnicamente, FMT es tpicamente
espectacularmente eficaz en el tratamiento incluso
el
la mayora de los casos refractarios. Sin embargo,
muchos prc-
desafos ticos deben ser superados antes de
FMT puede convertirse en una prctica corriente
en
la medicina, tales como: esttica considera-
ciones; seleccin y los donantes no estandarizada
protocolos de preparacin de materiales; y pobres
reembolso, al menos en el EE.UU.. Para
Ahora, frente a otra alternativa, la FDA es
permitiendo el uso de FMT en sus diversas actual
formas segn lo practicado por fsico-persona
cos para el tratamiento de CDI no responde al
modo de espera
terapias ard, a pesar de que sigue siendo FMT
una "droga" no aprobado. Este enfoque es
probable que dure hasta la prxima generacin de
micro-
teraputica biota se desarrollan, prueban y
llegado a ser ampliamente disponible.
Un enfoque para superar algunos de los
los desafos con FMT, anticipada por
El grupo de Eiseman y, a veces con xito
alcanzado plenamente en el pasado, 5 es el uso
de cultivares
microbios vada. Un serio obstculo para este
enfoque es la dificultad en el crecimiento de la
mayora
gut microbios in vitro. El uso de la cultura novela
tcnicas que incorporan principios de
ecologa microbiana, Petrof y colegas6
construido un sistema de 33 cepas de bac-
rios aislado de las heces de una sana
individuo. La mezcla seleccionada para-
supuesta seguridad, diversidad taxonmica y
antibitico sensibilidad demostrada com-
robustez comunidad cuando se cultiva en un
bioreactor anaerbico diseado para imitar
condiciones en el intestino distal. El sinttico
mezcla se utiliza para tratar con xito dos
pacientes con CDI recurrente. Curiosamente,
Las secuencias de ADN de los donantes eran
raros antes
tratamiento, pero que comprenden 50-70%
de las secuencias totales durante el
2 primeras semanas despus del tratamiento y
disminuy a 25% despus de 6 meses
tratamiento en el receptor fecal
muestras. Este resultado sugiere que
la mezcla podra haber servido
como andamiaje para reconstituir
una mayor diversidad intestino distal
comunidad microbiana.
NPG
AVANCES IMPORTANTES EN COLECCIONES | TTULO DE LA
COLECCINNATURALEZA MEDICINA CLNICA
Enero 2014 | SB37
Avances claves
Presiones de antibiticos han contribuido a la
aparicin de hipervirulenta Clostridium
difficile cepas que rpidamente se extendi por todo
la globe3
Controles de infeccin del hospital son los nicos
insuficiente para contener la C. difficile
epidemic4
Fecales restauraciones trasplante microbiota
normal de la ecologa microbiana del intestino, y es
superior a los antibiticos en el tratamiento de pacientes
con recurrentes C. difficile infection2
Debemos anticipar aparicin de
teraputica microbiota como una nueva clase
de frmacos para tratar C. difficile infeccin
y otras condiciones asociadas con
desequilibrio microbiana en el gut6, 9,10
El xito de la FMT en refractario y CDI
varios informes anecdticos de no dis-CDI
medades han envalentonado a muchos a
considerar esta
opcin de tratamiento en otras condiciones aso-
ciados con la composicin alterada del intestino
microbiota, incluyendo el sndrome metablico,
EII, el SII, e incluso autism.7, 8 Este ao,
han visto el surgimiento de inicial y sistemtica
ensayos que crticamente se necesitan para poner
a prueba estas
ideas. Por ejemplo, Kunde et al.9 informado
una prueba piloto de la FMT en pacientes
peditricos
con la colitis ulcerosa; sin efectos adversos graves
No se observaron eventos y, alentadoramente, la
mayora
pacientes experimentaron mejora general
en la colitis sintomtica. Sin embargo, en un di-
rentes estudio de cinco adultos con moderada-
a severamente activa colitis ulcerosa, transitoria
toxicidad sistmica (caracterizada por fiebre y
aumento de los niveles de marcadores
inflamatorios)
era observed.10 En ltima instancia, en este
estudio, 10
slo un paciente parece tener potencialmente
beneficiado del procedimiento; Curiosamente,
mejora clnica fue acompaado
por el aumento de ciertos derivados de donante
filotipos asociados a anti-infammatory
propiedades. Es evidente que una gran cantidad de
trabajo
que hay que hacer en la definicin de donante
ptimo
microbiota, as como la seleccin destinatario y
pre-tratamiento de acondicionamiento.
Estamos en los albores de la nueva ciencia de la
acoger-microbio interaccin en el cuerpo humano.
Que la microbiota intestinal es un verdadero
rgano con
mltiples funciones integrales para la fisiologa
humana
ga, incluida la energa y el metabolismo de
frmacos,
motilidad intestinal, y el desarrollo de la
inmunolgico
sistema y el sistema nervioso, ahora es rec-
ognized. Dcadas de uso libre de antibiticos
y alterado la nutricin y sin preocupacin por
sus efectos sobre la microbiota intestinal podra
tener
contribuido al aumento de la epidemia
muchos, una vez raros, enfermedades. Incluso
nuestra inicial
victoria sobre el CDI, un problema claramente a
38S38| 01 2014
por los antibiticos que tratan con ms anti-
antibiticos, ha demostrado ser de corta duracin.
FMT
ha resurgido en los ltimos aos
como una medida desesperada en una batalla
perdida.
Sin embargo, esta vez, FMT se acompaa de
nuevas tecnologas que permiten la caracterizacin
de la microbiota intestinal en trminos de
composicin
y la funcin. En los prximos aos, un
nueva clase de agentes teraputicos compuestas
de la microbiota humana probablemente emerger.
Esta clase de agentes podra contener stand-
ardized microbiota de amplio espectro derivado
de donantes humanos basados en los principios
de la medicina de trasplantes. Nosotros
probablemente
tambin ver varios nuevas mezclas sintticas de
microbiota; los dos enfoques tambin podran ser
combinado. No slo estos productos teraputicos
ayudar a muchos pacientes, sino que tambin
tendrn crtico
papeles en el avance de la ciencia de la microbiota
la investigacin y las interacciones microbio-
husped.
Este enfoque es el camino ms claro en el
movimiento
ms all de los estudios de asociacin de
provocacin
hacia la definicin de los vnculos causales entre el
micro-
biota, la enfermedad y la salud. Ciertamente, la
nueva
paradigmas reguladoras tendrn que ser creado
para dar cabida a la ciencia actual. Esta vez se
trata
Es esencial que el trabajo cuidadoso y sistemtico
que hay que hacer no es interrumpido por
otro medio siglo.
Universidad de Minnesota, Departamento de
Medicina, Divisin de Gastroenterologa y
Centro de Inmunologa, 2101 S. E. 6th Street,
Minneapolis, MN 55414, EE.UU..
khoru001@umn.edu
El autor declara una asociacin con la
siguiente empresa: CIPAC LLC. Vea el artculo
en lnea para los detalles completos de la relacin.
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ENFERMEDAD CELIACA EN 2013
Nuevos conocimientos en la dieta-
autoinmunidad inducida por gluten
Katri Kaukinen y Markku Mki
La enfermedad celaca se compone de intolerancia contra la dieta de trigo, centeno
y
gluten de cebada y es uno de los ms comunes larga vida-relacionada con los
alimentos
trastornos en los pases occidentales. En 2013, los nuevos conocimientos de la
clnica
diversidad de la enfermedad celaca y ms detalles sobre la autoinmune
han surgido aspectos de este trastorno.
Kaukinen, K. & Maki, M. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 80-82 (2014);
publicado en lnea el 10 diciembre de 2013; doi: 10.1038/nrgastro.2013.232
La enfermedad celaca es de muchas maneras un
buen modelo
de un disorder.1 autoinmune Los roles de
el desencadenante ambiental y motor
(Gluten de trigo en la dieta y protenas
relacionadas
en el centeno y la cebada), mayor de
histocompatibilidad
clase II genes de susceptibilidad (codificacin
alelos
HLA-DQ2 y HLA-DQ8 heterodmero moles-
ecules) y yo (transglutaminasa 2 [TG2])
en la patognesis de la condicin tiene
todos se han identificado. Las caractersticas
principales de la
-impulsado gluten enfermedad estn mediadas por
clulas T
destruccin de las clulas especficas y el desa-
rrollo de suero especfico de la enfermedad
autoanticuerpos-
cuerpos contra TG2.1-3 Estos autoanticuerpos
biomarcadores son cada vez ms ampliamente
utilizado
para la deteccin de casos y la investigacin; esta
estrategia
no slo ha mejorado la tasa de diagnstico
para la enfermedad celaca, pero la positividad
para estos
autoanticuerpos tambin indica inminente
el desarrollo de la enfermedad celaca con una
mani-
fest de la mucosa del intestino delgado lesion.1
recientes
estudios han indicado que la enfermedad celaca
es un problema de salud significativo; su mundo-
amplia prevalencia se ha incrementado, con la
corriente
estima en 1% de la poblacin. 4 El
frecuencia de la enfermedad tambin vara
enormemente
dependiendo de la ubicacin, pero los factores
que contribuyen a esta variacin son poco
entendido. Las clulas T han estado en el centro
de patologa de la enfermedad autoinmune. En el
ao pasado, el reconocimiento y los avances
en la autoinmunidad de clulas B (desencadenada
por una
ataque ambiental) se han hecho.
Un seguimiento de cohortes de nacimiento
nacidos durante
y despus de la enfermedad celaca sueca 'Epi-
mico '(1984-1996) ha dado valiosa
informacin sobre los factores ambientales afectan-
al de su desarrollo.4 Durante la epidemia,
la incidencia de los sntomas tradicionales
enfermedad celaca aument repentinamente en
los jvenes
los nios. Despus de la aplicacin de la nueva
prcticas de alimentacin infantil, la incidencia de
enfermedad celaca Disminuy considerablemente,
lo que sugiere-
congestionadas que la introduccin o gran
consumo
cin de gluten despus del destete predispone a un
infantil para el desarrollo de la enfermedad.4 En
12 aos de edad, dos cohortes de nacimiento
nacieron durante
(1993) o despus (1997) la epidemia eran
proyectado para la enfermedad celaca. Mediante
la combinacin
casos clnicamente detectadas e identificadas de
pantalla
fue posible evaluar la prevalencia real de la
la enfermedad y para ver si la alimentacin infantil
prcticas haban afectado a la aparicin de
enfermedades
seguimiento despus de largo plazo.
Curiosamente, la
la prevalencia de la enfermedad celaca a la edad
de 12
aos era tan alto como el 2,9% en la cohorte de
1993
nacido y del 2,2% en la cohorte de 1997. Nios
nacido en 1997 tenan una reduccin significativa
riesgo de desarrollar la enfermedad celaca cuando
com-
en comparacin con los nacidos en 1993 (preva-
relacin lencia 0,75; IC del 95%: 0,60 a 0,93, P=
0,01).
Es de destacar que la proporcin de nios que
tenan
introduccin gradual de pequeas cantidades de
gluten mientras es amamantado fue
considerablemente
mayor en el cohort.4 1997
La lactancia materna influye en la composicin
de la microbiota intestinal y protege
contra las infecciones gastrointestinales. Evidencia
Tambin sugiere que la disbiosis en residencial
las bacterias intestinales es un factor de riesgo
para celacos dis-
facilidad, ya sea influyendo directamente
inmunolgico
respuestas en la mucosa o por enhanc-
ing respuestas inflamatorias a gluten.5
En la infancia, la cantidad de gluten ingerido
Avances claves
Introduccin gradual de los alimentos que contienen gluten en los bebs durante la lactancia fuerza constante
modificar el sistema inmune intestinal y reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad celaca en
individuals4 genticamente susceptibles
Autoanticuerpos celacos-especficos de la enfermedad provocados gluten pueden tener funciones biolgicas;
la presencia de autoanticuerpos TG2-positivas durante el embarazo podra estar asociado con
crecimiento fetal retardado y menor peso de la placenta independiente del estado nutricional materno 6
La caracterizacin de la unin de TG2 por autoanticuerpos enfermedad celaca ha dado ideas
en los mecanismos que controlan la formacin de autoanticuerpos TG2 en la enfermedad celiaca 8
Del intestino delgado curacin de la mucosa despus de la introduccin de una dieta sin gluten debe ser la meta
de
tratamiento para enfermedad9 celaca
desarrollo del sistema inmune intestinal
y tolerance.5 va oral Estas observaciones ofrecen
una opcin para la prevencin de enfermedades y
tal
ensayos de intervencin que ya estn en curso. A
largo
seguimiento a largo plazo que se necesita ahora
para mostrar cualquier
efecto potencial de hacer cambios en el lactante
prcticas de alimentacin en celaca del adulto-
inicio
enfermedad. De hecho, la enfermedad celaca a
menudo pasa
sin diagnosticar y sin la necesidad de que a
principios de diag-
tico de los programas de cribado es ADVO-
cado. Sin embargo, si verdaderamente
asintomtica
los pacientes con enfermedad celaca se
beneficiaran
de cribado y si sera
sigue siendo poco clara rentable.
''
... La enfermedad celaca a
menudo pasa
sin diagnosticar diagnstico ms
temprano ...
por los programas de deteccin es
defendido Estudios observacionales previos sugieren que
influencias enfermedad celaca materno-fetal
desarrollo. Enfermedad celaca no tratada tiene
ha asociado con un mayor riesgo de
retraso del crecimiento intrauterino, parto
prematuro
parto y la cesrea, pero cuando
los pacientes con enfermedad celaca son en un
gluten-
dieta libre, tal asociacin con adverso
resultados fetales exists.2, 6 Cuando TG2 auto-
anticuerpos fueron examinados en 7046 preg-
las mujeres embarazadas, el nivel de
autoanticuerpos TG2
se encontr que se asoci inversamente con el
el crecimiento del feto y de la placenta Crecimiento
weight.6
se redujo en la mayor medida en los fetos
de las mujeres con los niveles ms altos de TG2
autoanticuerpos, pero anticuerpo intermedio
niveles tambin tuvieron efectos perjudiciales sobre
fetal
crecimiento en madres portadoras celaca-
enfermedad-
tipo de HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Estos adverso
los resultados no estaban relacionados con la
maternidad
autoanticuerpos estado nutricional y TG2
se han sugerido para influir de forma independiente
desarrollo de la placenta, y su vasculatura
funcin, que lleva a un crecimiento fetal
restriction.6
En los pacientes con enfermedad celaca no tratada,
la vasculatura de la mucosa del intestino delgado
es
alterados y autoanticuerpos TG2 se depositan
''
sobre los vasos, apuntando endotelial TG2. En
in vitro y in vivo modelos, TG2 autoanticuerpos-
cuerpos son capaces de perturbar la angiognesis
y
aumentar permeability.7 vascular Adems,
anticuerpos maternos transferidos celacos pas-
sivamente en los recin nacidos alterar el
comportamiento de
clulas endoteliales de cordn umbilical y que
estn
asociada a una baja neonatal al nacer weight.2
Autoanticuerpos TG2 depositan en la superficie
de las vellosidades corinicas tambin podra
alterar TG2 activi-
dad, la adhesin celular y la difusin, por lo tanto
perjudican-
ing funcin placentaria. Bajo peso al nacer
se cree que tiene efectos a largo plazo; es
asociada con una reduccin neuropsicolgica
el rendimiento en el futuro y el desarrollo
de enfermedades tales como la diabetes de tipo 2
Melli
Tus y la hipertensin en adulthood.6 Temprano
el diagnstico y tratamiento de la enfermedad
celaca
podra impedir la restriccin del crecimiento fetal y
sus posibles complicaciones a largo plazo. Como
tales, la posibilidad de la deteccin de celaca
enfermedad en las mujeres en edad frtil
necesidades
para ser evaluado.
En 2013, los estudios sobre los mecanismos
previstos en-
acostado formacin TG2-autoanticuerpos en
celaca
enfermedad continu. Los eptopos reconocidos
por los
celiacos-autoanticuerpos especficos de la
enfermedad fueron
se muestra para ser conformational.2, 8 De hecho,
la
No se encontraron autoautoantibodies orientados
TG2
para unirse a un solo eptopo de tres amino-cido
expuesta en TG2.2 En el mismo estudio, una clara
anticuerpo monoclonal que reconoce parte de este
eptopo celaca se encontr para antagonizar la
efectos nocivos de autoanticuerpos humanos
en los experimentos de cultivo celular. Interferencia
de
unin de autoanticuerpos-autoantgeno puede
haber
una manera de reducir los daos inducida por el
gluten en
pacientes con enfermedad.2 celaca
Los trabajos anteriores del grupo del Profesor
Sollid llev a un panel de anticuerpos
monoclonales humanos
anticuerpos que se generan por la expresin
la clonacin de genes de inmunoglobulina a partir
de
clulas plasmticas individuales aislados a partir de
biopsia
muestras del intestino delgado de pacientes
con la enfermedad celaca. Este grupo tiene ahora
caracterizado adems estos monoclonal
antibodies.3, 8 Los anticuerpos son altamente
espe-
especficos para TG2 y unirse preferentemente a
un
Enero 2014 | SB39 AVANCES IMPORTANTES EN COLECCIONES | TTULO DE LA
abierto, activado por Ca2 + conformacin de la
enzima.
Estos resultados estn de acuerdo con los datos
anteriores sobre
el eptopo de la enfermedad celaca, sino que
tambin
identificar conformacional adicional distinta
eptopos que se agrupan en la regin N-terminal de
de la enzima. Dos de estos eptopos se solapan
con el sitio de unin a fibronectina en TG2.
Curiosamente, ninguno de los eptopos son de
acceso-
ble cuando TG2 est en una celda de superficie-
lmite
formar y, en la enfermedad celaca,
autoanticuerpos
podra ser generada contra solubles, catalyti-
ticamente enzyme.8 activa Adems, la
competencia
con fibronectina podra dar lugar a anticuerpos
desplazamiento inducido de TG2 de la
red de fibronectina en el extracelular
matriz y la actividad enzimtica de desplazados
TG2 podra incrementarse como las mezclas de
enzima
con fluidos de los tejidos en el intestino. Esto
aument
actividad de la enzima podra llevar a ms gluten
Activa-desamidacin y mejorada de clulas T
tion.8 Tambin podra explicar con ms detalle
anterior
in vitro hallazgos de las funciones biolgicas
del gluten-desencadenado autoantibodies.2
paciente, 7
En los pacientes con enfermedad celaca, la elimi-
nacin de gluten de la dieta normaliza
Niveles de autoanticuerpos TG2, alivia los
sntomas
y mejora la pequea de las vellosidades de la
mucosa del intestino
arquitectura. Sin embargo, estudios previos han
demostrado que la curacin de la mucosa (segn
lo determinado
de seguimiento de las muestras de biopsia) es
incompleta
en una proporcin sustancial de pacientes. Poco
la informacin disponible sobre la cl-
importancia cal de atrofia vellosa persistente
a pesar de la adhesin a una dieta libre de gluten,
y
hay incertidumbre si tomar seguimiento
muestras de la biopsia para confirmar la curacin
de la mucosa
debera ser de rutina en todos los pacientes.
Profesor
El grupo de Ludvigsson estudi una cohorte grande
de
7.625 pacientes con enfermedad celaca que
tenan
un seguimiento de la biopsia 0,5-5,0 aos
(mediana
1,3 aos) despus diagnosis.9 inicial persistente
atrofia de las vellosidades se encontr en el 43%
de los pacientes
y el riesgo general de linfoproliferativos-
malignidad cin fue mayor en los casos con
recuperacin incompleta que en los que tenan
curacin de la mucosa logrado. En este registro-
estudio de base, los detalles de la adhesin de la
dieta fueron
disponible, y no fue posible eva-
coma si la falta de curacin de la mucosa fue
causada por exposure.9 de gluten en curso
Como una dieta libre de gluten es de naturaleza restrictiva
y productos sin gluten a menudo no son
ampliamente disponible, no muy agradable al
paladar y son
costoso, el cumplimiento dieta sigue siendo
inadecuada.
Lapsos dietticos advertent y accidentales
son las causas ms comunes de la persistente
40S40| 01 2014
complications.9 El seguimiento sistemtico
con muestras de biopsia intestinal parece ser
til en la identificacin de pacientes en riesgo.
Salud-
profesionales de la salud deben hacer un esfuerzo
para
ayudar y animar a los pacientes a mantener un
estricta dieta libre de gluten. Debido a la pro-
blemas con dietas libres de gluten, alternativa o
terapias complementarias para tratar la
enfermedad celaca
son warranted.10
La enfermedad celaca es un ejemplo interesante
de una enfermedad autoinmune en la que un
insulto ambiental (ingestin de gluten) es
responsable de la auto-mantenimiento de la
autoinmunes datos publicados en enfermedad.1
2013 han ampliado la comprensin de la
la diversidad de la condicin y el complejo
interaccin entre factores genticos, inmunolgicos
y factores ambientales.
Escuela de Medicina de la Universidad de Tampere,
Laakarikatu 1 (K. Kaukinen), Biokatu 10
(M. Mki), FIN-33520 Tampere, Finlandia.
Correspondencia a: M. Mki
markku.maki @ uta.fi
M. Mki declara asociaciones con la siguiente
empresas y organizaciones de pacientes: Alvine
Pharmaceuticals, BioLineRx, Finn Medi, Celiacos finlands
Sociedad, Flamentera, ImmusanT y Maki HealthTech.
Consulte el artculo en lnea para obtener detalles completos de las
relaciones.
K. Kaukinen declara intereses en conflicto.
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2.
BARRETT Esfago EN 2013
La estratificacin del riesgo y la vigilancia
en el esfago de Barrett
Emmanuel C. Gorospe y Kenneth K. Wang
Los avances se estn realizando en la comprensin de la patognesis, el tratamiento
los resultados y la vigilancia de esfago de Barrett. La obesidad central y
la edad de inicio de sntomas del reflujo gastroesofgico se estn reconociendo como
riesgo
factores que tienen implicaciones para la investigacin. El hallazgo persistente de
nondysplastic esfago de Barrett durante la vigilancia se asocia con
bajo riesgo de progresin maligna, mientras que el esfago de Barrett displsico
requiere una vigilancia continua.
Gorospe, E. C. & Wang, K. K. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 82-84 (2014);
publicado en lnea el 10 diciembre de 2013; doi: 10.1038/nrgastro.2013.237
En 2013, varios estudios continuaron con-
Homenaje a nuestra comprensin de la evolucin
de
la patognesis, los resultados del tratamiento, y
rendimiento de la vigilancia para el esfago de
Barrett.
Estos esfuerzos de investigacin han sido pro-
pelled por el conocimiento actual que
El esfago de Barrett es el riesgo ms fuerte
factor en el desarrollo de esfago
adenocarcinoma (EAC). EAC ha sido el
malignidad ms rpido aumento en los pases
occidentales
intenta en los ltimos cuatro dcadas.1 A pesar de
el hecho de que la ERGE y Barrett oesopha-
gus se establecen los factores de riesgo para EAC,
aproximadamente la mitad de los pacientes con
EAC hacer
no est presente con ERGE crnica o un previo
diagnstico de esfago de Barrett.
Dado el inters permanente en la vinculacin
obesidad central, con el riesgo de EAC,
Robertson et al.2 compar la longitud de
mucosa del cardias, la exposicin al cido gstrico
en el
esfnter esofgico inferior (LES) y LES
presin entre voluntarios sanos con
pequea circunferencia de la cintura y los
voluntarios
con sobrepeso y obesidad, emparejado
por edad y gnero. Pequeo cintura circum-
conferencia se defini como <94 cm en los machos
y
<80 cm en las hembras. La longitud de la cardiaca
mucosa se evalu de manera fiable utilizando
jumbo
biopsias frceps en todo el escamoso-
unin. De reflujo y cido intraesfinteriana
la presin se evalu a travs de pH estndar
y estudios manomtricos. El estudio dem-
onstrated una asociacin entre el centro
la obesidad y el aumento de longitud de la mucosa
del cardias
(2,5 mm frente a 1,7 mm de voluntarios con
circunferencia de la cintura, grandes y pequeos,
respec-
vamente; P= 0,008) y ms gstrica proximal
exposicin cida en el LES (2,6 cm frente a
4.1 cm, respectivamente; P= 0,027).
Robertson et al.2 hacer una importante con-
contribucin a nuestra comprensin de escamo-
lesin unin columnar en el ajuste de
obesidad central. Sobre la base de su hallazgo-
nes, la obesidad y el aumento de intra-abdominal
presin podra contribuir al aumento de la
reflujo cido en el LES, lo que lleva a la
extensin proximal de la mucosa del cardias.
Este desarrollo podra ser similar a la
progresin de columnar-como epitelio
que se encuentra en la CAO. 3 Este proceso
podra tambin
representar un mecanismo subyacente para la
aumento de la CAO y otros gastro-esofgico
tumores malignos de unin en paralelo con
la creciente prevalencia de la obesidad. Futuro
Se necesitan estudios para dilucidar el mecanismo
de
vas nistic detrs de estos cambios en
la unin gastroesofgica en pacientes
con la obesidad central. Entender estos
factores que podran dar lugar a estrategias para
efec-
screening tiva de los pacientes de alto riesgo para
la
EAC lugar de depender de la presencia de
ERGE sintomtica o un diagnstico previo
del esfago de Barrett.
Avances claves
La obesidad central se asocia con un aumento de la exposicin al cido gstrico en el esfago inferior
esfnter y la expansin de la mucosa del cardias, lo que podra conducir a una lesin asintomtica hasta
la junction2 escamocolumnar
Una menor edad de inicio de la frecuente el reflujo gastroesofgico se asoci con el riesgo de Barrett
desarrollo esfago, independiente de la duracin acumulada de sntomas4 reflujo
En un anlisis retrospectivo multicntrico, el hallazgo persistente de nondysplastic
El esfago de Barrett en biopsias de vigilancia se asoci con un menor riesgo de
progression6 maligno
Los pacientes tratados por el esfago de Barrett displsico con ablacin por radiofrecuencia requerida
vigilancia continua debido al importante riesgo de recurrencia dentro de los 2 aos de la consecucin de
la remisin de metaplasia9 intestinal
Las actuales estrategias de vigilancia endoscpica se realizan en un entorno basado en la comunidad no lo
hicieron
demuestran una disminucin de la mortalidad por adenocarcinoma esofgico; nuevos enfoques y
Todava se necesitan modalidades eficaces para mejorar los resultados en el esfago de Barrett surveillance10
''
Para la vigilancia de Barrett
esfago para ser eficaz, nos
deben encontrar formas
innovadoras de
identificar a los pacientes ...
Ahorro et al.4 present una seccin transversal
El anlisis de 683 pacientes que se sometieron a
endoscopia digestiva alta para evaluar
la importancia de la edad en el inicio del reflujo
sntomas. 236 pacientes con diagnstico
histolgico-
confirmado el esfago de Barrett y 447
''
pacientes sin esfago de Barrett fueron
incluidos en el estudio. Todos los participantes en
el estudio
completado una encuesta validada en reflujo.
Duracin acumulada de aos de reflujo fue
se define como el nmero de aos en la que
el paciente tena sntomas de reflujo frecuentes,
comenzando a los 10 aos de edad. Reflujo
frecuente
se defini como tener sntomas semanales en
un mnimo. La edad de inicio se dividi
entre las edades de 10-19, 20-29, 30-49, y
50-70 aos. Sus resultados muestran que los
pacientes
cuya aparicin de reflujo frecuente comenz
cuando
eran <30 aos de edad estaban en mayor riesgo
de desarrollar esfago de Barrett (OR 15,1,
95% IC 7,9-28,8). Esta asociacin fue
independiente de la duracin de acumulativo
sntomas de reflujo. Entre los pacientes con
principios de
reflujo inicio, los que informaron de un historial de
ser tratados con IBP estaban en an mayor
riesgo de desarrollar esfago de Barrett que
los que no haban sido tratados con IBP.
Estas conclusiones requerirn apoyo
evidencia de otros estudios antes de que puedan
ser aceptado como factors.5 riesgos establecidos
en
Adems, el mecanismo subyacente para los
la aparente riesgo de esfago de Barrett
asociada a una edad ms temprana de inicio es
todava no est claro. Estos factores podran incluir
acontecimientos-tal curso de la vida complicada
como
desarrollo de la obesidad y la exposicin a
el tabaco y el alcohol, cuyo verdadero riesgo
contribuciones podran ser difciles de indivi-
aliado evaluar. Por ahora, esta seccin transversal
estudio proporciona otra capa de estratificacin del
riesgo
cacin en la identificacin de los pacientes que
necesitan
para hacerse pruebas para el esfago de Barrett
en
Adems de nuestro enfoque actual de la identi-
ficar pacientes con reflujo sintomtico y
sndrome metablico.
Gaddam et al.6 realizaron un estudio multicntrico,
anlisis de cohorte retrospectivo de 1401
pacientes con nondysplastic Barrett oesopha-
gus que se sometieron a vigilancia endoscpica
para evaluar la estratificacin del riesgo en la
vigilancia
endoscopia. Los participantes del estudio eran
estratificacin
cado de acuerdo con el nmero de vigilancia
biopsias que no detectan displasia o EAC.
Despus de ajustar por edad, sexo y duracin del
la mucosa de Barrett, la persistencia de la no-
displsicos esfago de Barrett se asoci
con bajo riesgo de progresin a la EAC. Hay
era un descenso progresivo de la incidencia
de EAC entre cada endoscopia de vigilancia
copia de 0.32%, 0.27%, 0.16%, 0.20%, y
0.11% de riesgo anual de EAC. Este
estudio proporciona una nueva comprensin de la
implicacin clnica de mltiples sur-negativo
vigilancia biopsias. Estos resultados podran
tambin
apoyar la necesidad de volver a evaluar nuestra
actual
directrices para la vigilancia, que son en su
mayora
arbitraria y no han sido objeto de
rigurosa trials.7 prospectivo Los resultados son
importantes las estimaciones basadas en la
poblacin dadas
del riesgo absoluto anual de EAC en Barrett
esfago para ser de aproximadamente 0,12% 0,8
Aunque
las conclusiones de Gaddam et al.6 se derivan
a partir de datos retrospectivos, variada vigilancia
intervalos y ausencia de patologa central de inter-
pretacin, sus hallazgos contribuyen a la
creciente evidencia de que podra haber un
punto final de la vigilancia en los pacientes con
persistente esfago de Barrett nondysplastic.
El tema de la vigilancia sigue siendo un
cuestin importante cuando se trata de pacientes
que han sido objeto de radiofrecuencia
la ablacin de la displasia asociada a Barrett.
Gupta et al. 9 realiz una retrospectiva
anlisis de 592 pacientes de uno de los
grande esfago EE.UU. multicntrico Barrett
tratamiento y los programas de vigilancia. La
objetivo fue estimar la incidencia y el riesgo
factores de recidiva despus de la induccin de
remisin-
sin de metaplasia intestinal con la radio-
la ablacin de frecuencia. En su estudio, completar
la remisin de la metaplasia intestinal tena
estrictos criterios que incluan la falta de visible
o evidencia histolgica de meta-intestinal
plasia en dos biopsias consecutivas utilizando el
Protocolo de Seattle (que requiere la obtencin de
cuatro muestras de biopsia de cuadrante cada 1-2
cm
a lo largo de la longitud del esfago de Barrett
segmento). En 24 meses, el 56% de los pacientes
remisin completa logrado de intestinal
metaplasia. Sin embargo, el 20% desarroll
recurrente
alquilar metaplasia plazo de 12 meses y el 33%
tenan evidencia de metaplasia al cabo de 24
meses.
El aumento de la longitud del esfago de Barrett
segmento y la mayor edad se asociaron
con intervalo ms largo tiempo de tratamiento
antes
lograr la remisin completa de intestinal
metaplasia. Sin embargo, ninguna clnica u otro
Se encontraron factores endoscpicos ser aso-
ATED con recurrencia. A diferencia de los
pacientes con
nondysplastic esfago de Barrett, los pacientes
con displasia asociada-Barrett parecen
tener un riesgo bajo pero persistente de desarrollo
ing recurrencia incluso despus del tratamiento.
Futuro
Se necesitan estudios para encontrar mejores
predictores
para la evaluacin de los riesgos de recurrencia
despus de
tratamiento endoscpico. Formas mejoradas de
la realizacin de la vigilancia a un lado de nuestra
examen endoscpico actual y biopsia
Tambin se necesitan protocolo.
La estrategia de vigilancia actual utilizando
endoscopia superior con biopsias fue ejem-
INED en un estudio de casos y controles por
Corley et al.10
Ellos compararon las probabilidades de tener bajo-
vigilancia endoscpica ido en pacientes
diagnosticado esfago de Barrett que muri
de Educacin y Cultura con los de controles
emparejados que
tena el esfago de Barrett, pero no haba muerto
de
EAC. Los pacientes con esfago de Barrett, que
muerto de EAC era probable que hayan sido objeto
de
una frecuencia similar de vigilancia endoscpica
lanza a los controles (55,3% frente a 60,4%
de los pacientes tenan la vigilancia endoscpica,
respectivamente). Su conclusin no mostr
asociacin entre la vigilancia y el deterioro
en las muertes relacionadas con el EAC (OR 0.99,
IC del 95%
0,36 a 2,75), a pesar de ajustar por mltiples
PLE factores de confusin. Este estudio nos obliga
a
de nuevo volver a examinar nuestra endoscpica
actual
estrategias de vigilancia para el esfago de Barrett.
Para la vigilancia en el esfago de Barrett a
ser eficaces, debemos encontrar formas
innovadoras
para identificar los pacientes que se beneficiarn
en gran medida
de ella. De lo contrario, la vigilancia ser un intil
ejercicio para aquellos que no pueden beneficiarse
de
o que podra ser mal utilizado para aquellos
los pacientes que ms lo necesitan. Novela endo-
tecnologas endoscpicas, biomarcadores
predictivos,
y toma de muestras de innovadoras tcnicas-tales
como la endoscopia transnasal y cytosponge-
podra proporcionar las respuestas a este curso
dilema. En los prximos aos, podemos
contar con ms estudios que intentan refinar la
los mtodos actuales para la estratificacin de
riesgo y
la vigilancia en el esfago de Barrett.
42S42| 01 2014
Unidad de Esfago de Barrett, Divisin de
Gastroenterologa y Hepatologa de la Clnica Mayo,
200 Primera Street SW, Rochester, MN 55905,
EE.UU. (E. C. Gorospe, K. K. Wang)
Correspondencia a: K. K. Wang
wang.kenneth @ mayo.edu
E. C. Gorospe declara asociaciones con el
siguiente empresa: Boston Scientific. K. K. Wang
declara asociaciones con las siguientes empresas:
CDX Diagnstico; Covidien; CSA Medical; Fujinon;
Ninepoint mdico. Ver el artculo en lnea para la plena
1. Pohl, H., Sirovich, B. & Welch, H. G. esofgica
incidencia de adenocarcinoma: estamos llegando
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IBD EN 2013
Enriquecer la teraputica
arsenal para el IBD
Silvio Danese y Laurent Peyrin-Biroulet
En 2013, varios de los nuevos medicamentos con EII, incluyendo golimumab y
vedolizumab,
han sido aprobados o completado los programas exitosos, mostrando
eficacia tanto en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Adems, clsico
Medicamentos EII se han formulado para liberacin colnica, como la budesonida
MMX , que fue aprobado recientemente para la colitis ulcerosa leve a moderada.
Danese, S. & Peyrin-Biroulet, L. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 84-86 (2014);
publicado en Internet el 24 diciembre de 2013; doi: 10.1038/nrgastro.2013.246
El advenimiento de agentes anti-TNF
espectacularmente
camente cambi la forma en que tratamos a la EII
que
es resistente a los medicamentos estndar
(esteroides cortico, tiopurinas o meto-
trexate), mediante el logro de remisin libre de
esteroides-
sin, la mejora de la calidad de vida y la reduccin
de
hospitalizaciones y cirugas. Sin embargo,
no respuesta primaria, la intolerancia y la
prdida de respuesta son frecuentes por toda
dispo-
agents.1 anti-TNF capaces, 2 En el contexto de
objetivos teraputicos ms ambiciosos, como
curacin de la mucosa, la remisin de profundidad
y la histo-
curacin lgica y evolucin teraputica
estrategias basadas en la vigilancia estrecha y
rpidos enfoques paso-up, nuevo biolgica
agentes son esperados con ansiedad. Sobre la
base de
la publicacin de estudios sobre la biolgica
agentes ustekinumab y tofacitinib en 2012,
2013 se destacan como un ao de gran xito
para la introduccin de nuevos frmacos para el
tratamiento de la EII.
TNF sigue siendo un objetivo clave en el
tratamiento
miento de la EII y el nuevo agente anti-TNF
golimumab ha demostrado ser muy
efectiva en pacientes que tienen moderadamente
a colitis.3 ulcerosa activa grave, 4 En
el estudio SC induccin (PURSUIT-SC),
los pacientes con colitis ulcerosa unrespon-
sive al tratamiento convencional fueron corriendo-
aleatoriamente asignados a recibir placebo o
golimumab en dos dosis diferentes dados
2 semanas de diferencia (400 mg seguida de 200
mg,
o 200 mg seguida por 100 mg). En la semana 6,
g significativamente ms tratada-olimumab
pacientes lograron respuesta, remisin y
healing.3 mucosa En la posterior principal-
estudio de mantenimiento (PURSUIT-M), los
pacientes
que respondieron a la induccin golimumab
terapia fueron asignados al azar para recibir
golimumab (50 mg o 100 mg) o placebo
cada 4 semanas durante 52 semanas. En la
semana 54,
los pacientes tratados con golimumab logrado
respuesta continua significativa, la remisin
y curacin de la mucosa en comparacin con los
que recibieron placebo. 4 En conjunto, estos
estudios brindan una nueva opcin de tratamiento
para
los pacientes con colitis ulcerosa, que es
eficaz, conveniente y tiene una buena seguridad
perfil. El golimumab ha sido aprobado por
la FDA y la Agencia Europea
Agencia (EMA), con lo que el nmero de
agentes anti-TNF disponibles para el tratamiento
de la colitis ulcerosa a tres (infliximab,
adalimumab y golimumab).
Entre los nuevos agentes biolgicos en el tubo-
lnea para el tratamiento de la EII, 5 varios
clases de compuestos parecen prometedores.
Vedolizumab es un mono-humanizado
anticuerpo clonal que especficamente
antagonistas
noce 4 7 integrina, inhibiendo su
la unin a adresina de la mucosa intestinal
molcula de adhesin celular 1 (MAdCAM-1).
Se expresa preferentemente MAdCAM-1
en los vasos sanguneos y los ganglios linfticos de
la
tracto gastrointestinal. La 47 integrina es
expresado en un subconjunto de circular blanco
clulas de la sangre que han demostrado tener
un papel patognico importante en la EII. La unin
especificidad y antagonismo selectivo de
vedolizumab ltima instancia, podra conferir
un mejor perfil riesgo-benefi cio para
pacientes con EII. De hecho, el intestino seleccin
actividad de vedolizumab es menos probable que
pre-
deseche los pacientes con eventos adversos
sistmicos
fuera del tracto gastrointestinal, tales
como la infeccin y / o la neoplasia, que otra
agents.6 biolgica
Avances claves
Una proporcin sustancial de pacientes con
IBD son insensibles e intolerantes a
agentes anti-TNF, y de nuevos frmacos son
necesaria para llenar la necesidad mdica no satisfecha
Despus de muchos aos de investigacin traslacional,
en 2013 varios nuevos agentes han sido
demostrado ser eficaz para IBD3 ,4,6-8
Vedolizumab es un inhibidor no-TNF novela
efectiva para el tratamiento de IBD6-8
La budesonida MMX no es un biolgico
agente, pero un esteroide convencional con un
formulacin para administracin colnica que proporciona
eficacia con un buen profile9 seguridad
''
... La selectividad de intestino
vedolizumab es menos probable
que se
predisponer a los pacientes a la
sistmica
eventos adversos ... Anunciado a principios de 2009, el GEMINI
Los estudios comprenden un programa de fase III
evaluar el efecto de vedolizumab en
la respuesta clnica y la remisin junto con
el efecto en la cicatrizacin de la mucosa en
pacientes
con la colitis ulcerosa, y la seguridad a largo plazo
en pacientes con moderada a severa
enfermedad activa de Crohn o colitis ulcerosa
para los que el tratamiento con al menos un con-
la terapia convencional o un antagonista de TNF
''
haba fracasado. El programa de GEMINI con-
siste en cuatro estudios separados: un placebo-
controlle d induccin y mantenimiento
estudiar en pacientes con colitis ulcerosa
(GEMINI I); una induccin controlado con placebo
estudio y el mantenimiento en los pacientes con
La enfermedad de Crohn (GEMINI II); un placebo
estudio de induccin controlado en pacientes con
La enfermedad de Crohn con antagonista de TNF
antes
el fracaso (GEMINI III); y dos de etiqueta abierta
estudios de seguridad a largo plazo en pacientes
con
ya sea la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa
(GEMINI LTS).
Los resultados de GEMINI I Demon-
trado que vedolizumab intravenosa a una
dosis de 300 mg es altamente eficaz en la
induccin
cin y el mantenimiento de la remisin clnica y la
curacin de la mucosa en pacientes con ulcerosa
colitis.7 Vedolizumab tambin fue eficaz como
la terapia de induccin en pacientes con
enfermedad de Crohn
enfermedad cuando se considera remisin clnica
en la semana 6, pero la diferencia entre la
brazos activos y placebo no alcanz stat-
significado istical cuando se considera clnicamente
respuesta cal definida como una disminucin de
100 puntos
de actividad de la enfermedad de Crohn index.8 La
efecto placebo (ausencia de evaluacin de
signos objetivos de inflamacin, como
curacin de la mucosa) y / o el hecho de que el
poblacin estudiada tena la enfermedad de Crohn
larga duracin y la exposicin previa a la
la terapia anti-TNF es una posible explicacin
para estos resultados. Es importante destacar que
los pacientes
con la enfermedad de Crohn que tuvieron una
respuesta
al tratamiento de induccin que continuaron
recibir vedolizumab (en lugar de cambiar-
cin con el placebo) fueron llevados con xito
en la remisin en la semana 52. Vedolizumab era
bien tolerado en pacientes con cualquiera de
ulceracin
tiva la colitis o enfermedad de Crohn. Aprobacin
de
vedolizumab por la FDA y la EMA para
Tanto la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa
est pendiente.
Al lado de los nuevos agentes biolgicos que
se han desarrollado principalmente para pacientes
con
enfermedad moderada o grave, los nuevos
medicamentos son
Tambin se est investigando para el tratamiento
de las personas con enfermedad leve o moderada,
se trata de optimizar compuestos de edad con
nuevos sistemas de administracin colnica. Esta
scen-
ario es relevante para una novela oral de frmula-
cin de budesonida que utiliza mltiples Matriz
System (MMX Cosmo Pharmaceuticals,,
Tecnologa Milan) para extender su liberacin al
medio
colon. En un reciente ensayo controlado, de Bude-
sonide MMX (9 mg una vez al da) era seguro
y ms eficaz que el placebo para la induccin
cin la remisin en pacientes con EA activa, leve-
Safety colitis.9 ulcerosa a moderada fue
comparable a la del placebo, apoyando
la falta de efectos adversos reconocidos con
esteroides sistmicos. La budesonida MMX tiene
sido aprobado por la FDA, y en algunos
Pases europeos para el tratamiento de la
colitis ulcerosa leve o moderada.
En conclusin, la aprobacin de nuevos
frmacos,
incluyendo agentes biolgicos, se dramticamente
cambiar nuestra prctica despus de 15 aos el
uso de
La terapia anti-TNF. Sin embargo, la puesta en
marcha
de estos nuevos agentes biolgicos plantea varias
preguntas. En primer lugar, que biolgica debe
haber
utilizado como tratamiento de primera lnea en
pacientes que
tener refractaria EII? En segundo lugar, cundo y
cmo
deben cambiarse los agentes biolgicos? Slo
ensayos de cabeza a cabeza pueden abordar lo
que la bio-
agente lgico a utilizar en primer lugar, porque una
indirecta
la comparacin entre los ensayos no es suficiente
para
orientar la toma de decisiones. Como ninguna de
cabeza a cabeza
ensayos se han realizado hasta el momento, el
costo
de tratamiento, la comodidad y la satisfaccin
para el paciente, la va de administracin, y
el perfil de seguridad y eficacia deben ser todos
en cuenta al tomar decisiones clnicas.
Cuando se contempla el tema de la conexin
ing agentes biolgicos, algunas lecciones pueden
ser
aprendido del tratamiento de reumatoide
artritis, para que nueve agentes biolgicos
han sido aprobados. Inhibidores de TNF eran
los primeros tratamientos biolgicos aprobados
para
utilizar en la artritis reumatoide, seguido por el
De clulas T co-estimulacin abatacept inhibidor,
la B-clula del ozono monoclonal anti-
rituximab cuerpo, el bloqueador de receptor de IL-1
anakinra y el inhibidor de receptor de IL-6
tocilizumab. Antes de la llegada de la biolgica
agentes que no inhiben el TNF, la conmutacin
de un inhibidor de TNF a otro era
la prctica comn para los pacientes con reuma-
artritis toid cuya enfermedad no se respon-
sive a un tratamiento particular; Sin embargo, si
Enero 2014 | SB43
''
... Cundo y cmo debe
agentes biolgicos pueden
cambiar?
''
ms de un inhibidor de TNF proporciona
respuestas inadecuadas y / o similares tole-
cuestiones de capacidad, el cambio a una clase
diferente
de agente podra proporcionar un ms eficaz
Ahora se recomienda opcin y.
En general, los resultados de los estudios
publica-
cido en 2013, as como los de los dems
publicado en los ltimos aos, ofrecen la
esperanza de que
pacientes con EII se beneficiarn de la
lanzamiento de nuevos medicamentos, cambiando
el curso
de su enfermedad, junto con su vida diaria.
IBD Centre, Divisin de Gastroenterologa,
Humanitas Clnica y Centro de Investigacin,
Via Manzoni 56, 20089 Rozzano, Miln, Italia
(S. Danese). INSERM U954 y el Departamento
de Gastroenterologa, Universidad de Lorena,
Vandoeuvre-ls-Nancy, Francia (L. Peyrin-Biroulet).
Correspondencia a: S. Danese
sdanese@hotmail.com
S. Danese declara asociaciones con la siguiente
empresas: Abbott Laboratories, Abbvie, Actelion,
Alphawasserman, Astra Zeneca, Cellerix, Celltrion,
Cosmo Pharmaceuticals, Merck & Co, Ferring,
Genentech, Grnenthal, Johnson & Johnson,
Millenium Takeda, Novo Nordisk, Nycomed, Pfizer,
Pharmacosmos, Schering-Plough, Tigenix, UCB
Pharma y Vifor. L. Peyrin-Biroulet declara
asociaciones con las siguientes empresas: Abbott,
BMS, Boehringer-Ingelheim, Celltrion, Ferring,
Genentech, HAC-pharma, Hospira, Janssen, Merck,
Mitsubishi, Norgine, Pharmacosmos, Pilge, Comarca,
Takeda, Therakos, Tillots, UCB Pharma y Vifor. Ver
el artculo en lnea para obtener detalles completos de las relaciones.
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La realidad y el potencial
Uday C. Ghoshal
2013 vio varios avances en la endoscopia del intestino pequeo: nuevo 3D
software de visualizacin, una mayor duracin de la batera, cmaras de visin lateral
y
mayor velocidad de fotogramas. Los estudios sobre procinticos para la preparacin
del paciente, la seguridad
en los ancianos, nuevas hemorragias despus negativo cpsula endoscpica y la
definicin de
requisitos de formacin ptimas para becarios fueron alentadores. Procedimiento
tiempo y duracin del intestino delgado evaluadas por de doble baln y la espiral
endoscopia mostraron ser comparables.
Ghoshal, U. C. Nat.. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 86-87 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrgastro.2013.257
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Hasta el ao 2000, el intestino delgado era un rea
del tracto gastrointestinal que estaba ms all
el alcance de los endoscopistas. Por lo tanto, aetio-
diagnstico lgico en los pacientes que tenan un
hemorragia digestiva de origen oscuro (que con-
tuye 5% de los pacientes con una enfermedad
gastrointestinal
sangrar), 1 permaneci inexplorado y result
en una importante morbilidad, la mortalidad, la
salud-
cuidar los costos y cirugas innecesarias. La
el desarrollo de la cpsula endoscpica en el ao
2000
cambiado todo. 13 aos en 2013 y
ha sido testigo de varios avances clave en endo-
SCOPY del intestino delgado. Actualmente,
pequea
endoscopia del intestino consiste no slo en
cpsula
endoscopia pero tambin dispositivo asistido por
endo-
scopy, como nica o de doble baln y
endoscopia espiral.
En un interesante desarrollo, 3D recon-
software de la construccin se ha desarrollado y
ini-
cialmente a prueba en los simuladores de
fantasmas, que
se prepararon a partir de fcil acceso ma-
riales como el cartn boxes.2 El principio
de esta tecnologa implic reconstruir-
cin de la forma de un objeto a partir de imgenes
2D
sobre la base de los datos disponibles sobre la
variacin gradual
de sombreado (forma-de-shading). Para repre-
enviado a los diferentes colores y formas vistos
en el interior del intestino, objetos planos o que
sobresalen
en rojo, amarillo y blanco se utiliza en el
modelos fantasma. Los experimentos iniciales
mostraron
que la precisin del software 3D era
90%, 70% y 45% para el rojo, amarillo y blanco
modelos fantasma, respectivamente.
Posteriormente,
el potencial de la reconstruccin 3D suave-
utensilios para mejorar las imgenes obtenidas por
la cpsula
endoscopia en los pacientes fue evaluada por siete
endoscopists.2 192 imgenes cpsula endoscpica
fueron revisados: 50 vascular, 73 inflamatoria
y 69 que sobresale lesiones. La visualizacin se
realiz
ms mejorada para lesiones vasculares de lo que
fue por lesiones inflamatorias o salientes
(56% versus 23% versus <10%, respectivamente)
0,2
Limitaciones de la cpsula endoscpica incluyen
examen inadecuado del intestino delgado
a lo largo de su longitud debido a la batera
inadecuada
la vida y la incapacidad de visualizar algunos
zonas de la pared lateral debido a que la cmara
est situado en el extremo de la cpsula. Reciente
trabajo se ha visto el desarrollo de una cpsula
que tiene cuatro cmaras con cubiertas laterales
de visin
capacidad, lo que resulta en la tecnologa de
movimiento de 360
(Las cmaras slo funcionan cuando la cpsula es
en movimiento), y una batera de larga duracin de
alrededor de
15 horas (CapsoCam SV1 CapsoVision Inc.,;
3Saratoga, CA). En este estudio
realizado en Alemania
en 33 pacientes, los autores encontraron que el
hito de la papila duodenal puede ser visto
en 22 (71%) de los pacientes cuando se utiliza esta
nueva
sistema de la cpsula endoscpica en comparacin
con un
frecuencia media de 18% (rango 10-60%)
cuando se utiliza la cpsula convencional tecnolo-
ogy.3 trnsito del intestino delgado fue 258 136
min
(Mediana de 258 min, rango 40-621 min), que
es mucho ms corto que la duracin de la pila
cpsula
de 15 horas. Estos autores tambin afirman un adi-
cional ventaja ya que esta nueva tecnologa hace
no utilizar transmisin de radio-frecuencia, por lo
tanto,
se espera que sea seguro en pacientes que tienen
una
pacemaker.3 cardiaca En un estudio separado, no
Tambin ha habido un intento de localizar lesiones
con mayor precisin mediante la introduccin de
una cpsula
con ruedas que sobresalen unidos a un
mecanismo de resorte (odmetro) 0.4 Los muelles
permiten que las ruedas se expanden y contraen a
ajustarse a la luz durante el paso de la cpsula
a travs del intestino. Informacin sobre la
localizacin
cin de la lesin en relacin con el paso de los
la cpsula a travs del ploro, por consiguiente
ser obtenido. Por otra parte, estos resortes
estabilizadores-
Lize la grabacin de vdeo, reduciendo al azar
movimiento no hacia delante de la cpsula.
La evaluacin de toda la longitud de la pequea
intestino es importante para evitar lesiones que
faltan
durante la cpsula endoscpica. Un mtodo que
hace que esto sea posible es aumentar los aos de
la cpsula
duracin de la batera; otra es aumentar el intestino
delgado
de trnsito mediante el uso de agentes
farmacuticos tales
como procinticos. Un meta-anlisis publicado
44S44| 01 2014
Avances claves
La viabilidad de la novela de reconstruccin 3D
software para la mejora de la cpsula
imgenes endoscopia ha sido
demonstrated2
Un endoscopio cpsula con cuatro cmaras,
capacidad de visin lateral, un marco de mayor
ritmo y la duracin de la batera ha sido
desarrollado, lo que podra evaluar un largo
longitud del intestino delgado y su lado wall3
Un meta-anlisis mostr que procintico
frmacos, tales como metoclopramida, aumento
completar la evaluacin del intestino delgado por
cpsula endoscopy5
Formacin cpsula endoscpica ptima para
compaeros se defini como un mnimo de 20
supervisada cpsula endoscopies6
La cpsula endoscpica es segura en pacientes
> 80 aos de edad, cpsula negativo
endoscopia se asocia con una menor
tasa de resangrado, y el procedimiento de tiempo
y la longitud del intestino delgado evalu
haciendo doble baln y el espiral endoscopia
es comparable7-9
en 2013 evalu la integridad de los pequeos
Evaluacin del intestino en los estudios publicados
hasta
Noviembre de 2012, en la que la cpsula
endoscpica
realizado despus de administracin procintico
cin se compar con la cpsula endoscpica
realizado despus de no procintico admi-
tion.5 En los 17 estudios elegibles para su inclusin
(14 prospectivos, retrospectivos 3), 876 pacientes
tenido la cpsula endoscpica con procinticos y
1.028 pacientes tenan la cpsula endoscpica y
sin
procinticos. Aunque pequeo intestinal completa
evaluacin se logr con mayor frecuencia con el
pro-
cintica (odds ratio [OR] 1,96, IC 95% 1.38-
2,78), metoclopramida era el procintico
ms frecuentemente asociada con total
Evaluacin del intestino delgado en comparacin
con
controles (OR 2,8, IC 95% 1,35 a 3,21), pero no
eritromicina (OR 1.36, IC 95% 0,61-3,03) 0,5
Ningn agente procintico increment el
diagnstico
rendimiento de cpsula endoscopy.6
Al igual que cualquier otro tipo de gastrointestinal
endoscopia, la cpsula endoscpica requiere
formacin adecuada para lograr diag-ptimo
rendimiento tico. Sin embargo, hasta ahora los
criterios
para la formacin adecuada para la cpsula
endoscpica
se han basado slo en opiniones de expertos
y las directrices de la sociedad y no en cualquier
ciencia-
pruebas fico. En una prospectiva de un solo centro
estudio prospectivo, los becarios fueron
gastroenterologa
entrenado en la cpsula endoscpica utilizando
una estructura
programa Tured ideado por el norteamericano
Sociedad de Endoscopia Gastrointestinal y
posteriormente evaluado utilizando un recin desa-
rrollado herramienta de evaluacin formal llamado
el Examen de Competencia de la cpsula (CapCT)
0.6 La
Puntuacin obtenida por CapCT cpsula personal
endoscopistas fue considerado soporte-el oro
ard; logro de una partitura que fue del 90% de
la alcanzada por los miembros del personal se
tom como
competencia ptima. De los 39 sujetos
involucrados
en el estudio, las puntuaciones medias para los
alumnos con
<10, 11-20, y 21-35 cpsula endoscpica
interpretaciones eran 79%, 79% y 85%,
respectivamente. Por lo tanto, los autores sugieren
que
becarios deben realizar al menos 20 sper-
VISED endoscopias cpsula antes de que puedan
ser
certificado como adecuado trained.6
Debido a la seguridad y relativamente menos
naturaleza invasiva de la cpsula endoscpica, su
uso
se ha convertido en muy popular, incluso en los
ancianos emergente
blacin. Sin embargo, los datos sobre la seguridad
de este
tecnologa en los ancianos han faltado.
Resulta alentador que, en un estudio retrospectivo
de
la Clnica Mayo, Florida, la frecuencia de
eventos adversos en 195 pacientes> 80 aos
de la edad fue comparable con la frecuencia de
eventos adversos en 585 individuos <80 aos
de edad7
En un estudio de 696 pacientes con oscura
sangrado gastrointestinal manifiesta u oculta, la
tasa de recidiva hemorrgica fue menor entre los
pacientes
quien haba negativo cpsula endoscpica
encontrar-
nes (34/207; 16%) que en aquellos que
tenido diagnsticos endoscpicos positivos
(220/489; 45%) durante una mediana de
seguimiento
perodo de 24 meses (rango 12-36 meses) 0,8
Este hallazgo confirma observaciones similares
hecha en estudios con nmeros ms pequeos de
pacientes y sugiere que ms invasiva
investigacin podra aplazarse si los hallazgos
de la cpsula endoscpica son negativos.
y la endoscopia espiral tena un diag-general
nstico rendimiento de 75% y 70%,
respectivamente. La
el tiempo del procedimiento (60 min, rango 45-80
min
frente a 55 min, rango 45-80 min; P= Ns) y
la longitud del intestino delgado evaluada (200 cm,
variar desde 150 hasta 300 cm frente a 220 cm,
gama
200-300 cm; P= Ns) fueron comparables para
de doble baln y la espiral de la endoscopia,
respec-
tively.9 Estos resultados, por lo tanto, sugieren
que la creencia popular de que la espiral de
endoscopia
examina una longitud ms larga de intestino
delgado en un
tiempo ms corto puede no ser correct.9
A pesar de estos avances en el intestino delgado
endoscopia, un montn de trabajo todava tiene
que ser
hecho. Aunque la cpsula endoscpica es no-
invasivo, popular y examina una larga
longitud del intestino delgado, que carece
teraputico
capacidades. Por el contrario, con la ayuda del
dispositivo
endoscopia tiene capacidades teraputicas, pero
a menudo resulta en examen incompleto.
Otros avances tecnolgicos son, por lo tanto,
muy necesaria.
Departamento de Gastroenterologa, Sanjay Gandhi
Instituto de Postgrado de Ciencias Mdicas,
Raebareli Road, Lucknow 226014, India.
udayghoshal@gmail.com
1. Lewis, B. & Goldfarb, el artculo N. opinin:
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2.
''
A pesar de estos avances en la
pequea endoscopia del intestino,
una gran cantidad de
todava tiene trabajo por hacer
3.
Las limitaciones de la cpsula endoscpica
incluir la incapacidad para dirigir la cpsula
dentro de la luz intestinal y tomar la biopsia
muestras de las lesiones que se visualizan,
y la falta de capacidad teraputica. Dispositivo-
endoscopia asistida, como de doble baln
y la endoscopia de un baln, tiene estos
capacidades. Sin embargo, la endoscopia es de
globo
asociado con un tiempo de procedimiento ms
largo y
la falta de evaluacin de toda la longitud de
el intestino delgado en una proporcin de
pacientes.
Endoscopia Spiral es una nueva tecnologa que es
cree que superar algunas de estas desventajas-
jas. En un estudio multicntrico (llevado a cabo en
cinco centros), despus de la cpsula endoscpica,
los pacientes
se sometieron a una endoscopia de doble baln
(N = 191) o endoscopia en espiral (n = 50). 80%
de los pacientes incluidos en el estudio tenan
oscura
sangrado gastrointestinal. Doble baln
''
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Enero 2014 | SB45
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Gastroenterologa y Hepatologa:
*
El diagnstico de la hepatitis E
Rakesh Aggarwal
La hepatitis E es comn en los pases en desarrollo, y los casos ocasionales de este
la enfermedad se han identificado en los pases desarrollados. La disponibles actualmente
pruebas de diagnstico han sido sometidos a pruebas limitadas ya menudo producir discordante
resultados. En este artculo, Rakesh Aggarwal revisa la informacin sobre el diagnstico
de la hepatitis E, incluidas las pruebas de diagnstico del pasado y actuales.
doi: 10.1038/nrgastro.2012.187
*
Futuras terapias para la hepatitis C crnica
Noura M. Dabbouseh y Donald M. Jensen
A nivel mundial, se cree que ~ 170 millones de personas que estn infectadas crnicamente
con el VHC. Los pacientes con hepatitis C crnica pueden desarrollar graves a largo
complicaciones a largo plazo. La terapia para la hepatitis C ha progresado rpidamente en la
ltimos aos; aqu, Donald Jensen y Noura Dabbouseh discuten la
ltimos avances.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.17
*
Los tratamientos mdicos para el carcinoma hepatocelular: una visin crtica
de la evidencia
Augusto Villanueva, Virginia Hernndez-Gea y Josep M. Llovet
Como la carga de carcinoma hepatocelular contina aumentando, la atencin
se convierte en el manejo adecuado de la enfermedad. En esta revisin, Josep
Llovet y co-autores discuten y critican el mdico disponible actualmente
intervenciones para el tratamiento y manejo del carcinoma hepatocelular,
as como introducir los futuros desarrollos en el campo.
doi: 10.1038/nrgastro.2012.199
*
Progresin de hgado graso no alcohlico a la diabetes mellitus, la enfermedad
cardiovascular
o cirrosis
Quentin M. Anstee, Giovanni Targher y Christopher P. Day
NAFLD es cada vez ms comn, y pronto ser el principal
etiologa subyacente para el trasplante de hgado. Este artculo de Christopher Day
y sus colegas considera la evidencia de que la EHNA es una multisistmica
la enfermedad y describe los factores que determinan la variacin interindividual en
el desarrollo y la progresin de hgado graso no alcohlico.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.41
*
Desarrollo y trastornos del desarrollo del sistema nervioso entrico
Florian Obermayr, Ryo Hotta, Hideki Enomoto y Heather M. Young
El sistema nervioso entrico (ENS) surge de las clulas neurales derivadas de la cresta. Aqu,
Heather Young y sus colegas ofrecen una visin general de los progresos realizados en
los ltimos 5 aos en nuestra comprensin del desarrollo ENS y el potencial
participacin de los defectos en el desarrollo ENS en trastornos de la motilidad peditricos.
doi: 10.1038/nrgastro.2012.234
*
El sistema de moco gastrointestinal en la salud y la enfermedad
Malin Johansson EV, Henrik Sjovall y Gunnar C. Hansson
Moco gastrointestinal es la primera lnea de defensa contra las bacterias;
la organizacin de este sistema de proteccin vara considerablemente a lo largo del
tubo digestivo. En esta revisin, Gunnar Hansson y co-autores proporcionan una
visin general del sistema de moco y discutir el papel de moco en la salud
y la enfermedad.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.35
*
La unidad neuronal-glial epitelio digestivo: un nuevo actor en la salud intestinal
y la enfermedad
Michel Neunlist, Laurianne Van Landeghem, Maxime M. Mah,
Pascal Derkinderen, Stanislas Bruley des Varannes
y Malvyne Rolli-Derkinderen
La permeabilidad de la barrera del epitelio intestinal tiene un papel central en
la regulacin de la ingesta de lquidos y nutrientes, as como en el control de la
paso de patgenos. Esta Revisin de Michel Neunlist et al. resume
los estudios actuales que caracterizan efectos neuronales y gliales en el intestinal
barrera epitelial. Los autores tambin describen el nuevo concepto de digestivo
unidad neuronal-glial-epitelial.
doi: 10.1038/nrgastro.2012.221
*
Mecanismos que subyacen a la prdida de peso despus de la ciruga
baritrica
Alexander D. Miras y Carel le Roux W.
La ciruga baritrica es un tratamiento efectivo para la obesidad, proporcionando a largo plazo
mantenimiento de la prdida de peso. Aqu, Alexander Miras y Carel le Roux
discutir los diversos mecanismos por los que los diferentes tipos de baritrica
ciruga (incluyendo el bypass gstrico Roux-en-Y, la gastrectoma en manga vertical y
banda gstrica ajustada) ejercer sus efectos sobre el peso corporal. La evidencia de
se discuten los estudios en animales y humanos.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.119
*
Dispepsia sntomas funcionales, definiciones y validez de la
Criterios de Roma III
Ene Tack y Nicholas J. Talley
El Consenso de Roma III ha dividido la dispepsia funcional en dos subgrupos;
sndrome de dificultad postprandial, que se caracteriza por la plenitud postprandial y
saciedad precoz, y el sndrome de dolor epigstrico, caracterizado por epigstrico
dolor o ardor. En esta revisin, Jan Tack y Nicholas Talley describen el
sntomas de la dispepsia funcional y discutir la evidencia para apoyar la
existencia de los dos subgrupos.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.14
*
NAFLD, NASH y el cncer de hgado
Gregory A. Michelotti, Mariana V. Machado y Anna Mae Diehl
La incidencia de hgado graso no alcohlico, lo que aumenta el riesgo de cncer de hgado, es
aumentando en proporciones epidmicas. Anna Mae Diehl y sus colegas de esquema
las correlaciones entre el cncer de hgado y la cirrosis relacionada con hgado graso no
alcohlico, y
el papel del sndrome metablico en el desarrollo de cncer de hgado.
Los avances en la comprensin de la progresin del hgado graso no alcohlico para hepatocelular
carcinoma de modelos preclnicos tambin se discuten en esta revisin.
doi: 10.1038/nrgastro.2013.183
EII a travs de las edades
foco
GASTROENTEROLOGA
Y Hepatologa
No se lo pierda!
en Nature Reviews Gastroenterologa y Hepatologa. Resea de la investigacin, noticias y opiniones,
Opiniones y perspectivas-que no se pierda nada!
REVISIN DEL AO
L der es de opini n de comentari os
sobr e l os avances r ealizados en el ao 2013
Nmero especi al atenci n
en l a EII a travs de l as edades
Los expert os consideran que l as dif erencias espec ficas por edad
nrgastro_OFC_F EB14.indd 1 22/01/2014 15:4 8
NEFROLOGA
CLULAS MADRE EN 2013
El uso potencial de las clulas madre o progenitoras para el
rin
regeneracin
Luigi Biancone y Giovanni Camussi
2013 vio la publicacin de numerosos estudios que identificaron las clulas madre o progenitoras residentes renales inducidas
Las clulas madre pluripotentes y estrategias basadas en la accin paracrina de clulas madre, que todos pudieran ser
adecuados para el rin
la regeneracin despus de la lesin.
Biancone, L. & Camussi, G. Nat.. Rev. Nephrol. 10, 67-68 (2014); publicado en lnea el 03 de diciembre 2013; doi: 10.1038/nrneph.2013.257
Una nueva frontera de la medicina es la rege-
cin de rganos lesionados. Nefrlogos
soar con las estrategias clnicas para reparar dife-
compartimentos nefrona rentes despus aguda
y lesin crnica. Los estudios preclnicos
han demostrado los efectos beneficiosos de los
tratamientos
Ment con clulas madre de diversos orgenes. En
la ltima dcada, los investigadores se han
centrado
en gran medida en la identificacin de madre
residente
o clulas progenitoras dentro del rin a
investigar su potencial regenerativo para
utilizar en las terapias basadas en clulas madre.
Renal pro-
clulas progenitoras se han identificado en
roedores
y los seres humanos, pero a pesar de su capacidad
para
localizar en el rin despus de una lesin o
durante el desarrollo, su papel en la regeneracin
cin y su posible aplicacin teraputica
cationes son todava difcil de alcanzar. Sin
embargo, la mayor parte de
estas clulas progenitoras no cumplen los cri-
rios que definen verdaderas clulas madre, como
el auto
renovacin, clonogenicidad y multipotenciales
capacidad de diferenciacin, pero puede ser en
cambio
considerados como precursores de diferenciada
clulas epiteliales renales. La investigacin llevada
a cabo
en 2013 ha fomentado la comprensin
de la contribucin de clulas madre residente
regeneracin renal.
Un estudio clave identific una nueva c-Kit +
(Receptor del factor de crecimiento de mastocitos /
vstago
Kit) poblacin de clulas, localizado en el espesor
ascendente extremidades del asa de Henle en
riones de ratas neonatales, que muestran la
propiedades caractersticas de las clulas madre y
generada tanto mesodermo y ectodermo
progenie. 1 Por otra parte, cuando se administra
en ratas con isquemia-reperfusin aguda
lesin, in vitro ampliado las clulas c-kit + con-
contribuido a la recuperacin del rin, ejerciendo
una
accin paracrina y el injerto dentro
estructuras renales tales como glomrulos, vasos
y tbulos (Figura 1). Ya sea un similares
46 | 01 2014
tallo poblacin de clulas est presente en
humanos
riones queda por determinar, pero si
as, tendra importantes biolgica y
implicaciones teraputicas. Las clulas madre son
responsable de la nefrognesis en los seres
humanos
hasta las 34 semanas de gestacin. Sin embargo,
una poblacin de clulas con el mismo adecuada-
lazos de clulas madre fetales putativos no tiene
todava
sido detectada en el rin adulto, a pesar
la identificacin de clulas progenitoras renales
expresar CD133, CD24 y nestin en
diferentes sitios de la nephron.2, 3
Otro estudio identific una gran
ClONO gnica y epitelial autorrenovable
poblacin de progenitores nefrona desde mediados
de
riones fetales humanos gestacional, que
se define una fuente de clulas con potencial de
utilizar en la regeneracin de la nefrona epi-
estructuras endotelial (asa de Henle, proximales
Clulas madre residentes derivados
a partir de rin neonatal o fetal
Ex-vivo expandido
rata neonatal
clulas c-kit +
Fetal humano
NCAM rin +
clulas
Injerto
Diferenciacin
Rin
regeneracin
y los tbulos distales) 0.4 Tras el injerto en
una membrana corioalantoidea de embrin de
pollo,
estas clulas ini ATED tubulognesis y
mostr nefrona diferenciacin epitelial
potencial. En vivo el injerto de estas clulas
mostr efectos beneficiosos y mejorar
la funcin renal en los 06.05 progres-crnicas
ratn sive modelo de lesin renal que imita
enfermedad renal crnica humana. En particular,
el potencial humano de ativa regener
clulas progenitoras nefrona en el remanente
renal se detect en slo 3 meses despus
su inyeccin.
Identificacin de tallo renal o progenitoras
Tor clulas en los riones fetal o adulto es
relevante
para entender el potencial regenerativo
cial del rin, pero est limitada como tera-
enfoque teraputico debido a que la fuente de
clulas es
no es fcilmente accesible y slo un potencial
Tubular
caci on
Injerto
Recuperacin AKI
Mesodermo
desarrollo
iPSCs
o GPSCs
hucMSC Los exosomas
Proliferacin desdiferenciacin
Tubular
lesin de la clula
Re-diferenciacin
Activacin
de ERK1 / 2
Tubular
reparacin de las clulas epiteliales
Figura 1 | Estrategias para la regeneracin del rin. Abreviaturas: AKI, lesin renal aguda; c-Kit,
mstil / vstago Kit de receptor del factor de crecimiento de las clulas; ERK1, mitgeno-activated protena quinasa
3; ERK2,
mitgenos-activated protena quinasa 1; GPSC, clula de la lnea germinal-derivados de clulas madre pluripotentes;
hucMSC,
celular umbilical humano madre mesenquimales del cordn; IPSC, inducida de clulas madre pluripotentes; NCAM,
neuronal molcula de adhesin celular 1.
NEFROLOGA
Avances claves
Las clulas madre o progenitoras derivadas
de riones neonatales o fetales tienen
potencial regenerativo en aguda y
modelos crnicos de lesin renal, que actan
ya sea por mecanismos paracrinos o por
engraftment1 permanente, 4
Las nuevas estrategias se han desarrollado
para inducir la diferenciacin de nefrognica
inducida cells5 madre pluripotentes, 7
El uso de vesculas extracelulares derivados
a partir de clulas madre se ha demostrado que es un
potencial estrategia teraputica para el dolor agudo
lesin renal mediante la estimulacin endgena
repair10 rin
terapia alognico se puede prever.
Las fuentes alternativas de madre o progenitoras
clulas, que eludir estas limitaciones deben
por lo tanto, ser identificado. Una de esas
estrategias
es desarrollar pluripotentes inducidas humanas
las clulas madre (hiPSCs) con nefrognica
potencial. Un importante estudio en esta rea
de la investigacin logrado una induccin eficiente
cin de nefrognica entre mediar meso-
derm generado desde hiPSCs. 5 La
investigadores establecieron un sistema de homo-
lo Gous nacin recombinacin en hiPSCs
utilizando
vectores de cromosomas artificiales bacterianos y
una matriz de anlisis de ADN genmico basado
en
deteccin de un solo nucletido polimorfo-
ismos. Este sistema genera fluorescencia verde
protenas ciento lneas celulares reporteras en
hiPSCs
para la protena y pico relacionado omitido 1, uno
de los primeros
marcador de mesodermo intermedio. Estos
clulas se utilizaron para el seguimiento de
diferenciacin-
ciacin de las lneas celulares. Mediante el uso de
combinacin
tratamientos nacionales con factores de
crecimiento,
los investigadores establecieron un protocolo para
la induccin de mesodermo intermedio desde
hiPSCs con hasta 90% de clulas positivas para
protena extraa relacionados omitido 1, que es
el primer paso que conduce a las clulas de la
renal
linaje. Este estudio demostr la facti-
bilidad de la supervisin de la nefrognica dife-
capacidad de modulacin de la hiPSCs y
proporciona una
nueva estrategia para la investigacin de la eficacia
y especificidad de los mtodos para obtener renal
diferenciacin de hiPSCs.
Otros estudios han generado germinal
lnea celular derivada de clulas madre
pluripotentes
(GPSCs) de humanos y ratn
Las clulas madre adultas GoniaL
espermatognesis. 6 Estos
clulas comparten caractersticas con las
embrionarias
clulas, tanto en el celular y molecular del tallo
nivel y la pantalla de alta plasticidad que pueden
diferenciarse en hepatocitos, hemato-
clulas poiticas, las neuronas, cardiomiocitos,
clulas de msculo liso y clulas endoteliales.
En un estudio fundamental, los investigadores
estudiaron
si GPSCs derivan de adulto
clulas madre de espermatogonias se podran
utilizar
para regeneration.7 renal mediante una novela
renal
protocolo de diferenciacin de clulas epiteliales, la
investigadores obtenidos in vitro funcional
clulas tubulares renales-como de los ratones.
Inyeccin
de las clulas tubulares como derivados de GPSC
en
los ratones sometidos a nefrectoma unilateral,
seguido de lesin por isquemia-reperfusin
en el rin restante, protegida contra
dao renal aguda y crnica. Estos
resultados sugieren que la derivada-GPSC tubular
como las clulas son funcionalmente activos in
vivo,
permitiendo la reparacin del dao renal en un
modelo murino de isquemia-reperfusin
lesin. Estas tcnicas abren la posibi-
dad de una estrategia autloga para la reparacin
daos en la enfermedad renal aguda, con la
aadido ventaja de utilizar directamente GPSCs
aislado de pacientes (limitados a los varones).
Otras fuentes potenciales de autlogo o
las clulas madre heterlogas, incluyendo Mesen-
las clulas madre derivadas de la mdula chymal
sea, tejido adiposo, de la vena del cordn
umbilical
y la placenta, ha sido ampliamente investi-
cerrada en modelos preclnicos y de fase I
ensayos clnicos. A pesar de los datos
experimentales
lo que indica un efecto beneficioso de estas clulas
en la regeneracin renal, los mecanismos
involucrados siguen siendo controvertidas. Los
estudios en
modelos de ratones transgnicos sugieren epitelial
Las clulas que sobreviven despus de la lesin
renal aguda
pueden ayudar a la reparacin tubular. 8 El
paracrina
teora ha cambiado recientemente la interpretacin
cin de la accin de clulas madre y su potencial
aplicaciones en la medicina regenerativa.
Vesculas extracelulares, incluyendo los exosomas
derivado del compartimiento endosomal
y microvesculas liberados de la clula
superficie, tienen un papel clave en la interaccin
entre el vstago y cells.9 lesionada El papel
de vesculas como vehculos de clula a clula de
com-
la comunicacin ha sido bien establecido,
con premios Nobel otorgados a Rothman,
Schekman y Sdhof en 2013 "por su
descubrimientos de la maquinaria que regula la
vescula
trfico, un sistema de transporte muy importante en
nuestra
clulas ". Las vesculas que transportan
extracelular
ARN podra dar lugar a la transferencia de los
recursos genticos in-
cin entre los estudios preliminares cells.9
han demostrado vesculas derivadas de
las clulas madre mesenquimales pueden imitar la
efecto de estas clulas y conferir una en clulas
madre
como fenotipo de las clulas daadas, con el
consiguiente activacin de la auto-regenerativa
programas que involucran el ciclo celular de
reentrada
y la diferenciacin. 9 Los exosomas liberados
mesenquimales de cordn umbilical humano
clulas madre limitan nefrotoxicidad cisplatino
por la disminucin de estrs oxidativo inducido
la apoptosis de clulas renales, y promover
la proliferacin de las clulas tubulares daadas
por
la activacin de la protena activada por mitgenos
quinasa (ERK1 / 2) y la va. 10 Este estudio
sugiere que los exosomas podran ser explotadas
como una herramienta teraputica potencial en
aguda
lesin renal.
En conclusin, los estudios en 2013 tienen
demostrado el uso potencial de residente
tallo o clulas progenitoras y pluri-inducida
clulas madre potentes para la regeneracin renal.
Una estrategia alternativa adicional implica
la estimulacin de la regeneracin intrnseca
propiedades del rin por vesculas inducida
reprogramacin de las clulas daadas.
Departamento de Ciencias Mdicas, Universidad de
Torino, Corso Dogliotti 14, 10126 Turn, Italia
(L. Biancone, G. Camussi).
Correspondencia a: G. Camussi
giovanni.camussi @ unito.it
G. Camussi es un inventor llamado sobre las patentes
US2011256111 (A1) y ES2423483 (T3). Ver
el artculo en lnea para obtener detalles completos de las patentes.
L. Biancone declara intereses en conflicto.
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scrt194.
1.
Enero 2014 | SB47
NEFROLOGA
GENTICA EN LA ENFERMEDAD RENAL EN
2013
Genes de susceptibilidad para renal
y trastornos urolgicos
Divers Jasmin y Barry I. Freedman
En 2013, se realizaron progresos considerables en el descubrimiento de la base
gentica
de una variedad de trastornos renales y urolgicas, incluyendo congnita y
enfermedades del desarrollo. Los nuevos hallazgos conduzcan a una mayor
comprensin de la fisiopatologa de estas enfermedades, la mejora de riesgo
prediccin y el desarrollo de nuevas terapias.
Divers, J. & Freedman, B. I. Nat.. Rev. Nephrol. 10, 69-70 (2014); publicado en lnea el 03 de diciembre 2013;
doi: 10.1038/nrneph.2013.259
El campo de la nefrologa ha progresado mucho
ms all de la era en la cual el plazo de Bright
enfermedad se aplic indiscriminadamente a
trastornos que dieron como resultado la retencin
de
toxinas renales. Sin embargo, muchos urinaria
de las vas y del parnquima renal trastornos
estafa-
continan desafiando la caracterizacin y moderno
enfoques de gentica molecular tienen un gran
prometer a este respecto. 2013 vio a varios
importantes avances en la gentica
de enfermedades de los riones, de congnitas
DIS-
rdenes que afectan el tracto urinario para desa-
enfermedades que afectan a la opmental renal
parnquima (Figura 1).
Aunque una base heredado para Congeni-
alteraciones mentales del rin y tracto urinario
tracto (CAKUT) de largo se ha apreciado,
la enfermedad y la heterogeneidad gentica,
entorno
factores mentales y tamaos de muestra limitados
han dificultado la identificacin de causa-
tiva variantes genticas. En 2013, Sanna-Cherchi
y sus colegas realizaron anlisis de ligamiento
en cuatro generaciones de una familia con auto-
CAKUT dominante autosmica y detectado
cinco regiones genmicas vinculadas en los siete
los miembros afectados. 1 Uso de todo el exoma
anlisis de la secuencia de ADN de dos de
las personas afectadas, los investigadores
identificado una variante de la protena que cambia
en
el exn 2 de la DSTYK gen. Este G a A
mutacin estaba presente en indivi-afectada
duos, obligan a los transportistas, y dos
aparentemente
los familiares no afectados. La mutacin
se asocia con un heterocigoto 27 de base-
eliminacin par que causa una en marco del-
Etion de nueve aminocidos en un dominio que
est altamente conservada entre los mamferos.
Anlisis de la secuencia adicional de ADN
de 311 pacientes no relacionados con CAKUT
identificado cinco previamente no declarada
DSTYK mutaciones en siete pacientes.
El espectro de fenotipos asociados
con DSTYK mutaciones incluyen renal
48S48| 01 2014
hipodisplasia, uretero unin plvica
obstruccin y reflujo vesicoureteral.
DSTYK se expres en el tbulo epi-
Thelia, mdula y papila de desarrollo
riones murinos, y el director y
clulas intercaladas en el apical y baso-
membranas laterales de los conductos colectores
en
un rin peditrico humano. Estos hallazgos
sugerir posibles funciones para desarrollar
alterado-
cin o funcionamiento de estos tipos de clulas en
un
subconjunto de pacientes con CAKUT.
Formas autosmicas dominantes de tbulo-
nefritis intersticial, son poco conocidos
y frecuentemente mal diagnosticada. Estas dis-
rdenes tienen caractersticas superpuestas
ya menudo se describen colectivamente como
enfermedad renal qustica medular (MCKD),
aunque los quistes pueden no estar presentes. En
2002, el UMOD locus del gen en el cromosoma
unos 16, que codifica Uromodulina, fue
identificado como la causa de MCKD tipo 2.2
Rin
Renal
arteria
El gen que causa MCKD tipo 1
(MCKD1) en el cromosoma 1 se iden-
notificada en 2013. Utilizando la clonacin, capilar
secuenciacin y de novo asamblea en seis
familias con MCKD1, Kirby y col-
ligas determinado que las variaciones en
MUC1 eran causal para la enfermedad.3 La
familias albergaban independiente que surge
mutaciones en MUC1 que consiste en la
insercin de citosina en un solo ejemplar (diferente
en cada familia) de la unidad de repeticin que
forma
la guanina y citosina de codificacin-rica
-nmero variable de secuencia de repeticin en
tndem.
MUC1 codifica la transmembrana glico-
protena mucina 1, que se expresa en
distal, contorneados clulas epiteliales del tbulo
y tiene diversas funciones, incluidas las funciones
en la adhesin celular y la viabilidad. La identi-
mutaciones FIED causan un cambio del marco
resultante
en la produccin de protenas alteradas que
carecen de dominios crticos y, presumiblemente,
tener
funciones anormales.
Comn (y complejo) no diabtica
nefropatas con glomerular, intersticial,
y cambios vasculares dan como resultado casi el
50%
de los casos de enfermedad renal en etapa
terminal (ESRD)
en los EE.UU.. 4 En los afroamericanos, G1
y G2 variantes de la codificacin APOL1
gen se asocia fuertemente con nondia-
btica ESRD y contribuir a casi el 70%
de casos.5, 6 APOL1 est asociado con pro-
la progresin de la nefropata en los individuos
de ascendencia africana con focal idioptica
glomeruloesclerosis segmentaria (GEFS), col-
caducidad GEFS, la nefropata asociada al VIH,
nefro-nefritis lpica grave, anemia falciforme
pata, y la enfermedad renal atribuido a
la hipertensin esencial.
Tbulo contorneado proximal
Glomerular
cpsula
Renal
vena
Distal contorneado
tubito
MUC1
Recopilacin
conducto
DSTYK
Renal
arteria
Renal
vena
Grueso
ascendente
miembro
MUC1
UMOD
Corteza
APOL1
FRMD3
Urter
DSTYK
Mdula
APOL1
Bucle
de Henle
Figura 1 | Compartimentos renales ms afectadas por las variantes de riesgo en el APOL1, DSTYK, FRMD3,
MUC1 y UMOD genes.
www.nature.com / nrneph / Colecciones /
NEFROLOGA
Avances claves
Las mutaciones en DSTYK estn asociados con
anomalas congnitas del rin
y tract1 urinaria
Las mutaciones en MUC1 y UMOD son
asociado con renal qustica medular
enfermedad (MCKD) tipo 13 y MCKD
escriba 2,2 respectivamente
Enfermedad renal no diabtica progresiva
en pacientes con ascendencia africana
que tienen hipertensin y bajo-nivel
proteinuria menudo pertenecen a la focal
espectro glomeruloesclerosis segmentaria
y fuertemente asociar con dos de codificacin
variantes en APOL18
Podra existir una relacin corregulador
entre una variante asociada con
nefropata diabtica que se encuentra
cerca de la FRMD3 gen y el hueso
genes10 va morfogentica
A pesar de estos importantes hallazgos, el
percepcin de que los siste-leve a moderada
TEMIC la hipertensin es una causa comn de
nefropata en los afroamericanos stub-
bornly persiste, y nefrlogos menudo
aplicar el diagnstico emprico de hipertensiva
nefropata a los pacientes no diabticos con
nefropata progresiva que carecen de pesada
proteinuria, especialmente si la biopsia renal
muestras no se available.7 La sugerencia
que muchos afroamericanos diagnosticados
con nefropata hipertensiva tienen una
enfermedad renal primaria en el GSF espec-
trum y la hipertensin secundaria es fre-
cuencia recibida con escepticismo. Sin embargo, la
Estudio afroamericano de la enfermedad renal
e Hipertensin (AASK) resolvi este
controversia en 2013.8 No slo AASK
demostrar que la presin de la sangre agresivo
Asegrese de control con convertidora de
angiotensina
enzima (ACE) la terapia de inhibidores basados en
tiene defectos EF dbiles en la progresin de
nefropata en los afroamericanos (en
En contraste con los efectos favorables reportados
en pacientes con ascendencia europea),
pero APOL1 variantes de riesgo fueron
fuertemente
asociada con la enfermedad renal en AASK
participantes. Las asociaciones ms fuertes
fueron detectados en pacientes cuyo rin
enfermedad progres a ine La creatinina srica
concentraciones> 265.2 mol / l durante el
estudio, y en aquellos con orina basal
protena: creatinina ratios> 0,6 g / g. A medida que
el
Criterios de contratacin AASK fueron diseados
para reflejar la nefropata hipertensiva, y
control de la presin arterial con los inhibidores de
la ECA
no se correlacionaron con los resultados clnicos,
se
ya no puede ser argumentado que la hipertensin
es la causa de la nefropata progresiva
muchos afroamericanos con pacientes no
diabticos
nefropata. En los participantes AASK,
slo APOL1 genotipos correlacionados con la
presencia y la progresin de la enfermedad renal
independiente de control de la presin arterial o
clase de medicamentos, lo que demuestra que el
trastorno
con frecuencia reside en el espectro de la GFS.
Ahora que la patognesis de este trastorno
se ha dilucidado, terapias racionales
pudieran surgir.
La bsqueda de genes de susceptibilidad
para la nefropata diabtica ha demostrado
compleja, probablemente debido a la variable
histologa, las diferentes definiciones de la
enfermedad,
y la influencia de la glucemia en el riesgo
de la nefropata. El descubrimiento de que va-
hormigas en loci cercanos a la FRMD3 gen eran
asociado con la nefropata diabtica en
pacientes con diabetes tipo 2 y tipo 1
mellitus en mltiples poblaciones mantenidas
una gran promesa para la identificacin de un
gene.9 susceptibilidad Sin embargo, la nica
polimorfismo nucletido (SNP), que fue
ms fuertemente asociado con diabtica
nefropata (rs1888747) fue encontrado cerca,
no en FRMD3.9
En 2013, Martini y sus colegas utilizaron
comparativa promotor anlisis para identificar
elementos reguladores comunes de FRMD3.10
Ellos basan su estrategia en el supuesto de
cin que los promotores de vinculadas
funcionalmente
transcripciones fueron probablemente asociadas
con un
elemento regulador aguas arriba comn.
Pathway anlisis de 581 genes coexpres-
sed con FRMD3 se llev a cabo en 22
Los indios americanos con diabetes tipo 2
mellitus y enfermedad renal crnica. Este
anlisis demostr enriquecimiento fuerte
cin de la protena morfogentica sea
(BMP) la va de sealizacin (con 8 genes
representado). Jerrquica sin supervisin
agrupacin de los genes mostr coexpressed
diferencias estadsticamente significativas en
FRMD3 expresin y asociaciones con
resultados e histologa renales. Pacientes
con nefropata diabtica y el aumento
albuminuria o mayor mesangial expan-
sin mostr downregulation de BMP
genes de la va, en comparacin con los pacientes
que tena la nefropata diabtica menos severa.
Los investigadores identificaron una transcripcin
El sitio de unin al factor (TFBS) que abarca
Rs1888747 SNP que no estaba presente en
pacientes con variantes normales. Esta TFBS
aumento de la unin de nuclear glomerular
extractos de la regin genmica asociada
con nefropata diabtica. La investigacin-
res concluyeron que rs1888747 afecta
protena de unin y la hiptesis de que un
existe relacin entre corregulador
FRMD3 y genes de la va BMP. Su
nuevo enfoque proporciona un marco
para futuros anlisis de genmica funcional
cuando el estudio de asociacin del genoma
resultados sugieren asociacin de enfermedades
con
variantes no codificantes.
En resumen, varios estudios recientes han
dilucidado el papel de la variacin gentica en
formas diabticos y no diabticos de complejo
enfermedad renal y en tubulointersticial
y trastornos renales congnitas. Estos
desarrollos mejorarn la enfermedad clasi-
cin y prediccin de riesgos, as como el plomo
a los enfoques de tratamiento novedoso.
Departamento de Ciencias de la Bioestadstica
(J. Divers), Departamento de Medicina Interna-
Nefrologa (B. I. Freedman), Wake Forest
Escuela de Medicina, Centro Mdico Boulevard,
Winston-Salem, NC 27157, EE.UU..
Correspondencia a: I. B. Freedman
bfreedma@wakehealth.edu
Agradecimientos
El trabajo de BI Freedman es apoyado en parte por el NIH
otorga SR1 DK070941 y SR1 DK084149.
Sanna-Cherchi, S. et al. Las mutaciones en DSTYK
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1.
Enero 2014 | SB49
NEFROLOGA
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN ERC EN 2013
La reduccin del riesgo cardiovascular
-La luz al final del tnel
Jessica Kendrick y Michel Chonchol
Kendrick, J. & Chonchol, M. Nat.. Rev. Nephrol. 10, 71-72 (2014); publicado en lnea el 10 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrneph.2013.260
La enfermedad renal crnica (ERC) es a menudo
asociado con resultados clnicos tristes,
que son impulsados principalmente por las altas
tasas de
eventos cardiovasculares. El riesgo de muerte
y los eventos cardiovasculares aumenta a medida
que el
estimado la tasa de filtracin glomerular (TFG)
Deteccin precisa declines.1 y puesta en escena
de
ERC es, por lo tanto, crucial para apropiadamente
tratar y estratificar los pacientes de riesgo. La
creatinina-
mediciones basadas se utilizan actualmente para
calcular TFG, pero esto tiene limitaciones en
evaluacin del riesgo debido a la falta de
determinacin de la TFG
determinantes de creatinine.2 suero Por este
motivo,
cistatina C ha recibido la atencin como un
marcador alternativo para EGFR. En 2013, un
meta-anlisis examin si la adicin de
mediciones de cistatina C a los niveles de
creatinina
en el clculo de la eGFR mejor las clas-riesgo
ficacin de la muerte, las enfermedades
cardiovasculares
y la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). 3
16 estudios (11 poblacin en general y de cinco
estudios de cohortes de pacientes con CKD) fueron
incluidos en el anlisis. Basado en C cistatina
TFG predijo un mayor riesgo de todas las causas
y las muertes cardiovasculares que no eran
Avances claves
La cistatina C mejora la funcin de la prevista
la tasa de filtracin glomerular para categorizar
el riesgo cardiovascular en pacientes con
enfermedad renal crnica (ERC) 3
Un estudio observacional de> 600 000
pacientes encontraron que la reduccin sistlica
la presin arterial a expensas de
bajar fuerzas de presin arterial diastlica
ser perjudicial en pacientes con CKD5
Tratamiento de fosfato desordenada
metabolismo con sevelamer en pacientes
con estadio 3 de ERC no mejor izquierda
la masa ventricular, funcin o arterial
stiffness7
Las tasas de mortalidad para los nios y
adolescentes en dilisis mejoradas
significativamente entre 1990 y 201010
detectado con clculos basados en la creatinina
del EGFR. TFG basado en C cistatina, y EGFR
a partir de una medicin combinada de creatina-
ine y cistatina C, tuvieron un lineal constante
relacin con los resultados adversos para todos
niveles <85 ml/min/1.73 m2. 42% de los pacientes
con una TFG basada en la creatinina de 45-59 ml /
min/1.73m2 tena una TFG la cistatina C-basado
60 ml/min/1.73 m2 y la reclasificado
TFG result en una reduccin del 34% en el riesgo
de la muerte y una reduccin del 80% en la
enfermedad renal terminal
riesgo. Este estudio proporciona evidencia de que
cys-
tatin C mejora la funcin de la TFG en riesgo
categorizacin de los pacientes con ERC. Por lo
tanto,
TFG basa en la cistatina C o combinado
mediciones de creatinina y cistatina C
podra predecir con mayor exactitud el escenario y
estratificar los pacientes de riesgo con ERC.
La presin arterial ptima para reducir
la mortalidad y los eventos cardiovasculares en
pacientes con ERC sigue siendo controvertido.
Las guas de tratamiento para la hipertensin rec-
mendamos tratar arterial sistlica elevada
presin (SBP), independientemente de la diastlica
la presin arterial (DBP) levels.4 pacientes con
ERC a menudo tienen PAD baja debido a una
mayor
la rigidez vascular y la aterosclerosis. Bajo
DBP se ha asociado con la muerte, pero
muy poco se sabe acerca de la PAD y adversos
eventos en los pacientes con ERC. En 2013, un
gran
estudio de cohorte de 651.749 veteranos
estadounidenses con
Se llev a cabo ERC para evaluar la aso-
cin de la presin arterial con muerte.5 Durante
una mediana de seguimiento de 5,8 aos, 238 640
pacientes murieron. Cuando se examina por
separado,
PAS y PAD tenan una relacin en forma de U
con la mortalidad, tanto con menor y mayor
niveles muestran una considerable y sig-
asociacin no puede con la muerte. Cuando ejem-
INED en combinaciones, los pacientes con PAS
de 130-159 mm Hg combinados con DBP de
70-89 mmHg se haba adaptado la ms baja
las tasas de mortalidad. Los participantes con tanto
de baja
PAS y PAD (PAS <120 mmHg y PAD
<80 mmHg) tuvieron las mayores tasas de
mortalidad.
Curiosamente, los pacientes con moderadamente
ele-
vada PAS combinado con PAD> 70 mmHg
tuvieron tasas de mortalidad ms bajas que los
pacientes con
SBP ideales combina con PAD <70 mmHg.
Estas aciones asociaciones fueron coherentes en
pacientes, tanto con o sin proteinuria
y con o sin diabetes mellitus.
Aunque restringida por las limitaciones de los
estudios observacionales, este estudio sugiere
que la reduccin de la PAS con las directrices
actuales de
<130 mmHg (o incluso menor en los pacientes con
ERC) a expensas de la reduccin de la PAD a
menos de 70 mmHg pueden ser perjudiciales
a los pacientes. Controlados aleatorios
Se necesitan ensayos para aclarar el ptimo
objetivo de presin arterial en pacientes con ERC.
Los Institutos Nacionales de la Salud patrocinada
por
Trial6 Intervencin de la presin arterial sistlica
est examinando si una meta de PAS <120 mmHg
reducir cardiovascular y eventos renales
en comparacin con un objetivo de PAS <140
mmHg
en pacientes con alto riesgo de cardiovascular
la enfermedad, muchos de ellos con EGFRs de
20-59 ml/min/1.73m2. Sin embargo, en este
ensayo
No se estn examinando los objetivos de DBP.
El aumento de las enfermedades
cardiovasculares
riesgo en los pacientes con ERC no es totalmente
explicado por el riesgo cardaco tradicional
factores. Fosfato Disordered metabo-
lismo se ha convertido en un importante cardio-
factor de riesgo vascular en pacientes con ERC
durante el ltimo decade7 y, en 2013, un ran-
randomizados, doble ciego, controlado con placebo
ensayo se realiza para determinar si bajo
Ering fosfato en suero y fibroblastos
factor de crecimiento 23 (FGF-23) las
concentraciones
mejora de la funcin cardiaca en pacientes
con estadio 3 de ERC no diabtica y normal
fosfato srico levels.8 120 pacientes fueron
asignados al azar para recibir los fos-
fosfato vinculante sevelamer frmaco o placebo
50S50| 01 2014
Thinkstock
Durante 2013, un meta-anlisis proporciona pruebas de que la cistatina C mejora
la tasa de filtracin glomerular estimada en la categorizacin del riesgo cardiovascular
en
enfermedad renal crnica (ERC). Otro estudio mostr que la baja arterial diastlica
presin (DBP) es perjudicial en los pacientes con ERC, retando el paradigma
de tratamiento de la presin arterial sistlica elevada, independientemente de la PAD.
En general,
las tasas de mortalidad en la ERC han disminuido pero se requiere ms mejoras.
NEFROLOGA
con las comidas durante 36 semanas despus de 4
semanas
de etiqueta abierta, de gestin en fase. Despus de
40 semanas
de tratamiento, no hubo diferencias en la izquierda
ven-
masa ventricular sistlica o diastlica funcin
se detectaron velocidad de la onda cin, o pulso
entre los dos grupos. Adems, no se
diferencia en suero de FGF-23, paratiroides
hormona, 1,25 - dihidroxivitamina D,
Niveles de D o de fosfato 25-hidroxivitamina
se han encontrado entre los participantes en
cualquiera
brazo del ensayo. Aunque los datos de
observacin
apoyar una relacin entre desordenada
el metabolismo del fosfato y cardiovasculares
enfermedad en pacientes con fosfatasa suero
normal
fosfato y las primeras etapas de la ERC, la
corriente
datos clnicos no apoyan el uso de fosfato
aglutinantes Phate para tratar a los pacientes con
estadio 3
ERC para mejorar la funcin cardaca o arter-
rigidez ial. Se necesitan ms estudios para
dilucidar el papel de la orientacin desordenada
lismo meta mineral cardiovascular
la enfermedad en pacientes con ERC.
Los ensayos clnicos que se centran en la
reduccin de
riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad
renal crnica
se necesitan desesperadamente como hasta la
fecha muchos
han dado resultados negativos. La buena
noticia es que la mortalidad general en la ERC
tiene
disminuido drsticamente en los ltimos 20 aos.
En comparacin con los resultados obtenidos en
1995,
la tasa de mortalidad para los pacientes con ERC
en
el sistema de EE.UU. Medicare ha cado un 40,3%,
y la tasa de mortalidad ajustada por ERC fue
74,9 por cada 1.000 pacientes-ao en 2010. 9 En
2013, nos enteramos de que la mortalidad en los
nios
en dilisis tambin ha disminuido. Un estudio de
23.401 nios y adolescentes que ini-
ATED tratamiento con dilisis antes de que el
edad de 21 aos, encontr que las tasas de
mortalidad
mejorado de forma significativa entre 1990 y
2010.10 La magnitud de la mejora en
la mortalidad fue mayor en los nios que se
encontraban
menores de 5 aos en el inicio de la dilisis
en comparacin con los nios mayores. Sin
embargo,
la diferencia no alcanz sig-estadstica
tancia. La mortalidad relacionada cardiovascular-
mejorado progresivamente en los nios de ms
Perodo de 20 aos. Entre 1990 y 2010,
cada incremento de 5 aos en el ao natural de
inicio de la dilisis se asoci con
una reduccin del 46% en el riesgo de
enfermedades cardiovasculares
muerte entre los nios <5 aos de edad en
iniciacin y 34% en nios 5 aos
al inicio. Otros factores que probablemente con-
Homenaje a la reduccin de la mortalidad en los
pacientes
con ERC, incluyendo la mejora de predialy-
cuidado sis, los avances en la tecnologa de la
dilisis
y nuevos medicamentos. Ms investigacin es,
por lo tanto, necesaria para determinar la
especfica
factores responsables de esta mejora
Aunque esta reduccin en la mortalidad es
alentadores, todava nos queda un largo camino
por
vaya a reducir la morbilidad cardiovascular y
la mortalidad en los pacientes con ERC.
Prevencin
y tratamiento de la enfermedad cardiovascular en
ERC es una tarea compleja. A multidisciplinario
enfoque que implica nefrlogos, primaria
se necesitan mdicos de atencin y cardilogos
con el fin de mejorar los resultados. Sin embargo,
la
mayor desafo en los restos de nefrologa
la falta de intervenciones teraputicas probadas
para reducir la enfermedad cardiovascular y renal
progresin de la enfermedad.
Divisin de Enfermedades Renales e Hipertensin,
Universidad de Colorado Denver, 13199 Medio
Montview el Boulevard, Suite 495, Aurora,
CO 80045, EE.UU. (M. Chonchol). Denver Health
Medical Center, Denver, 660 Bannock Street,
Mail Code 4000, Denver, CO 80204, EE.UU.
(J. Kendrick).
Correspondencia a: J. Kendrick
jessica.kendrick @ ucdenver.edu
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INMUNOLOGA TRASPLANTE EN 2013
Nuevos enfoques para el
diagnstico
de rechazo
Nicholas A. Zwang y Laurence A. Turka
En 2013, un tema clave de la investigacin en el trasplante renal fue la
diagnstico de rechazo. Los datos de los estudios clave publicados en el ltimo ao
poner de relieve los aspectos de rechazo que merecen una mayor investigacin y
debe impulsar la consideracin de pruebas complementarias para complementar
evaluacin histolgica tradicional de muestras de biopsia de aloinjerto.
Zwang, N. A. y Turka, L. A. Nat.. Rev. Nephrol. 10, 72-74 (2014); publicado en lnea el 17 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrneph.2013.262
Estudios clave publicados en 2013 proporcionan
nuevos conocimientos sobre el diagnstico y
mecanismos de trasplante renal rechazo
cin. Nuevos enfoques para la deteccin aguda
rechazo fueron investigados y el progreso
fue hecho en la comprensin de la pato-
togenicidad de fijacin del complemento anti-HLA
anticuerpos y la importancia de anticuerpo-
rechazo vascular mediado en la determinacin
pronstico del paciente.
En 2013, los datos del estudio
INTERCOMUNICADOR
y sus estudios de plomo-up fueron published.1-4
En primer lugar, la biopsia de indicacin 403 de
trasplante
Se utilizaron muestras de desarrollar microarrays-
los puntajes basados para detectar clulas T
mediada por rechazo
cin mediada por anticuerpos (TCMR) 1 y
rechazo (ABMR) 0,2 A 30-gen molecular
Se identific la firma de TCMR, y un
Puntuacin TCMR asignado a cada muestra para
biopsia.
Estos resultados se compararon con la
resultados de las evaluaciones histolgicas de
tres patlogos. Inter-observador variabilidad
dad en la puntuacin de Banff est bien
documentado una
meno fenmeno, 5 y el mo su sensibilidad para
NEFROLOGA
diagnstico de TCMR o rechazo mixto
entre los patlogos del estudio fue 45% .1
Sin embargo, las puntuaciones ms altas TCMR
corres-
cionados con el mejor acuerdo entre pato-
gos para el diagnstico de TCMR, y la
punto de corte definido arroj una sensibilidad del
50% y una especificidad del 95% para TCMR.
Desarrollar una puntuacin ABMR, la biopsia
muestras fueron fenotipados usando
histolgicamente
evaluacin de cal y anticuerpos HLA,
y los patrones de expresin de genes asociados
fueron characterized.2 Las transcripciones que
FEA-
rado ms prominente en la puntuacin ABMR
se expresaron en clulas endoteliales o naturales
clulas asesinas (NK) o fueron inducidos por el
IFN,
consistentes con la hiptesis de que las clulas NK
mediar ABMR mediante la interaccin con los
donantes
aloinjerto anticuerpo especfico (DSA) con
recubrimiento de
endotelio. Las puntuaciones ms altas ABMR
correlacionados
con un mayor acuerdo respecto ABMR
diagnstico entre los patlogos, y la
puntuacin de un buen desempeo en las lesiones
de peri-
capilaritis tubular y glomerulitis, con un
sensibilidad de 67% y una especificidad del 90%.
El ensayo compar INTERCOMUNICADOR
histo-
evaluaciones lgicas con el microarray-
puntajes TCMR y ABMR basadas en 300
muestras de biopsia indicacin de 264 riones
los receptores de trasplante. 3,4 Receptor de servi-
caracterstico (ROC) anlisis de la ing
Puntuacin TCMR cedi un rea bajo la curva
(AUC) de 0,84 y una especificidad del 91% .3 El
mayores factores de confusin entre
histolgicamente
evaluacin de cal y la puntuacin TCMR fueron
temprano
post-trasplante renal agudo
(AKI), la nefropata por poliomavirus, e iso-
lesiones vasculares cionados. El anlisis ROC de
la
ABMR puntuacin produjo una AUC de 0,85, sensi-
actividad de 69% y una especificidad de 87%. 4 A
3 aos despus del trasplante, este resultado tuvo
mayor valor pronstico para la supervivencia del
injerto
NPG
que hizo la evaluacin histolgica. C4d
tincin vara sustancialmente entre lab-
oratorios, 6 y especmenes C4d-negativas con
caractersticas de ABMR eran un factor de
confusin importante.
Los investigadores proponen INTERCOM
post hoc reclasificacin de su histolgico
conclusiones basndose en los resultados
moleculares TCMR
de la siguiente manera: El potencial de falsos
positivos histolgicamente
evaluacin de cal (lesiones vasculares aislados,
AKI
o pretratamiento) y una puntuacin baja TCMR
hacen
no indicar TMCR; potencial de falsos negativos
evaluacin histolgica (cicatrizacin pesado o
puntajes borderline) y altas TCMR hacen indi-
cate TCMR. No sugieren un parecido
reclasificacin de ABMR. La sensibilidad-
dad de gol molecular enfoques para la
diagnstico de TCMR podra mejorar la marca-
damente con la adopcin de esta metodologa,
que merece ms estudio.
La importancia de las lesiones vasculares en
rechazo de aloinjertos, y la posibilidad de que
lesiones vasculares podran indicar ABMR
en lugar de TCMR, tambin se investig en
2013. Lefaucheur et al. pruebas de tasacin de
endarteritis, TCMR y ABMR (usando Banff
criterios) en 302 muestras de biopsia de 2079
pacientes con rechazo confirmado por biopsia, y
dividido las muestras en cuatro categoras:
Rechazo vascular mediado por clulas T (26
pacientes); vascular mediado por anticuerpos
rechazo
cin (64 pacientes); TCMR sin vasculitis
(139 pacientes); y ABMR sin vasculitis
tis (73 pacientes) 0.7 La supervivencia del injerto
72 meses
despus del rechazo agudo fue peor en los
pacientes
con rechazo vascular mediado por anticuerpos
(50,3% versus 82,6% para ABMR sin
vasculitis, 91,3% para T-mediada por clulas
vascularizacin
rechazo lar y 93,2% para TCMR sin
vasculitis). Notablemente, 52 de estos pacientes
fueron mal clasificados y tratados para TCMR
en el momento de la biopsia. Estos estudios
sugieren
que el compromiso vascular puede justificar su
propia categora en la evaluacin histolgica
de rechazo.
Tal vez el objetivo ms elevado de rechazo diag-
nstico es el desarrollo de un procedimiento no
invasivo
enfoque. Con este objetivo, y Suthanthiran
colegas realizaron un estudio multicntrico
para desarrollar un perfil de mRNA urinaria de
aguda
TCMR.8 Recogieron 4.300 muestras de orina
de 485 receptores de trasplante renal en
3 das a 12 meses despus del trasplante, y
emparejado 298 de estas muestras con el rin-
aloinjerto muestras de biopsia. Ellos encontraron
que los
una firma de tres genes de 18S-normalizada
niveles de CD3 ARNm, interfern-inducible
protenas 10 y 18S rRNA en la orina
clulas de sedimentos fue de diagnstico para
aguda
rechazo (evaluada utilizando criterios de Banff) en
las muestras de biopsia emparejados. En una
externa
Avances claves
El uso de microarrays-los puntajes basados puede
mejorar la exactitud de diagnstico de
T-clula-rechazo mediado (TCMR) y 1,3
anticuerpo-rechazo mediado (ABMR) 2,4
en muestras de biopsia
Las lesiones vasculares en muestras de biopsia
se asocian a mal pronstico en
pacientes con ABMR7 y merecen una mayor
investigacin
Urinaria ARNm de perfiles muestra prometedor
como un mtodo no invasivo para detectar y
predecir aguda TCMR8
La presencia de complemento-fijacin
donante-anticuerpos especficos despus renal
trasplante predice pobre del injerto
outcomes10
conjunto de datos de validacin, anlisis ROC del
la firma de tres genes mostr una AUC de
0,74 con una sensibilidad del 71% y una
especificidad
de 72% para la deteccin de rechazo agudo.
La firma mRNA urinaria poda distinguir-
guir TCMR de cambios borderline, aguda
ABMR y la nefropata crnica del injerto,
as como de las condiciones que implican clulas T
activacin (infeccin del tracto urinario, septicemia
caemia y la infeccin por citomegalovirus)
pero un mal desempeo en la presencia de
infeccin por el virus del polioma. Retrospectivo
anlisis de muestras de orina mostr una marcada
aumentar en la firma de diagnstico en torno a
20 das antes de la primera muestra de la biopsia
mostrando el rechazo celular agudo. El ren-
Mance de las pruebas de ARNm urinaria es
probablemente
an no adecuada para el uso clnico generalizado
pero el enfoque es prometedor. Las pruebas
seriadas
podra predecir la necesidad de la biopsia antes
una disminucin en la funcin del injerto se hace
aparente o habilitar biopsia para ser evitado. 9
Marcadores adicionales de ARNm urinaria podra
mejorar la capacidad de este enfoque para
diagnosticar TCMR o incluso ABMR.
Un hallazgo clave final de 2013 fue el
importancia de la fijacin del complemento anti-
HLA
anticuerpos en rejection.10 en una poblacin-
destinatarios de estudio basado, trasplante renal
fueron seleccionados para los DSA y la unin de
C1q
durante un perodo de 6 aos. Entre 1016 biopsia
muestras obtenidas durante el primer ao despus
de
trasplante, C1q fijacin fue aso-
ATED con mayores Banff calificaciones de las
caractersticas de
ABMR (inflamacin microvascular, trans-
glomerulopata planta, infla-intersticial
macin y tubulitis) y el aumento de C4d
deposicin en el injerto. Promedio glomerulonefritis
tasa de filtracin lar 1 ao despus del trasplante
cin fue menor en los pacientes con C1q de fijacin
DSA (42 22 ml/min/1.73 m 2) que en
pacientes con ASD que no se unen C1q
52S52| 01 2014
NEFROLOGA
(51 20 ml/min/1.73 m2). Lo ms importante,
la presencia de los DSA C1q de fijacin despus
de trans-
plantacin se asoci con la ms baja
La supervivencia del injerto a los 5 aos (54%
frente a 93% y
94% para los pacientes con linfoma no-C1q fijacin
DSA
y no hay DSA, respectivamente). Incluso despus
de
ajuste para la intensidad media de fluorescencia,
la razn de riesgo de prdida del injerto fue de 4,48
(95%
CI 2,69-8,49) si C1q fijacin estaba presente.
Estos hallazgos sugieren la necesidad de evaluar
C1q
fijacin en pacientes con ABMR.
En 2013, las limitaciones de la tradicional
enfoques histolgicos y el potencial
de nuevas tcnicas moleculares para el diag-
tico del rechazo del aloinjerto renal se convirti
aparente. Sera prematuro para reemplazar
evaluaciones histolgicas de las biopsias
con tcnicas moleculares. Sin embargo, la
adjuntos crtica aqu (con calificaciones molecular,
anlisis de mRNA urinaria, C1q fijacin
ensayos y evaluacin de vascular implican-
cin) puede resolver ms finamente el diag-
utilidad diagnstica de la evaluacin histolgica.
Estos complementos se iluminan con mayor detalle
aspectos
de rechazo que merecen estudios futuros (tales
como lesiones vasculares) y oportunidades
para el diagnstico no invasivo. Esperamos que
los nuevos hallazgos alientan reflexivo,
estudios clnicos refinados en el que el uso de
prueba adyuvante ltima instancia, mejora del
injerto
resultados de supervivencia y los pacientes.
Trasplante de Biologa del Centro de Investigacin,
Hospital General de Massachusetts, Sala 5102,
Charlestown, MA 02129, EE.UU. (N. A. Zwang,
L. A. Turka).
Correspondencia a: N. A. Zwang
nzwang@partners.org
Agradecimientos
N. A. Zwang gracias el Brigham y de la Mujer
Hospital / Hospital General de Massachusetts Conjunta
Programa de Becas de Nefrologa.
LA Turka declara una asociacin con el siguiente
empresa: Novartis. Ver el artculo en lnea para la plena
detalles de la relacin. N. A. Zwang declara no
intereses en competencia.
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6.
7.
Lesiones Agudas de rin en 2013
Rompiendo barreras para los
biomarcadores
AKI en curso, por fin
Dinna N. Cruz y Ravindra L. Mehta
En 2013, cuatro documentos importantes se publicaron que proporcionar nuevos
conocimientos
sobre biomarcadores en la insuficiencia renal aguda (IRA). Estos estudios demuestran
el potencial de biomarcadores para ayudar a los mdicos en la mejora de la teraputica
manejo de los pacientes con IRA y potencialmente mejorar los resultados del paciente.
Cruz, D. N. y Mehta, R. L. Nat.. Rev. Nephrol. 10, 74-76 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrneph.2013.268
2.
3.
4.
Los mdicos que tratan a pacientes con aguda
lesin renal (AKI) se enfrentan a varios
preguntas que influyen de diagnstico y
decisiones teraputicas: tiene una lesin renal
ocurrido; cul es la naturaleza, corta-
dad y la duracin de la lesin renal; tiene
reparacin y recuperacin iniciada; es la
intervencin
sea necesario; y cul es el pronstico? En
presente recogemos las respuestas a estas cues-
ciones mediante la evaluacin de los cambios
secuenciales en
los niveles de la produccin de orina y suero de
cre-
creatinina, pero estas evaluaciones se limitan
en su mbito de aplicacin para guiar al hombre-
teraputico
gestin. El campo emergente de biomarcadores
res especficos de dao renal es una promesa
para mejorar el manejo teraputico;
Sin embargo, la aplicacin de biomarcadores en
la prctica clnica ha sido limitada. El pasado
aos ha sido testigo de la publicacin de cuatro
documentos
que proporcionan nuevos conocimientos en este
campo y
nos acercan a la aplicacin de los biomarcadores
en la atencin clnica de los pacientes con IRA.
Cambio en la cantidad de orina podra ser visto
como un biomarcador que ya est disponible para
el clnico, 1 mientras que los nuevos
biomarcadores de
AKI esperan una validacin adicional. Orina por
Hora
salida es un biomarcador que se mide 24
veces al da en la mayora de las unidades de
cuidados intensivos
(UCI), y es generalmente reportado casi
en tiempo real, en la historia clnica electrnica.
Mandelbaum et al. estudiado lo emprico
las relaciones entre el cambio en la creatinina
concentracin, el cambio en la produccin de orina,
el perodo de observacin sobre el cual estos
se produjeron cambios, y los resultados clnicos
utilizando una base de datos detallada UCI por
14.526
pacientes. 2 Para la creatinina, los umbrales
examin fueron un aumento absoluto de
8,84-88,4 mol / l, o un aumento relativo
de 125-400% de los valores de admisin,
y perodos de observacin eran 1-7 das.
Para la produccin de orina, los umbrales eran
0,1-1,0 ml / kg por h, para los perodos de
observacin
de 2-48 h. La mortalidad fue alta cuando hay
era un gran aumento absoluto de la creatinina
niveles, independientemente del perodo de
observacin,
cuando el aumento relativo de la creatinina
Avances claves
La produccin de orina se perfila como un slido
biomarcadores de lesin renal aguda (LRA)
asociado con resultados distintos en
crtico pacientes2
Combinando los biomarcadores de dao tisular
con los que reflejan un funcional
cambio permitir a los mdicos a mejorar
caracterizar la salud renal y el tiempo
puntos para interventions4 especfica
Biomarcadores de dao tisular y celular-
vas de la detencin del ciclo se ha demostrado
para predecir el aumento de la gravedad de AKI6
La identificacin de pacientes con alto riesgo de
el desarrollo de "angina renal" podra potencialmente
gua de pruebas de biomarcadores en el future9
Enero 2014 | SB53
NEFROLOGA
era alta y el perodo de observacin fue
ms largo, y cuando oliguria fue sostenida
durante largos perodos de tiempo. En general, la
mortalidad
aumentado rpidamente como la produccin de
orina disminuye
por debajo de 0,5 ml / kg por hora, que se presta
apoyo
a los criterios utilizados en el gasto urinario actual
definiciones de consenso para AKI.3 El rea
en virtud de las caractersticas del receptor de la
explotacin
curva (AUC) para la produccin de orina por debajo
de 0,5 ml /
kg por h era> 0,79 para la mortalidad y> 0.89
para la terapia de reemplazo renal a travs de todo
el
perodos de observacin. Cuanto mayor sea este
nivel
de la produccin de orina persisti el mejor fue el
discriminacin para ambos resultados. Varios
empresas estn desarrollando sensores para
control electrnico de flujo de la orina que se
sin duda, mejorar la capacidad de los mdicos para
utilizar este biomarcador fisiolgico para mejorar
la gestin de AKI. Sin embargo, una tecla
advertencia es para distinguir oliguria representan-
cin de la respuesta normal autoregulatory
del rin antiguamente denominado "pre-renal
estados de dao subyacente. Diferente
umbrales de cambio en la produccin de orina
podra
mejorar la discriminacin de estos con-
ciones 1 y la calidad de la dilisis aguda
Grupo de Iniciativa ha propuesto un consenso
recomendaciones que proporcionan una novela
enfoque a la utilizacin de biomarcadores en AKI.4
Los biomarcadores especficos para el rin pueden ser
vistos como pertenecientes a una de dos amplias
clases que representan los cambios funcionales
(Por ejemplo, creatinina en suero, suero Cys-
tatin C y la produccin de orina) o dao renal
(Por ejemplo, la proteinuria, la orina y el suero
neutrfilos asociada a gelatinasa lipo-
calin [NGAL], molcula de la lesin renal 1
[KIM-1] y hgado de tipo de unin de cidos grasos
protena [LFABP]). En consecuencia, al com-
biomarcadores nando de cambio funcional
y el dao tisular se puede caracterizar cualquier
paciente en uno de cuatro estados dinmicos de
salud de los riones (Figura 1) 0.4 Un paciente
podra
transicin de un estado a otro y
de nuevo, dependiendo de la naturaleza, severidad
y la duracin de la lesin. Este enfoque
permite la identificacin de un estado novela
de 'subclnica' AKI en la que el tejido renal
dao puede ocurrir independientemente de
cualquier cambio funcional, medida por
srica de creatinina y diuresis.
Alternativamente, los pacientes podran ser
oligrica
y han elevado los niveles de creatinina srica en
la ausencia de cualquier alteracin en los
biomarcadores
de daos en los tejidos. Para la prctica cl-
Cian, este enfoque permite una ms detallada
evaluacin de la condicin subyacente de
el rin y las mediciones secuenciales
podran orientar las intervenciones teraputicas
tera.
Varios biomarcadores de cambio funcional
54S54| 01 2014
y el dao tisular podra ser utilizado junto
para el diagnstico diferencial y el prons-
SIS dependiendo del contexto de la enfermedad,
para
ejemplo una combinacin de suero de la cistatina C
y la orina NGAL podra ser ms infor-
tiva en la enfermedad heptica, mientras que KIM-
1 y
nivel de creatinina srica puede ser apropiado
en pacientes con sepsis. Nuevas pruebas
apoya el concepto de la utilizacin de
biomarcadores
de esta manera; sin embargo, una mayor
validacin
es required.5
En el zafiro de dos partes multicntrico
estudiar, ms de 300 biomarcadores potenciales
en
orina fueron examinados en 522 en estado crtico
pacientes durante el phase.6 descubrimiento El
dos marcadores con mejor comportamiento, similar
a la insulina
protena de unin a factor de crecimiento-7
(IGFBP-
7) y el inhibidor tisular de metaloprotena-
ases-2 (TIMP-2), fueron los dos inductores de
G1 del ciclo celular. Despus de la sepsis o ischae-
lesiones mic, clulas tubulares renales entran en
una breve
perodo de detencin del ciclo celular,
presumiblemente para
evitar que las clulas potencialmente daadas
desde
dividiendo. 7 En la fase de validacin de este
estudio (con la participacin de 728 pacientes),
estos dos
biomarcadores se evaluaron por su capacidad
predecir AKI (definido como la enfermedad renal
Mejorar los resultados globales etapa 2-3)
dentro de las 12 h, as como las principales
adverso
eventos renales en los 30 das (HAGA 30).
Cuando se utiliza individualmente, la orina IGFBP-7
y TIMP-2 tena AUC de 0,76 y 0,79,
respectivamente.6 Como los dos marcadores
pareca
tener valor predictivo aditivo para AKI,
la validacin principal se realiz utilizando
una combinacin de los dos. El resultado de la
prueba
es una simple multiplicacin de los dos
marcadores, [TIMP-2] [IGFBP-7]. La
AUC de este doble biomarcador fue de 0,80 por
AKI, mejores resultados que con anterioridad
biomarcadores estudiados. El riesgo de ya sea
AKI o MAKE30 aumentaron considerablemente
cuando
[TIMP-2] [IGFBP-7] estaba por encima de 0,3
y se duplic cuando el valor fue de ms de 2,0.
Cuando se aade a un modelo clnico, [TIMP-
2] [IGFBP-7] mejorado significativamente
el valor de prediccin de graves AKI. Este
estudio ilustra la utilidad de combinar
biomarcadores para mejorar su prediccin
y las capacidades discriminatorias y tambin
pone de relieve el potencial del uso de
biomarcadores
dores para identificar las vas moleculares
especficas
contribuyendo a AKI.
Una de las dificultades en el uso de AKI
biomarcadores ha sido la de identificar qu
los pacientes que ms se beneficiaran de su uso.
El uso indiscriminado de pruebas de
biomarcadores en
pacientes con bajo riesgo de AKI haran
el biomarcador casi intil, as como
aumentar innecesariamente los costos de atencin
de salud. En
cardiologa, la troponina se mide en en riesgo
los pacientes que se presentan con dolor en el
pecho al
regla o norma de salida agudo de miocardio infarto
cin. El concepto de "angina renal 'rep-
senta una combinacin de factores de riesgo con
cambios sutiles en la creatinina, la produccin de
orina
y la sobrecarga de lquidos como el equivalente de
pecho
dolor, que sirve como una alerta para evolucionar
AKI.8
Hipotticamente cuando biomarcadores de AKI son
se utiliza en pacientes con angina renal, su pre-
valor predictivo va a mejorar. El concepto de
angina de pecho renal podra, por tanto,
potencialmente
Gua de pruebas de biomarcadores en el futuro. En
2013, el valor predictivo de la angina renal
se evalu en cuatro cohortes peditricas en
UCI (en total 584 pacientes) 0.9 A angina renal
ndice (RAI) se obtuvo como el producto de
una puntuacin de riesgo (1-5) y la puntuacin de
la lesin (1-8)
sobre la base de un porcentaje de disminucin de
esti-
acoplado aclaramiento de creatinina al inicio,
o un aumento de la sobrecarga de lquidos en la
primera
8 horas en la UCI. Un RAI> 8 en el da 1 en la UCI
fue de
considera positiva para la angina renal;
el resultado primario fue AKI (estadio 2-3)
el da 3. La sensibilidad fue 58 a 93% y
especificidad
ficidad era 36-90% en todas las cohortes, y la
valor predictivo negativo (VPN) fue alta en
92-99%, superando al Riesgo Peditrica
de la mortalidad (PRISM-II) puntuacin.
Recientemente, la
valor predictivo de la RAI tambin se vali-
fechado en estado crtico adults.10 Similar a la
estudio peditrico, la sensibilidad fue del 92%,
especifi-
ficidad fue del 62% y el VPN fue excelente en
No hay daos Dao
No funcional
cambio
No AKI
Subclnica
AKI
Funcional
cambio
Funcional
AKI
Establecido
AKI
Progresin
Resolucin
Figura 1 | Propuesta para la utilizacin de biomarcadores
en AKI. El uso combinado de los marcadores de
la funcin del tejido y la patologa permitiran
pacientes que se perfilan en uno de los cuatro
cuadrantes. AKI es un proceso dinmico;
Por lo tanto, la prueba secuencial permitira
delineacin de la progresin de un estado
a otro con una posible resolucin de
progresin de la enfermedad. La eleccin de los marcadores
podra ser la base de su rendimiento ptimo
en diversos estados de enfermedad. Abreviatura: AKI,
La lesin renal aguda. El permiso obtenido de
Nature Publishing Group Murray, T. P. et al.
Kidney Int.. 110, 22-26 (2013).
NEFROLOGA
99%. El alto VPN en ambos de estos estudios
sugieren que los pacientes que son negativos para
los
angina renal es poco probable que progresar a
AKI severa; Por lo tanto, se trata de un grupo de
pacientes
en el que la deteccin de biomarcadores de lesin
renal aguda
podra tener bajo rendimiento. Los estudios futuros
deben
examinar la eficacia y la rentabilidad
de uso selectivo de biomarcadores AKI usando el
concepto de la angina de pecho renal.
En conjunto, estos cuatro estudios demos-
trar el paisaje rpidamente cambiante de la bio-
marcadores en AKI. Ahora podemos imaginar
cmo
biomarcadores pueden ser utilizados para mejorar
la atencin al paciente. El uso de biomarcadores
en
pacientes con alto riesgo de AKI aumentaran
la probabilidad de la deteccin temprana de la
enfermedad
y de las intervenciones. Una combinacin de fun-
marcadores renales internacionales y dao tisular
marcadores deberan mejorar nuestra capacidad
de
definir ventanas de tiempo apropiados para la inter-
intervenciones. Las pruebas secuenciales de
biomarcadores
y la evaluacin clnica permitira una mejor
delineacin de la respuesta a las intervenciones
y, por lo tanto, el pronstico. En resumen, estamos
equilibrio sobre el borde de una nueva fase en la
AKI
manejo teraputico que se espera
traducirse en mejores resultados para los pacientes
de esta enfermedad devastadora.
Universidad de California, San Diego Medicina
8342, UCSD Medical Center, 200 West Arbor
Drive, San Diego, CA 92103, EE.UU. (D. N. Cruz,
R. L. Mehta).
Correspondencia a: R. L. Mehta
rmehta@ucsd.edu
DN Cruz declara asociaciones con la siguiente
empresas y organizaciones: Agudo Calidad Dilisis
Iniciativa, Alere, Toray. R. L. Mehta declara
asociaciones con las siguientes empresas y
organizaciones: AbbVie aguda Calidad Dilisis
Iniciativa, AlloCure, Astute, Baxter, CSL Behring,
Cytopherx, Eli Lilly, Gambro, GlaxoSmithKline, Grifols,
Thrasos Teraputica. Ver el artculo en lnea para la plena
1. Mehta, R. L. lesin renal aguda: la produccin de orina en
AKI-el canario en la mina de carbn? Nat.. Reverendo
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2.
Enero 2014 | SB55
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Nefrologa:
*
Terapia de Rituximab en el sndrome nefrtico: implicaciones para los pacientes '
administracin
Aditi Sinha y Arvind Bagga
Rituximab ofrece un enfoque alternativo a las terapias inmunosupresoras actuales
para pacientes con difcil tratamiento, el sndrome nefrtico dependiente de esteroides. Rituximab
la terapia se ha demostrado para inducir y mantener la remisin en estos pacientes;
Sin embargo, la mayora de los datos se derivan de los informes anecdticos o series de casos.
Esta Revisin
ofrece una visin general de los datos disponibles sobre la seguridad y eficacia de rituximab en el
tratamiento de los pacientes peditricos y adultos con sndrome nefrtico.
doi: 10.1038/nrneph.2012.289
*
Progenitores renales: una estrategia evolutivamente conservado para
regeneracin renal
Paola Romagnani, Laura Lasagni y Giuseppe Remuzzi
La regeneracin celular-la reparacin de partes de la nefrona existente despus tubular
-se dao conserva en todas las especies animales. Por el contrario, la neognesis nefrona
est presente en las ramas inferiores del reino animal, pero no en los mamferos adultos.
La convergencia de la evidencia sugiere que un sistema progenitoras renal est presente en la
rin adulto a travs de diferentes etapas de la evolucin. Aqu, los autores examinan renal
regeneracin desde una perspectiva evolutiva y sugerir posibles explicaciones
para las diferencias entre los animales.
doi: 10.1038/nrneph.2012.290
*
Sndrome cardiorrenal: fisiopatologa y objetivos potenciales para
la gestin clnica
Parta Hatamizadeh, Gregg C. Fonarow, Matthew J. Budoff, Sirous Darabian,
Csaba P. Kovesdy y Kamyar Kalantar-Zadeh
La insuficiencia cardaca y disfuncin renal con frecuencia coexisten. El trmino cardiorrenal
sndrome (CRS) se utiliza con frecuencia para describir este escenario, pero la definicin de
CRS ha sido motivo de debate y ha evolucionado con el tiempo. Aqu, los autores
revisar el concepto de RSC y su evolucin y clasificacin, y describir
objetivos actuales y futuros para el manejo clnico de los CRS. Adems, se
proponer un nuevo sistema de clasificacin con siete categoras distintas.
doi: 10.1038/nrneph.2012.279
*
El tratamiento de la nefropata por IgA y la nefritis de Schnlein-Henoch
Jrgen Floege y John Feehally
Los tratamientos administrados a los pacientes con nefropata por IgA primaria (nefropata por IgA) y
los
con nefritis prpura de Henoch-Schnlein se basa en gran medida en la opinin o evidencia dbil,
y las recientes KDIGO guas de prctica clnica para la glomerulonefritis asignados
bajos niveles de evidencia para la mayora de las recomendaciones y sugerencias
relacionados con estas dos enfermedades. En esta revisin, Floege y Feehally describen un
algoritmo para estructurar el tratamiento de la nefropata por IgA en funcin de la situacin clnica,
y discutir los estudios en curso para investigar tratamientos.
doi: 10.1038/nrneph.2013.59
*
Agentes reductores de la glucosa no insulino para el tratamiento de pacientes en dilisis
Colleen Flynn y George L. Bakris
Muchos agentes hipoglucemiantes por noninsulin tienen perfiles farmacocinticos y de eliminacin
que se oponen a su uso en pacientes con funcin renal reducida. Sin embargo, varios de
estos frmacos pueden ser utilizados con seguridad en los pacientes en dilisis y se deben
considerar
por los mdicos. En esta revisin, los autores ofrecen una gua para el uso de la no
insulinodependiente
hipoglucemiantes para el manejo de la diabetes en los pacientes que reciben dilisis
y tambin discutir la monitorizacin de la glucemia en estos pacientes.
doi: 10.1038/nrneph.2013.12
*
Klotho, fosfato y FGF-23 en el envejecimiento y el metabolismo mineral alterado
Makoto Kuro-o
En esta revisin, el autor discute nuevos conocimientos sobre la patogenia de las enfermedades
crnicas
enfermedad renal y describe un nuevo mecanismo de envejecimiento, tanto en el contexto
del factor de crecimiento de fibroblastos eje endocrino (FGF)-Klotho. Adems, el autor
propone un nuevo paradigma para la restriccin de fosfato de la dieta en la que el fosfato
restriccin se inicia cuando el suero nivel de FGF-23 comienza a subir, independientemente de
suero
nivel de fosfato.
doi: 10.1038/nrneph.2013.111
*
La enfermedad renal crnica despus de la lesin renal de riesgo y los resultados agudos
Kelvin Leung CW, Marcello Tonelli y Matthew T. James
En los ltimos aos, los estudios de investigacin bsica y epidemiolgicos han proporcionado
una gran cantidad de nuevos datos sobre el pronstico renal despus de la lesin renal aguda
(LRA) y
la posible asociacin de AKI con incidente de la enfermedad renal crnica (ERC),
progresin de la enfermedad renal crnica y enfermedad renal en etapa terminal incidente. Los
autores de este
Revisin describir estos hallazgos y discutir los posibles mecanismos por los que AKI
podra conducir a CKD o progresin de la ERC.
doi: 10.1038/nrneph.2012.280
*
El tratamiento de la nefropata membranosa idioptica
Julia M. Hofstra, Fernando C. Fervenza y Jack Wetzels FM
Tratamiento inmunosupresor de los pacientes con nefropata membranosa idioptica
es controvertido debido a la toxicidad de la terapia y el curso natural variable de
de la enfermedad. En esta revisin, los autores discuten la Enfermedad Renal 2012:
Mejora de los resultados globales de referencia para el tratamiento de pacientes con idioptica
nefropata membranosa y destacar las reas pendientes de la incertidumbre.
doi: 10.1038/nrneph.2013.125
*
La adhesin clula-matriz de podocitos en la fisiologa y la enfermedad
Norman Sachs y Arnoud Sonnenberg
Los podocitos, un componente clave de la barrera de filtracin glomerular, se adhieren firmemente a
la
la membrana basal glomerular (MBG) a travs de las acciones de los ligandos extracelulares
dentro del GBM, los receptores de adhesin podocitos transmembrana e intracelulares
protenas conectoras. Esta revisin resume los avances recientes en la comprensin de
la biologa celular y la gentica de la adhesin de podocitos con un enfoque en sus aspectos
funcionales
importancia en la fisiologa y la enfermedad.
doi: 10.1038/nrneph.2012.291
*
Papel de la sealizacin de Rac1-mineralocorticoides-receptor en renal
y la enfermedad cardiaca
Miki Nagase y Toshiro Fujita
Esta revisin discute el concepto de sustrato de toxina botulnica C3 relacionada con Ras 1
(Rac1) la activacin del receptor de mineralocorticoides inducido y pone de relieve la
evidencia disponible para los papeles de Rac1 y la activacin de los receptores de
mineralocorticoides
en la enfermedad cardaca y renal. Los autores sugieren que los agentes que regulan la
la actividad de la va de Rac1-mineralocorticoide receptor podra ser nueva teraputica
candidatos para el tratamiento de la enfermedad renal crnica y lesin cardaca.
doi: 10.1038/nrneph.2012.282
NEFROLOGA
No se lo pierda!
en Nature Reviews Nefrologa. Resea de la investigacin, noticias y opiniones, Opiniones,
Una pu blicaci n ofici al de La nefropata di abti ca
El efecto del bloq ueo RAAS en
progresi n de l a enfer medad
Seal Podoci to
transducci n
Papel de l os r ecept ores tirosina qui nasas
nrneph_OFC_F EB14.indd 1 01/06/2014 11:5 7
NEUROLOGA
EPILEPSIA EN 2013
Progreso a travs del espectro de la investigacin de la
epilepsia Frances E. Jensen
Durante el ltimo ao, hemos sido testigos de grandes avances en varios mbitos de la investigacin de la epilepsia,
incluyendo la gentica
y mecanismos de la enfermedad, los efectos del desarrollo neurolgico de los frmacos antiepilpticos y nuevos enfoques
teraputicos
basado en los sistemas de neuroestimulador de circuito cerrado. Los resultados tienen implicaciones importantes tanto para la
clnica
practicar y para las investigaciones futuras.
Jensen, F. E. Nat.. Rev. Neurol. 10, 63-64 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014; doi: 10.1038/nrneurol.2013.277
2013 ha sido un ao notable para pub-
caciones en la clnica, traslacional y
reinos de ciencias bsicas de la materia epilepsia.
Avances clnicos se notificaron
a gran escala, la genmica poblacional
los estudios, la investigacin sobre los mecanismos
de
muerte sbita inexplicable en la epilepsia
(SUDEP), y las investigaciones de los efectos
de en el tero la exposicin a los usados
comnmente
frmacos antiepilpticos (FAE). El concepto de
un sistema neuroestimulador de circuito cerrado
tiene
convertirse en una realidad-en noviembre de 2013,
el
FDA aprob el primer neu-implantable
rostimulator que detecta inicio de las crisis y
ofrece estimulacin elctrica para terminar
un ataque, y los investigadores estn avanzando
ahora
adelante con enfoques ms elegantes
que implica la optogentica.
Estos avances son consecuencia de una impor-
hito importante en 2012: la publicacin de
el Instituto de Medicina (IOM) Informe sobre
Epilepsy.1 Este informe representa el primer
esfuerzo integral por parte del pblico, privado
y las organizaciones de pacientes para evaluar la
carga de esta enfermedad. Es importante destacar
que, una
nuevo anlisis inicial de los datos existentes en la
prepa-
acin de este informe de la OIM revel que
una de cada 26 personas sufrir la epilepsia
en algn momento de su vida. Epilepsia
puede ser una enfermedad crnica, y casi el 30%
de las personas con epilepsia no lograr la plena
control de las crisis en la actualmente disponible
medi-
cationes. Ms all de las convulsiones, la mitad de
todos los pacientes con epilepsia crnica exhibicin
trastornos cognitivos o psiquitricos. Corriente
opciones de tratamiento mdico no "cura"
epilepsia; que slo suprimen las convulsiones.
La ciruga puede tener efectos modificadores de la
enfermedad,
pero su naturaleza invasiva limita su uso
generalizado.
La epilepsia tiene muchas etiologas, incluyendo
trauma ing, perinatal por hipoxia isquemia,
56 | 01 2014
malformaciones del desarrollo cortical,
tumores, el estado txico-metablica epilepti-
cus, sndrome autoinmune y gentica
causa. Epi-generalizada idioptica ms
lepsies se cree que tienen una gentica com-
estudios de Ponent, y de vinculacin, de todo el
genoma
Los estudios de asociacin, y el modelo de los
animales y
estudios transgnicos han producido ms de
100 genes de la epilepsia-asociado. La mayora de
los epi-
lepsies ocurren en ausencia de un notable
historia familiar y, para hacer frente a la contri-
bucin de de novo mutaciones, una investigacin
consorcio denominado la Epilepsia Genotipo
Fenotipo proyecto y de su grupo de seguimiento
Epi4K2 fueron formados para llevar a cabo
detallada
fenotipado y de prxima generacin secuencial-
cing en parejas de familiares de primer grado y
probandos, as como en los padres biolgicos
sin epilepsia.
En el primer estudio del consorcio, 2
de novo mutaciones fueron seleccionados en
pacientes
con dos encefalopatas epilpticas clsicos:
espasmos infantiles y de Lennox-Gastaut syn-
drome. Los investigadores secuenciaron el
exomes de 264 casos ndice y sus padres,
y confirm 329 de novo mutaciones. Cuatro
los pacientes tenan mutaciones en GABRB3, y
ALG13 exhibido la misma de novo muta-
CIN en dos pacientes. Las mutaciones en tanto
genes mostraron clara evidencia estadstica de
asociacin con encefalopata epilptica.
Otros genes con de novo mutaciones en el
cohorte incluy CACNA1A, CHD2, FLNA,
GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU,
IQSEC2, MTOR y NEDD4L, as como
conjuntos de genes especficos que incluan genes
regu-
cionados por la protena X frgil. Esta novela
enfoque sugiere que un importante pro-
parte de los casos de encefalopata epilptica
tener una base gentica, y muchos diferentes
mutaciones son propensos a tener en cuenta para
este
amplia clase de epilepsias. El nivel de la ciencia-
exactitud fica podra atribuirse a la
tamao del equipo, que incluy a expertos en
neurologa peditrica, gentica molecular,
ingeniera, tecnologa de la informacin, y
poltica de salud pblica.
Otro de los proyectos a gran escala dirigida
las causas de SUDEP, a travs de un consorcio
acertadamente llamado MORTEMUS (mortalidad
en Epilepsia Estudio de la Unidad de Monitoreo). 3
Estudios recientes han revelado que SUDEP
cuentas de cuatro de cada 1.000 muertes
en pacientes con epilepsia no controlada,
lo que representa un riesgo acumulado del 12%
respecto
40 aos para los pacientes con hipertensin
epilepsia inicio en la infancia. 4 El meca-
nismos subyacentes SUDEP estn mal
entendido, pero la investigacin bsica sugiere
posibles disminuciones en los sistemas de tronco
cerebral
Mopic |
Dreamstime.com
NEUROLOGA
Avances claves
El Consorcio Epi4K identificado
una pltora de de novo mutaciones
que estn asociados con la epilepsia
encephalopathies2
El informe MORTEMUS demostr una
papel para postictal temprana mediada centralmente
disfuncin cardiorrespiratoria sbita en
muerte inesperada en epilepsy3
El estudio encontr que el NEAD en el tero
la exposicin al valproato, pero no
lamotrigina, fenitona o carbamazepina,
efectos ha dependiente de la dosis cognition6
Optogentica se pueden utilizar para objetivo, ya sea
excitacin o inhibicin en un-especfica de la clula
manera, allanando el camino para el circuito-
La terapia no farmacolgica especfica
en epilepsy9, 10
el control de la sensibilidad a la hipoxemia-
hipercapnia y control central de cardiaco
rhythm.5 Estas hiptesis han tenido poco
apoyo clnico, sin embargo, como el diagnstico
a menudo fue hecho postmortem.
El informe describe MORTEMUS,
con una precisin asombrosa, retrospectivo
seguimiento de los datos obtenidos en tiempo real
mientras que los pacientes con epilepsia refractaria
sucumbido a SUDEP durante la rutina
monitoreo para la evaluacin prequirrgica. 3
Muchos de estos pacientes eran intencin-
aliado est retirado de sus medicamentos
antiepilpticos
para elucidar la ubicacin de su epilep-
enfoque tic. En vista de la rareza de SUDEP,
MORTEMUS obtenerse grabaciones de
SUDEP y casi SUDEP eventos de
epilepsia unidades monitoreo de todo
el mundo. Los investigadores identificaron una
patrn de acontecimientos que condujeron a la
muerte si-
Lowing secundaria tnico-clnicas
convulsiones, con la respiracin inicialmente rpida
si-
lowed en pocos minutos por pasajero
o terminal combinado cardiorrespiratoria
disfuncin. Por primera vez, estos clnico-
los datos sugieren cal postictal temprana
centralmente
disfuncin cardiorrespiratoria mediada.
El estudio tambin identific factores que fueron
ocasionada por la evitacin de SUDEP,
incluida la vigilancia de vdeo-EEG, round-
supervisin las veinticuatro horas, oximetra de
pulso y
monitorizacin electrocardiogrfica.
Epilepsia en el embarazo es siempre una
desafo teraputico, y el anterior
estudios han descrito muchos dysmorph-
ismos relacionados con FAE especficos, pero
poco
se sabe acerca de los efectos sobre la cognicin.
NEAD (Efectos del desarrollo neurolgico de
Frmacos antiepilpticos) es la mayor prospectiva
investigacin tiva de los efectos cognitivos
de la exposicin del feto a AED date.6 El estudio
seguido 305 embarazos, y evaluado IQ
a los 6 aos de edad, as como otra cognitiva
variables, ajustados por IQ materno, AED
tipo, dosis estandarizada, nacimiento gestacional
la edad y el uso de folato concepcional peri.
Efectos dependientes de la dosis en el coeficiente
intelectual, verbal y
capacidad no verbal, la memoria, y el ejecutivo
la funcin se observaron para el valproato pero
no para lamotrigina, fenitona o carba-
mazepine. Los estudios en animales han
demostrado que
la exposicin del cerebro perinatal a cierta
FAE, incluyendo valproato, se traduce en un
aumento en la apoptosis constitutiva, y
altera gen sinptica y factor de crecimiento
expression.7 Tomados en conjunto, estos
resultados
apuntar a una necesidad imperiosa para ms
investigacin traslacional en este campo.
En noviembre de 2013, aprob la FDA
la primera implantable Neuro-sensible
estimulador conectado a profundidad o subdural
cables colocados en convulsin cortical foci.8 El
neuroestimulador detecta continuamente el electro-
actividad corticographic, y est programado
por el mdico para detectar especfica del paciente
electrocorticogrfica anormal activi-
dad y luego proporcionar el estmulo para abortar
actividad convulsiva. Este enfoque podra
proporcionar una alternativa a la ciruga para
algunos
pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento
mdico.
Si bien este dispositivo es un importante tecno-
avance lgica, no son obvios
limitaciones, incluyendo efectos no especficos
de la estimulacin elctrica. Para hacer frente a
estos
limitaciones, los investigadores estn tomando un
emocionante nueva direccin; a saber, la aplica-
catin de la optogentica para el problema de la
epilepsia focal.
Paz et al. 9 utiliza la estimulacin optogentica
cin del tlamo para suprimir las convulsiones
la actividad en un modelo de rata de convulsiones
debido a
derrame cerebral cortical con talmica secundaria
daos. El dao talmico consisti
de disminucin ascendente de salida inhibidora
a la corteza, debido a la reduccin de excitabilidad-
capacidad y la acin excitabilidad en el inhibitoria
las neuronas del tlamo reticulares. Por lo tanto, la
red intratalmica fue hyperexcit-
capaces, generando oscilaciones epileptiformes
y epilepsia tlamo-cortical en lesionada
animales. El grupo utiliz un bucle cerrado
sistema de deteccin de ataques y de disparo
estimulacin optogentica para los afectados
zona del tlamo. En respuesta a la post-
convulsiones derrame cerebral, la luz amarilla se
ent-
Ered intracraneal, a travs de un cable de fibra
ptica,
a clulas que expresan los opsina inhibitorios
NpHR, que a su vez interrumpe el sei-
zures. Otro aspecto importante de esta
estudio fue que la optogentica se utiliz para
mapa de circuitos, revelando que subcortical
estructuras tales como el tlamo crticamente
regular la corteza.
En otro estudio reciente, 10 una similar sobre-
enfoque de la demanda se utiliz en un roedor
modelo de la epilepsia del lbulo temporal. En este
caso, la seleccin se llev a cabo a travs de la
opsina excitatorio ChR2 en parvalbmina-
expresando interneuronas inhibitorias en
el hipocampo. Tomados en conjunto, estos
Los estudios muestran que la optogentica puede
haber
utilizado para orientar ya sea de excitacin o inhi-
ition de una manera especfica de la clula,
posiblemente
evitar algunos de los efectos no especficos de
estimulacin elctrica, y allanando el camino
para no farmacolgico especfico al circuito
terapia en la epilepsia.
Departamento de Neurologa de la Perelman School
de Medicina de la Universidad de Pennsylvania,
3400 Spruce Street, 3rd Floor Puertas Building,
Philadelphia, PA 19104-4283, EE.UU..
frances.jensen @ uphs.upenn.edu
Instituto de Medicina. Epilepsia a travs de la
espectro: la promocin de la salud y la comprensin.
La National Academies Press, Washington, DC
[En lnea], http://books.nap.edu/
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1.
Enero 2014 | 57
NEUROLOGA
TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO EN 2013
Diagnstico y tratamiento de la EP
-Cuanto antes mejor?
Franois Tison y Wassilios G. Meissner
Cuando los sntomas motores de la enfermedad de Parkinson (EP) se manifiestan, la
procesos patolgicos subyacentes ya han causado irreversible
daos. Avances de investigacin en 2013 apoyan la importancia de la
el diagnstico de la EP en la fase prodrmica, sugerir biomarcadores que podran
ayudar en la identificacin de pacientes con alto riesgo de enfermedad de Parkinson,
y mejorar las actuales
estrategias de estimulacin cerebral profunda.
Tison, F. & Meissner, W. G. Nat.. Rev. Neurol. 10, 65-66 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrneurol.2013.273
Trastornos del movimiento abarcan una gran
variedad de condiciones que pueden expresar
como
hipocinesia, tales como la observada en
La enfermedad de Parkinson (PD), o hiperquinesia,
tal como la que se observa en la distona, corea y
tics. Un desequilibrio en el flujo de salida de la
seal de
los ganglios basales indirecto y directo camino-
maneras se cree que la base hipocintica
y trastornos del movimiento hipercinticos.
De acuerdo con este modelo, movimiento
voluntario
cin se ve facilitada por la va directa y
inhibida por la va indirecta. Una alter-
llamado modelo nativo, la inhibicin envolvente
sugiere que la va directa permite
seleccin enfocada de movimientos deliberados,
mientras que la va indirecta inhibe la com-
compiten programas motores. Estos conceptos
han sido impugnadas en el ao 2013 por los
resultados
de un estudio realizado por Cui y colaboradores, 1
que
desarrollado un elegante in vivo modelo de ratn
para medir la actividad de directa e indirecta
vas durante el movimiento. Ellos encontraron
la activacin simultnea de estriatal proyectar
las neuronas de las dos vas que precedieron
la iniciacin del movimiento, con lo que desa-
lenging la visin tradicional de los ganglios basales
funcin y fisiopatologa 1 y pro-
dole una dimensin funcional al anterior
hallazgos anatmicos en primates.2 no humano
El ao 2013 tambin estuvo marcado por encontrar-
nes que puedan afectar a los criterios diagnsticos
para la EP y el desarrollo futuro tratamiento,
y pueden resumirse como "el antes, el
mejor '. Segn el 'prin-actual
como la propagacin de 'hiptesis de la PD pato-
gnesis, 3 -sinuclena acumula y formas
cuerpos de Lewy intraneuronales en la parte baja
tronco cerebral (ncleo dorsal del vago)
y los bulbos olfatorios. Estas reas se encuentran
en
en contacto con el medio ambiente a travs de la
destripar y de la cavidad nasal, por lo que un medio
ambiente
causa de la EP sigue siendo una posibilidad.
Desde
all, -Sinuclena se extiende a mltiples cerebro
58 | 01 2014
''
... La intervencin a principios de
motor-
PD fase podra ser demasiado tarde
para
proteger ... terminales
dopaminrgicos
de la destruccin
reas, incluyendo la sustancia negra y
corteza. De acuerdo con esta hiptesis, los
resultados
por Recasens et al.3 demostrado propagacin-
cin de -Sinuclena en el cerebro de ratones y
primates no humanos que recibieron intra-
inyecciones cerebrales de Lewy enriquecido-
cuerpo
fracciones de muestras tomadas de la sustancia
negra
cerebros postmortem PD.
De acuerdo con el prin-como propagacin-
modelo cin, los procesos patolgicos
que subyacen PD comienzan mucho antes de
clnica
diagnstico. Actualmente, el diagnstico se basa
en
signos motores, que se hagan aparentes
nicamente
en la enfermedad en estadio avanzado. De manera
similar a
centrndose en la fase prodrmica y leve
deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer,
Se estn haciendo mayores esfuerzos hacia la
el diagnstico de EP en el prodrmica, pre-
motor trifsico, es decir, cuando slo no motores
sntomas como hiposmia, gastrointestinal-
disfuncin nal, la depresin y rpido de los ojos
trastorno de conducta del sueo de movimientos
(RBD)
son observed.4
El apoyo a la tendencia hacia la prodrmica
el diagnstico, la evidencia sugiere que la inter-
vencin en la EP-fase del motor temprana podra
ser
demasiado tarde para proteger dopaminrgica
estriatal
terminales de la destruccin. Kordower et al.
utilizado una impresionante evaluacin cuantitativa
de densidad de fibras dopaminrgicas del estriado
que
se tuvieron en cuenta los factores de confusin,
tales como la contraccin del tejido. Actuaron
recuentos de clulas de la sustancia negra de la
tirosina-hidroxilasa-
neuronas positivas y melanina-positivas
en 28 pacientes con edades 43-89 aos que
murieron
1-27 aos despus del diagnstico de la EP. De la
nota,
este estudio postmortem no encontr ninguna
''
restantes terminales dopaminrgicos en el
putamen de pacientes con enfermedad de
Parkinson que haban estado
diagnosticado 4 aos antes de muerte.5
El mejor indicador clnico de premotora
PD es RBD.4 Varios estudios han demos-
trado que los pacientes con idioptica
RBD menudo llegan a desarrollar una sinuclena-
homeopata (PD, enfermedad difusa de cuerpos de
Lewy o
atrofia sistmica mltiple), 6 con la tasa de
la conversin aumenta con la longitud
de seguimiento. Un estudio en el que una serie de
44 pacientes con RBD fue seguida por
hasta los 14 aos inform de que 36 personas
(82%) desarrollaron una neurodegeneracin
definidos
tiva enfermedad. Entre estos pacientes, 16 tenan
una
el diagnstico de la EP, que fue confirmado
despus de la
mortem en dos pacientes6 Por otra parte, cuatro
pacientes con RBD que estaban libres de motor
o sntomas cognitivos mostraron disminucin
transportador de dopamina del estriado (DAT)
captacin, alteracin del olfato, o sustancia
hiperecogenicidad nigra, confirmando la
potencial de estos marcadores para la
identificacin
de los pacientes con alto riesgo de enfermedad de
Parkinson.
La baja especificidad de algunos premotora
sntomas como hiposmia y gastro-
disfuncin intestinal, el tiempo de demora para
manifestacin de signos motores de la DP y la
precisin limitada de biomarcadores actualmente
impedir que una enfermedad-modificacin factible
o
ensayo de intervencin protectora neuro que
deberan centrarse en una poblacin con un alto
riesgo de
la conversin a la DP del motor.
Dadas las limitaciones anteriores, probar un
terapia modificadora de la enfermedad al
tratamiento
pacientes sin tratamiento previo con enfermedad
de Parkinson que han sido
diagnosticado recientemente (en 2 aos) parece
una
enfoque vlido, segn lo propuesto por el retraso-
iniciar el diseo del ensayo clnico. Este diseo de
los ensayos
permite la evaluacin de modificadores de la
enfermedad
Avances claves
-Sinuclena especies aisladas de Lewy
cuerpos de los pacientes con la enfermedad de Parkinson
(PD) son patgenos y puede iniciar una
Proceso patolgico-PD en ratones naive
y primates3 no humano
El dao a la nigrostriatal dopaminrgica
va se completa en 4 aos despus
diagnstico de PD5
Sntomas premotora (como oculares rpidos
trastorno de conducta del sueo de movimientos) fuerza
empuje el foco de la investigacin traslacional
hacia el diagnstico precoz y la definicin
de PD6 premotora prodrmicos
Ensayos de intervencin temprana utilizando retraso
start diseo son vlidos para evaluar la enfermedad-
modificando effects7
La estimulacin cerebral profunda mejora temprana
calidad de vida en pacientes con enfermedad de
Parkinson en comparacin
con el mejor tratamiento mdico disponible alone8
NEUROLOGA
efectos de un compuesto de desenredar
modificacin del curso de la enfermedad sinto-
matic efectos de una droga. Irnicamente, una
juicio negativo que explor la enfermedad putativo
efectos modificadores de parmipexole-a dopa-
agonista de los mos con sintomtica conocida
el apoyo a la accin prevista en el uso de la
Diseo de inicio con retardo en los primeros
pacientes en PD.7
el grupo de inicio temprano (n = 210, 6-9 meses
antes de inicio retardado) no hizo lo mejor en
15 meses que aquellos en el comienzo retrasado
grupo (n = 200)-una observacin que podra
no se explica por un efecto suelo o insufi-
periodo de lavado eficiente. Es de destacar que las
imgenes DAT
en un subgrupo de pacientes mostraron similares
resultados. El nico escollo de este ensayo fue un
mayor tasa de abandono escolar en el comienzo
retrasado
grupo (22%) que en el grupo de inicio precoz
(15%), que era atribuible a empeoramiento
de la EP en 10% y 2% de los casos,
respectivamente.
La estimulacin cerebral profunda (DBS) es la
importante avance teraputico del pasado
25 aos para la gestin de los PD. DBS
pacientes se ofrece generalmente que tienen
graves
fluctuaciones motoras o temblor debilitante
a pesar del tratamiento mdico ptimo. Una gran
ensayo controlado aleatorio (EARLYSTIM)
la participacin de mltiples centros en Alemania y
Francia evalu la eficacia de DBS de la
ncleo subtalmico combinado con el mejor
tratamiento mdico disponible en 251 pacientes
que eran ms jvenes y tenan menos avanzada
enfermedad que aquellos actualmente
seleccionado para
DBS.8 La edad media de los pacientes incluidos
fue de 52 aos, con una duracin media de la
enfermedad de
7,5 aos y la duracin del motor com-significar
caciones de 1,7 aos. El estudio alcanz su
criterio de valoracin principal: calidad de vida,
evaluada
por el 39-Artculo PD cuestionario se con-
considerablemente mejorado despus de 24
meses en
pacientes que reciben DBS en comparacin con la
grupo que recibi el tratamiento mdico solo.
Varios resultados secundarios tambin
favorecieron
DBS. Si estos resultados cambiarn
la prctica clnica actual y sustancialmente
aumentar el nmero de pacientes con enfermedad
de Parkinson
que reciben DBS es, sin embargo, incierta,
al menos en el corto plazo. Una retrospectiva
anlisis de una cohorte de pacientes con
enfermedad de Parkinson
de un centro terciario mostr que slo
2,5% de la cohorte se reuni el EARLYSTIM
criterios, posiblemente porque los pacientes en
terciaria
centros generalmente tienen PD.9 ms avanzada
Convencer a los neurlogos generales para
referirse
sus pacientes lo suficientemente temprano para
DBS para producir
el mximo beneficio podra ser un desafo.
Por ltimo, los protocolos actuales de DBS fueron
desa-
rrollado empricamente y no tienen en cuenta
de los ltimos descubrimientos en PD fisio-
ga-es decir, la sincronizacin anormal de
la actividad neuronal en los ganglios basales y
corti-
redes de cal. En una elegante clnica prueba-de-
estudio de concepto, la focalizacin de la
subtalmico
ncleo con adaptacin del DBS-que ofrece
estimulacin elctrica slo cuando anormal
mbito local de la actividad potencial se detecta-
fue ms eficaz en la mejora del motor
sntomas que los estndar DBS, aunque
el tiempo total de estimulacin se redujo
por 50% 0,10
Los hallazgos en 2013 siguen cambiando la
definicin de PD hacia antes, premotora
fases, que podran facilitar la administracin
cin de terapias modificadoras de la enfermedad
putativos
antes de la mayora de las neuronas de dopamina
nigrostriatal
han sufrido daos irreversibles. Un
diagnstico precoz tambin podra aumentar el
oportunidad de atenuar o detener el prin-como
propagacin de -Sinuclena toxicidad. La
resultados del estudio sugieren que EARLYSTIM
estndar DBS tambin podra ser beneficioso en
EP temprana. Finalmente, impulsado por la
fisiopatologa
tcnicas DBS adaptativos estn desafiando la
los diseos tradicionales de la DBS y podra
convertirse en un
la realidad en la prctica clnica en el futuro
cercano.
Institut des Maladies neurodegenerativas,
CHU de Burdeos, CNRS UMR5293,
Universidad de Burdeos, lugar Amlie Raba-Lon,
33076 Burdeos Cedex, Francia (F. Tison,
W. G. Meissner).
Correspondencia a: F. Tison
francois.tison @ chu-bordeaux.fr
Los autores declaran asociaciones con la siguiente
empresas / organizaciones: Boehringer Ingelheim,
GlaxoSmithKline, Novartis, Teva / Lundbeck, UCB.
F. Tison declara asociaciones con la siguiente
empresas: Abbot y Addex. W. G. Meissner
declara asociaciones con las siguientes empresas /
organizaciones: Adaptable Neuromodulacin, APTES,
PSP-France. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos de
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1.
CARRERA EN 2013
Las decepciones y avances
en la intervencin del accidente
cerebrovascular agudo
Michael Tymianski
Los ensayos clnicos en la intervencin del derrame durante el pasado ao han
arrojado
resultados contrastantes. Terapias y procedimientos para reducir los accidentes
cerebrovasculares endovasculares
riesgo causado por foramen oval permeable no han podido demostrar la superioridad
respecto a los tratamientos mdicos estndar. Por el contrario, un ensayo de
neuroproteccin-
pensado tradicionalmente que es ineficaz en los seres humanos-ofrece esperanza.
Tymianski, M. Nat.. Rev. Neurol. 10, 66-68 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrneurol.2013.271
Stroke afecta a 15 millones de personas
anualmente en el mundo, incurriendo en enormes
costes socioeconmicos. En consecuencia,
accidente cerebrovascular
intervenciones tienen el potencial de hacer
un impacto sustancial en la salud mundial.
Durante el pasado ao, la realizacin de
tan esperado controlados aleatorios
ensayos ha dado vuelta a las tablas en
preconcebida
Enero 2014 | 59
NEUROLOGA
nociones sobre el tratamiento del ictus. La mayor
parte de
los ensayos evaluaron las intervenciones
endovasculares
que la comunidad mdica anticipada
que deber ser validada. Lamentablemente, tres
ensayos de recanalizacin endovascular de
arterias intracraneales ocluidas durante aguda
accidente cerebrovascular isqumico (AIS), 1,2,3 y
dos ensayos
del cierre percutneo del foramen
oval permeable (FOP) para prevenir los accidentes
cerebrovasculares emblicos, 4,5
no han demostrado superioridad sobre
La terapia mdica existente. Por el contrario, una
juicio de neuroproteccin-una estrategia que
haban fracasado previamente para demostrar ben-
cios en los pacientes con accidente
cerebrovascular proporcionada
pruebas de la eficacia, 6 lo que sugiere una
manera
reenviar eso podra afectar positivamente a la
perspectivas de tanto neuroproteccin y
tratamientos endovasculares.
Recanalizacin arterial es una fuerte entor-
medida compuerta para el resultado clnico en AIS.
Actualmente, activador del plasmingeno tisular
(TPA) es el nico aprobado ampliamente recanal-
terapia cin, pero a principios de tPA admi-
cin alcanza tasas de recanalizacin de slo
40-50% en las 6 h del inicio del accidente
cerebrovascular, el 7 y el
las tasas son an peores si la oclusin afecta
la cartida interna o media proximal cer-
arteria ebral. Terapias endovasculares, que
lograr altas tasas de recanalizacin, eran por lo
tanto
la hiptesis de mejorar los resultados clnicos
en AIS. El trial1 IMS III examin la ben-
ficios de recanalizacin endovascular en 656
pacientes a los que se le dio el tPA intravenosa
dentro de 3 h de inicio del accidente
cerebrovascular. Los pacientes recibieron
ya sea tPA intravenosos solamente o intravenosa
tPA seguido por tratamiento endovascular.
El resultado primario fue de 90 das modi-
cado Rankin Scale (MRS) La puntuacin de 2,
indi-
independencia funcional cando. El estudio
planeado inscribir hasta 900 participantes,
pero se interrumpi antes de tiempo debido a la
vanidad.
Aunque la terapia endovascular produjo
altas tasas de recanalizacin, cabo-clnica
viene despus de la asignacin de 656
participantes
fueron similares en los dos grupos. Los autores
proponer que los retrasos en el inicio de la endo-
terapia vascular podra haber contribuido a
el resultado del estudio negativo.
En el trial2 Expansin SNTESIS, 362
pacientes con AIS fueron asignados al azar
para la terapia endovascular o intravenosa
tPA dentro de 4,5 horas de inicio de los sntomas.
La
resultado primario fue un resultado de 0-1 ERm
a los 3 meses de seguimiento. Los grupos diferan
en que el tiempo medio desde el inicio del
accidente cerebrovascular
al inicio del tratamiento fue de 1 h mayor
(3,75 h) para la terapia endovascular que para
intravenosa tPA (2.75 h). Desafortunadamente,
intervencin endovascular no result
superior a tPA intravenosa.
60 | 01 2014
Figura 1 | Evolucin del foco isqumico
con el tiempo en macacos cangrejeros con AIS
causado por la oclusin de la arteria cerebral media.
El ncleo isqumico se define como el cerebro
volumen que provoc aumento de la seal
intensidad en DWI MRI. Los datos mostrados son
a partir de tres macacos. La lnea continua
representa la curva de mejor ajuste. Cada punto
representa una nica medicin de volumen.
La seal de DWI alcanza una meseta ~ 3 h despus de la
aparicin de isquemia (0 h). Adaptado, con
permiso de Nature Publishing Group
Cook, D. J. et al. Naturaleza 483, 213-217
(2012) 0.8 Abreviaturas: AIS, isqumico agudo
accidente cerebrovascular; DWI, las imgenes de difusin
ponderada.

100
Volumen
DWI
(% De la perfusin
de volumen cit)
80
60
40
20
0
0 2 4
Tiempo (h)
6 8
Aunque la recanalizacin indica una mejor
resultados despus de AIS y tratamiento
endovascular
cin logra altas tasas de recanalizacin, la
IMS III y ensayos de expansin SNTESIS
dar fe de que la recanalizacin incluso eficaz es
intil si se produce demasiado tarde. Un accidente
cerebrovascular entre
intervencin slo puede ser eficaz si se les da
tiempo
tejido cerebral rescatable todava est presente.
Visiones acerca de la teraputica
ventana en la media podra ser AIS
obtenido a partir de ensayos de tPA existentes, los
cuales
sugieren que el mayor beneficio se obtiene
cuando la trombolisis se inicia dentro de
3 h de inicio del accidente cerebrovascular. Esta ~
3 h ventana es
Tambin sugieren estudios recientes en gyren-
primates ceflicas, lo que indica que
la penumbra isqumica-el objetivo de
accidente cerebrovascular terapia reduce
rpidamente durante 3 h
de manera que el tejido de rescate ms all de
este marco de tiempo
podra no ser clnicamente eficaz (Figura 1) 0,8
El trial3 RESCATE MR evaluado si
de formacin de imgenes umbra pluma podra
utilizarse para
seleccionar a los pacientes que se beneficiaran de
la terapia endovascular. Los pacientes fueron
corriendo-
aleatoriamente asignados dentro de las 8 h de la
aparicin del accidente cerebrovascular
endovascular embolectoma o de pie-
cuidado ard (que inclua tPA para pacientes
que se clasific para este tratamiento confor-
cin a los criterios estndar), y fueron
estratificados de acuerdo a si la imagen
demostrado una penumbra favorables
patrn (tejido salvable sustancial y
pequeo ncleo del infarto) o un no-penumbral
patrn (gran ncleo o pequeo o ausente de la
pluma-
umbra). El resultado primario se bas
en la puntuacin de la Sra de 3 meses.
Desafortunadamente,
embolectoma no fue superior a la norma
el cuidado en los pacientes ya sea con un
favorable
o un patrn de penumbra no favorable.
Por lo tanto, aunque la penumbra es un im-
target tante para el tratamiento del ictus, lo que
debera
no debe confundirse con un criterio de seleccin
para embolectoma.
El IMS III, Ampliacin sntesis y
Ensayos RESCATE MR proporcionan el impulso
necesario para
reexaminar las indicaciones para endovascu-
terapia golpe lar. Por lo menos, se
han restaurado equilibrio al tratamiento
paradigma y podra facilitar el xito de
ensayos futuros. Mediante el uso de nuevos
dispositivos que producen
mejora de las tasas de recanalizacin, y una opti-
mized flujo de trabajo que minimiza el intervalo
entre los sntomas y la reperfusin,
la eficacia de la fuerza terapia endovascular
ser validado de una manera ms fiable.
PFO se encuentra en ~ 25% de las personas,
cada vez-
cin de ~ 50% en los pacientes que sufren cripto-
strokes.4 isqumica gnica Muchos pacientes con
accidente cerebrovascular que se encuentran para
tener PFO se someten
procedimientos de cierre percutneo para prevenir
ms golpes, a pesar de que el FOP podra
ser incidental. En 2013, dos esperaban
ansiosamente
estudios compararon los beneficios de la FOP
cierre con el tratamiento mdico estndar.
El trial4 respeto y la Trial5 PC eran
ensayos controlados aleatorios multinacionales.
Los pacientes fueron inscritos si tenan FOP plus
accidente cerebrovascular isqumico, accidente
isqumico transitorio
(TIA), un evento tromboemblico perifrica
(Ensayo RESPETO solamente), o criptognica
antes
Avances claves
El IMS III1 y sntesis Expansion2
ensayos re-forzada la idea de que
recanalizacin de las arterias bloqueadas, sin
importa cmo es eficaz, no puede ser de beneficio
si se produce demasiado tarde
Adems, IMS III y sntesis
Ensayos de expansin corroboraron la idea
que la ventana de la orientacin para la aguda
terapias con ictus es probable que sea en el
orden de 3 h1, 2
El trial4 respeto y la Trial5 PC
fracasado en resolver las controversias
que rodea la eficacia de la patente
foramen oval permeable de cierre para evitar
golpes criptognicas
El juicio ENACT proporcion la primera
la evidencia de que la neuroproteccin en el
cerebro humano adulto es posible despus de
la aparicin de injury6 cerebral isqumico
NEUROLOGA
accidente cerebrovascular isqumico (Trial slo
PC). Pacientes
fueron asignados al azar para el cierre del FOP
o al tratamiento mdico. Los criterios de valoracin
de prueba
muerte incluida, accidente cerebrovascular no fatal,
TIA o
embolia perifrica.
Ambos ensayos siguieron el 909-paciente
Juicio CLAUSURA I, 9 que sugiri no
beneficio de cierre de PFO sobre la terapia mdica
para el accidente cerebrovascular o la prevencin
TIA. El Trial PC
(414 pacientes) tampoco mostraron un beneficio
de cierre del FOP. 5 En el ensayo RESPETO
(980 pacientes), ningn beneficio significativo de
Cierre del FOP se observ en las primarias
anlisis por intencin de tratar, pero el cierre fue de
superior a la terapia mdica en el per-
protocolo y anlisis como tratados. 4 participante
juntos, el cierre I, RESPETO
y es poco probable que convencer a los ensayos
de PC
escpticos de los beneficios de cierre del FOP en
pacientes con ictus criptognico, aunque
RESPETO ofrece un potencial positivo
seal que pudiera investigarse ms
dado el equilibrio entre percutnea
intervencin y tratamiento mdico.
Neuroproteccin por AIS se define como
una terapia dirigida a la mejora del cerebro
resistencia a la isquemia de mejorar clnica
resultado. Medio siglo de neuroproteccin-
cin de investigacin no se ha traducido ms de
1000 tratamientos experimentales a clnica
utilidad, 10 pero el trial6 ENACT podran tener
finalmente proporcionado una seal positiva.
PROMULGAR
explorado si la administracin de la
Inhibidor de PSD95 NA-1 (tambin conocido como
Tat-
NR2B9c) 8 despus del inicio del accidente
cerebrovascular podra reducir
dao cerebral isqumico en pacientes menores de
va reparacin de aneurisma cerebral endovascular.
Estas personas tienen una alta incidencia
de pequea isqumica inducida procesalmente
accidentes cerebrovasculares. 185 participantes se
inscribieron en
un estudio multicntrico, aleatorizado, doble-ciego
juicio, y recibido una sola va intravenosa
infusin de NA-1 o solucin salina (como control)
despus de que el procedimiento endovascular.
Pacientes
que recibieron NA-1 sostenida marcadamente
menos infartos isqumicos, como medido por
MRI. Entre los pacientes con ruptura
aneurismas, NA-1 reduce el nmero y la
volumen de los accidentes cerebrovasculares y la
mejora de la neuro-
resultado lgico a los 30 das. Este ensayo
proporciona la primera evidencia de que la neuro-
proteccin en el cerebro humano es isqumica
factibles y medibles, y sienta las bases
para los ensayos futuros para mejorar los
resultados del SIA
a travs de la monoterapia o en combinacin con
estrategias de recanalizacin.
El ao pasado ha proporcionado una
aleccionadora
recordatorio del desafo de someter
intervenciones con ictus a rigurosa cientfica
escrutinio, incluso cuando estn intuitivamente
aceptado en la prctica mdica comn.
Sin embargo, cada avance discuti
arriba contribuye a futuros estudios en
investigacin del accidente cerebrovascular, y las
ayudas de mejora de
los resultados para los pacientes con accidente
cerebrovascular.
Toronto Western Hospital, Divisin de
Neurociruga, 4W-435, 399 Bathurst Street,
Toronto, ON M5T-2S8, Canad.
mike.tymianski @ uhn.ca
M. Tymianski declara una asociacin con la
siguiente empresa: Nono. Ver el artculo en lnea para
todos los detalles de esta relacin.
1. Broderick, J. P et al. La terapia endovascular despus.
intravenosa t-PA frente solos para el accidente cerebrovascular t-
PA.
N. Engl. J. Med. 368, 893-903 (2013).
Ciccone, A. et al. El tratamiento endovascular de
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Kidwell, C. S. et al. A juicio de la seleccin de imgenes
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Neuro-oncologa EN 2013
La mejora de los resultados en
recin
glioma maligno diagnosticado
Michael Weller y Wolfgang Wick
En 2013, prolonga-que los descubrimientos quimioterapia con frmacos alquilantes
dos
la supervivencia cuando se aade a la radioterapia para pacientes con anaplsico
tumores oligodendrogliales con codeletion 1p19q, y que bevacizumab
prolonga la supervivencia libre de progresin en pacientes con diagnstico reciente
glioblastoma-han dominado el debate en neuro-oncologa. Estos hallazgos
podra ayudar a definir nuevas normas de atencin en el glioma maligno.
Weller, M. y Wick, W. Nat.. Rev. Neurol. 10, 68-70 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrneurol.2013.268
Gliomas anaplsicos (grado III de la OMS)
y glioblastomas (OMS grado IV) son
denominados colectivamente los gliomas malignos.
Subclasificacin morfolgica de anaplas-
gliomas tic en astroctica, oligodendroglial
y oligoastrocitario tipos (mezclados) est desa-
lenging y requiere orientacin molecular,
pero tiene gran importancia pronstica.
Por el contrario, la subtipificacin morfolgica de
glioblastoma no tiene impacto en clnica
la toma de decisiones. Los principales avances en
la
diagnstico y manejo del maligno
gliomas vino con la aclaracin de la
pronstico frente a papel predictivo de tres
marcadores moleculares: codeletion 1p19q,
OMetiltransferasa de ADN-6-metilguanina
(MGMT) mento promotor metil y
isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1o 2
mutacin. 1 Estudios De alto rendimiento
han refinado an ms las clas-moleculares
ficacin y somtica paisaje genmico
de glioblastoma.2, 3
Ciruga de mxima seguridad, en lo posible, seguido
por la radioterapia de la regin del cerebro
involucrada,
siendo el estndar de cuidado para maligna
gliomas durante dcadas, hasta la introduccin de
temozolomida (TMZ) quimiorradioterapia
(TMZ / RTTMZ) de diagnstico reciente de glio-
blastoma en 2005. Los ltimos resultados de cuatro
ensayos clnicos importantes, como se informa en
2013,
sugerir otras opciones para el tratamiento de
glioma maligno.
El seguimiento a largo plazo de los pacientes de
dos ensayos clnicos aleatorizados-Europea
Organizacin para la Investigacin y el Tratamiento
del Cncer (EORTC) 26.951 y la Radiacin
Enero 2014 | 61
NEUROLOGA
Therapy Oncology Group (RTOG) 9402 -
demostrado un importante aumento en la mediana
supervivencia cuando procarbazina, lomustina y
vincristina (PCV un llamado combinacin)
se aadieron a la radioterapia en pacientes con
oligodendroglial anaplsico de nuevo diagnstico
tumores con codeletions.4 1p19q, 5 Estos
resultados contrastan con los informes iniciales
desde 2006, lo que indica no significativa
diferencia en el resultado entre la radio-
la terapia y el tratamiento de modalidad
combinada.
Esta discrepancia es tal vez la mejor explicacin
por la existencia de dos o ms distintos
subgrupos de pacientes dentro de la cohorte de
pacientes con tumores 1p19q-codeleted,
con un subgrupo de ser menos quimio-
terapia-sensible, con un menos favorable
por supuesto, y otro ser alquilador sensible
con una mayor supervivencia global. Es de
destacar que el sub-
grupos de pacientes con an molecularmente
Los tumores no definidos en la cohorte con
Tumores 1p19q intactos tambin parecan
beneficio
de la terapia de combinacin.
Aunque estas observaciones son en gran parte
exploratorio y se derivan de los ensayos clnicos
que
estaban suficientemente alimentado para tal sub-
grupo analiza las similitudes en los resultados
en dos ensayos independientes son notables.
Incluso antes de la validacin prospectiva, el rel-
Evance de estos resultados a los pacientes ha sido
considere suficiente para provocar cambios tanto
en la prctica clnica y en el transformador de
corriente
cartera de ensayo clnico atlntico. Radioterapia
solo deben dejar de ser considerado como el
estndar de cuidado en los pacientes con 1p19q-
oligodendroglial anaplsico codeleted
tumores. El diseo del CODEL en curso
ensayo (NCT00887146), que originalmente
a cabo para comparar los efectos de la radioterapia
solo, TMZ / RTTMZ, y TMZ sola en
pacientes con anaplsico 1p19q-codeleted
glioma, tambin se ha modificado a la luz de
los nuevos datos. El juicio CODEL revisada se
Comparar la radioterapia ms la PCV con TMZ /
RTTMZ o solo TMZ. Seguimiento a largo plazo-
datos hasta de NOA-04, el tercero relevante
juicio glioma anaplsico, que es compa-
ing radioterapia sola con quimioterapia
(TMZ o PCV) por s sola, 06 de mayo indicar en
breve
si la esperanza de mejorar a largo plazo
control por parte de quimioterapia con frmacos
alquilantes
solo se justifica, y debera ayudar a validar
1p19q codeletion como un biomarcador predictivo.
Los ensayos en glioma anaplsico estn
aumentando
vez ms difcil debido a la exigente
la logstica y la financiacin necesarios para
molecu-
perfiles lar y largo plazo de seguimiento,
y nuevos puntos de vista de los estudios
moleculares
requerir la reconsideracin continua de nuestra
estrategias de investigacin clnica. Proponemos
que
62 | 01 2014
OMS grado (II) / III / IV de glioma
IDH1 / 2
Tipo salvaje
OMS grado IV
Edad> 65 aos
MGMT- MGMT +
Edad 65 aos
MGMT- MGMT +
TMZ
RT TMZ
TMZ / RT TMZ
RT TMZ
TMZ / RT TMZ
RT
PCV
RT / PCV
TMZ / RT TMZ
TMZ o PCV
Terapia
OMS grado II / III
Mutant
OMS grado II / III / (IV)
1p19q
intacto
1p19q
codeleted
Biomarcadores
Histologa
O ensayo clnico en el respectivo subgrupo patomolecular
Figura 1 | Un enfoque IDH impulsada a difundir y gliomas malignos. Abreviaturas: IDH,
isocitrato deshidrogenasa; MGMT, OMetiltransferasa de ADN-6-metilguanina; MGMT +,
hipermetilacin de la MGMT promotor; MGMT, No hipermetilacin de la MGMT promotor;
PCV, procarbazina, lomustina y vincristina; RT, la radioterapia; TMZ, la temozolomida.
para los ensayos clnicos, al menos, la distincin
entre IDH1/2-mutant y IDH1/2-wild-
tumores de tipo deben anular la distincin
cin entre la OMS grado II, III y IV
tumores, y proporcionar orientacin para clnica
prctica (Figura 1) 0,7
Otro debate importante en neuro-oncologa
en 2013 se centr en el impacto clnico de la
los Avaglio y RTOG 0825 ensayos, que
explorado la eficacia de bevacizumab, un
vascular anticuerpo monoclonal que se dirige
factor de crecimiento endotelial (VEGF) en la
tratamiento de glioblas-recin diagnosticados
toma. 8,9 Los resultados de eficacia fueron
similares
entre los dos ensayos: libre de progresin
la supervivencia se prolong por 3-4 meses, pero
la supervivencia general no mejor. Debido
a diferencias en el diseo estadstico, la ganancia
en la supervivencia libre de progresin alcanzado
stat-
importancia istical en Avaglio, pero no en
RTOG 0825. No hay subgrupos particulares, como
definido por la edad, el grado de reseccin o
MGMT
estado de metilacin del promotor, derivado pref-
rencial beneficios de bevacizumab. En
Adems, una firma molecular para predecir
beneficioso frente a los efectos perjudiciales de
beva-
cizumab en la supervivencia global, segn lo
propuesto por
RTOG, requiere validacin.
Los datos de seguridad y tolerabilidad fueron
compar-
poder entre los dos ensayos, pero observa-
ciones sobre la funcin cognitiva y la calidad de
vida eran contradictorias. Avaglio reportado
disminucin del uso de esteroides y calidad
conservada
de la vida con bevacizumab hasta la progresin,
mientras que RTOG 0825 report disminucin de
diversos dominios de la cognicin y la calidad de
vida en los pacientes tratados con bevacizumab
antes
progresin. Las bateras de pruebas fueron
similares,
pero los puntos de tiempo difieren, y la prueba fue
impuesta por el protocolo en mayor medida
en Avaglio que en RTOG 0825. central
revisin de la neuroimagen en Avaglio pareca
para descartar difusa, nonenhancing enfermedad
progresin como una explicacin de principios
deterioro cognitivo en bevacizumab tratada
pacientes. Mientras que el anlisis exploratorio de
la-aunque ensayo no controlado-BRAIN
de bevacizumab en monoterapia en recurrente
alquilar mejora glioblastoma revelado
en la calidad relacionada con la salud de la vida y
la cognicin-
funcin tiva, 10 la posibilidad de efectos adversos
interacciones entre bevacizumab y
radioterapia permanece.
Debido a la falta de un aumento de la
supervivencia, y
la posibilidad de efectos adversos sobre la
cognicin-
funcin tiva y la calidad de vida, el uso de
bevacizumab en glioblas-recin diagnosticados
toma puede ser ms atractiva en los pacientes
Avances claves
Pruebas 1p19q debe hacerse para todos
pacientes con tumours4 oligodendroglial, 5
Tumores oligodendrogliales anaplsico con
1p19q codeletions deben ser no tratados
con la radioterapia sola, pero con alquilante
quimioterapia con frmacos, ms o menos
radiotherapy4, 5
La introduccin de marcadores moleculares en
la siguiente clasificacin de la OMS de los tumores de
El sistema nervioso es inevitable
El bevacizumab prolonga libre de progresin
supervivencia, pero la supervivencia no global recin
glioblastoma8 diagnosticado, 9
Las controversias actuales sobre el beneficio clnico
contra la seguridad y la toxicidad de bevacizumab
requerir bien diseado adems, prospectivo
ensayos clnicos
NEUROLOGA
la mnima oportunidad de beneficiarse de
radioquimioterapia estndar; es decir, los
que tienen grandes tumores que carecen de
MGMT
metilacin del promotor, y es improbable que
recibir terapias de rescate en progresin.
Estos subgrupos de pacientes eran menores-
representado en Avaglio y RTOG 0825,
y probablemente incluir una gran proporcin de
la creciente poblacin de pacientes de edad
avanzada
con glioblastoma. Los ensayos controlados tales
como EORTC 26101 (NCT01290939) son
necesaria para definir el papel de bevacizumab
en glioblastoma recurrente.
Los biomarcadores para predecir primaria
resisten-
midad a la inhibicin de VEGF y para identificar
las vas de evacuacin bioqumicos de
tales tratamientos se necesitan con urgencia para
definir mejor el papel-si alguno-de VEGF
inhibidores en el tratamiento de glioma. Siguiente
el fracaso de tres rival anti-angiognica
agentes, enzastaurina, cediranib y cilen-
gitide, en el glioblastoma, todava no podemos con-
incluyen si Avaglio y RTOG 0825
anunciar el fin de, o un nuevo comienzo
para, la era de la terapia anti-angiognica de
glioma maligno.
El campo de neuro-oncologa est haciendo
grandes progresos en la mejora de la molecu-
lar subclasificacin de los gliomas, y la
primero biomarcadores moleculares para la clnica
la toma de decisiones estn entrando en prc-
clnica
tica. En 2013, la atencin del cncer
individualizado
se ha convertido en una realidad para muchos
pacientes
con tumores cerebrales. Los principales retos
para los pacientes con gliomas anaplsicos sern
la ejecucin de las pruebas moleculares
en la prctica del da a da, la mejora de
resultado en el grupo de mal pronstico, y
desarrollo de nuevos criterios indirectos
para la evaluacin anterior de xito en pacientes
con la supervivencia libre de progresin de muchos
ao. Para los tratamientos anti-angiognicos, la
mejor primera lnea de posicin o la repeticin-
para el tratamiento anti-VEGF sigue siendo
definido, al igual que defini el molecularmente
subgrupos que tienen ms probabilidades de
beneficio
de este tratamiento. Ms importante an,
agentes anti-angiognicos que actan ms all de
la
Va del receptor de VEGF-VEGF, y com-
combinaciones que tambin tienen como objetivo
destruir las clulas tumorales,
esperar el desarrollo.
Departamento de Neurologa y el tumor cerebral
Centre, Hospital Universitario de Zurich,
Frauenklinikstrasse 26, 8091 Zurich,
Suiza (M. Weller). Departamento de
Neurooncologa, Clnica y Nacional de Neurologa
Centro de Enfermedades tumorales, Hospital Universitario
Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 400,
69120 Heidelberg, Alemania (W. Wick).
Correspondencia a: M. Weller
michael.weller @ usz.ch
M. Weller declara asociaciones con la siguiente
empresas: Isarna Therapeutics, Bayer, MagForce,
Merck Serono, MSD, Roche. W. Wick declara
asociaciones con las siguientes empresas:
Apogenix, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, MagForce,
MSD, Roche. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos
de
las relaciones.
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2.
3.
4.
DEMENCIA EN 2013
Degeneracin lobar frontotemporal
El fomento de los avances
Julie van der Zee y Christine Van Broeckhoven
La investigacin gentica en la degeneracin lobular frontotemporal (FTLD) est
ganando
impulso. Tras el descubrimiento de una expansin de la repeticin en el gen
C9 marco de lectura abierta 72 (C9ORF72), tres genes principales y asociados
mecanismos de la enfermedad y las patologas del cuerpo de inclusin han surgido,
allanando el camino para la medicina personalizada en FTLD.
van der Zee, J. & Van Broeckhoven, C. Nat.. Rev. Neurol. 10, 70-72 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrneurol.2013.270
En menos de una dcada, tiene un inmenso
progreso
ha hecho para descubrir la enfermedad mech-
nismos de lobar frontotemporal degeneracin
acin (FTLD). El descubrimiento hace 2 aos
de una expansin de la repeticin en el abierto C9
gen
el marco de lectura 72 (C9orf72) 1-3 represent un
gran paso adelante en nuestra comprensin de
FTLD, preparando el escenario en 2013 de las dis-
descubrimiento de un nuevo mecanismo de
mutacin y un
nueva patologa de cuerpos de inclusin.
Pruebas de cohortes de pacientes en todo el
mundo
ha establecido el C9orf72 repita expan-
sin como la principal causa gentica de FTLD,
la esclerosis lateral amiotrfica (ELA), y
el sndrome combinado de ambas enfermedades
(FTLD-ALS), la mutacin de llegar fre-
cias de hasta el 29%, 50% y 88%, respecti-
tively.4, 5 Adems de establecer C9orf72
frecuencia de mutacin en subtipos de la
enfermedad,
trabajo en el ao 2013 comenz a dilucidar la
enfermedad
mecanismos de la mutacin. El GGGGCC
expansin de la repeticin est situado en el intrn
1 fol-
Lowing la no codificante del exn 1, o en el
regin reguladora de la C9orf72 gen.
Estudios recientes han demostrado que el nmero
de unidades de repeticin en los pacientes puede
variar hasta
miles de copias, mientras que 6 no afectado
control de los individuos albergan dos a 24
repeticin
units.3, 5 Curiosamente, se repite que van desde
siete a 24 unidades se han sugerido para pre-
disponer de la enfermedad: in vitro estudios
demos-
trado una correlacin inversa entre la repeticin
El tamao y la expresin gnica a partir de slo
nueve
unidades en comparacin con los ms comunes
de dos unidades alelo, con reduccin de hasta el
50% en
expresin para 24 unidades alleles.5
Las mutaciones en el gen granulina (GRN)
o asociada a microtbulos protena tau
Enero 2014 | 63
NEUROLOGA
Gen (MAPT) son conocidos por estar asociados
con FTLD. La identificacin de los C9orf72 como
un tercer gen importante implicado en FTLD
llevado
Van Langenhove y sus colegas para llevar a cabo
estudios de correlacin genotipo-fenotipo
en cohortes que albergan mutaciones en cada uno
de los genes, y para disear gua revisada
lneas para testing.7 de diagnstico molecular de
los tres genes, solamente C9orf72 se asocia
con tanto DLFT y ALS. Considerando que las
compaas
de GRN y MAPT mutaciones nunca presentes
con sntomas de la ELA, 30% de los pacientes con
Asociado-C9orf72 FTLD desarrollan con-
ALS actual. Es importante destacar que, en el
grupo de
pacientes con FTLD-ALS, C9orf72 cuentas
para un mximo de 88% de los pacientes con
familiar
enfermedad.3 Igualmente notable, sin embargo, es
la
hecho de que ms del 70% de los pacientes con
C9orf72-
FTLD asociado no desarrollar sn-
toms de ALS u otros tipos de neurona motora
enfermedad. En la mayora de los pacientes con
mutado C9orf72, el fenotipo demencia
es consistente con la variante de comportamiento
de la demencia frontotemporal (bvFTD). La
otras mutaciones FTLD tambin son ms fre-
cuentemente asociada a esta forma de FTLD,
pero el bvFTD asociado con C9orf72
mutaciones se presenta tpicamente como
inapropiada-
comi el comportamiento y agitacin, en contraste
con
bvFTD asociado con GRN mutaciones,
donde la apata domina el cuadro clnico.
La variabilidad en la edad de aparicin de la
enfermedad y
duracin de la enfermedad entre y dentro de las
familias-
mentiras es una observacin recurrente en los tres
subtipos principales FTLD, apuntando hacia
modificadores genticos o epigenticos que influ-
rencia la manifestacin clnica de estos
mutaciones causales. En el grupo de C9orf72
portadores, alrededor del 50% fueron afectados por
la edad
60 aos, con penetrancia alcanzando el 90% en
70 aos, aunque algunas compaas de la altura
75 aos sin desarrollar aparente
signos clnicos de la enfermedad. En cuanto a la
enfermedad
duracin, el desarrollo de la ELA fue un fuerte
factor pronstico negativo, con una reduccin
supervivencia de menos de 2 aos despus de la
primera
signos de ELA desarrollan. En general, el ncleo
caractersticas clnicas de C9orf72 relacionados
FTLD
se encontr que eran inicio de la enfermedad antes
de la edad
65 aos, una historia familiar positiva, fundamental-
nimiento de bvFTD y coincidencia con ELA.
Sorprendentemente, en una cohorte FTLD belga,
hasta
nueve de cada 10 pacientes encajan estos criterios
eran
portadores de una C9orf72 expansion.7 Clnica
la diferenciacin en el paciente individual
nivel sigue siendo un reto, pero estas obser-
vaciones se pueden traducir en una priorizacin
esquema para las pruebas genticas en el marco
de los diagnsticos genticos mdicos. En
pacientes
con FTLD-ALS, las pruebas de C9orf72 repeticin
64 | 01 2014
Gene MAPT GRN C9orf72
Mutacin
mecanismo
Ganancia de funcin La prdida de funcin Repita expansin
La acumulacin de
tau defectuosa
Patologa
Prdida de GRN
secrecin

TDP-43
Traduccin RAN
Acumulacin DPR
Tau Georgia
Figura 1 | Tres subtipos de la degeneracin lobar frontotemporal. Las mutaciones en tres genes principales
Asociada con tres mecanismos de la enfermedad y distintas patologas han sido identificados a
causar la degeneracin lobar frontotemporal. Abreviaturas: C9orf72, C9 marco de lectura abierta 72;
DPR, protena con repeticiones dipptido; GA, poli-GA DPR; GRN, granulina; MAPT, asociada a microtbulos
la protena tau; TDP-43, TAR protena 43 de unin al ADN.
expansiones deben realizarse primero.
C9orf72 tambin es la causa ms frecuente de
bvFTD sin ALS, en particular en pacientes
que se presentan con la desinhibicin.
En contraste con las diferencias sutiles en
presentacin clnica entre los C9orf72-
subtipos relacionados y otros de FTLD,
C9orf72 relacionados patologa muestra algunos
, las caractersticas distintivas nicas. Ade-
cin a la protena de unin al ADN TAR 43
(TDP-43) la patologa, los pacientes muestran
abundancia
dante TDP-43-negativos, p62-positivos punteado
e inclusiones en forma de estrella, en su mayora
en el cerebelo, el campus y el hipoptamo
crtex frontotemporal. En 2013, Mori y
colegas pasaron a caracterizar mejor
estas inclusiones, y la hiptesis de que se
puede consistir en dipptido agregacin propensos
protenas de repeticin (DPR) resultantes de
traduccin bidireccional de la no codificante
GGGGCC repeat.8 Tal repeticin bidireccional
traduccin haba sido descrita en otro
repetir la expansin de la enfermedad-
espinocerebelosa
Avances claves
ataxia tipo 8 (SCA 8)-con un no codificante
Repeticin CAG situado en el gen ATXN8,
a travs de un mecanismo de iniciada la no-ATG
traduccin, denominado traduccin RAN. Uso
anticuerpos especficos para el sentido esperado
y DPRs antisentido, los investigadores dem-
onstrated que, en ausencia de un inicio ATG
codn, la expansin GGGGCC es de hecho
bidireccionalmente traducido a cinco distinta
Proteins.8 DPR
En - d e h pt un un l y s i s de T E N E u ro -
distribucin anatmica de la DPR y
TDP-43 patologa mostr una alta carga DPR
en el cerebelo, todas las regiones neocorticales
y el hipocampo, as como algunos de inclusin
siones en las neuronas motoras. 9 Es importante
destacar que,
Citoplasmtica DPR-positivo e intra-
inclusiones onal neur nucleares mostraron
solapamiento completo con TDP-43-negativas,
p62-positivas inclusiones-tanto en la forma y
abundancia y eran especficos a los pacientes
con FTLD-ALS que albergan una C9orf72
repetir la expansin. Finalmente, la observacin de
Estudios de correlacin genotipo-fenotipo en C9 marco de lectura abierta 72 (C9orf72) relacionada
frontotemporal degeneracin lobular (FTLD) permiti la formulacin de las directrices revisadas para la
testing7 diagnstico gentico
Repita Dipeptide (DPR) de agregacin debido a la traduccin RAN bidireccional del GGGGCC
repeticin es la caracterstica patolgica fundamental de C9orf72 relacionados FTLD8
Inclusiones neuronales citoplasmticas intranucleares y DPR-positivos muestran una superposicin completa con
Protena de unin al ADN TAR 43 (TDP-43)-negativo, inclusiones p62-positivas y son especficos de
C9orf72 relacionados FTLD y sclerosis9 lateral amiotrfica
Hallazgos patolgicos sugieren que la traduccin RAN y la agregacin DPR son los primeros eventos en
FTLD que preceden y potencialmente desencadenar TDP-43 accumulation5, 9
FTLD es un cerebro neurodegenerativa heterogneo de enfermedades con tres genes principales, enfermedades
mecanismos y neuropatologas-que subraya la necesidad de que la medicina personalizada
adaptado a la firma molecular del paciente
NEUROLOGA
Patologa DPR en un raro, TDP-43-negativas
Portador belga de un C9orf72 repita expan-
sion5 y agregados compuestos de un DPR
ncleo rodeado por TDP-43 sugiere que
Traduccin RAN y la agregacin DPR son
eventos patolgicos tempranos que preceden y
potencialmente desencadenar TDP-43
accumulation.8, 9
Como tal, Mori y colegas demonio-
trado que la patologa inclusin DPR es una
consecuencia directa de la C9orf72 repeticin
expansin y que la agregacin RDP de debido
a la traduccin RAN es la patolgica-Key
cal caracterstica de C9orf72 relacionados FTLD y
ALS. Posteriormente, se propuso que
la clasificacin patolgica actual y
nomenclatura debera revisarse en estos
pacientes a FTLD-DPR. Adems de la Repblica
Popular Democrtica
acumulacin y TDP-43 patologa, ante-
mecanismos de la enfermedad ously propuestas
proba-
Bly tambin contribuir, en parte, a la enfermedad.
Estos
mecanismos incluyen insuficiencia haplo
por la prdida de genes expresin3-5 y ARN
la toxicidad causada por el secuestro de ARN-
protenas de unin. 1,10 Un importante siguiente
paso ser determinar que el individuo
contribucin de estos cuatro mecanismos
a la enfermedad, y para caracterizar la temprana
y eventos patolgicos finales y cmo
contribuir al fenotipo.
Con los aos, se ha vuelto cada vez-
vez ms claro que FTLD representa uno de
la neurodegeneracin-ms heterogneo
enfermedades cerebrales TIVE, con tres genes
principales,
mecanismos de la enfermedad y neuropatologas
lo que complica el diagnstico del paciente, la
atencin y
tratamiento (Figura 1). Esta heterogeneidad
tiene implicaciones directas para la traduccin
la investigacin y la terapia de desarrollo y sug-
Gests el potencial de la medicina personalizada
sobre la base de la firma molecular de
el subtipo DLFT.
Enfermedades cerebrales neurodegenerativas Group,
Departamento de Gentica Molecular, VIB y
Laboratorio de Neurogentica del Instituto Born-
Bunge, Universidad de Amberes,
Universiteitsplein 1, B-2610 Amberes, Blgica
(J. van der Zee, C. Van Broeckhoven).
Correspondencia a: C. Van Broeckhoven
christine.vanbroeckhoven @ molgen.vib-ua.be
Agradecimientos
Los autores agradecen a J.-J. Martin y A. Sieben para la
imgenes de inmunohistoqumica y el apoyo de expertos.
Los autores reciben financiacin de la Ciencia belga
Polacos Poltica Oficina Interuniversitario de Atraccin
programa, los Centros Europeos de Excelencia en
Neurodegeneracin, la excelencia Methusalem
programa, la Fundacin de Investigacin de Alzheimer, la
Fundacin Mdica de la reina Elisabeth, la investigacin
Fundacin Flandes, la Agencia para la Innovacin de
Ciencia y Tecnologa de Flandes, la Universidad de
Fondo de Investigacin de Amberes, y la Fundacin MetLife
Premio de Investigacin Mdica.
1. DeJesus-Hernndez, M. et al. Ampliado GGGGCC
hexanucletido repetir en la regin no codificante del
C9ORF72 hace que el cromosoma 9p-vinculado FTD
y ALS. Neurona 72, 245-256 (2011).
Renton, A. E. et al. Una repeticin hexanucletido
expansin en C9ORF72 es la causa de
el cromosoma 9p21-linked ALS-FTD. Neurona 72,
257-268 (2011).
Gijselinck, I. et al. LaC9orf72 promotor de repeticin
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11, 54-65 (2012).
Cruts, M., Gijselinck, I., Van Langenhove, T.,
van der Zee, J. & Van Broeckhoven, C. actual
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van der Zee, J. et al. Un estudio paneuropeo de
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10. Lagier-Tourenne, C. et al. Degradacin selectiva
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E4530-E4539 (2013).
2.
3.
4.
5.
ESCLEROSIS MLTIPLE EN 2013
Disparadores novedosos, los objetivos
del tratamiento
y las medidas de atrofia cerebral
Xavier Montalban y Mar Tintor
2013 fue testigo de avances en muchos aspectos de la esclerosis mltiple (EM)
investigacin. Dos estudios pusieron de relieve un papel potencial para la sal como
un MS
gatillo y un frmaco inmunomodulador tuvo un buen desempeo en la prctica
clnica
ensayos. Por otra parte, se mostraron efectos del tratamiento de frmacos para la
EM que se correlaciona
inversamente con la atrofia cerebral y progresin de la enfermedad.
Montalbn, X. y Tintor, M. Nat.. Rev. Neurol. 10, 72-73 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014;
doi: 10.1038/nrneurol.2013.274
El ao 2013 lleg a su fin con una mejor
comprensin de cmo se conoce bien del medio-
factores mentales asociados con mltiples
esclerosis (MS) contribuir al desarrollo
cin de esta enfermedad. Adems, el tratamiento
avances han ampliado el alcance para hacer frente
a
atrofia cerebral y progresin de la enfermedad en
los pacientes con EM.
Los ltimos 50 aos han sido testigos de un
marcado aumento en la incidencia de la auto-
enfermedades inmunes, que tiene probablemente
sido impulsado por los cambios en el medio
ambiente
factores. Factores de riesgo epidemiolgicos para
MS incluyen la deficiencia de vitamina D, la
exposicin
al virus de Epstein-Barr en la primera infancia,
y el tabaquismo. Estudios recientes tienen
demostrado que los componentes de la dieta diaria
y la microbiota intestinal puede afectar seriamente
la
niveles de clulas T efectoras en el intestino; uno
de tales
factor diettico podra ser sal. En 2013, dos
grupos independientes llegaron a la conclusin
que el aumento de la concentracin de cloruro de
sodio-
ciones pueden promover enfermedades
autoinmunes por
estimular la induccin de IL-17-producir
clulas T helper (TH17) a partir de clulas T CD4
+. Wu
et al. mostr que el aumento de sal de
concentracin
ciones in vitro o en ratones (a travs de una dieta
alta en sal)
expresin inducida por glucocorticoides de suero
quinasa 1 (SGK1) en las clulas T y mejorado
Ross Everhard |
Dreamstime.com
Enero 2014 | 65
NEUROLOGA
Avances claves
El aumento de las concentraciones de cloruro de sodio
puede promover enfermedades1 autoinmune, 2
Fumar regular est asociada con
enfermedad ms grave y la discapacidad ms rpido
en la progresin de la esclerosis mltiple (EM);
para dejar de fumar se asocia con
lento progression4 discapacidad
Daclizumab-un anticuerpo monoclonal
fue bien tolerado y la enfermedad reducida
actividad recurrente MS6
Medidas de atrofia cerebral son factibles
medidas de los efectos del tratamiento en drogas
ensayos para MS8
Differentiation.1 TH17 Kleinewietfeld et al.
encontrado que los aumentos modestos en sodio
concentracin de cloruro podra estimular un
induccin casi logartmica de la IL-17 en
clulas ingenuas CD4 + in vitro que fue mediada
travs p38/MAPK, NFAT5 y SGK1.2
De acuerdo con estos hallazgos, adems
de sal a la dieta de ratones con experimental
encefalomielitis autoinmune-el principal
modelo animal de la liderada por los Estados
miembros a los sntomas severos
empeoramiento y el aumento de los nmeros de
TH17
cells.2 Estos dos estudios sugieren que la alta
el consumo de sal podra desencadenar la
inflamacin del tejido
cin y las enfermedades autoinmunes. Si la sal
admisin est causalmente relacionada con el
desarrollo de
enfermedad autoinmune en seres humanos, sin
embargo, es
an no se ha demostrado.
Fumar ha sido vinculada con
aumento del riesgo de desarrollar esclerosis
mltiple, pero los estudios
en su potencial influencia en la clnica
curso de la enfermedad han dado conflicto
ing resultados. Una posible asociacin entre
fumar y la progresin de la enfermedad en la EM
es de
especial inters dada la nega-reporte
correlacin positiva entre el tabaquismo y la
riesgo de algunas enfermedades
neurodegenerativas
tales como Parkinson enfermedad.3
Manouchehrinia
et al.4 analizaron los datos de 895 pacientes con
MS, aproximadamente la mitad de los cuales eran
regulares
fumadores en el momento de inicio de la
enfermedad o de diag-
tico. Los resultados sugirieron consumo regular de
tabaco
se asocia con una enfermedad ms grave y
progresin de la discapacidad ms rpido.
Adems,
dejar de fumar, ya sea antes o despus de
MS inicio-se asoci con una ms lenta
A pesar de la progresin de disability.3
el carcter retrospectivo de este estudio, me-
das para prevenir y reducir el tabaquismo en la EM
estn garantizados.
Inmunoterapia dirigida a proporcionar
los beneficios del tratamiento, evitando adverso
efectos inmunomoduladores sigue siendo un
objetivo difcil de alcanzar en la gestin de la auto-
enfermedades inmunes. Estudios previos en
los pacientes con formas de recadas
66 | 01 2014
de la esclerosis mltiple (EMRR) sugieren que
daclizumab-
un anticuerpo monoclonal que se une a CD25,
la -Subunidad del receptor de clulas T de IL-2
(IL2RA) utilizado en combinacin con IFN-
la enfermedad fue bien tolerado y redujo activi-
dad en los pacientes que fueron refractarios al IFN-

alone.5 En 2013, Gold et al. realizado un ran-
randomizados, doble ciego, controlado con
placebo,
ensayo de fase III de daclizumab de alto
rendimiento
proceso (HYP) en pacientes con RRMS.6
La forma HYP del frmaco tiene el mismo
secuencia de aminocidos como versiones
anteriores
pero difiere en su perfil de glicosilacin, resultar-
cin en la disminucin dependiente de anticuerpos
cel-
citotoxicidad lular. Los pacientes fueron
aleatoriamente
asignado para recibir inyecciones subcutneas
de HYP daclizumab o placebo, cada 4 semanas
durante 52 semanas. Tratamiento HYP Daclizumab
se asoci con una reduccin significativa
tasa anual de recadas y la discapacidad pro-
progresin en comparacin con placebo.6 Un
genoma-
asociacin amplia exploracin de los genes de
riesgo de MS y
Los estudios de asociacin de genes candidatos
previamente
puesto de relieve el lugar que abarca IL2RA,
hace que este tratamiento especialmente relevante
a MS.7 Curiosamente, los niveles circulantes
Clulas asesinas naturales CD56 brillante
aumentaron en
pacientes tratados con daclizumab HYP frente
placebo, lo que sugiere que CD56bright naturales
clulas asesinas pueden mediar en la teraputica
efectos de HYP daclizumab en EM, aunque
esta propuesta an no ha sido confirmado.
En la mayora de las personas con EM, la
enfermedad
evoluciona a partir de una recada a una progresiva
formar y, en alrededor del 15% de los casos, la EM
se presenta
como puramente progresivo. Un neurodegenerativa
proceso se cree que la base progresiva
MS. Neurodegeneracin comienza temprano en la
EM
y contribuye a la acumulacin de irreversibilidad-
discapacidad ible. Las mediciones de porcentaje
cambios en el volumen cerebral y paren-cerebrales
fraccin chymal lo largo del tiempo se encuentran
entre los
mtodos ms bien estudiadas para cuantificar
neurodegeneracin en la EM. La atrofia cerebral
medidas se correlacionan con neurolgico y
discapacidad neuropsicolgica y son fea-
Las medidas de resultado bles en gran escala
estudios multicntricos.
Recientemente, Sormani et al. realiz un meta-
anlisis para evaluar la relacin entre
el tamao de un efecto del tratamiento sobre la
atrofia cerebral
y discapacidad progression.8 Los investigadores
revisado todos los ensayos aleatorios que
evaluaron
los efectos de los frmacos modificadores de la
enfermedad en
tanto la atrofia cerebral y la progresin de la
discapacidad
en la EMRR. Por ltimo, 13 ensayos que incluan
alrededor de
13.500 pacientes se incluyeron en el anlisis.
Los efectos del tratamiento sobre la progresin de
la discapacidad
correlacionaron significativamente con los efectos
La inclusin de los efectos del tratamiento en
ambos MRI
puntos finales en un modelo de fuerza multivariado
Ened la correlacin, y ambas variables fueron
de forma independiente en relacin con el efecto
del tratamiento en
progresin de la discapacidad. Este estudio
muestra que
efectos del tratamiento sobre la atrofia cerebral y la
resonancia magntica
medidas se pueden usar como un sustituto
resultado
los efectos del tratamiento sobre el resultado
clnico, y
podran formar puntos finales tiles en ensayos
futuros
de terapias modificadoras de la enfermedad para la
EM.
En resumen, la investigacin en el 2013 mejor
nuestra capacidad para entender, tratar y prevenir
progresin de la enfermedad en la EM. Las
perspectivas para
MS-un rea ahora en primera lnea de la
investigacin-
sigue mejorando. Reducir las enfermedades
progresin y la neuroproteccin se estn volviendo-
ing metas realistas que se esperan para el
prxima dcada.
Departamento de Neurologa / Neuroinmunologa,
Centre d'Esclerosi Mltiple de Catalunya
(CemCat), Hospital Universitari Vall d'Hebron,
Edifici CemCat, Passeig de la Vall d'Hebron
119-129, 08035 Barcelona, Espaa
(X. Montalbn, M. Tintor).
Correspondencia a: X. Montalbn
xavier.montalban @ cem-cat.org
X. Montalbn declara asociaciones con la siguiente
empresas: Almirall, Bayer, Biogen Idec, GeNeuro,
Genzyme, Merck, Novartis, Roche, Sanofi, Teva.
M. Tintor declara asociaciones con la siguiente
empresas: Bayer, Biogen Idec, Genzyme, Merck,
Novartis, Teva. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos
de
las relaciones.
1. Wu, C. et al. La induccin de las clulas TH17 patgenos
por inducible sal-deteccin quinasa SGK1. Naturaleza
496, 513-517 (2013).
Kleinewietfeld, M. et al. Unidades de cloruro de sodio
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clulas TH17 patgenos. Naturaleza 496, 518-522
(2013).
Nicoletti, A. et al. Hbitos Voluptuary y clnica
subtipos de la enfermedad de Parkinson: la FRAGAMP
estudio de casos y controles. Mov. Disord. 25,
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Manouchehrinia, A. et al. El consumo de tabaco y
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Wynn, D. et al. Daclizumab EM con recadas activo
La esclerosis mltiple (estudio OPCIN): una fase 2,
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juicio add-on con interfern beta. Lancet Neurol.
9, 381-390 (2010).
Oro, R. et al. Proceso de alto rendimiento de daclizumab en
recada-remisin de esclerosis mltiple (SELECT):
un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo
juicio. Lanceta 381, 2167-2175 (2013).
Esclerosis Mltiple Internacional de Gentica
Consorcio y La Fundacin Caja de Control Wellcome
Consorcio 2. Riesgo gentico y un papel principal
por mecanismos inmunes mediadas por clulas en
esclerosis mltiple. Naturaleza 476, 214-219
(2011).
Sormani, M. P Arnold, D. L. & De Stefano, N..,
El efecto del tratamiento sobre los correlatos de atrofia cerebral
con el efecto del tratamiento sobre la discapacidad en mltiples
esclerosis. Ann. Neurol. http://dx.doi.org/
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100 aos de Lewy patologa
Michel Goedert, Maria Grazia Spillantini, Kelly Del Tredici
y Heiko Braak
En 1912, Fritz Heinrich Lewy identific las inclusiones intracelulares que
son caractersticos de la enfermedad de Parkinson (PD). Goedert et al. presentar una
visin general de la vida de Lewy, y discutir el papel central de Lewy patologa en
PD y otros trastornos neurodegenerativos.
doi: 10.1038/nrneurol.2012.242
*
El laberinto clnica de neurologa mitocondrial
Salvatore DiMauro, Eric A. Schon, Valerio Carelli y Michio Hirano
Las enfermedades mitocondriales son un complejo y clnicamente heterognea
grupo de trastornos. DiMauro et al. revisar los conocimientos actuales de los defectos
del complejo respiratoria mitocondrial que conduce a neurolgica
trastornos mitocondriales.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.126
*
Descifrando el mecanismo subyacente de aparicin tarda
La enfermedad de Alzheimer
Dimitrije Krstic e Irene knuesel
Los esfuerzos de desarrollo de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer de inicio
tardo (AD) tienen
tenido resultados decepcionantes. Krstic y knuesel argumentan a favor de una re-
evaluacin de los mecanismos patolgicos subyacentes de la enfermedad, con una
cambio de enfoque lejos de amiloide- como la diana teraputica clave.
doi: 10.1038/nrneurol.2012.236
*
Los estudios de tratamiento en progresivos retos actuales de MS-
y direcciones futuras
Marcus W. Koch, Gary Cutter, Peter K. Stys, V. Wee Yong
y Luanne M. Metz
La mayora de los pacientes con esclerosis mltiple (EM) en algn punto de experiencia
la forma progresiva de la enfermedad. Koch et al. describir actual
limitaciones de los ensayos en la EM progresiva, y los enfoques actuales a
frente a estos desafos.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.148
*
Enfermedad apolipoprotena E y el Alzheimer: de riesgo, mecanismos
y la terapia
Chia-Chen Liu, Takahisa Kanekiyo, Huaxi Xu Guojun Bu y
La 4alelo del gen de la apolipoprotena E (APOE) es el ms fuerte
factor de riesgo gentico para la enfermedad de Alzheimer. Bu y sus colegas describen
los enlaces patgenos entre Apo-E4 y la neurodegeneracin, y
sugerir estrategias teraputicas para apuntar Apo-E.
doi: 10.1038/nrneurol.2012.263
* La epidemiologa de la ALS: una conspiracin de genes,
medio ambiente y el tiempo
Ammar Al-Chalabi y Orla Hardiman
Se ha logrado un progreso considerable en la aclaracin de la gentica
causas de la esclerosis lateral amiotrfica (ALS), pero la contribucin de los
factores ambientales ha sido ms difcil de determinar. Al-Chalabi
y Hardiman esbozar el estado actual del conocimiento sobre la
epidemiologa ambiental y gentica de la ELA.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.203
*
Biomarcadores del lquido cefalorraqudeo en la enfermedad de
Parkinson
Lucilla Parnetti, Anna Castrioto, Davide Chiasserini, Emanuele
Persichetti, Nicola Tambasco, Omar El-Agnaf y Paolo Calabresi
La enfermedad de Parkinson (PD) tiene una fase preclnica de largo, que presenta
tanto un reto diagnstico y una oportunidad para la intervencin temprana.
Parnetti et al. discutir la evidencia para apoyar la utilidad de los cefalorraqudeo
niveles de lquidos de varias protenas como biomarcadores para el diagnstico PD.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.10
* Nuevas funciones de microRNAs en las lesiones del sistema
nervioso central
Oneil G. Bhalala, Maya Srikanth y John A. Kessler
Los microARN (miRNA) son reguladores clave de la molecular y celular
respuestas en el desarrollo, la salud y la enfermedad. Bhalala et al. discutir
los hallazgos de los estudios de microarrays de genes miARN en el accidente
cerebrovascular, lesin cerebral traumtica
y lesin de la mdula espinal.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.67
*
Los biomarcadores de lesin cerebral traumtica leve en cerebroespinal
lquido y sangre
Henrik Zetterberg, Douglas H. Smith y Kaj Blennow
Lesin cerebral traumtica leve (TBI) es un traumatismo craneal que ocasiona prdida breve
de la
la conciencia y / o alteracin del estado mental. Mtodos para determinar
la extensin de la lesin cerebral y el potencial de dao a largo plazo son insuficientes.
Aqu, los autores discuten la necesidad de biomarcadores del fluido de LCT leve.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.9
*
Controversias en la definicin y determinacin de la muerte en cuidados
intensivos
James L. Bernat
Desde el desarrollo de la tecnologa de apoyo a la vida, la definicin de
la muerte ha sido un reto. Bernat resume los criterios del cerebro y la
criterios circulatorio-respiratorio de la muerte, y discute polmico
cuestiones relacionadas con estas definiciones.
doi: 10.1038/nrneurol.2013.12
NEUROLOGA
No se lo pierda!
en Nature Reviews Neurology. Resea de la investigacin, noticias y opiniones, Opiniones,
Trastorno del espectro auti sta
La revisi n de l os lti mos avances en la gentica
y de neuroi magen
Trastornos de l a conci encia
l esi n cerebral despus de adqui rido
Cul es el estado de l a ci encia?
nrneurol_O FC_FEB14.in dd 1 24/01/2014 11:5 1
REUMATOLOGA
GOTA EN 2013
Imaging, la gentica y la terapia: la investigacin de la
gota
contina a buen ritmo
Fiona M. McQueen
En 2013, se ha producido un gran progreso en la investigacin de la gota. Imaging sigue ayudando a dilucidar aspectos de la
fisiopatologa y sugiere ahora que la curacin de erosiones podra ocurrir cuando los niveles de urato se reducen
dramticamente.
Nueva loci genticos asociados con hiperuricemia han sido identificados y las estrategias de gestin para la profilaxis de
ataques de gota siguen evolucionando.
McQueen, F. M. Nat.. Rev. Rheumatol. 10, 67-69 (2014); publicado en lnea el 26 de noviembre 2013; doi: 10.1038/nrrheum.2013.164
Durante 2013, se han producido importantes
avances
en la investigacin de la gota. La base patolgica
de
esta enfermedad y respuesta a la terapia continan
a ser investigados utilizando imgenes (Figura 1).
Exploratorio de los datos indican que las erosiones
gotosos
tienen el potencial de curar en pacientes tratados
con la terapia intensiva disminuye el urato (ULT),
que conduce a la regresin tofos. Este hallazgo
proporciona una base para el objetivo de una muy
baja
nivel de cido rico en suero (SUA) en situaciones
en
que el esqueleto muestra evidencia de erosiva
cambiar. La gentica de la hiperuricemia
recientemente se han puesto de relieve a causa de
una
estudio de asociacin de genoma completo
(GWAS) que
identificado nuevos loci mltiples de inters,
algunos
de los cuales implicar metabolismo de la glucosa
en
urato-control adicional enlace gota sistmica
con otras caractersticas de la metablica SYN-
drome. Los avances en la gestin incluyen una
centrarse en la prevencin de la exacerbacin de la
gota aguda
durante el inicio del ULT, un tema importante
teniendo en cuenta la gran cantidad de nuevos
medicamentos son
efectos desarrollados y negativos que las
erupciones
podra tener sobre el cumplimiento del paciente a
largo plazo.
Imaging sigue dando informacin
correspondiente a la patologa de la gota y tiene
pro-
puesta para las respuestas de seguimiento a ULT.1
Peg-
loticase es una forma enzimtica de ULT apuntado
a los pacientes con gota crnica refrac tory, 2
y proporciona un nico in vivo modelo para
examinar los efectos de la profunda urato
menor ing en la articulacin gotosa. Esta cuestin
fue explorado recientemente por Dalbeth et al.1 en
una colaboracin entre Estados Unidos y Nueva
Zelanda. Serial
Se obtuvieron radiografas (manos y pies)
de ocho pacientes con tofos crnica
gota tratados con pegloticasa para determinar
si la resolucin tofo intrasea
podra permitir a las erosiones seas retrocedan
despus
12 meses. Como era de esperar, los niveles de
urato eran
disminuido en todos los pacientes. Curiosamente,
no
era de hecho un cambio en el radiogrfica
puntuacin de la erosin durante este perodo (por
7 unidades;
P= 0,008), pero conjunta-estrechamiento del
espacio (JSN)
las puntuaciones no cambiaron. Otras reducciones
se observaron en la erosin (pero no EEA)
calificaciones de los cinco pacientes que fueron
analizados
de nuevo por radiografa despus de 24 meses.
Estos hallazgos son consistentes con la
vnculo directo entre la deposicin tofo
y la erosin en gout.3 Usando ULT para causar
disolucin de un tofo intrasea poda
potencialmente llevar a un gran defecto seo que
podra colapsar debido a la prdida de la estructura
integridad. Sin embargo, tanto la esclerosis y 'de
llenado
in 'de erosiones fueron observados, indicando ini-
ciacin de reparacin. Por el contrario, radiogrfica
JSN, una medida sustituta de cartlago dam-
la edad, se mantuvo sin cambios despus de
pegloticasa. Car-
cartlago ha estado recientemente en las imgenes
centro de atencin con la descripcin de un ultra-
ecogrfica "signo doble contorno", el pensamiento
Imaging en la gota revela patologa
Erosiones seas:
Los tofos gotosos localizados dentro de erosiones
en la TC, DECT y la ecografa
Depsitos tofcea:
dentro de las articulaciones, los
tendones
y entesis (DECT)
Sinovitis
y tenosinovitis:
en la RM
un d F
b
Cartlago: recubierto por
Cristales de MSU (ecografa)
Sinovitis:
en PDUS
e
c
g
Figura 1 | Diferentes modalidades de imagen revelan todos los aspectos de la patologa de la gota. un| TC de alta
resolucin
escanear (mueca, axial): gran erosin gota ms tofos en 1ra base metacarpiano (crculo). b| DECT (gran
dedo del pie): tofo (rojo) dentro de las erosiones (flechas). c| La ecografa (primera articulacin MTF): erosiones
(flechas).
d| DECT (reconstruccin 3D): depsitos tofceos en articulaciones MTP (crculo), cubierta del tendn de Aquiles
y la fascia plantar (flechas). e| La ecografa (la cabeza primero metatarsiano): signo doble contorno (flechas).
F| MRI (mueca; post-contraste axial T1w scan): sinovitis en las articulaciones radiocubital distal (flecha) y extensor
tenosinovitis (puntas de flecha). g| PDUS (dedo gordo): seal vascular indica sinovitis. Abreviaturas:
DECT, CT de doble energa; Metatarsofalngica MTP; PDUS, la ecografa Doppler de alta resolucin.,
Enero 2014 | 67
REUMATOLOGA
para indicar la deposicin de urato monosdico
(MSU) cristales en una fina capa sobre hialina
cartilage.4 Pegloticase probablemente tambin
conducir a la disolucin de esta capa de cristal
MSU,
por lo que implica esto que meca-reparadora
nismos de cartlago son menos eficientes que las
de
hueso, o que la integridad del cartlago no haba
mucho
afectados (por MSU)? Estudios ms amplios son
claramente
se justifica, pero el mensaje general de esta
trabajo es el dao de la mdula positiva de tofos
deposicin en la gota puede ser al menos
parcialmente
reversibles. Por lo tanto, el mantenimiento de bajos
de urato
niveles en pacientes con gota erosiva, incluso
cuando bengalas ya no se producen, parece
a ser importante.
En contraste con el pequeo paciente
nmeros en el estudio anterior, Kottgen et al.5
datos combinados de> 140.000 individuos
de ascendencia europea para identificar gentica
loci asociados con concentraciones SUA.
El uso de potentes mtodos GWAS, 26 SUA-
polimorfismos de nucletido nico asociadas
(SNPs) fueron identificados, 10 habiendo sido
ya se ha descrito y siendo 16 nuevos loci.
Una puntuacin gentica ponderado se construye
sobre
la base del nmero de alelos de riesgo iden-
cado a travs de loci. Los puntajes de riesgo se
asociaron
con una prevalencia de gota, que aument de
<1% a 18% en todas las categoras de puntuacin
de riesgo en
diferentes poblaciones y con inci-gota
dencia en otras poblaciones en las que los
pacientes
con la gota fueron seguidos por hasta 22 aos.
Aunque el gen transportador de urato renal
ABCG2 y el 9 gen transportador de glucosa
(GLUT9, tambin conocido como SLC2A9), fueron
con-
confirmado que se asocia con niveles SUA,
ninguno
de los genes en los loci recientemente identificados
fueron
participan en el transporte de urato. El anlisis
enlaces resaltados con los inhibinas-activinas
factor de crecimiento del sistema y con meta-
glucosa
genes lismo, lo cual es consistente con la
asociacin entre la hiperuricemia y
el posterior desarrollo de la diabetes tipo II
mellitus en hombres con alto riesgo cardiovascular
Los agentes teraputicos riesgo.6 que promueven
la hipo-
la glucemia mediante la reduccin de resistencia a
la insulina
(Por ejemplo, metformina) tienden tambin a
disminuir
Niveles SUA, haciendo hincapi en los vnculos
complejos
dentro del syndrome.5 metablica Como parte de
el anlisis GWAS, diferentes grupos tnicos
fueron examinados y aunque alelo frecuencias
cias a los SNPs ndice vari entre los grupos,
asociaciones fueron de magnitud comparable
y en la misma direccin. Otros estudios
han sugerido que la fuerza de tales
asociaciones pueden variar segn el origen tnico;
Maores de Nueva Zelanda y las islas del Pacfico
con la gota, se mostr tener la misma
variantes de riesgo en SLC2A9 indivi-tan blanco
duales, pero el grado de riesgo que confiere era
68S68| 01 2014
Avances claves
Regresin y posible la curacin de
erosiones radiogrficas pueden ocurrir con
agresivo therapy1 disminuye el urato
Los genes que modulan la glucosa
metabolismo se asocian con
hiperuricemia, que une diferentes caractersticas
de la syndrome5 metablica
Profilaxis de las crisis de gota eficaces utilizando
IL-1 bloqueo se puede lograr en muchos
pacientes que inician therapy8 disminuye el urato
sustancialmente mayor en el primer group.7
Des pite estas extensas nuevos datos, 5 es
Cabe sealar que la variacin en el nivel de SUA
explicarse por todas las asociaciones fue slo 7,0%
(5,2% se explica por anteriormente conocida
loci), dejando una brecha considerable entre la
corriente
conocimiento y estimaciones de heredabilidad
gentica
para los niveles de SUA de 40-60%.
El uso ptimo de la novela y convencional
ULT sigue siendo una cuestin crucial. En 2013,
Mitha
et al.8 resultados reportados de la PRESURGE2
estudiar, el examen de la eficacia de rilonacept
para la prevencin de la exacerbacin de la gota
durante ULT
iniciacin con alopurinol. La mayora de los
mdicos
estn familiarizados con la ocurrencia comn
de exacerbacin de la gota en estas circunstancias
(que
puede contribuir a la falta de cumplimiento del
paciente),
Por lo tanto, la prevencin de la llamarada es un
importante
gol. Rilonacept es un receptor seuelo soluble
protena de fusin que se une a IL-1 y la IL-1,
prevencin de la activacin de la superficie de la
clula recep-
tores. Como la IL-1 se sabe que es un importante
inflamacin-
citoquina inflamatoria en la gota, una fuerte
cientfica
existe justificacin para esta estrategia,
especialmente para
pacientes que no pueden tolerar otros medica-
ciones utilizadas en esta configuracin (los AINE y
col-
chicine) se han propuesto 0,9 ataques de gota
a producirse cuando el nivel de SUA es de repente
disminuido, lo que resulta en la liberacin de
'desnudo'
Cristales de MSU desde el interior de la tophus.10
Este
paso inicia una cascada de eventos, la activacin
la respuesta inmune innata y de liderazgo
a la IL-1 liberacin, la activacin de neutrfilos y
inflamacin aguda. Mitha et al.8 reclutados
248 pacientes con gota que fueron tratados con
alopurinol 300 mg al da, aumentando la dosis
hasta
lograr un SUA de <6 mg / dl (~ 0,36 mmol / l).
Los participantes fueron asignados al azar a
recibir inyecciones subcutneas semanales de
placebo, o 80 mg o 160 mg de rilonacept. Rilo-
nacept reducido significativamente la ocurrencia
de bengalas, con> 70% de los pacientes tratados
con
ninguno se compara con el 44% de los que
recibieron
placebo (p <0,0001). El nmero de adverso
eventos fue similar para todos los grupos y de la
inyeccin
reacciones en el lugar a rilonacept fueron leves.
La colchicina se considera en la actualidad la
estndar de tratamiento para la profilaxis durante
los brotes
iniciacin de ULT.9 colchicina y los AINE
debe evitarse generalmente en pacientes con
insuficiencia renal crnica, y los inhibidores de
IL-1 (Rilonacept o canakinumab) podra
tener un papel importante nicho aqu.
Desafortunada-
Afortunadamente, la informacin acerca de la
funcin renal
que falta a la Mitha et al.8 estudio y no
grandes ensayos de IL-1 bloqueo en pacientes
con insuficiencia renal estn disponibles. Bene-
tendran que ser sopesados contra los riesgos de
ataques
de la potenciacin de la infeccin, especialmente
en
aquellos que reciben hemodilisis, y el uso
agentes biolgicos de los caros siempre plantea
temas farmacoeconmicos.
En resumen, 2013 ha sido testigo de la
investigacin de la gota
proceder a buen ritmo en muchos frentes, que van
de imgenes para el seguimiento de los efectos
de ULT, a la gentica del estado de la tcnica, a la
adems el uso de inhibidores de citoquinas.
Mudanzas
adelante, las prioridades de la agenda de
investigacin
incluir estudios de imagen mediante TC y dual-
CT energa para seguir investigando la erosin
respuesta a ULT, estudios de gentica para
investigar
puerta de la 'brecha heredabilidad mencionada
anteriormente
y los ensayos de terapias para pacientes con
la gota que tienen insuficiencia renal.
Departamento de Medicina Molecular
y Patologa de la Universidad de Auckland,
PO Box 92019, Auckland 1023, Nueva Zelanda.
f.mcqueen @ auckland.ac.nz
Agradecimientos
El autor desea agradecer a R. Stuart (Northern
Clnica, Auckland), N. Dalbeth y A. Doyle (Universidad
de Auckland), y P. Reeves (Auckland Distrito
Junta de Salud) por su ayuda en la prestacin de
imgenes para la Figura 1.
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9.
8.
IMGENES EN REUMATOLOGA EN 2013
A partir de imgenes de datos a la
teora
Felix Eckstein y C. Kent Kwoh
2013 ha sido testigo de la maduracin de las ciencias de la imagen con la
reumatologa
la investigacin, en parte debido a las grandes bases de datos pblicas. Utilizando
imgenes de
la osteoartritis (OA) como un ejemplo, avances incluyen adems
elucidacin de la relacin entre la obesidad y la OA, y la identificacin
de la importancia de hueso y forma de menisco en el desarrollo de la OA. Eckstein, F. & Kwoh, C. K. Nat.. Rev. Rheumatol. 10, 69-70 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrrheum.2013.198
Durante el ltimo par de dcadas, la investigacin
de imgenes
en reumatologa ha llevado la vida de un 'sueo-
ing belleza ": algo egocntrico y nar-
cissistic, que se ha mantenido ocupado con tcnica
avances y el desarrollo de un pleth-
ora de enfoques novedosos de adquisicin de
imgenes.
Pero la investigacin de imgenes ha madurado
recientemente,
convertirse en una economa ms productiva e
integrada
'Miembro de la comunidad de investigacin. Pro-
progreso ha sido impulsado por semicuantitativa y
metodologa de anlisis de imagen cuantitativo,
y la disponibilidad de grandes bases de datos
pblicas,
tales como la Iniciativa de Osteoartritis (OAI), 1
que los investigadores de todo el mundo con
permisos de acceso
imgenes y medidas (junto con rele-
datos clnicos Vant), ampliando considerablemente
el
conocimientos tcnicos disponibles. Dado este
impulso,
nos centramos en Imaging Research a partir de
2013,
el uso de imgenes en la osteoartritis (OA) de
investigacin
como un ejemplo de la utilizacin clnica y prctica
de las imgenes en reumatologa (Figura 1).
La relacin entre la obesidad y artrosis
est bien establecido, pero, ahora, la mecnica
mecanismos patognicos han sido comple-
mentado por la identificacin de proinflamma-
mediadores tory secretadas por el tejido adiposo
que puede promover el tejido articular degradacin
cin. La leptina parece ser un mediador
fundamental
de la OA asociada a la obesidad, de forma
sinrgica
actuando con otras citoquinas inflamatorias.
En 2013, Stannus y co-trabajadores2 informaron
que los niveles sricos de leptina fueron
negativamente
asociado con el grosor del cartlago de la rodilla
(Medido cuantitativamente con MRI). IMC,
tronco y la grasa corporal total fueron tambin
negativamente
asociado con el grosor del cartlago de la rodilla,
pero
estas asociaciones desaparecieron despus de
ajustar-
Ment para los niveles sricos de leptina, lo que
indica que
leptina podra mediar la asociacin entre
la obesidad y el grosor del cartlago. De forma
prospectiva,
niveles de leptina se asociaron con longitudi-
adelgazamiento nal de los medios tibial cartlago
en la
participantes, la mayora de los cual es tenan
radiogrfica
OA de rodilla (ROA). Los investigadores
propusieron
que la leptina acta en una forma bifsica,
induccin
ing actividad de los condrocitos anablicos y bene-
Ficial efectos sobre el cartlago fisiolgicamente,
pero
la degradacin del tejido de cartlago tambin
catablico
un
cuando est presente en exceso. Trabajo adicional
sug-
congestionadas que la asociacin de la obesidad y
artrosis
tambin se extiende a alteraciones tisulares
tempranas antes
ROA.3 Estudiar OAI cohorte incidente de partici-
pantalones sin ROA, estadsticamente significativa
relaciones fueron reportados entre meta-
factores de riesgo bolic (alta circuns-abdominal
cia, la hipertensin, el alto consumo de grasa
y la percepcin subjetiva de la diabetes) y
femorotibial
veces cartlago Imagen de resonancia transversal
de relajacin
(T2), un marcador de la hidratacin de los tejidos y
COL-
lagen derangement.3 transversalmente, T2
aumento de una manera dosis-respuesta con
el nmero de factores de riesgo metablicos;
cmo-
Sin embargo, estos factores no se asociaron con
cambio longitudinal en T2, lo que sugiere que
Progresin T2 podra ser una menos sensible
medida de resultado longitudinal una vez coche-
lesiones cartlago occur.3 Un T2 ms complejo
ndice textura 4 ayud eficientemente
diferenciacin-
comi participantes OAI con factores de riesgo
ROA
de individuos sanos, y OAI partici-
pantalones con empeoramiento de los sntomas de
la rodilla sobre
3 aos desde los que no tienen.
Imaging no se limita a la medicin de efectos
de la obesidad sobre la estructura de la articulacin
sinovial, lo que puede
Tambin ayudar a delinear la masa de tejido
adiposo local.
Existen diferencias en la intermuscular muslo
se registr un volumen de tejido adiposo (FMI)
entre los participantes OAI femeninos con
y sin ROA, que no eran Paral-
Leled por diferencias en el msculo cudriceps
b
Los factores mecnicos
Las altas cargas; la forma del hueso, la posicin del menisco;
debilidad muscular debido al dolor
y / o la acumulacin de tejido adiposo
Pre-ROA
Endocrinos factores (sistmicos)
Adipocinas y amatorio PROIN
citocinas (por ejemplo, la leptina) asociada con
tejido adiposo, causando baja ley en amacin
ROA
c d e
Figura 1 | Factores potencialmente involucrados en ROA inducida por la obesidad. Axial RM del muslo, un| Muscular
tejido (cudriceps, verde, tendn de la corva, rojo, aductores, azul, sartorio, violeta) y b| Tejido adiposo
(Grasa subcutnea, amarillo, tejido intermuscular, rojo). c| 3D MRI reconstruccin de la rodilla (lateral
vista; tejido adiposo, de color rojo oscuro; menisco, de color rojo brillante; cartlago tibial, de color amarillo; cruzado
anterior
ligamento, azul; ligamento cruzado posterior, verde). d| Sagital T2 mapa de cartlago femorotibial de un
pre-ROA lesin T2 composicional (valores: alto, azul, bajo, rojo, intermedios, verde). e| Flexin fija
radiografa del ROA. Abreviaturas: ROA, la osteoartritis de rodilla radiogrfica. Partes ayb cortesa de
A. Ruhdorfer, d cortesa de J. Tamez-Pea, y C y E de la base de la Iniciativa de Osteoartritis.
Enero 2014 | SB69
REUMATOLOGA
Avances claves
La leptina tiene un papel central en la mediacin de la
asociacin entre la obesidad, basado en la resonancia
magntica
medicin cuantitativa de cartlago
prdida de espesor y la progresin de la
artrosis de rodilla (OA) 2
Los cambios sutiles en el hueso radiogrfica
forma marcadamente mejorado la prediccin
de futuro OA7 rodilla incidente
Variabilidad regional en la RM transversal
tiempos de relajacin (T2 y T1rho) de OA
tejido meniscal refleja la variabilidad en el tejido
hidratacin y properties9 mecnico
volume.5 Muslo FMI explic la mayor cantidad de
la variabilidad en funcin de la rodilla como fsica
Estado ROA hizo (ms que los cudriceps
volumen), y esta informacin slo parcialmente
solapado con que a partir de IMC. La obesidad es
una interesante factor de riesgo de OA ya que es
Modi-
FIABLE. Inves-un ensayo controlado aleatorio
vestigado si un Reduccin del 10% en el cuerpo
peso ms de 18 meses inducidos por la dieta (con
o sin ejercicio) mejorara mec-
hanistic resultados clnicos y ms de
ejercicio alone.6 dieta ms ejercicio fue la
ms eficaz en el logro de la prdida de peso; este
grupo tambin tuvo el dolor de la rodilla y menos
mejor
la funcin fsica. La nica dieta grupo tena
fuerzas conjuntas de compresin significativamente
ms bajos
y la IL-6 niveles plasmticos que el nico ejercicio
grupo. Se necesitan ms estudios de imagen para
explorar si la mejora en los sntomas de la rodilla
toms y funcin se relacionan con el muslo FMI o
de mejora de las estructuras de la articulacin.
Otro paso importante hacia adelante en el ao
2013
era que Kerkhof et al.7 desarrollados y vali-
fechadas modelos pronsticos globales para
ROA rodilla incidente en tres independientes,
Los estudios basados en la poblacin. El sexo, la
edad y el IMC
proporcionado prediccin moderado de incidente
ROA, pero la adicin de ms cuestionario
las variables, la puntuacin de gentica y
bioqumica
marcadores (especficos para el colgeno tipo II)
hicieron
no mejora la prediction.7 El ms fuerte
predictor fue un cambio sutil en la forma del hueso
observado en las radiografas de la rodilla de lnea
de base
(Kellgren-Lawrence grado 1) 0.7 Ms sofistica-
medidas cado de la forma del hueso en 3D basada
en RM,
utilizando activa modelacin apariencia y lineal
anlisis discriminante, han sido explored.8
Las rodillas con mayores vectores de toda la rodilla
Forma de hueso 3D eran ms propensos a
desarrollar
incidente ROA 12 meses despus. La asociacin
cin fue ms fuerte entre aquellos con normalidad
radiografas (Kellgren-Lawrence grado 0).
Aplicacin de resonancia magntica cuantitativa
medida-
tecnologa miento al cartlago ha sido
alrededor de dos dcadas, pero su aplicacin-
cin en el menisco es ms reciente. En el ao
2013,
70S70| 01 2014
Hijo et al.9, caracterizado la variabilidad de los
mecanismos de relajacin de resonancia
magntica
(T2 y T1rho) a travs de las diferentes regiones del
meniscos humanos de pacientes con ROA.
Ambas medidas fuertemente correlacionados con
el tejido
hidratacin, pero la correlacin con colgeno
y el contenido de glicosaminoglicano dependido
la normalizacin se seque frente tejido hmedo
masa. Los autores no encontraron correlacin
moderada
cin de T2 y T1rho con el tejido mecnico
propiedades, tales como el equilibrio dinmico
moduli.9 cizalla compresiva y dinmica
La variacin en el contenido de agua, por tanto,
podra
determinar la mayor parte de la variacin de T2,
T1rho
y propiedades mecnicas en artrosis
meniscos, y una mayor exploracin en el anterior
estadios de la enfermedad fue advocated.9 Por
otra parte,
Medidas morfomtricas en 3D de Menis cus
forma y posicin se han desarrollado
(Figura 1c) y se utiliza para resolver las
discrepancias-
cias entre las distintas imgenes modalida-
lazos y medidas. 10 En una entre las rodillas,
dentro de la persona comparacin de contralateral
rodillas con y sin anchura del espacio articular
(JSW) el estrechamiento de los participantes de la
OAI,
junto a nuestros colegas, se observ una
relacin estadsticamente significativa entre
secundarios diferencias en medial radiogrfica
JSW
con el porcentaje de cobertura de tipo meseta tibial
edad por el menisco medial (coeficiente de
determinacin [R 2] 25%), pero una baja
correlacin
coeficientes cin para otras menisco medi-
ures.10 La correlacin de radiogrfica JSW
con el grosor del cartlago fue ms fuerte para el
aspecto central de la, que soporta el peso medial
fmur (r 2 50%), mientras que otros femorotibial
subregiones tenan coeficientes inferiores. Excluido
rodillas con la alineacin no ptima entre
la meseta y de rayos X de haz tibial, correlacin
cin con el grosor del cartlago femoral con
radiogrfica JSW aument (r 2 65%),
lo que sugiere que JSW ofrece una mejor
representacin de cartlago femoral (central)
espesor cuando el posicionamiento radiogrfico
es optimal.10
Los mayores avances se han hecho en 2013
para convertir las imgenes en datos, y que los
utilicen
datos para desarrollar nuevos o ms detallados
teo-
rios sobre la fisiopatologa de la OA. La
OAI est en su octavo ao de seguimiento; este
y otros estudios de cohortes seguirn
proporcionar a largo plazo clnico y de imagen
fuera
entre en el 2014 y ms all. Calificacin
biomarcadores de imagen de significativos podran
facilitar los ensayos clnicos para probar la eficacia
de la
estructura (o enfermedad), frmacos modificadores
de la OA.
Instituto de Anatoma de la Paracelsus Medical
Universidad, Strubergasse 21, Salzburgo A5020,
Austria (F. Eckstein). Divisin de Reumatologa
y la Universidad de Arizona Centro de Artritis,
Universidad de Arizona, 1501 North Campbell
Avenue, Tucson, AZ 85724, EE.UU. (C. K. Kwoh).
Correspondencia a: F. Eckstein
felix.eckstein @ pmu.ac.at
Agradecimientos
Damos las gracias a todos los involucrados con la Iniciativa Osteoartritis
(OAI) para los datos de imagen pblica. La OAI es una asociacin
pblico-
privada que consta de cinco contratos
(N01-AR-2-2258, N01-AR-2-2259, N01-AR-2 a 2260;
N01-AR-2-2261; N01-AR-2-2262), financiado por el NIH,
y llevada a cabo por los investigadores del estudio OAI. Privado
asociados en la financiacin de la OAI incluyen Investigacin Merck
Laboratorios, Novartis Pharmaceuticals Corporation,
GlaxoSmithKline y Pfizer. La financiacin privada para la
OAI est gestionado por la Fundacin para el NIH. Este
manuscrito fue elaborado utilizando imgenes de un OAI
conjunto de datos y no refleja necesariamente las opiniones de
los investigadores de la OAI, NIH, o financiadores privados.
F. Eckstein declara asociaciones con la siguiente
empresas: Abbvie, Chondrometrics GmbH, Eli Lilly,
GlaxoSmithKline, Kolon, Janssen Pharmaceuticals,
Medtronic, MerckSerono, Novartis, Pfizer, Sanofi
Aventis, Stryker, Synarc, Synthes, Wyeth. C. K. Kwoh
declara asociaciones con las siguientes empresas:
Pfizer, Novartis. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos
de las relaciones.
OAIOnline de la Universidad de California en San
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http://oai.epi-ucsf.org/datarelease (2013).
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1.
REUMATOLOGA
Eritematoso sistmico LUPUS EN 2013
Tomando una mirada ms de cerca
biolgico
terapia para el LES
David A. Isenberg y Anisur Rahman
La investigacin clnica, bsica y traslacional en el lupus eritematoso sistmico
son campos en rpido movimiento. 2013 ha sido testigo de la publicacin de algunos
potencialmente
histricos artculos, que no slo exploran el potencial de nuevos agentes, pero
tambin recoger nuevos conocimientos de los ensayos anteriores.
Isenberg, D. A. & Rahman, A. Nat.. Rev. Rheumatol. 10, 71-72 (2014); publicado en lnea el 17 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrrheum.2013.203
Durante 60 aos, los corticosteroides han sido
ampliamente
utilizado en el tratamiento de la mayora de los
aspectos de sistema de
El lupus eritematoso sistmico (LES). Ellos tienen
medicamentos que salvan vidas probadas; Sin
embargo, un nio de diez
tendencia a utilizarlos en lugar una dosis
demasiado alta
durante demasiado tiempo ha conducido a una
pltora de grave
efectos adversos, incluyendo la osteoporosis osteo
y la infeccin. Por otra parte, Eder y col-
leagues1 han demostrado que los esteroides
hacen un
importante contribucin al dao permanente en
LES que, si se adquiere temprano, predice pobre
prognosis.2 Aunque la era biolgica es as
establecido en la gestin de reuma-
artritis toid, prcticamente todos los ensayos
clnicos de
agentes biolgicos para el LES no han cumplido
sus puntos finales (los ensayos de belimumab,
que veremos ms adelante, siendo la 'honra-
poder 'excepcin). Muchas preguntas han sido
se le pregunt sobre la razn de este fracaso. 2013
ha visto la publicacin de varios estudios
que tanto fomentan la idea de que biolgica
medicamentos tienen un papel que desempear en
el tratamiento del lupus eritematoso sistmico
y tambin ayudan a explicar por qu los ensayos
anteriores
fueron considerados infructuosos.
Por lo tanto, la publicacin por Condon et al.,3
que muestra que el tratamiento de pacientes con
nefritis lpica con rituximab-basado
La terapia podra reducir la necesidad para la
administracin oral
esteroides, es nueva y potencialmente interesante.
En este estudio observacional de 50 recin
diagnosticados casos confirmados mediante
biopsia de lupus
nefritis tratados con rituximab y de bajo
micofenolato dosis, slo dos pacientes
esteroides orales requeridas despus de 2 aos de
seguimiento
arriba. Es alentador que el 52% (n =26) de la
pacientes en el estudio haban entrado en plena
remisin a 1 ao. Estos datos apoyan y
extender un pequeo estudio de ocho pacientes
con
LES (slo uno haba enfermedad renal) tratados en
diagnstico con rituximab y azatioprina
con effects.4 de clulas B similares de esteroides
agotamiento de usar rituximab tambin permanece
ampliamente utilizado para el tratamiento de los
pacientes con esta-
cido LES que no han respondido a
terapias convencionales, a pesar del fracaso
Avances claves
El tratamiento con rituximab y
micofenolato en recin diagnosticado
nefritis lpica da buena clnica
resultados sin necesidad de
corticosteroids3 orales
El uso de diferentes medidas de resultado
en ensayos de agentes biolgicos en el lupus
nefritis podra permitir ms sensible
deteccin de effects8 beneficioso
A juicio de epratuzamab mostr que esta
agente es seguro y potencialmente eficaz en
el tratamiento de LES, y se describe un
novela ndice de respuesta para su uso en clnica
ensayos en SLE10
de los estudios EXPLORER5 y LUNAR6
para cumplir con sus puntos finales primarios. Sin
embargo,
dos sigue habiendo dudas sobre el uso de
rituximab: en primer lugar, qu factores
determinan
cuando las clulas B volvern (nuestra experiencia
de
el tratamiento de> 100 pacientes con LES es que
el
significa el tiempo para el retorno de las clulas B
es de 6 meses
pero vara entre 2 meses y mayores de 12 aos
[D. A. Isenberg, datos no publicados]), y
en segundo lugar, lo que determina la variacin en
el momento de volver de las caractersticas clnicas
seguimiento
cin la reaparicin de clulas B? Las respuestas
es probable que sean dependientes de sutilezas
en la respuesta celular a clulas B agotamiento
cin. Con este punto en mente, la capacidad de
Deplecin de clulas B para corregir anomalas en
invariante natural killer clulas T es notable.7
Explicaciones propuestas para el fracaso de
los primeros ensayos de una serie de agentes
biolgicos en
SLE incluyen el uso excesivo de la concomitante
esteroides y agentes inmunosupresores,
y 'poniendo el listn demasiado alto' para dar la
bio-
drogas lgica posibilidades reales de xito.
Wofsy et al.8 ya han proporcionado un pensamiento-
provocando un nuevo anlisis de los datos
presentados en
un juicio considere que ha sido un fracaso-un
De 12 meses, la fase II / III multicntrico corri-
controlado con placebo randomizados, doble ciego
juicio de abatacept en 300 pacientes con lupus
nefritis que recibieron fondo trata-
Ment con micofenolato y esteroides.
El uso de la informacin recogida en el juicio,
una amplia variedad de medidas de resultado fue
reevaluado, mirando a ambos 24 y 52 semanas
de seguimiento. Los autores encontraron que la
medidas ptimas fueron la respuesta completa
a las 52 semanas (definido como la protena de la
orina
creatinina nueve ratio [UPCR] <0,5, inactivo
sedimento de orina, y el retorno a suero normal
niveles de creatinina o, para los pacientes con
normalidad
niveles de creatinina srica al inicio, final,
valor dentro del 15% del valor inicial), importante
clnicamente
respuesta cal (respuesta completa se define
o, para los pacientes con UPCR> 3 al inicio del
estudio,
logro de UPCR <1 y el cumplimiento de todos los
de los otros criterios de respuesta completa),
y el tiempo para completar la respuesta. Estos
Las medidas de resultado habran juzgado a la
juicio un xito, en oposicin a la original,
ms riguroso de punto final, primaria de la
estudio, que define una respuesta completa
como UPCR <0,26, creatinina srica dentro
10% de nivel de lnea de base y en la orina inactiva
sedimentos, todos los presentes en dos sucesivas
visitas. Con la advertencia, como se comenta por el
autores, que este anlisis se centr en una sola
juicio de un solo frmaco Sin embargo, las ofertas
aliento que la cuidadosa seleccin
Las medidas de resultado de delicadas es probable
que
ser vital para demostrar estadsticamente sig-
diferencias significativas entre los frmacos del
ensayo y
el placebo. El uso de tales medidas podra
Tambin ayudar a reducir el nmero de pacientes
que deben ser reclutados para ensayos clnicos.
Los decepcionantes resultados de clnica
ensayos de rituximab en pacientes con SLE5, 6
tener inters centrado en alternativa bio-
agentes lgicos. El belimumab, que los objetivos
De clulas B factor activador, alcanzado la variable
principal
el punto final en dos ensayos clnicos (revisados
por
Kandala et al.9) y ha sido aprobado para
el tratamiento del LES por autoridades reguladoras
vnculos en los EE.UU. y la Unin Europea.
La evidencia de estos estudios sugiere que
este frmaco podra ser particularmente eficaz en
los pacientes con bajos niveles de complemento y
altos niveles de anticuerpos contra la doble-
ADN de cadena, que ser til para
NPG
Enero 2014 | SB71
REUMATOLOGA
los mdicos para decidir qu pacientes tratar
con belimumab.
Epratuzamab es un mono-humanizado
anticuerpo anti-CD22 clonal, que Modi-
fica la activacin de los linfocitos B y
produce menos deplecin de clulas B que rituxi-
MAB. En 2013, Wallace et al.10 publicaron la
Los resultados del estudio de fase IIb-a EMBLEMA
rango de dosis, aleatorizado, doble-ciego,
ensayo controlado con placebo de epratuzamab
en 227 pacientes con LES. Los pacientes con
Se excluyeron renal grave o cerebral LES
de este ensayo. El perodo de seguimiento fue de
12 semanas y la medida de resultado primaria
fue la tasa de respuesta utilizando un nuevo com-
opuesto medida de resultado que, como el
medida compuesta se utiliza en la belimu-
ensayos mab, 9 incorporado la Enfermedad SLE
Actividad Index (SLEDAI), las Islas Britnicas
ndice Lupus Grupo de Evaluacin (BILAG)
y una Evaluacin Global del Mdico (PGA)
de actividad de la enfermedad. Este nuevo
compuesto
medida, basada BILAG-BICLA designado (
Evaluacin Lupus Combinado), define un
respondedor como alguien cuya BILAG puntuacin
ha mejorado, mientras que SLEDAI y PGA son
no es peor y no hay fracaso del tratamiento.
Por el contrario, la definicin de la respuesta en el
belimumab estudios requerido mejora
en SLEDAI y sin empeoramiento de BILAG o
PGA.9 En el ensayo EMBLEMA, el respondedor
tasa en el grupo de placebo fue de slo 21,1%.
Esta tasa es considerablemente menor que en el
Lunar y belimumab estudios, que tenan
las tasas de respuesta al placebo de
aproximadamente el 46%
y 44%, respectivamente.6, 9 Esta diferencia es
importante porque la respuesta de alta placebo
podra ser una razn importante para la apa-
fracaso ent de frmacos biolgicos en ensayos
clnicos.
El estudio EMBLEMA identificado una dosis de
2.400 mg por mes, administrados como 600 mg
semanales o 1.200 mg cada dos semanas, como
los ms
eficaz: con estas dosis, las respuestas fueron
visto por 8 semanas, y a las 12 semanas 45,9% de
los que recibieron 600 mg epratuzamab
semanal y el 40,5% de los que recibieron
1200 mg mostraron una quincenal BICLA
respuesta (en comparacin con el 21,1% de la
grupo de placebo). Efectos adversos graves fueron
raro y no est relacionado con la dosis de
epratuzamab,
y no se produjeron muertes. A pesar de que es im-
tante reconocer que no era EMBLEMA
impulsado para mostrar una diferencia
estadsticamente significativa
beneficio de epratuzamab sobre el placebo, esto
estudio es un avance importante ya que identifica
un seguro, bien tolerado y potencialmente eficaz
dosis de este frmaco en pacientes con moderada
a SLE severamente activa. Los resultados de ms
largo,
los ensayos de fase III ms amplio, que han sido
iniciado, ser crucial.
72S72| 01 2014
Por lo tanto, 2013 puede muy bien ser recordado
como
un momento en que, despus de varios aos de
frustraciones,
los beneficios potenciales de las terapias biolgicas
en el LES realmente comenz a hacerse realidad.
Nosotros
Esperemos que 2014 ver ensayos ms exitosos
de biolgicos en el LES informado, as como la
inicio de otros ensayos utilizando ms
principales criterios de valoracin realistas.
Centro de Reumatologa, University College
Londres, Room 424, 4to piso Rayne Building,
5 University Street, Londres WC1E 6JF, Reino Unido
(D. A. Isenberg, A. Rahman).
Correspondencia a: D. A. Isenberg
d.isenberg @ ucl.ac.uk
Agradecimientos
Ambos autores son apoyados por el Instituto Nacional de
para la Investigacin de la Universidad College de Londres Salud
Hospitales Centro de Investigacin Biomdica.
1. Eder, L., Urowitz, M. B. & Gladman, D. D.
Los daos en los pacientes con lupus-lo que tiene que
aprendido hasta ahora? Lupus 22, 1225-1231 (2013).
Rahman, P., Gladman, D. D., Urowitz, M. B.,
Hallett, D. & Tam, L. S. dao temprano como
medida por el ndice de dao SLICC / ACR es
un predictor de mortalidad en el lupus sistmico
eritematoso. Lupus 10, 93-96 (2001).
Condon, M. B. et al. Observacional prospectivo
de un solo centro de estudios de cohortes para evaluar la
eficacia de tratamiento de la nefritis lpica con
rituximab y micofenolato de mofetilo, pero sin
2.
3.
esteroides orales. Ann. Rheum. Dis. 72, 1280-1286
(2013).
4. Ezeonyeji, A. N. & Isenberg, D. A. Early
tratamiento con rituximab en recin diagnosticado
pacientes con lupus eritematoso sistmico:
un rgimen de esteroides. Reumatologa
(Oxford) 51, 476-481 (2012).
5. Merrill, J. T. et al. Eficacia y seguridad del
rituximab en moderada a severamente activa
lupus eritematoso sistmico: la
aleatorizado, doble ciego, fase II / III sistmica
Evaluacin lupus eritematoso de rituximab
juicio. Arthritis Rheum. 62, 222-233 (2010).
6. Rovin, B. H. et al. Eficacia y seguridad del
rituximab en pacientes con proliferativa activa
nefritis lpica: la nefritis lpica
Evaluacin con el estudio de Rituximab. Artritis
Rheum. 64, 1215-1226 (2012).
7. Bosma, A., Abdel-Gadir, A., Isenberg, D. A.,
Jurado, E. C. & Mauri, C. Lpidos antgeno
presentacin a cargo de las clulas CD1d + B es esencial para
el mantenimiento de las clulas asesinas naturales invariantes
Clulas T. Inmunidad 36, 477-490 (2012).
8. Wofsy, D., Hillson, J. L. & Diamond, B.
Comparacin de resultado primaria alternativa
medidas para el uso en el lupus nefritis clnica
ensayos. Arthritis Rheum. 65, 1586-1591 (2013).
9. Kandala, N. B. et al. El belimumab: una tecnolgica
avanzar para el lupus eritematoso sistmico
los pacientes? Informe de una revisin sistemtica y
meta-anlisis. BMJ abierto 3, e002852 (2013).
10. Wallace, D. J. et al. Eficacia y seguridad del
epratuzumab en pacientes con moderada / grave
lupus eritematoso sistmico activo: resultados
del EMBLEMA, una fase IIb, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, multicntrico
estudio. Ann. Rheum. Dis. http://dx.doi.org/
10.1136/annrheumdis-2012-202760.
EPIGENTICA EN 2013
La metilacin del ADN y la tecla miRNA
papeles en la autoinmunidad sistmica
Bruce C. Richardson y Dipak R. Patel
Varios avances en 2013 han mejorado nuestra comprensin de cmo
mecanismos epigenticos afectan a los trastornos autoinmunes. Muchas de las nuevas
ideas
se hicieron en la regulacin de la expresin gnica mediante la metilacin del ADN
en el lupus eritematoso sistmico. Para la artritis reumatoide, el complejo
interrelaciones entre la metilacin del ADN y microRNAs en la regulacin
la expresin de genes se describieron.
Richardson, B. C. & Patel, D. R. Nat.. Rev. Rheumatol. 10, 72-74 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrrheum.2013.211
La epigentica se define como los cambios
hereditarios en
la expresin de genes que no se deben a la
alteracin
de la secuencia de ADN. Mecanismos de
Epigentica
nismos regulan mltiples aspectos de la croma-
estructura y funcin de estao, incluyendo el
regulacin de transcriptionally represivo
y configuraciones permisivas para el gen
expre sin. Estos mecanismos incluyen
Lacin methy ADN, modificaciones de las histonas
incluyendo la metilacin y acetilacin, y
regulacin por microRNAs (miRNA). En este
2013 Revisin del ao, se describen los avances
(Figura 1) en nuestra comprensin de ADN
metilacin y miRNAs en la pato-
gnesis de lupus eritematoso sistmico
(LES) 1,2 y la artritis reumatoide (AR) 0,3
Estudios de metilacin del genoma completo tienen
proporcionado nuevos conocimientos sobre el
papel de la DNA
metilacin en la patogenia del LES.
Coit et al.1 demostraron que reguladora
regiones de genes que responden al interfern en
ingenuos clulas T CD4 + de los pacientes con
LES
se hipometilado y 'listo' para expre-
sin; la transcripcin no se produce hasta
REUMATOLOGA
Activacin de clulas T. El uso de dos
independientes
Cohortes con LES,> 485.000 metilacin genmica
sitios fueron analizadas por matriz. Los
investigadores
47 genes identificados como diferencialmente
metil-
cionados, ya sea hipometilado o hiper-
metilado, en una comparacin de ingenuo CD4 +
Las clulas T de individuos sanos y pacientes
con LES. La metilacin no aument o
disminuir con la actividad de la enfermedad, tal
como se mide
por el ndice de actividad de la enfermedad LES.
Bisulfito
La secuenciacin confirm que 35 genes estaban
hipometilado, y la mayora de estos genes
estn involucrados en interfern de tipo I de
sealizacin.
Muchos de los genes hypomethylated eran
conocido que se sobreexpresa en total CD4 +
Las clulas T de pacientes con LES, pero metil-
estado y expresin mento no haban Previ-
ously sido estudiado en el mismo ingenuo CD4 +
Clulas T. Coit et al.1 encontraron que ninguno de los
genes hipometilados se sobreexpresa
en clulas T CD4 + vrgenes. Esta discordancia
entre la accesibilidad y la expresin gnica
podra explicarse por la relativa escasez
y estado inactivo de factores de transcripcin
en clulas T CD4 + vrgenes. Los cambios en el
ADN
metilacin antes de la activacin y diferenciacin-
ciacin indican que las clulas vrgenes estn
'preparados'
para expresar esos genes, incluso en ausencia
de otras seales inmunes. Este modelo ayuda
explicar el aumento de la expresin de IFN-
y tipo I interfern-inducible genes en
los pacientes con LES. En un trabajo relacionado,
la misma
tipo de genoma en toda la gama de metilacin
se utiliz para analizar las clulas B, monocitos y
T CD4 + cells.4 Antes de este estudio, las clulas
B
y monocitos de pacientes con LES tenan
no se han examinado de esta manera. Absher
et al.,4 Sin embargo, no estudi la expresin de genes
sin o confirmar los cambios en el ADN metilacin
cin por secuenciacin de bisulfito. Similar a la
hallazgos de Coit et al.,1 la mayor parte de la hipo-
genes metilados estaban relacionados con el tipo I
va de sealizacin de interfern. La metilacin
cambios cin en el total de las clulas T CD4 +
tambin hicieron
no difieren significativamente de los subconjuntos
de clulas,
incluyendo las clulas T CD4 + vrgenes, y lo
hicieron
no variar con actividad de la enfermedad.
Los mecanismos moleculares por los cuales
La metilacin del ADN se regula en pacientes
con LES es un rea de intensa investigacin.
ADN (citosina-5)-metiltransferasa 1
(DNMT1) es una ERK-regulado y JNK-
enzima regulada requerida para mantener-
ing patrones de metilacin en las clulas en
divisin.
En las clulas T CD4 + de los pacientes con LES,
la
expresin de DNMT1 disminuye y
las vas ERK y JNK son disrupted.5
La interrupcin de ERK o JNK sealizacin in vitro
disminuye Dnmt1 expresin y conse-
aumenta la consiguiente expresin de CD70 y
PP2A MEK DNMT1
(Methylates ADN)
Bloques de la transcripcin
Activacin /
estmulo
miRNA
Transcripcin
Las regiones reguladoras
mRNA Protena
Figura 1 | Los recientes avances en nuestra comprensin de la epigentica y la expresin gnica. Coit et al.1
mostraron ciertos genes estn 'preparados' para la transcripcin, basado en la metilacin de su regulador
regiones, pero la transcripcin no se produce hasta que se activan las clulas. Sunahori et al.2 demostraron
que los bloques de PP2A vas de sealizacin que mantienen los patrones de metilacin de ADN en la divisin
inmune
clulas, haciendo que se sobreexpresa. De la Rica et al.3 considera que la metilacin de ADN y
microRNAs pueden trabajar juntos, o en la oposicin, en la regulacin de la expresin gnica. Abreviaturas:
DNMT1, ADN (citosina-5)-metiltransferasa 1; MEK, protena activada por mitgeno especificidad dual
quinasa quinasa; PP2A, la protena fosfatasa 2A.
otra metilacin sensible proinflamatoria
genes.6 Adems, la interrupcin o bien de ERK
o sealizacin de JNK en los resultados de ratones
transgnicos
en una SLE-like dis orden caracterizado por
y anticuerpos anti-ADN de cadena doble
glomerulonephritis.6, 7 A pesar de estos
encuentran-
reuniones, los mecanismos por los que ERK y
Sealizacin de JNK se interrumpen son slo
parcialmente
entendido. Trabajar por Sunahori et al.2 demonio-
trado que la protena fosfatasa 2A (PP2A)
contribuye a la sealizacin alterada de estos
vas en el LES.
La evidencia indica que la PP2A es sobre-
expresado en las clulas T de pacientes con LES,
en comparacin con las clulas T de los indivi-sana
fosfatasas de protenas duals.8 pueden regular
ERK y JNK de sealizacin, pero la especfica
papel de PP2A, en su caso, en el LES patognesis
no se conoca previamente. Sunahori et al.2
desarrollado un modelo que relaciona los
sobreexpresin
sin de PP2A en clulas T de pacientes con
LES con los cambios en sensible a la metilacin
la expresin de genes proinflamatorios. Bloqueo
Expresin PP2A in vitro ERK y aumenta
La activacin de MEK y, en consecuencia, DNMT1
expresin y actividad. CD70 y CD11a
expresin, los cuales son regulados por el ADN
metilacin, tambin se reduce cuando
PP2A fue silenciado. Estos hallazgos sugieren
PP2A que contribuye a la patognesis de SLE
mediante el bloqueo de la sealizacin de ERK y
JNK y
Actividad DNMT1 para permitir aberrante sobre-
expresin de metilacin sensibles pro-
genes inflamatorios. Esta hiptesis
ser susceptibles de prueba en un modelo animal,
similar a los estudios previos en los que el
ERK y JNK vas eran individualmente
perturbado en modelos.6 ratn transgnico, 7
Metilacin del ADN y las histonas modifica-
ciones regulan la expresin gnica a nivel de
ARNm de transcripcin, y miRNAs regulan
la expresin de genes post-transcriptionally.9 El
papel de los miRNAs en las enfermedades
autoinmunes es
cada vez ms reconocido, y un gran avance
se inform en 2013. De la Rica et al.3 vinculados
Metilacin del ADN, los genes miARN expresin, y
la expresin de ARNm en los fibroblastos
sinoviales por
utilizando una matriz de metilacin de todo el
genoma de
identificar> 1200 genes que estn diferencialmente
metilado en seis pacientes con osteoartritis
(OA) en comparacin con seis pacientes con AR.
Un estudio anlogo por Nakano et al. 10
cambios similares reportados en el ADN metilacin
patrones cin. De la Rica et al.3 integrado
los datos de metilacin con dos datos diferentes
conjuntos. En primer lugar, se compararon los
datos de metilacin
con los datos de expresin de ARNm de sinovial
fibroblastos de pacientes con AR y OA.
Con algunas excepciones, la mayora de la hipo-
genes metilados haban sobreexpresado mRNAs
y muchos de los genes hipermetilados tenan
mRNAs underexpressed, como era de pre-
predicho. A continuacin, la expresin de miRNA
en sinovial
fibroblastos de pacientes con artrosis o artritis
reumatoide
a continuacin, se compar con la metilacin
datos, en particular la localizacin de la hiper-
sitios CpG metilados y hipometilados
en el genoma. 11 miRNAs que estn abajo-
regulada en pacientes con AR, en comparacin
con
pacientes con artrosis, se encuentran cerca de la
hiper-
sitios CpG metilados, y cuatro miRNAs
Avances claves
Existe la metilacin del ADN anormal en las clulas CD4
+
Las clulas T de pacientes con LES antes
la activacin y la diferenciacin, aunque
los genes no se expresan hasta que se
son conectado1
La sobreexpresin de la protena fosfatasa
2A en las clulas T aumenta la expresin de
proinflamatoria metilacin sensible
genes importantes en pathogenesis2 LES
Metilacin del ADN y los microARNs pueden
operar en conjuncin con, o en
oposicin a, entre s en la regulacin
la expresin gnica en fibroblasts3 sinovial
Enero 2014 | SB73
REUMATOLOGA
que se upregulated fueron localizados cerca
sitios CpG hipometilada. Finalmente, los tres
los conjuntos de datos (metilacin genmico,
ARNm y
miRNAs) se compararon simultneamente.
De la Rica et al.3 dividieron los resultados de su
anlisis complejo en grupos que sugieren la
papel de la metilacin del ADN y miRNAs en
la regulacin de la expresin gnica. Uno de los
grupos con-
Sisted de mRNAs regulados negativamente con
hiper-
ADN metilado y aumento de la expresin
de apuntar miRNAs. En este grupo, el ADN
metilacin y miRNAs trabajan juntos para
suprimir la expresin de genes. En un segundo
grupo de
ARNm de downregulated, correspondientes
Elementos de ADN fueron hypomethylated, pero
el nmero de miRNAs que se dirigen
especficamente a
se incrementaron que el ARNm. En este segundo
grupo, miRNAs pareca tener un dominante
efecto sobre la expresin gnica. En un tercer
grupo de
downregulated ARNm, ADN correspondiente
elementos fueron hypermethylated y focalizacin
se redujeron los niveles de miRNA. En este grupo,
el efector dominante de la expresin gnica
era la metilacin del ADN. Grupos anlogos de
Tambin se encontraron upregulated ARNm. Este
es el primer informe para estudiar la integracin de
efectos de la metilacin del ADN y miRNAs en
la patognesis de un trastorno autoinmune.
A pesar de los pequeos tamaos de las muestras
que participan, muchos
de los resultados de la pantalla y la metilacin
los perfiles de expresin mRNA se superponen con
pre-
riormente inform trabajo. Esta investigacin de
alto
ilumina la importancia de mltiples capas de
controlar en la regulacin de la expresin gnica, y
identifica muchos de los nuevos teraputico
potencial
objetivos. Tambin es compatible con el papel de
la otra, por el momento
no identificados, las molculas en la patognesis
de la
RA, lo que posiblemente explica los efectos
discordantes
que la metilacin del ADN y miRNAs pueden tener
sobre la expresin gnica.
Estos tres informes indican una impor-
papel tante para miRNA y la metilacin del ADN
disregulacin en la patogenia del LES
y RA. El mantenimiento de la metilacin del ADN
patrones cin es sensible al medio ambiente
influences7 y miRNAs podran servir como bio-
marcadores y targets.3 teraputica Estos datos
sugerir nuevos enfoques para el diagnstico y
tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Ann Arbor Veterans Administration Medical
Center, Departamento de Medicina
(B. C. Richardson), Departamento de
Reumatologa / Inmunologa (D. R. Patel),
Universidad de Michigan, 3007 BSRB, 109 Zina
Pitcher Place, Ann Arbor, MI 48109-2200, EE.UU..
Correspondencia a: B. C. Richardson
brichard@med.umich.edu
Agradecimientos
Esta labor fue apoyada por PHS otorga AR42525
y ES017885, y una Beca de Mrito de la
Departamento de Asuntos de Veteranos.
B. C. Richardson declara asociaciones con el
siguiente empresa: IGNYTA. Ver el artculo en lnea para
todos los detalles de la relacin. D. R. Patel declara
intereses en conflicto.
1. Coit, P et al. La metilacin del ADN de todo el genoma.
estudio sugiere accesibilidad epigentica y
poising transcripcional de interfern-reguladas
genes en ingenuos clulas T CD4 + de lupus
pacientes. J. Autoimmun. 43, 78-84 (2013).
Sunahori, K. et al. La subunidad cataltica de
protena fosfatasa 2A (PP2Ac) promueve ADN
hipometilacin por la supresin de la
fosforilados de protena activada por mitgenos
quinasa / seal extracelular-quinasa regulada
(ERK) quinasa (MEK) / ERK fosforilado /
DNMT1 protena de la ruta en las clulas T de los controles
y el lupus eritematoso sistmico pacientes.
J. Biol.. Chem. 288, 21936 hasta 21944 (2013).
de la Rica, L. et al. Identificacin de la novela
marcadores en la artritis reumatoide a travs
anlisis integrado de la metilacin del ADN y
expresin de microARN. J. Autoimmun. 41, 6-16
(2013).
Absher, D. M. et al. ADN de todo el genoma
el anlisis de metilacin de lupus sistmico
eritematoso revela persistente
hipometilacin de genes de interfern y
cambios en la composicin a las clulas CD4 + de clulas T
poblaciones. PLoS Genet. http://dx.doi.org/
10.1371/journal.pgen.1003678.
5. Deng, C. et al. Disminucin de Ras-mitgenos
la sealizacin de la protena quinasa activada puede causar
Hipometilacin del ADN en los linfocitos T de
los pacientes con lupus. Arthritis Rheum. 44, 397-407
(2001).
6. Sawalha, A. H. et al. Defectuoso de ERK-clulas T
de sealizacin induce gen de interfern-reguladas
expresin y sobreexpresin de metilacin-
genes sensibles similares a los pacientes de lupus.
Genes Immun. 9, 368-378 (2008).
7. Gorelik, GJ, Yarlagadda, S. & Richardson, BC
Protena quinasa C la oxidacin contribuye a ERK
la inactivacin de las clulas T de lupus. Arthritis Rheum. 64,
2964-2974 (2012).
8. Katsiari, CG, Kyttaris, VC, Juang, YT y
Tsokos, G. C. La protena fosfatasa 2A es una
regulador negativo de la IL-2 de produccin en los pacientes
con lupus eritematoso sistmico. J. Clin.
Invertir. 115, 3193-3204 (2005).
. 9 microARNs Bartel, D. P: la genmica, la biognesis,.
mecanismo, y la funcin. Clula 116, 281-297
(2004).
10. Nakano, K., Whitaker, J. W., Boyle, D. L.,
Wang, W. y Firestein, G. S. ADN metiloma
firma en la artritis reumatoide. Ann. Rheum.
Dis. 72, 110-117 (2013).
2.
3.
4.
La artritis reumatoide en 2013
Medicina traslacional en RA
A tiempo para el cambio
Pierre Miossec
Con cada ao que pasa, las investigaciones sobre la patognesis de la reumatoide
beneficios de la artritis de los descubrimientos en otros campos cientficos. Tres de los
mejores ejemplos que ilustran el beneficio de tales puentes interdisciplinarios
y los efectos que tienen sobre nuestra comprensin de la artritis reumatoide
se presentan aqu.
Miossec, P Nat.. Rev. Rheumatol. 10, 74-76 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.204
2013 fue un ao prolfico para la publicacin de
la investigacin relacionada con la artritis
reumatoide
(RA) y muchos criterios podran utilizarse para
seleccionar los tres trabajos ms interesantes. Un
obvio aspecto a considerar es la forma en la
investigacin podra cambiar el futuro-se convierte
en el
conducir a una cura? Pero cuando por qu juzgas
a la
efecto final de un descubrimiento? Se necesitan al
menos
10 aos para pasar del concepto a la clnica
ensayos. La investigacin de otros campos
tambin deben
ser considerado, tales como los estudios con una
visin global de la salud y la enfermedad, y desde
revistas que no son comnmente ledos por
reumatlogos. Finalmente, la principal sesgo para
este ao en perspectiva es el inters personal y
contribucin en el campo. La combinacin de estas
aspectos, he seleccionado tres estudios Pub-
cido en 2013 por su importancia para nuestra
comprensin actual de la patognesis de la AR.
Dado mi trabajo sobre las clulas IL-17 y T, 1 que
es probablemente una sorpresa para algunos que
tengo
seleccionado un papel examinar el equilibrio de
escriba clulas (TH17) y Regla-17 T helper
clulas T (Treg tory) en el contexto de la AR. Una
de las claves
la funcin de las clulas Treg es controlar
inmunolgico
reacciones y para suprimir la aparicin
y el desarrollo de autoinmunidad. Por lo tanto, en
enfermedades inflamatorias crnicas tales como la
AR, se
no es de extraar que funcin alterada de clulas
TREG
cin ha sido identificado, aunque es an
claro si el nmero de clulas totales, o slo
funciones de la clula, se modifican. Nie et al.2 esta-
cido un vnculo funcional entre las clulas Treg,
TNF, y la patognesis de la AR crnica.
Ellos encontraron un defecto en la funcin de las
clulas TREG como
consecuencia de la fosforilacin anormal
de forkhead protenas cuadro de P3 (FOXP3), la
clave
factor de transcripcin para la funcin de las
clulas Treg.
74S74| 01 2014
REUMATOLOGA
Actividad transcripcional FOXP3, y con-
posteriormente TREG funcin supresora de
clulas,
est regulada por la fosforilacin de Ser418
en el dominio de unin a DNA-C-terminal. En
Clulas Treg aisladas de la sangre y SYN-
fluido ovial de los pacientes con AR, Ser418 es
desfosforilado por la protena fosfatasa 1
(PP1), que a su vez es activado por el TNF. En el
lquido sinovial de pacientes con AR, el nivel
disfuncin de las clulas TREG de TNF inducida
corres-
cionados con el aumento del nmero de TH17 y
escriba clulas (TH1) 1 T helper. Funcin de las
clulas TREG
en la sangre fue restaurada en los 10 pacientes
que fueron tratados con infliximab, un anticuerpo
anti-
Anticuerpo de TNF. Este proceso se asoci
con la expresin PP1 disminucin y el aumento
FOXP3 fosforilacin de las clulas Treg. Por lo
tanto,
mediante la induccin de la desfosforilacin de
FOXP3, TNF controla el equilibrio entre
Clulas Treg y clulas TH17 y TH1 patgenos
en las articulaciones de pacientes con AR. Si
este efecto es directa, o indirecta por induccin
de IL-6 y otras citoquinas, permanece para ser
determinado. Estudios anteriores indicaron que
IL-6, que es inducida por el TNF, regula
el equilibrio de las clulas TH17 y Treg fuertemente
en favor de cells.3 TH17, 4 Los datos indican que,
en pacientes con artritis reumatoide que no
responden o
que deje de responder a la inhibicin de TNF, el
Va de IL-17-TH17 se activa resultante
en 'exacerbaciones', a pesar del bloqueo de la
TNF pathway.5 El trabajo por Nie et al.2 es una
buen ejemplo de la combinacin de la investigacin
bsica
y la tecnologa moderna para el estudio de las
diferencias
entre las muestras clnicas obtenidas de
individuos sanos y pacientes.
El segundo estudio que he elegido a alta
luz, por Seok et al.,6 proporciona una introduccin
a un debate activo. Cuando se le pregunt en una
reciente
Reunin reumatologa EULAR en Roma para
discutir si los modelos animales de AR tienen
llevado a una mejor comprensin y una nueva tra-
cin de la enfermedad, me sugirieron que ninguna
de
los tratamientos actuales para la AR podran ser
clasi-
sificado como resultante directamente de los
experimentos
por primera vez en un modelo de ratn de la AR.
Adems, un nmero considerable de objetivos
identificado por primera vez a partir de modelos de
ratn de la AR
no se han confirmado como teraputicamente
relevante durante los ensayos clnicos en
humanos.
El artculo de Seok et al.6 destac que
no hay estudios sistemticos han evaluado cmo
as modelos murinos imitan infla-humana
enfermedades inflamatorios. En el contexto de
aguda
estrs inflamatorio, y centrarse slo en
genes que se sabe estn expresadas
diferencialmente
en enfermedades humanas, llegaron a la
conclusin de que
casi no hubo correlacin entre
cambios en la expresin de los genes del ratn y
sus emparejan homlogos humanos. La
Las agencias reguladoras
Seleccin de objetivos de Drogas Los estudios preclnicos
Los modelos animales
Las muestras humanas
In vitro ensayos
Sotavento et al.7
Ensayos clnicos (seguridad, efi ef)
Nie et al.2
Las muestras humanas
La prctica actual
Figura 1 | Medicina Traslacional y desarrollo clnico. La normativa vigente en cuanto a la
ensayo clnico de nuevos productos farmacuticos requiere que la eficacia se demuestra por primera vez en dos
animales
modelos de enfermedad. Seok et al.6 indican que hay una pobre correlacin entre dianas genticas
en estudios con humanos y de ratn. Sotavento et al.7 es un buen ejemplo, sin embargo, de la medicina traslacional
conexin de datos genticos de pacientes humanos de in vitro experimentos con modelos de ratn. Nie et al.2
usado muestras de pacientes, no ratones, para demostrar los mecanismos bsicos de la direccin de frmacos.
Vas alternativas de la medicina traslacional deben, por lo tanto, ser considerados por ensayo clnico
agencias reguladoras.
trabajo ha dado lugar a numerosos asociados com-
mentos y las letras, y su importancia para la
campo de la AR se refleja por el nmero de mi
colegas en la discusin de su contenido. Un
optimista conclusin que puede extraerse de esta
trabajo es que podramos mejorar el actual
modelos animales y desarrollar la transicin de
la investigacin mdica traslacional de humano
observaciones a los modelos de ratn, en lugar de
al revs. Al mismo tiempo,
revistas cientficas y mdicas tienen que aceptar
estos cambios y reconocer la importancia
de la investigacin clnica. Para que se produzca
dicho cambio,
las agencias reguladoras como la FDA y
EMA tendr que eliminar el requisito previo
demostracin de la eficacia farmacutica
en modelos animales antes de pasar a la clnica
ensayos en seres humanos.
El tercer artculo que he seleccionado es un
estudio
de un particular, FOXO3 solo nucletido
polimorfismo (SNP) (rs12212067: T> G)
en los pacientes con AR, la enfermedad de Crohn
o
la malaria, 7 y es un buen ejemplo de la
investigacin
que combina la gentica humana de la inflamacin
toria y las enfermedades infecciosas con un animal
modelo. FOXO3 es un factor de transcripcin
involucrado en la biologa de los neutrfilos y
linfocitos, y la sobreexpresin en pacientes
con AR parece contribuir a neutrfilos
activation.8 Lee et al.7 considera el no codificante
FOXO3 SNP se asocia con la enfermedad
la gravedad, pero no con la enfermedad de
susceptibilidad
dad. El alelo raro G se asocia con una
curso ms leve de la enfermedad de Crohn y la
AR, pero
aumento de la severidad de la malaria. Para
identificar
la consecuencia funcional de este marcador,
los autores muestran que, en respuesta a la Lipo-
estimulacin polisacrido, los monocitos de
individuos sanos con el alelo raras tienen
una reduccin de la produccin de proinflamatorias
citoquinas, incluyendo TNF, y un aumento
produccin de citocinas antiinflamatorias,
incluyendo IL-10. Estos cambios estn
relacionados con
una mayor contribucin de la inmuno-
citoquina supresora de crecimiento transformante
factor 1, que es conocido por inhibir la
produccin de TNF e inducir IL-10. Estos
resultados indican una contribucin gentica
compartida
con el pronstico en enfermedades distintas. Para
extender
los hallazgos in vivo, Sotavento et al. 7 inducidos
colitis en ratones FoxO3 deficiente. Ellos
encontraron
gravedad de la enfermedad reducida en
comparacin con los con-
controles, probablemente debido a la colitis se
agrava
por el TNF, y por la deficiencia de IL-10.
De una larga lista de documentos a partir de
2013,
los tres que he presentado ponen de manifiesto la
necesidad de centrarse en la investigacin de
enfermedades humanas.
Este objetivo podra conseguirse con el uso
de clulas humanas nativas en lugar de lneas
celulares,
y mediante el uso de modelos de ratn de la
enfermedad de pri-
palmente para los estudios funcionales posteriores
a
identificacin de marcadores genticos humanos
y los estudios en muestras de pacientes derivados,
9
revertir con eficacia el flujo de traslacional
medicina (Figura 1). Antes de este cambio puede
suceder, se requieren esfuerzos para construir ms
fuerte
Avances claves
El defecto en las clulas T reguladoras en
los pacientes con artritis reumatoide es
explicado por exceso de TNF que conduce a
fosforilacin anormal de FOXP3 y
prdida de su function2
Respuestas Genmicas en modelos de ratn
de la enfermedad inflamatoria mal imitador
diseases6 humana
Un polimorfismo de nucletido nico
en FOXO3 enlaces de consecuencias diferenciales en
artritis reumatoide y enfermedad de Crohn
en comparacin con malaria7 severa
Enero 2014 | SB75
REUMATOLOGA
puentes entre los mdicos, investigadores y
la industria farmacutica. A principios de inter-
accin con los organismos reguladores, y actua-
cin de las polticas de regulacin, tambin se
requiere para
ejemplo, para permitir la racionalizacin del acceso
a las muestras recogidas durante los ensayos
clnicos.
Las propuestas para alcanzar dichos objetivos han
sido
hizo, pero un paso positivo sigue siendo needed.10 Departamento de Inmunologa Clnica y
Reumatologa y los Immunogenmica y
Inflamacin Unidad de Investigacin EA 4130, de la
Universidad
de Lyon, Hpital Edouard Herriot, 5 Place
d'Arsonval, 69437 Lyon Cedex 03, Francia.
pierre.miossec @ univ-lyon1.fr
1. Miossec, P & Kolls, J. K. Targeting IL-17 y.
Clulas TH17 en la inflamacin crnica. Nat.. Reverendo
Discov Drogas. 11, 763-776 (2012).
Nie, H. et al. La fosforilacin de los controles FOXP3
T reguladoras funcin de las clulas y es inhibida por
TNF- en la artritis reumatoide. Nat.. Med. 19,
322-328 (2013).
Bettelli, E. et al. Desarrollo Recproca
vas para la generacin de patgenos
TH17 efectoras y las clulas T reguladoras. Naturaleza
441, 235-238 (2006).
McGovern, J. L. et al. Clulas TH17 son
restringido por las clulas Treg a travs de la inhibicin de la
interleuquina-6 en pacientes con reumatoide
artritis de responder a la necrosis antitumoral
La terapia con anticuerpos del factor. Arthritis Rheum. 64,
3129-3138 (2012).
Alzabin, S. et al. Respuesta incompleta de
artritis inflamatoria a TNF bloqueo es
asociado con la va TH17. Ann. Rheum.
Dis. 71, 1741-1748 (2012).
Seok, J. et al. Respuestas Genmicas en ratn
inflamatoria humana modelos mal imitador
enfermedades. Proc. Natl Acad. Ciencia. EE.UU. 110,
3507-3512 (2013).
7. Lee, J. C. et al. SNP humano vincula diferencial
resultados en inflamatorio e infeccioso
enfermedad a una va FOXO3 reguladas. Clula
155, 57-69 (2013).
8. Turrell-Davin, F. et al. FoxO3a involucrado en
la supervivencia celular de neutrfilos y T se sobreexpresa
en la sangre y el tejido sinovial reumatoide. Ann.
Rheum. Dis. 69, 755-760 (2010).
9. Gregersen, P. K. & Manjarrez-Orduo, N.
FOXO en el agujero: el aprovechamiento de GWAS para
resultado y funcin. Clula 155, 11-12
(2013).
10. Miossec, P. et al. Biomarcadores y personalizado
medicina en la artritis reumatoide: una propuesta
para las interacciones entre el mundo acadmico, la industria
y los organismos reguladores. Ann. Rheum. Dis. 70,
1713-1718 (2011).
6.
2.
3.
4.
5.
76S76| 01 2014
Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Rheumatology:
*
La inmunogenicidad de las terapias biolgicas anti-TNF para la artritis reumatoide
Pauline A. van Schouwenburg, Theo Rispens y Gerrit Jan Wolbink
La presencia de anticuerpos anti-drogas (ADA) puede resultar en la prdida de respuesta a
agentes biolgicos anti-TNF en pacientes con artritis reumatoide (AR). En este artculo,
los autores describen las limitaciones de los ensayos actuales para la deteccin de ADA y discutir
cmo el estudio de las respuestas inmunitarias provocadas por los di ferentes anti-TNF biolgico
agentes podran dar lugar a estrategias para ayudar a reducir o prevenir el desarrollo de la ADA.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.4
*
Orientacin inflamosomas en las enfermedades reumticas
Alexander As, Annette Ives, Leo AB Joosten y Nathalie Busso
Como complejos moleculares que promueven la inflamacin, inflamosomas han sido
implicado en varios trastornos autoinmunes y autoinflamatorias, incluyendo
criopirina los sndromes peridicos asociados y patologas inducidas por microcristales.
Aqu, los autores discuten los roles de inflamosomas en estas condiciones, como
as como su participacin potencial en otras enfermedades reumticas, y considerar
enfoques teraputicos para inhibir la actividad inflamasoma.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.61
*
Los agentes biolgicos en reumatologa: cuestiones no cubiertas despus de
200 ensayos
y $ 200 millones en ventas
John PA Ioannidis, Fotini B. Karassa, Eric Druyts, Kristian Thorlund
y Edward J. Mills
Los agentes biolgicos han sido estudiados en ms de 200 ensayos controlados aleatorios y
100 meta-anlisis posteriores en las enfermedades reumticas. Esta revisin destaca la
limitaciones de las pruebas obtenidas de esos estudios. Los autores discuten cmo
los problemas identificados se podran abordar en el futuro, mediante un reexamen diseo del
ensayo y
mejorar la informacin de los resultados; las responsabilidades de las autoridades reguladoras, la
industria farmacutica y el mundo acadmico tambin se debaten.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.134
* CRONOLOGA: Avances de los ensayos clnicos en artritis idioptica juvenil
Daniel J. Lovell, Nicola Ruperto, Edward H. Giannini y Alberto Martini
Muchos de los avances en el tratamiento de la artritis idioptica juvenil han sido
sustentado en el desarrollo de organizaciones como PRINTO y PRCSG.
Este Perspectives proporciona una lnea de tiempo para estos avances, incluyendo ensayos clnicos
diseos y criterios de diagnstico esenciales para la realizacin de la investigacin en este pequeo
grupo
de los pacientes cuya edad hace necesario un enfoque cauteloso al tratamiento.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.105
* Las terapias dirigidas para la esclerosis sistmica
Christopher P. Denton y Voon H. Ong
En la era de la terapia dirigida, los pacientes con enfermedades reumticas han visto de verdad
resultados. Pero qu pasa con las personas con esclerosis sistmica, donde es tan esperado del
drogas antifibrtico? Aspectos dispares de la patogenia estn siendo gradualmente
integrado en un modelo coherente y dianas moleculares que se comparten con otros
enfermedades tambin se estn definiendo. Como esta revisin subraya, una cuidadosa evaluacin
de
nuevas estrategias, con un enfoque en el aprendizaje de las lecciones fundamentales sobre el
subyacente
biologa, ser necesario traducir los nuevos enfoques en el progreso clnico real
en esta enfermedad recalcitrante.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.46
* Perspectivas de futuro en la terapia biolgica para el lupus eritematoso sistmico
William Stohl
A pesar de las mejoras sustanciales, los tratamientos actuales para el lupus sistmico
eritematoso sistmico (LES) todava tienen muchas limitaciones, por lo que tendr nuevos agentes
biolgicos ser el
responder? En esta amplia revisin, Stohl analiza las mltiples oportunidades
agentes biolgicos proporcionan para atacar a las clulas B, clulas T y citoquinas, y su futuro
potencial en la terapia de LES.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.136
*
Regreso al futuro: la terapia dirigida oral para la AR y otras
enfermedades autoinmunes
John J. O'Shea, Arian Laurence y Iain B. McInnes
Los avances en nuestra comprensin de los receptores de las clulas inmunes y el desarrollo de
agentes biolgicos dirigidos los han revolucionado el tratamiento de la AR. Ahora, inhibidores
de quinasas integrales a las vas de sealizacin corriente abajo de estos receptores tienen
ha agregado al arsenal teraputico. Esta revisin describe la sealizacin
vas y los inhibidores de molcula pequea de sus quinasas de componentes que ya tienen
se muestra, o se predice que mostrar, promesa en el tratamiento de la AR.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.7
*
Semicuantitativo de puntuacin basado en la resonancia magntica
de patologa de la articulacin
en la osteoartritis
Ali Guermazi, Frank W. Roemer, Ida K. Haugen, Michel D. Crema
y Daichi Hayashi
Semicuantitativo de puntuacin basado en la resonancia magntica de la patologa articular es una
herramienta poderosa en
la osteoartritis (OA) de investigacin, que proporciona informacin valiosa sobre lo natural
la historia de la enfermedad y puede ser utilizado en las medidas de resultado. En este documento,
los autores
discutir enfoques para semicuantitativo de puntuacin basada en RM de caractersticas OA y
revisar los sistemas de puntuacin actualmente disponibles para la funcin especfica de todo el
conjunto y
evaluacin de la rodilla, mano, cadera, columna y artrosis del hombro.
doi: 10.1038/nrrheum.2012.223
*
Mecanismos inmunes en medio y vasculitis de grandes vasos
Cornelia M. Weyand y Jrg J. Goronzy
La arteritis de clulas gigantes (ACG) es la forma ms frecuente de vasculitis de grandes vasos. En
este
Revisin, Weyand y Goronzy discutir las vas inmunes aberrantes que subyacen
mediano y vasculitis de grandes vasos, centrndose en una nueva comprensin de la IL-6-IL-
17 e IL-12-IFN- grupos de citoquinas en el desarrollo de la ACG. Immunostromal
interacciones se presentan como mecanismos de tropismo tisular y enfermedad
amplificacin y teraputicos intervenciones dirigidas vascular en lugar de inmune
se consideran clulas.
doi: 10.1038/nrrheum.2013.161
*
Dualidad de sinoviocitos tipo fibroblasto en la AR: respondedores pasivos
y se ha impreso agresores
Nunzio Bottini y Gary S. Firestein
Sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) son efectores celulares del medio inflamatorio
que caracteriza y precede a la destruccin articular en la AR. Pero, qu papel juegan estos
las clulas tienen en la creacin del mismo ambiente a la que responden? Aqu, Bottini
y Firestein profundizar en la doble vida de FLS en patognesis de la AR.
doi: 10.1038/nrrheum.2012.190
REUMATOLOGA
No se lo pierda!
en Nature Reviews Rheumatology. Resea de la investigacin, noticias y opiniones, Opiniones,
RETROSPECTIVA EN 2013
La investigacin avanza en la got a, tratami ento de i mg enes,
epigentica y ms
Mi rando hacia el futuro
de l a terapia de l a AR
Nuevas di anas cel ular es y cit oquinas
nrrheum_O FC_FEB14.in dd 1 20/01/2014 10:5 7
UROLOGA
Cncer testicular en 2013
Hacia la medicina personalizada-estamos all todava?
Ene Oldenburg y Sophie D. Foss
La bsqueda de tratamientos de intensidad reducida para el cncer testicular continu con vigor en 2013. Para los que tienen
metstasis y mal pronstico, una alternativa a la bleomicina, etopsido y cisplatino
surgido. Estos avances sugieren que estamos progresando mediante la reduccin de la intensidad del tratamiento con
personalizado
enfoques para este tipo de cncer muy curable.
Oldenburg, J. & Foss, S. D. Nat.. Rev. Urol. 11, 68-69 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013; doi: 10.1038/nrurol.2013.298
Aunque el cncer testicular se asocia con
una alta tasa de curacin (99% para los hombres
con la etapa I
enfermedad y aproximadamente el 50% para
aquellos
con enfermedad metastsica y pobres riesgo pro-
archivos en el diagnstico), numerosos desafos-
clnica
retos permanecen. En 2013, varios estudios fueron
informado de que indicar el tratamiento de
pacientes con
cncer testicular no debe seguir una "talla
encaja modelo all 'y que la atencin individualizada
puede mejorar los resultados an ms.
El tratamiento estndar de la bleomicina,
lado y cisplatino etopsido (BEP) quimio-
tratamiento (cuatro vueltas) para los pacientes con
pobres pronsticos caracterizado-segn
a la histologa, los niveles de los marcadores
tumorales y
lugar de origen de acuerdo con el Internacional
Germ Cancer Cell Collaborative Group
(IGCCCG) 1 se ha mantenido sin cambios durante
los ltimos 25 aos. Varios ensayos de fase III
la comparacin de BEP con quimio-alterativa
Los regmenes de tratamiento no han mejorado la
supervivencia
rates.2 En el Grupo de Tumores Genitourinarios
(GETUG) 13 estudio, publicado en forma de
resumen
la forma, la disminucin de tumor combinado
marcadores (que comprenden suero -
Fetoprotena
[AFP] y la gonadotropina corinica humana
[HCG]) fueron evaluados en dos momentos:
antes de la iniciacin del tratamiento BEP y al
da 21 de los pacientes cycle.3 con un "favor-
disminucin poder 'tumoral srico marcador (cal-
cionados de acuerdo con la vida media de la
BANANASTOCK
marcadores) se distribuyen posteriormente en
cuatro cursos
de BEP, mientras que aquellos con una
"desfavorable"
disminucin fueron asignados al azar para recibir
bien de cuatro ciclos de BEP o una dosis-densa
rgimen que consiste en paclitaxel-BEP ms
oxaliplatino da-10 para dos ciclos, seguido
por dos ciclos de cisplatino, ifosfamida, con-
bleomicina infusin continua y granulocitos
factor estimulante de colonias (G-CSF) 0,3 Este
bio-
estrategia de marca se haba evaluado
previamente
en estudios.4 no aleatorizado, 5
De los 263 pacientes incluidos en el GETUG
estudiar, 254 fueron evaluables en el da 21, 203
de
quien tuvo una disminucin desfavorable. De stos,
98 pacientes fueron asignados el estndar BEP
fueron asignados terapia y 105 pacientes el
dosis-densa rgimen. El valor pronstico
de favorable en comparacin con tumor
desfavorable
disminucin marcador fue confirmada por
importantes
diferencias en 3 aos libre de progresin sur-
supervivencia (PFS) -70% versus 48%,
respectivamente-
y en general la supervivencia del 84% frente al
65%,
respectivamente. En pacientes con desfavorable
disminucin marcador tumoral, el PFS 3 aos fue
59% y 48% despus de la dosis densa y la
quimioterapia BEP estndar, respectivamente.
Como era de esperar, el grado 2 neurotoxicidad
fue ms frecuente en el grupo de dosis densa,
como era hematotoxicidad, pero no hubo
diferencias
se observ entre los dos tratamientos
armas en las tasas de neutropenia febril o
muerte txica. La necesidad de una alta dosis de
rescate
trasplante de quimioterapia ms clulas madre
cin en pacientes con tumor desfavorable
disminucin marcador fue 6% en la dosis-densa
brazo y el 16% en el brazo de BEP.
Teniendo en cuenta que slo el 14% de los
pacientes con grmenes
Los tumores de clulas tienen un mal pronstico,
los expertos
eran escpticos si sera posible
a acumular un nmero suficiente de hombres para
encontrar
un rgimen superior al BEP-los investigadores
han de ser felicitados por completar su
estudio. Baja contratacin condujo a la prematura
el cierre de una fase III de ensayo EORTC compar-
cin de la quimioterapia de dosis alta con BEP en
estos pacientes. Esta es tambin la primera
prospectiva
estudio aleatorizado tivo utilizando desfavorable
reducciones en AFP, HCG o tanto como pre-
biomarcadores predictivos de estratificar a los
pacientes en
adaptado de protocolos de tratamiento; esto podra
ser una
opcin viable para el manejo clnico de
los pacientes en el futuro.
Aunque la quimioterapia tiene un alto grado de
xito
tasa en el cncer testicular, la radioterapia es un
tratamiento altamente efectivo para abdominales
metstasis en los ganglios linfticos que no
excedan
5 cm de tamao (es decir, estadio IIA y estadio IIb
enfermedad). Sin embargo, adyacente,
posiblemente supra-
diaphragmal, los ganglios linfticos puede ser que
tambin
micrometstasis puerto, que ser inevitable
tablemente progresar si no est incluido en la
radiacin
campo. En los hombres con seminoma etapa
germinal I
tumores de clulas, micrometstasis son
efectivamente
centrado en el uso de quimioterapia con
carboplatino como
evidenciado por una tasa de recada del 5%, en
comparacin
con un 20% despus de surveillance.6 Intentando
aprovechar las ventajas de ambos radioterapia
y la quimioterapia, Horwich et al.7 examinados
el uso de carboplatino neoadyuvante (AUC 7)
con la radioterapia (30 Gy en 15 fracciones)
en 51 pacientes con seminoma estadio IIa
y la etapa IIb cncer testicular en una prospectiva
tiva estudio de un solo brazo. Los autores
informaron
sin recadas despus de una mediana de
seguimiento de duracin
cin de 55 meses, y la toxicidad fue slo
a corto plazo. Las altas tasas de curacin y la
ausencia
de graves efectos adversos agudos hacen
este enfoque de tratamiento muy prometedor,
especialmente para los pacientes que se
consideran
no aptos para la quimioterapia basada en cisplatino
y
en los cuales un alto riesgo de recurrencia es
antici-
paron despus de la radioterapia sola. Idealmente,
esto
rgimen de ahora ser evaluada en una
prospectiva
tiva ensayo controlado contra la corriente
estndar de radioterapia sola o
la quimioterapia basada en cisplatino.
Enero 2014 | 77
UROLOGA
Avances claves
Disminucin marcador tumoral Desfavorable
predice muy mal pronstico, y debe
informar a tratamiento; por primera vez,
una alternativa a la quimioterapia BEP
dado resultados superiores en los pacientes
con mala prognoses3
El carboplatino con o sin radioterapia
pacientes con seminoma estadio IIa
y la etapa IIb cncer testicular es
una alternativa a cisplatino basado-
la quimioterapia o la radioterapia sola,
y se asocia con toxicity7 mnimo
BEP adyuvante en los hombres con estadio I
cncer nonseminomatous con primaria
la invasin tumoral de la vasculatura
reduce el riesgo de recada y en general
carga quimioterapia sin riesgo
de chemoresistance9
Aunque la quimioterapia ofrece muy
altas tasas de curacin, los datos a largo plazo sugieren
que el riesgo de malignidad secundaria
es considerable10
Con respecto a la fase clnica I (CSI) no
Los tumores de la seminomatosos cada vez ms
escenario comn de la enfermedad al momento del
diagnstico,
que comprende el 66% de los casos de 2013 dio la
bienvenida a
los resultados a largo plazo de los beneficios de
la quimioterapia adyuvante con dosis reducida
despus
orquiectoma. En 2009, Tandstad et al.8 desde
El testculo sueco y noruego
Cncer Proyecto SWENOTECA reportado
que los hombres con la invasin tumoral primaria
de
la vascularizacin testicular (VASC +) da
una ronda de adyuvante BEP tena un 90%
la reduccin del riesgo de recada en comparacin
con los
bajo vigilancia y los que recibieron BEP
una vez que se confirm la recada, la reduccin
de la
carga general de la quimioterapia para estos
pacientes. La mediana del tiempo de seguimiento
de
5 aos, sin embargo, era demasiado corto para
conclu-
vamente muestra que la recada se haba evitado
y no meramente pospuesta.
En la reunin de ASCO de este ao Tandstad
et al. 9 presentaron su estudio de seguimiento,
mostrando consistentemente bajas tasas de
recurrencia.
Un total de 491 pacientes con CSI no
cncer de testculo seminoma recibido
un curso de adyuvante BEP. Despus de una
mediana
seguimiento de 8 aos, 3,4% y 1,3% de
la VASC-pacientes, VASC + y res-
respectivamente, haban recado. Por el contrario,
las recadas
producido en 50% y 17% de VASC + y
VASC-pacientes, respectivamente, en virtud de
sur-
vigilancia (es decir, los que no recibieron adju-
tratamiento Vant). Slo un paciente present
muerto a causa de su cncer testicular, con
5 aos y 10 aos de cncer-especfica sur-
tasas de supervivencia infantil de 100% y 99,6%,
respectivamente,
para VASC-pacientes VASC + y. Sin
78 | 01 2014
evidencia de recadas tardas o quimioterapia
la resistencia despus de la recada, estos datos
muestran
que un curso de adyuvante reduce BEP
el riesgo de recada en pacientes con CSI
tumor de clulas germinales n onseminomatous
por> 90%.
Por ltimo, sur vivorship investigacin fue
fortalecido en 2013 con la publicacin
de un estudio a gran escala de un tumor
secundario
incidencia en los hombres tratados previamente
para
cncer testicular. El largo perodo de latencia
(10 aos) de neoplasias malignas secundarias
tiene
significaba que la mayora de la literatura se ha
centrado
sobre los efectos cancergenos de la radioterapia,
que ha sido un tratamiento estndar para
> 60 aos. Durante los ltimos 30 aos, el
cisplatino-
quimioterapia basada ha vuelto ms
aplican ampliamente, y los datos que estn
surgiendo ahora
en cuanto a su impacto sobre cnceres
secundarios.
Fung et al. 10 evaluaron slida secundaria
cnceres entre 12,691 pacientes que tenan
no recibieron radioterapia por su inicial
tratamiento. Los investigadores seleccionaron a los
pacientes
con tumores no seminomatosos reportado
en la vigilancia basada en la poblacin,
Epidemiologa y Resultados Finales (SEER)
base de datos de entre 1980 y 2008 despus de
trata-
Ment, ya sea con la quimioterapia o la ciruga.
Razones de incidencia estandarizadas para slidos
Se calcularon los tumores para el 116073
aos-persona de monitor de ing de seguimiento,
tiempo durante el cual 210 slida secundaria
Se observaron cnceres. El riesgo de la segunda-
neoplasias malignas slidas ary fue signifi
cativamente
aumentado en los que recibieron quimioterapia
terapia, pero no era para los tratados con
la ciruga, en comparacin con la poblacin general
cin. Adems, el aumento del riesgo
persistido durante> 20 aos despus de la
quimioterapia.
La debilidad de este estudio es su reli-
cin en los datos SEER, que no proporcionan
informacin sobre las dosis de quimioterapia.
Presumiblemente, existe una relacin entre
la dosis de la quimioterapia y la acumulada
consiguiente riesgo de complicaciones tardas
(como
cnceres como secundarios), pero esto no ha sido
concluyente se muestra. En consecuencia, si
adyuvante BEP (una vuelta) para todos los
pacientes
en estadio I cncer testicular para bajar el
dosis acumulativa es mejor que ahorradores
la quimioterapia para aquellos con establecido
metstasis (tres o cuatro rondas de BEP)
an no est claro. Slo las pruebas de alto nivel
de estudios prospectivos determinar
esta manera concluyente.
2013 vio la presentacin de informes de varios
im-
tantes hallazgos en el campo del cncer testicular.
En general, estos datos apoyan un comn
mensaje de que el tratamiento de testicular
cncer debe ser individualizado para cada
paciente. Por ejemplo, en el caso de la etapa I
la enfermedad, la vigilancia podra no ser el mejor
enfoque para todos los pacientes, y para aquellos
con
enfermedad metastsica, mejores resultados
pueden ser
obtenido si se utilizan los regmenes de dosis
densas
en lugar de cuatro ciclos de BEP. En el ao 2014,
unos 25 aos despus de la intro-
produccin de MPA para el tratamiento de testicu-
cncer lar, nosotros-con suerte-continuar
aprender, y para los que cuando este potente
la quimioterapia se debe aplicar, y que
podra ser mejor sin l.
Departamento de Oncologa de la Universidad de Oslo
Hospital Ullernchausseen 70, Oslo 0313,
Noruega (J. Oldenburg, S. D. Foss).
Correspondencia a: S. D. Foss
s.d.fossa @ klinmed.uio.no
Consenso de clulas germinales Internacional
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1.
UROLOGA
RECONSTRUCCIN EN 2013
Recapitulando la vejiga urinaria
-Hacia dnde vamos?
Arnulf Stenzl
Stenzl, A. Nat.. Rev. Urol. 11, 70-71 (2014); publicado en lnea el 21 enero de 2014; doi: 10.1038/nrurol.2013.315
Cada pocos aos, amplio orientado urologa-
organizaciones publican reseas de corriente
practicar en centros de tratamiento en todo el
mundo,
junto con sugerencias de tratamiento y
directrices. Sobre la base de la labor de la
Consenso Internacional de Urologa
Enfermedades (ICUD) en colaboracin con la
Asociacin Europea de Urologa (EAU)
sobre diversos aspectos del cncer de vejiga,
Hautmann et al.1 presenta una visin general
de la reciente tendencia a un mayor uso de
la reconstruccin de la vejiga urinaria con orto-
sustitucin tema de vejiga en grandes volmenes
centros. Sin embargo, un aumento en todo el
mundo en el
uso de "conductos-stomas' intestinal hmedas y
Tambin ureterocutaneostomies-fue sealado. Por
contraste, y similar a la disminucin reportada
de ureterorectosigmoidostomies durante la ltima
dos dcadas, el uso de catter continente-
desvos abdominales izable est disminuyendo, en
parte debido a una mayor conciencia de la
tasa de complicaciones a largo plazo: cateterizable
estomas tienen una alta tasa de reoperacin
despus
varios aos y embalses continente son
susceptibles a una mayor tasa de infeccin y
son propensos a la formacin de clculos. Por lo
tanto, orto-
neovejigas tema han reemplazado continente
Avances claves
Una tendencia reciente hacia un mayor uso
sustitucin vesical ortotpica despus de
cystectomy1 exige el desarrollo de
opciones ms seguras, sobre todo en los pacientes
frgiles
Andamios de punto tubular sin costuras
reforzado con polmero de colgeno y
malla policaprolactona envuelto en
epipln puede vascularizado in vivo
y tienen una buena resistencia a la traccin para uso
como conduits4
Andamios a base de seda tienen alta plasticidad
y puede ser sembrada con clulas musculares que
demostrar la contractilidad rudimentaria, y
podra ser til como substitutes5 vejiga
Las clulas madre mesenquimales tienen la mejor
potencial para el tratamiento de la vejiga y injury6
puede aumentar la masa muscular y mejorar
mal funcionamiento de la sphincter8 urinaria
depsitos abdominales en las mujeres en los
ltimos
ao. Sin embargo, la razn de la ampli
uso de conductos ileales en lugar de ortotpico
neovejigas o continente urinaria abdominal
desviacin es difcil de explicar. Uno slo puede
especulan que cistectomas ya no son
realizado por 'cirujanos de excelencia "y,
en consecuencia, los cirujanos de bajo volumen y
baja
volumen de los hospitales podran no estar
adecuadamente
calificada para realizar los procedimientos
avanzados
con el mismo outcomes.2 La reconstruccin
eleccin tiva tambin puede estar influenciada por
el creciente nmero de pacientes ancianos
(> 80 aos de edad) sometidos a una cistectoma,
que es probable que sean frgiles y con comor-
bidities. En cualquiera de los casos, los cirujanos y
los pacientes
al parecer, optar por una forma ms simple de
orina
desviacin: conducto ileal o, en algunos casos,
incluso cutaneostomies uretero. Urologa
debe abordar claramente la urgente necesidad de
sustituciones vesicales seguras y funcionales que
preservar la calidad de vida.
En los pacientes sometidos a cistectoma y
derivacin urinaria posterior, el uso de
segmentos intestinales es la predominante
razn de las complicaciones. Para abordar este
cuestin, el crecimiento tanto de urotelial y
clulas de msculo liso in vitro se ha hecho
posible durante las ltimas dos dcadas. Sin
embargo,
varios problemas han dificultado la clnica
uso de la autotransfusin in vitro de ingeniera
tisular
para la reconstruccin parcial o total de la vejiga,
incluyendo cicatrizacin del andamio utilizado (si
necesario) y se limita el crecimiento de tejido con-
estructuras ms all de un cierto tamao debido a
la falta
de oxgeno y nutrientes. De hecho, lo natural
induccin de la angio-gnesis y vascular
cin ocurre tarde en el tejido de crecimiento
proceso. Adems, la funcin de dirigida
la nueva vejiga es difcil asegurar sin
inervacin adecuada.
En la bsqueda de andamios biolgicos que
mejor imitar la matriz extracelular,
los investigadores han experimentado con varia-
ciones de mate-biolgicamente absorbible
als. 3 sin fisuras comercialmente disponibles
Thinkstock
En respuesta a la demanda de opciones de reconstruccin que preserven
calidad de vida despus de la cistectoma, 2013 vio importantes avances en
mallas biocompatibles y preparaciones de clulas madre que pueden recapitular
la vejiga urinaria. Con el aumento de la fuerza y la funcionalidad de estos
sustitutos, qu desafos quedan?
biocompatible, andamios tubulares de gran
dimetro
pliegues formados por colgeno, que permiten
vascularizacin adecuada, han demos-
trado el potencial para la regeneracin de la
esfago. Dado que los conductos ileales son
extensiones tubulares de gran dimetro de la
urteres, este tipo de herramientas puede tener un
uso en reem-
ing leon tubular como una simple forma de orina
desvo. En 2013, Hoogenkamp et al. 4
experimentado con varios tubular sin costuras
andamios de punto reforzadas con cola-
gen tejer polmero. Estos tubos, con un
dimetro interior de 1,5 cm, se construyeron
utilizando la congelacin, liofilizacin y reticulacin
ing tcnicas. El andamio se compone
de una sola capa de colgeno poroso, un doble
capa compuesta de colgeno porosa y densa
o una capa hbrida de colgeno y polycapro-
malla de lactona. Slo la capa hbrida tena la
resistencia a la traccin necesaria para mantener
un urinario
conducto a medida que pasa a travs del abdomen
pared. Epipln envuelto alrededor del hbrido
material, entonces la vascularizacin inducida de la
construir in vivo.4 Este tubo bioabsorbible
con una capa interna de la fuerza urotelio
servir como un eficaz y fcil de preparar
conducto de reemplazo, la toma de interrupcin
y el aislamiento de segmentos intestinales innece-
necesario. Estudios en animales grandes que
utilizan xenoinjertado
clulas humanas sern necesarios para demostrar
utilidad clnica.
En las ltimas dos dcadas, los datos de
tanto hombres como mujeres han demostrado
el beneficio de una vejiga ortotpica susti-
tucin despus de la cistectoma. Estos grandes
volmenes
vejiga equivalente embalses, con una
superficie extendida, requerir hoja-
como constructos. En 2013, Tu et al.5 reportado
la fabricacin de capas de seda de acuosa
soluciones de fibrona de seda Bombyx mori
utilizando
un mtodo de disolvente-de colada y la sal-
lixiviacin
en combinacin con la fundicin de la pelcula de
seda. Este
resultado en andamios de seda de doble capa que
consisten
de espumas porosas (tamao de poro de 400 ~
m) en
el lado luminal, que se fusionaron a su Enero 2014 | 79
UROLOGA
superficie externa con un homognea, no
pelcula de seda porosa. Una de las ventajas de
estas construcciones-en contraste con el tejido
tubos de colgeno utilizados para conductos-es su
plegabilidad. Alta plasticidad y una baja incidencia
de formacin de clculos tambin se han demos-
trado en modelos animales. Despus de sembrar
estos andamios con epitelio urinario autlogo
y clulas musculares lisas, inmunohistoqumica
anlisis qumicos revelaron buena lisa
la regeneracin muscular, y la expresin de
-Actina de msculo liso y transgelin (tambin
conocido como SM22-), Que sirven como
sustituto
marcadores de la contractilidad, cuando se
implanta
tanto en modelos de animales pequeos y
grandes.
Paralelamente al desarrollo de esta suave
musculatura, de clulas de transicin de capas
mltiples
capas-similares a la urotelio nativa
con destacada protena uroplakin y p63
-fue la expresin observ. De novo interior-
procesos de conservacin y vascularizacin fueron
evidente en los tejidos regenerados implantados,
como se indica por las clulas neuronales Fox3-
positivos
y los vasos alineados con CD31 que expresan
clulas endoteliales. Una vejiga que funciona
sustituto requiere la contractilidad, flexibilidad
y la elasticidad (si es posible) para cumplir con las
tareas
de la vejiga: almacenamiento y vaciamiento
cronometrado de
orina. Estos resultados, publicado en 2013,
pusieron
nosotros en una buena posicin para lograr estos
objetivos en el
futuro cercano.
Est siendo explorado el uso de clulas madre
para mejorar an ms la derivacin de clulas
y evitar posibles problemas oncolgicos
asociado con clulas cultivadas a partir de la
pared de la vejiga de los pacientes con cncer de
vejiga.
Las clulas madre mesenquimales (MSCs)
parecen
tener el mejor potencial para alcanzar el estado
clnico
en un futuro prximo. Vaegler et al.6 resume
sus resultados recientes en relacin con la fuente y
aplicacin de progenitoras y clulas madre en
la reconstruccin funcional de la menor
tracto urinario. Subpoblaciones de MSC con dife-
expresin superficial rentes se han definido:
Las clulas CD146 + conducen a la diferenciacin
osteognica
cin, mientras que CD146- clulas conducen a
adiposo
la diferenciacin (evitando de este modo no
deseada
osificacin) y posiblemente tambin inducir
la diferenciacin de clulas del msculo liso. De
hecho,
tales clulas madre derivadas de la mdula sea,
tejido adiposo y el msculo inyectado en el
tractos urinario inferior de los modelos animales
tienen
ha utilizado en los ltimos aos para tratar una
simulada
malfunction.7 vejiga Adems, mayor de clulas
y la funcin se ha mejorado con el
Adems del factor de crecimiento nervioso y el
cerebro-
factor de crecimiento derivado, resultando en una
mayor
masa de msculo liso, la densidad de las neuronas
y
la fuerza contrctil. 7 Varios estudios tienen
80 | 01 2014
sustitucin-la inyeccin de clulas cultivadas en
la infraestructura existente de una clula muscular-
rgano puede deficiente aumentar la masa
muscular
y mejorar el mal funcionamiento del urinaria
sphincter.8 En este esquema, el andamiaje artificial
pliegues estn envueltos en epipln (o una funcin
trasplante autlogo muscular cional) y 9
a continuacin, se sembr con no oncognico,
cultivada
cells10 urotelial y clulas del msculo liso en
diferentes capas. Por lo tanto, una vejiga utilizable
con-
la construccin se puede lograr sin el uso de
segmentos gastrointestinales.
Con una expectativa creciente de buena
calidad de vida y una gran demanda de orina
desvo en pacientes ancianos frgiles,
prefabricacin
cado conductos o depsitos con funcional
la mecnica estn siendo perseguidos
activamente.
Sembrada con clulas autlogas para garantizar
fun-
cin y incrustado en bien vascularizado-un
e inervado estructura del tejido nativo,
construcciones de la vejiga tienen una buena
oportunidad de
xito en un futuro prximo.
Departamento de Urologa de la Clnica Universitaria
de Urologa, Hoppe-Seyler-Strasse 3,
72076 Tbingen, Alemania.
arnulf.stenzl @ med.uni-tuebingen.de
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Cncer de vejiga en 2013
De la genmica a la imagen-
avances a lo largo del continuo de la
atencin
Ahmed Haddad y Yair Lotan
2013 vio la publicacin de varios informes que ofrecen una visin de una gama
de los problemas actuales en el cncer de vejiga, de la seleccin de candidatos de alto
riesgo
a la utilizacin de la luz azul cistoscopia para reducir la recurrencia. Estos datos se
fortalecer los esfuerzos para optimizar la deteccin y el tratamiento de la vejiga
cncer, en beneficio de los pacientes a lo largo del continuum cncer.
Haddad, A. & Lotan, Y. Nat.. Rev. Urol. 11, 71-73 (2014); publicado en lnea el 10 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrurol.2013.286
El cncer de vejiga sigue siendo un comn
malignidad en todo el mundo con una alta tasa de
la mortalidad, sobre todo entre aquellos que
presentar con enfermedad msculo invasiva.
Encima
El ao pasado, varias publicaciones han
mejorado nuestra comprensin de la gentica
factores que afectan el riesgo de cncer de vejiga,
as como identificar posibles mutaciones recurribles
ciones. Adems, los estudios han proporcionado
evi-
dencia que pueda mejorar nuestra gestin
tanto de cncer de vejiga no msculo-invasivo
(NMIBC) y msculo-invasiv e vejiga
cncer (MIBC).
Deteccin del cncer de vejiga no est cur-
actualmente recomendada y, como consecuencia,
la enfermedad se detecta generalmente despus
de la sangre
se identifica visualmente o microscpicamente en
la orina. El tabaquismo es uno de los principales
riesgos
factores para el cncer de vejiga, junto con la edad
y el gnero. El cncer de vejiga es el sexto ms
enfermedad comn, con 72.500 esti-
acoplado casos nuevos en los EE.UU. en 2013.
Este
UROLOGA
cistoscopia con luz blanca sola (34,5% versus
45,4%, P= 0.006). Adems, aquellos que
Se realiza cistoscopia con luz azul tuvo menor
las tasas de recurrencia, con independencia de que
tena bajo riesgo o enfermedad de alto riesgo. Sin
embargo,
la corta duracin del seguimiento del estudio
(1 ao) impidi una evaluacin de pro-
tasa de progresin. Finalmente,
hexylaminolevulinate
utilizar para la cistoscopia tuvo un beneficio similar
en
los pacientes que haban recibido previamente
BCG
o quimioterapia intravesical en comparacin
con los que no haban recibido previamente
therapy.5 intravesical Este estudio se suma a
el creciente cuerpo de evidencia de que demos-
sustratos mejoran los resultados clnicos con el
uso de la luz azul cistoscopia en el diagnstico
de cncer de vejiga.
A pesar del uso generalizado de la intra-
BCG vesical en riesgo intermedio y alto
NMIBC riesgo, la dosis ptima y sched-
dulo de induccin con BCG intravesical y
de mantenimiento en pacientes con NMIBC tiene
sido objeto de acalorados debates. En 2013, la
Comisin Europea
Organizacin para la Investigacin y Tratamiento
del
Cncer (EORTC) inform los resultados de un
ensayo de fase III aleatorizado mirar a este
cuestin. Oddens et al. 6 asignado al azar
1.355 pacientes con alto riesgo NMIBC en
cuatro grupos que recibieron (estndar) full-
dosis o BCG una tercera dosis, ya sea para 1 ao
o 3 aos de mantenimiento. La mediana
la duracin del seguimiento fue de 7,1 aos. El pre-
especificada hiptesis de una disminucin del 10%
en
Tiempo libre de enfermedad 5 aos fue slo
estadsticamente
camente observa al comparar los pacientes en
la reduccin de la dosis para el brazo de 1 ao
para los
en la dosis completa durante 3 aos-brazo. El
pleno del
rgimen de dosis durante 1 ao no fue superior a
dosis de un tercio por 1 ao, y no significativo
las diferencias en toxicidad entre los grupos
eran evidentes. Con respecto a los pacientes
con enfermedad de alto riesgo, un menor nmero
de recurrencias
producido en el grupo de 3 aos que en el
1 ao grupo que recibi la dosis completa BCG.
Los otros 2 aos de mantenimiento hizo
no ofrecer beneficios evidentes a intermedio-
pacientes de riesgo que recibieron BCG dosis
completa.
Se necesitan ms estudios para dilucidar la
beneficios y costos de estos 2 aos adicionales
del tratamiento en este grupo de pacientes.
Una limitacin de este estudio es que slo el 36%
de los pacientes asignados a 3 aos recibi el
36 meses de tratamiento, aunque la mitad de
estos pacientes interrumpieron BCG porque
de recurrencia. A pesar de las advertencias, el uno-
tercera dosis para los esquemas 1 ao es
subptima
en la mayora de los pacientes; los pacientes de
alto riesgo en la par-
ticular podra beneficiarse de la dosis completa de
3 aos. Los diferentes programas de dosificacin
hicieron
no parece afectar a la progresin y, adems,
Enero 2014 | 81
incidencia es todava demasiado bajo para justificar
su amplia-
difundir la deteccin de todos los fumadores en la
po-
lation.1 Sin embargo, la identificacin de los
fumadores
que corren el mayor riesgo podra permitir
seleccin de una poblacin en el que el cribado
u otras estrategias de prevencin son justified.2
Para ese fin, en un gran estudio de gen-
interacciones ambientales, Garca-Closas
et al.3 examinaron las asociaciones entre
12 polimorfismos de nucletido nico (SNP)
y fumando en 3.942 pacientes con vejiga
cncer y 5.680 controles de siete pro-
pectiva de cohortes y estudios de casos y
controles.
El SNPs incluidos en el estudio eran ante-
se muestra ously para ser asociado con un
aumento
el riesgo de cncer de vejiga, y variantes incluidas
de NAT2 y GSTM1.4 Con un polignica
puntuacin de riesgo (PRS), una puntuacin
ponderada de la
efecto combinado de todo el poli-gentica
morfismos para cada paciente individual,
Garca-Closas et al.3 mostr que los pacientes en
el PRS cuartil superior tuvieron una mayor 2,94
veces
riesgo de cncer de vejiga (IC 95% 2,32-3,73)
que los pacientes en el cuartil ms bajo. Corriente
los fumadores que se encontraban en el cuartil
ms alto
de PRS tuvo un 6,15 veces (IC del 95%: 3,64 a
10,42)
aumento del riesgo de cncer de vejiga en
comparacin
con los no fumadores en el mismo trimestre PRS-
baldosas. En comparacin, los ex fumadores en la
ms alta PRS cuartil tenan un 2,66 veces (95%
CI 1,83-3,87) mayor riesgo de vejiga
cncer en comparacin con los no fumadores en
el mismo cuartil PRS. El ms significativo
interacciones aditivas entre fumar y
Se observaron SNPs para polimorfismos en
NAT2 y UGT1A6, ambos de los cuales codifican
importantes enzimas involucradas en la
desintoxicacin
cin y la excrecin de aminas aromticas. La
resultados de este estudio tienen importantes
implicaciones-
cationes desde una perspectiva de salud pblica:
individuos de la ms alta posicin de riesgo
gentico
para obtener el mximo provecho de dejar de
fumar;
deteccin o prevencin esfuerzos en esta pobla-
cin podra ser eficaz, aunque el costo
de identificacin de SNPs ser un factor limitante.
Aproximadamente el 75% de los recin
diagnosticado
los cnceres de vejiga son no msculo invasive.2
Los pacientes con NMIBC estn en alto riesgo de
recurrencia despus de la terapia de primera lnea
y
aquellos con alto grado NMIBC tambin corren
un aumento del riesgo de progresin. Reduccin
recurrencia en los que estn en el riesgo ms alto
es
de particular importancia debido a que estos
pacientes son propensos a sufrir de gran inva-
procedimientos Sive, como la cistectoma, si
que se considera que han fracasado intravesical
terapias. Prevenir la recurrencia y pro-
regresin implica una mejora en la deteccin de
enfermedad de alto grado en el momento de la
formacin inicial
reseccin, la mejora de la reseccin inicial tech-
cas y el uso de terapias intravesicales.
Varios artculos reportados en 2013 arrojan luz
en estas estrategias.
Diagnstico fotodinmica, o de luz azul
cistoscopia, del cncer de vejiga ha sido
ampliamente estudiado como un medio para
mejorar la
deteccin de los tumores de vejiga y carcinoma
noma in situ (CIS), pero slo ahora son la
datos prospectivos suficientemente maduros como
para deter-
mina de su utilidad. Aunque los estudios iniciales
incluidos tanto el cido 5-aminolevulnico y
hexylaminolevulinate como fotosensibilizante
agentes, este ltimo es el nico fotoactivo
agente aprobado en Europa y los EE.UU..
Hamburguesa et al.5 analizaron los datos en bruto de
estudios prospectivos aleatorizados en 1345
pacientes con NMIBC que se sometieron a azul-
cistoscopia con luz con hexylaminolevulinate
instilacin como complemento de la luz blanca
c ia sto s c opy. Pat i s te s w ho re c e d ive
cido 5-aminolevulnico fueron excluidos, pro-
dole una grupo homogneo para su anlisis.
La luz azul detect una proporcin significativa
de tumores Ta (14,7%, P<0,001) y la CEI
(40,8%, P<0.001) que no fueron detectados por
cistoscopia con luz blanca. Recurrencia general
las tasas fueron significativamente inferiores en los
pacientes
que se sometieron tanto a la luz azul y blanca-
cistoscopia con luz para su reseccin del cncer
en comparacin con aquellos sometidos a
Federico Caputo
/ iStock /
Thinkstock
UROLOGA
Avances claves
Los fumadores que albergan todo sola
polimorfismos de nucletidos, tales como en
NAT2 y GSTM1, permaneciese a beneficio
desde apuntado programas3 screening
Blue-luz cistoscopia se ha demostrado
para ser ms eficaz que la luz blanca
cistoscopia en la deteccin de alto grado no-
cncer de vejiga con invasin muscular (NMIBC)
lesiones, con reducciones concomitantes en
Rate5 recurrencia
Los pacientes con NMIBC alto riesgo deben
someterse a mantenimiento con BCG de dosis completa
la terapia despus de la reseccin primaria para
3 aos; dosis ms bajas durante 1 ao proporcionan
reducida benefit6
Los biomarcadores que incluyen ciclina E1, p53,
p21, p27 y Ki-67 podra ser til
para predecir tanto la recurrencia y
la mortalidad especfica del cncer en pacientes con
cancer8 vejiga
Los estudios genmicos identificaron objetivos de
terapias moleculares en cncer de vejiga,
pero la heterogeneidad tumoral en este tipo de cncer
tipo podra dificultar desarrollo9 clnica
la investigacin es necesaria para determinar la
mejor
tratar a los pacientes cuyo cncer se repite
a pesar de recibir tratamiento con BCG. El
hallazgo-
nes de este gran aleatorizado controlado
juicio tiene implicaciones importantes para todos
los das
las decisiones de manejo de los pacientes con
CVNMI tratado con BCG. Maximizar
la eficacia de la BCG y reducir al mnimo la
toxicidad
La meta de la terapia con BCG; por lo tanto, el
riesgo de estratificacin
cacin de los pacientes como se indica en el
estudio
ayudar a los urlogos para decidir la dosis
y el momento de BCG.
El rea de descubrimiento de biomarcadores en
cncer de vejiga ha crecido dramticamente en
la ltima dcada. La mayora de los estudios de
biomarcadores
tienen limitaciones considerables, entre ellos,
pero no limitado a, pequeo tamao de la muestra,
el uso de
ensayos no estandarizados y la falta de exterior
validation.7 Un rea de inters es el uso
de marcadores moleculares para mejorar la
estadificacin
y la clasificacin de riesgo de los tumores, lo que
es importante porque hasta el 25% de los
pacientes
clasificado como un caso patolgico-favorable
cal dispone-como pT1-pT3a sin
afectacin ganglionar (pN0)-en el momento
de cistectoma enfermedad experiencia radical
recurrencia dentro de los 5 aos de la ciruga. Este
variabilidad en los resultados entre los pacientes
ilustra la inherente biolgica y
geneidad hetero clnica de cncer de vejiga.
En 2013, Lotan et al.8 reportaron una prospectiva
tivo estudio de validacin de 5 aos de un grupo de
biomarcadores establecidos (ciclina E1, p53,
p21, p27 y Ki-67) seleccionado sobre la base
de gran cantidad de datos preclnicos y clnicos de
82 | 01 2014
su importancia en el cncer de vejiga pro-
progresin y la metstasis. Despus de controlar
para el estndar clnico y patolgico fea-
turas (incluyendo el estadio patolgico, el margen
estado, grado, invasin linfovascular,
compromiso de los ganglios linfticos y el uso de
adju-
quimioterapia Vant), el nmero de alterado
biomarcadores fue un predictor independiente
de recurrencia y la mortalidad especfica por
cncer
en 216 pacientes que se sometieron a cys-
radicales
tectoma y linfadenectoma. Automatizado
Se utilizaron tcnicas para minimizar la variabilidad
dad en la tincin inmunohistoqumica y
scoring.8 Este estudio proporciona un ejemplo
del enfoque por etapas para biomarcador dis-
recuperacin; sin validacin externa, el
generalizacin de los resultados de biomarcadores
estudios es cuestionable. Otros estudios
sean necesarios para demostrar la clnica
utilidad de estas herramientas, pero estos tipos de
estudios sirven como un paso hacia personalizada
la medicina mediante la identificacin de los
pacientes que estn
con mayor riesgo de recurrencia y podra ser
seleccionado para las terapias adyuvantes.
El desarrollo de la biologa molecular especfica
terapias no han sido adoptados en la actualidad
en el cncer de vejiga, es un rea crtica de futuro
investigacin. Centrndose especficamente en la
accin-
objetivos farmacolgicos capaces, Iyer et al.9 abordado
este
importante rea de investigacin en el ao 2013
por ejem-
alteraciones nando el nmero de copias genticas
en 97 casos de cncer de vejiga de alto grado
mediante la hibridacin genmica comparada.
Objetivos farmacolgicos recurribles se definieron
como
dianas moleculares o vas para la que
un inhibidor selectivo es ya sea comer-
cialmente disponibles o en desarrollo clnico.
En general, el 61% de los tumores albergaba un
alteracin genmica recurribles; aberraciones
en los genes dentro de la va PI3K/Akt
fueron altamente prevalentes. Para demostrar la
aplicabilidad de estos resultados a la especfica
la terapia con medicamentos, los investigadores
identificaron clulas
lneas con la sealizacin de PI3K/Akt aberrante.
El uso de un inhibidor altamente selectivo de Akt
(MK2206), demostraron que slo
lneas celulares con PIK3CA y AKT mutaciones
(O aguas arriba del mismo) fueron sensibles a
MK2206. Por lo tanto, ellos fueron capaces de
xito-
orientar plenamente una va aberrante clave iden-
cado en el anlisis genmico. El estudio
tena limitaciones, incluyendo la presencia de
un gran nmero de tumores neuroendocrinos
en la muestra del estudio, y una alta proporcin
de los tumores con ms de un histolgico
subtipo. Adems la validacin de la accin-
se requiere objetivos capaces identificados. Sin
embargo,
la heterogeneidad de cncer de vejiga es tal
que los ensayos con frmacos dirigidos podra
no mostrar beneficios si la poblacin no es
enriquecido con pacientes que tienen mutaciones
que son especficos de los frmacos probados.
En resumen, los aspectos controvertidos en la
diagnstico y tratamiento de CVNMI eran
dirigida en 2013. La evidencia de nivel 1
a partir de estos estudios es probable que tenga
una directa
impacto en la toma de decisiones clnicas al da
durante
pacientes. Varios estudios realizados en 2013
tambin fur-
thered nuestro conocimiento de las bases
moleculares
de cncer de vejiga y gen-ambiental
interacciones. Estos estudios han im-
tantes implicaciones para la investigacin futura y
programas de desarrollo de frmacos en la vejiga
cncer. La secuenciacin del Genoma del Cncer
Atlas
cin para el cncer de vejiga se completar en
2014, que ser an ms nuestra comprensin
cin de las caractersticas genticas de la vejiga
cncer, y abrir caminos futuros para
el descubrimiento de frmacos dirigidos.
Departamento de Urologa de la Universidad de Texas
Southwestern Medical Center, 5323 Harry
Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9110, EE.UU.
(A. Haddad, Y. Lotan).
Correspondencia a: Y. Lotan
yair.lotan @ utsouthwestern.edu
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8.
9.
UROLOGA
UROLOGA FEMENINO EN 2013
La evaluacin de los avances
en
problemas de larga data
Lindsey Cox y J. Quentin Clemens
En 2013, los datos comenzaron a surgir que arrojar luz sobre varios de larga data
cuestiones en urologa femenina, desde la seguridad de los agonistas de los
receptores adrenrgicos
y onabotulinumtoxinA para la vejiga hiperactiva con el uso de fsica
terapia y malla cabestrillos suburetrales para la incontinencia urinaria.
Cox, L. & Clemens, J. P. Nat.. Rev. Urol. 11, 74-75 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
doi: 10.1038/nrurol.2013.320
En 2013, los objetivos establecidos por la Quinta
Consulta Internacional sobre Incontinencia
se publicaron, 1, que hizo hincapi en la necesidad
para los resultados a largo plazo de presentacin
de informes, incluyendo
Las medidas de resultado informadas por los
pacientes y la
uso de definiciones y trminos estandarizados para
complicaciones. Estos objetivos estn siendo
activamente
perseguido; por ejemplo, tratamientos para la
sobre-
El sndrome de vejiga hiperactiva (OAB) estn
siendo
evaluado y nuestra comprensin del oro
tratamientos estndares para el estrs urinaria
incontinencia
continencia de esfuerzo (IUE) y prolapso de
rganos plvicos
(POP) siga mejorando.
En junio de 2012, Mirabegron (Myrbetriq ;
Astellas, EE.UU.) se convirti en la primera 3-
adrenrgico
agonista de los receptores que ser aprobado por la
FDA
para el tratamiento de la OAB. Tres de gran escala
los ensayos de fase III que midieron la seguridad y
efi-
cacia de varias dosis de mirabegron
proporcionadas
muchos de los datos para apoyar su aprobacin.
En
2013, Nitti et al.2 informaron de los resultados finales
de uno de estos ensayos de fase III, que tuvo
poner a 132 sitios en los EE.UU. y Canad
entre 2008 y 2009. Este estudio doble ciego,
, ensayo clnico aleatorizado y controlado con
placebo
de 1.328 pacientes trataron de medir la co-
puntos finales primarios de cambios desde el inicio
a la visita final para micciones en 24 horas y
episodios de incontinencia por 24 h grabadas en un
diario miccional. Estos cambios fueron
estadsticamente
significativo tanto en la 50 mg y 100 mg de dosis
Avances claves
grupos en comparacin con placebo. En trminos
de
los cambios absolutos en estos parmetros
para los pacientes en el grupo placebo, 50 mg
mira-
begron y 100 mg mirabegron brazos, la
nmero medio de episodios de incontinencia fueron
reducido en 1.13, 1.47 y 1.63 y huecos por
24 h se redujeron en un 1,05, 1,66 y 1,75,
respectivamente. Basado en un cuestionario
subjetivo
mejoras en la calidad del paciente, inform
de satisfaccin con la vida y el tratamiento fueron
tambin
estadsticamente significativa tanto para el
tratamiento
brazos. Hallazgos similares fueron reportados en
un estudio
realizado en Europa y Australia, el cual
comparado un control activo-4 mg toltero-
comer (un antimuscarnico) con mira-
begron; en particular, menos casos de sequedad
en la boca
se inform en el arm.3 mirabegron
Informes de eventos adversos para mirabegron
centrado en una prctica frecuente y seleccionado
eventos cardiovasculares que pueden ser aso-
ATED con agonistas adrenrgicos. Cuando los
datos
se combinaron para 4,611 pacientes de estos
y otros ensayos de fase III, la ms comn
los eventos adversos fueron la hipertensin (7,3%
para
mirabegron, 8,1% para la tolterodina y el 7,6%
para placebo), nasofaringitis (2,4% para
mirabegron, 2,8% para la tolterodina y el 2,5%
para placebo) y la ITU (3,0% para mirabegron,
2,0% para la tolterodina y el 1,8% para placebo)
0,4
A las 12 semanas, 2.6% de los pacientes discontin-
mirabegron UED debido a eventos adversos,
Macmillan
Los beneficios clnicos y el perfil de efectos adversos favorable de mirabegron para la vejiga hiperactiva
sndrome de (OAB) sugiere que el medicamento podra ser utilizado como monoterapia en estos pacientes2, 3
Intradetrusor inyeccin de toxina botulnica tipo A se redujo drsticamente los episodios de incontinencia
en pacientes con OAB con idioptica incontinencia urinaria de urgencia (IUU) 5
Tasas de curacin objetiva y comunicados por los pacientes fueron mayores para los sometidos a la honda de la
uretra media
ciruga que la fisioterapia para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), lo que confirma tanto como viable
opciones y aportar pruebas para la gestin de las expectativas durante la toma de decisiones compartida 6
Evaluacin urodinmica impacta significativamente en el diagnstico clnico y la probabilidad de
tratamiento adicional para la incontinencia de urgencia, 8 pero no se requiere antes del tratamiento quirrgico
para la incontinencia de esfuerzo demostrable
Sacrocolpopexia, con o sin concomitante uretropexia Burch, para la IUE se asoci con
las tasas de fracaso que aumentan con el tiempo10 y los pacientes deben ser monitorizados para malla y
complicaciones de la sutura
que es una tasa de abandono menor que
a menudo se ha informado de antimuscarnica
medicamentos. El beneficio objetivo modesto
junto con subjetiva informado por el paciente la
mejora sugiere un papel para mirabegron
como monoterapia en pacientes que no pueden
tolerar antimuscarnicos, y podra dar lugar a
estudios de terapia de combinacin en pacientes
con sntomas refractarios a cualquier clase de
medicamentos por s solos.
2013 tambin vio la publicacin de una clnica-
juicio de cal intradetrusor inyeccin (100 U) de
onabotulinumtoxinA en pacientes con OAB
con idioptica urgencia incontinencia urinaria
nencia de urgencia (IUU) 0.5 Este estudio
multicntrico, aleatorizado,
controlado con placebo intent evaluar
la eficacia y el riesgo en esta poblacin. La
principales medidas de eficacia a las 12 semanas
fueron
los cambios desde el inicio en el promedio diario
frecuencia de episodios de IUU y la proporcin
cin de los pacientes con un tratamiento positivo
respuesta en un resultado informado por el
paciente
escala. Los pacientes fueron excluidos si fueran
tomar medicamentos antimuscarnicos de OAB,
o si tenan un volumen residual postmiccional de
> 100 ml a la lnea de base. La media de episodios
diarios UUI
fueron marcadamente disminuido para
onabotulinum-
Toxina compar con placebo (-2,65 frente a
-0,87), Aunque el 6,1% de los pacientes que
recibieron
onabotulinumtoxinA requiere intermitente
cateterizacin (iniciada para postmiccional resid-
volumen de 200-350 ml ual con sntomas,
o> 350 ml sin sntomas) en comparacin
con 0% en el grupo placebo. Sin embargo, no
todos los participantes en el onabotulinumtoxinA
brazo que se reunieron estos criterios inici con el
catter
cin, y la mayora de los pacientes eran
sondaje para 6 semanas. En general, onabo-
tulinumtoxinA muestra una eficacia considerable
y un bajo riesgo de necesitar cateterizar en
esta poblacin.
Adems, los resultados de un estudio
multicntrico,
ensayo aleatorizado de fisioterapia versus
Enero 2014 | 83
UROLOGA
ciruga de cabestrillo uretra media para la IUE
femenina eran
inform a finales de 2013.6 El resultado primario
medida fue la mejora informada por el paciente,
con resultados secundarios incluidos
subjetivamente
cin y curacin objetiva. El estudio permiti
cruce entre los brazos, que estaba revelando
en que el 49% de las mujeres en la fisioterapia
grupo cruz a la ciruga, mientras que el 11,2%
de los pacientes del grupo de ciruga cruzaron
a la fisioterapia. Como era de esperar, la
tasas de mejora y curacin fueron signifi-
significativamente mayor en el grupo de ciruga que
en
el grupo de fisioterapia. En el grupo de la honda,
91% de los pacientes reportaron una mejora, con
85% y el 76% subjetivamente curado de manera
objetiva;
para la fisioterapia, el 64% de los pacientes
reportaron
mejora, con un 53% y subjetivamente
59% cur de manera objetiva. Estos resultados
proporcionan
una herramienta til para asesorar a los pacientes
sobre la
tasas de respuesta a estos tratamientos generis.
Este estudio tambin da una idea de
complicaciones
ciones derivadas de los cabestrillos suburetrales
malla.
La tasa de eventos adversos en los que
slo fisioterapia recibido (sin cruce)
era esencialmente cero. Por el contrario, en el
cabestrillo
grupo de ciruga, los efectos adversos y el cumpli-
cationes incluyen perforacin de la vejiga (2,8%),
exposicin de la malla vaginal (3,7%), reoperacin
para la exposicin de la malla (2,3%), reoper-
acin para aflojar el arns (0,5%) y de novo
OAB (6%). Estas tasas de complicaciones son
similar a otras series publicadas y de alta
la luz la seguridad del uso de mallas sintticas en
cabestrillos suburetrales, en contraste con el
contro-
trovertido uso de malla sinttica transvaginal para
POP, que usa implantes de malla ms grandes.
El anlisis secundario del estudio VALUE, 7
que demostr que los resultados para las mujeres
someterse a un tratamiento para la IUE no cambi
con la adicin de uro-preoperatoria
evaluacin dinmica, tambin se informaron en
2013 por el tratamiento de la incontinencia urinaria
Los investigadores mostraron que Network.8 uro-
evaluacin dinmica cambi significativamente
el diagnstico clnico y la probabilidad de
tratamiento adicional para la incontinencia de
urgencia
abstinencia despus de la operacin, pero no
cambi
plan de tratamiento global o la toma de decisiones
a
modificar o cancelar la operacin. Esta bsqueda
de pro-
ciona un mayor apoyo a las directrices actuales
que los pacientes con IUE demostrable en la
oficina
evaluacin puede someterse a un tratamiento
quirrgico
sin urodynamics.9
Por ltimo, los datos a largo plazo para el uso de
sacrocolpopexia abdominal como quirrgica
tratamiento para el POP se presentaron en un
estudio
por los trastornos de suelo plvico red.10
El estudio inform resultados despus de una
mediana
de 7 aos para los participantes en el cuidado
(Colpopexia y Urinarios Reduccin de esfuerzos)
84 | 01 2014
juicio. El estudio CARE 2 aos inicialmente com-
sacrocolpopexia pelada con y sin
concomitante uretropexia Burch para la IUE y
Resultados POP. El ltimo informe utiliza datos
Del estudio CARE extendida para 126 mujeres
(59% de la cohorte original). El fracaso era
definido como POP sintomtico o anatmica
fracaso que requieren retratamiento, inform la
auto-
bulto en vagina o POP cuantificacin eva-
acin demostrando anatmica recurrente
prolapso. El pro-composite estimado
capacidad de fracaso de sacrocolpo-abdominal
pexia a los 7 aos fue de 0,48 y 0,34 para los
pacientes
con y sin uretropexia concomitante,
tasas respectivamente-de fracaso que aumentaron
lo largo del tiempo en comparacin con el fracaso
POP 5 aos
(Probabilidad de 0,39 y 0,29 para los pacientes
con y sin uretropexia concomitante,
, respectivamente), lo que indica que tanto
temprana
y fracasos tardos son comunes. Adems,
los autores informaron de un sintomtico y
malla y sutura exposicin ejem-detectado
tasa de 9,9% para esta poblacin, que tambin
aumentado con el tiempo y es ms alto que ante-
ously reportado para transabdominal colocado
de malla, lo que indica que un seguimiento
estrecho para
signos y sntomas de la malla o sutura expo-
Seguro es tan importante en este grupo, ya que es
en
pacientes con malla transvaginal.
Varios avances en el tratamiento de la OAB
en hombres y mujeres fueron estudiados de forma
activa y
ampliamente utilizado en la clnica en 2013
despus de que el pub-
cacin de los ensayos clnicos fundamentales,
incluidos mira-
tratamiento begron. Los resultados para los
tratamientos
para la IUE y POP se analizaron para obtener
opor-
nidades de mejora. Mirando hacia el futuro,
estudios en 2014 es probable que investigar cmo
para integrar mejor estos resultados en clnica
directrices y algoritmos y promover
innovacin donde los resultados pueden ser
mejorados.
CNCER DE PRSTATA EN 2013
Departamento de Urologa de la Universidad de
Michigan, 1500 Oriental Medical Center Drive,
3875 Taubman Center, SPC 5330,
Ann Arbor, MI 48109-5330, EE.UU. (L. Cox,
J. P. Clemens).
Correspondencia a: J. P. Clemens
qclemens@umich.edu
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1.
El papel cambiante de la proyeccin
de imagen
en la atencin clnica
Rahul Aggarwal y John Kurhanewicz
Avances considerables en el cncer de prstata en 2013 han surgido
desde el campo de la imagen. Hiperpolarizado 13C-RMN puede monitorear metablica
actividad para identificar la enfermedad de alto grado y la respuesta al tratamiento, y la
novela
Radiotrazadores PET pueden identificar distintos subconjuntos de pacientes con
avanzada
enfermedad. Estos ejemplos ponen de relieve los progresos realizados en todas las
etapas de la atencin.
Aggarwal, R. & Kurhanewicz, J. Nat.. Rev. Urol. 11, 75-77 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;
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Junto a los avances en el desarrollo de frmacos,
2013 ha sido sin duda el ao de imag-
cin en el cncer de prstata. Imgenes
Emergentes
modalidades se estn aplicando en absoluto
puntos en el proceso de la enfermedad-que incluye
al
diagnstico inicial, durante la vigilancia activa de
UROLOGA
puede mejorar el riesgo clnico tndar
criterios de estratificacin, pero an son propensos
a
error de muestreo en relacin con la biopsia pro-
procedimiento. 2 Teniendo en cuenta esta
limitacin, mpMRI
podra tener utilidad clnica en la expansin de la
nmero de pacientes con bajo riesgo confirmado
enfermedad que sera candidato adecuado
Las fechas para la vigilancia activa. Al mismo
tiempo, la tcnica puede mejorar la capacidad
para detectar la enfermedad oculta de alto grado y
identificar a los pacientes que deben recibir defini-
tiva terapia local. Una revisin publicada en
2013 incluy 133 pacientes que se sometieron a
mpMRI una mediana de 60 das antes de radical
ctomy de prstata. 3 Los investigadores
demostraron
que mpMRI fue mejor de lo comn clnicamente
sistemas de puntuacin Cal (D'Amico, Epstein y
UCSF-CAPRA) a la correcta clasificacin
pacientes como apropiadas para el tratamiento
contra
vigilancia activa sobre la base de domi-
volumen tumoral nante, predominante Gleason
patrn y extracapsular o vescula seminal
invasin. Slo uno de los 13 pacientes con
enfermedad patolgica de alto riesgo se clasific
como de bajo riesgo en mpMRI. Aunque
prospectiva
se requiere validacin tiva utilizando un estndar
de-
sistema de puntuacin ized MRI, y la integracin de
basada en la prediccin genmica recientemente
validado
las puntuaciones son esenciales, mpMRI tiene el
potencial
a desempear un papel clave en la mejora de la
acu-
cracia de seleccionar candidatos idneos para
la vigilancia activa.
Una nueva tcnica de imgenes de resonancia
magntica molecular,
hiperpolarizado 13C-RMN, que se basa en
la deteccin de ncleos de carbono en lugar de
protones, tambin tiene el potencial de mejorar
diagnstico de cncer, la estratificacin del riesgo
y,
en particular, el seguimiento del tratamiento
respuesta. 13C-RMN proporciona mayor espacio
y resolucin temporal en comparacin con
1H-MRSI y puede ser utilizado en la no invasiva
evaluacin en tiempo real de la actividad
metablica a
cncer de imagen. Por ejemplo, 13C-piruvato-a
metabolito implicado en la sntesis de lactato
Avances claves
Biopsias Multiparmetrico MRI (mpMRI) focalizados produjeron mayores tasas de cncer de prstata
deteccin, incluyendo clnicamente significativa (Gleason 4) La enfermedad, que el estndar de 12 ncleos guiar
biopsia, lo que demuestra su potencial para mejorar la stratification1 riesgo
mpMRI obtenido mejores resultados que los sistemas de puntuacin de evaluacin clnica en la prediccin de qu
pacientes
fueron candidates3 vigilancia activa apropiada
Un ensayo de fase I demostr la seguridad y la viabilidad de hiperpolarizado 13C-RMN para proporcionar bienes
evaluacin no invasiva de tiempo de actividad metablica para ayudar al diagnstico del cncer, la estratificacin
del riesgo
y monitoring4 la respuesta al tratamiento
Dos agentes de colina PET-11C y 18F-NaF se ha demostrado que han mejorado la sensibilidad
en comparacin con los mtodos convencionales en la deteccin de la linfa involvement4 nodo y la presencia de
metastases5 hueso
Enfoques de imagen molecular basados en PET Nuevo tienen promesa como biomarcadores en tcnicas
avanzadas de
el cncer de prstata en etapa, distinguiendo entre andrgeno-receptor-dependent8, 9 y tratamiento-
emergente cancer10 prstata neuroendocrino
enfermedad localizada, en caso de recidiva
bioqumica
y en la enfermedad metastsica, y es probable que
forma considerable los patrones de prctica en
aos
por venir.
La prctica estndar actual de diagnosticar
cncer de prstata implica transrectal samp-
ling de 10-14 ncleos bilaterales de prstata
el tejido de cncer. Sin embargo, una sustancial
falsa-
tasa negativa se asocia con este enfoque,
especialmente con las lesiones en los pros-anterior
glndula tate. Basado protones Multiparmetrico
(1H) MRI (mpMRI), usando T2, difusin
ponderada, c dinmico ontraste mejorada
y 1H espectroscpico de resonancia magntica
imgenes (1H-MRSI) secuencias pueden abordar
estas cuestiones mediante la evaluacin de toda la
prstata-
proporcionar orientacin para las biopsias dirigidas.
Por ejemplo, Puech et al.1 examin 95 hombres
con sospecha de cncer de prstata sobre la base
de una lesin sospechosa detectada en mpMRI.
Biopsias dirigidas MRI en estos hombres dieron
tasas ms altas de cncer, incluyendo clnicamente
cncer de prstata significativa definido por
cualquiera
Gleason 4 patrones, de un estndar sys-
sistemtica de 12 ncleos guiado por ecografa
biopsia, particularmente en la regin anterior de
la gland.1 Aunque se requiere la validacin
en una poblacin de pacientes no enriquecido ms
amplio,
como se seguimiento a largo plazo de los datos en
forma precisa
determinar la tasa de biopsia de falsos negativos,
la
uso de pre-biopsia mpMRI podra eventu-
aliado incorporarse en diag-estndar
algoritmos de tics para aumentar la sensibilidad de
este enfoque para detectar clnicamente
significativa
cncer de prstata de alto grado.
Para los pacientes con una prstata establecido
diagnstico de cncer, evitando sobre el
tratamiento
de bajo riesgo, localizada clnicamente
insignificante
el cncer de prstata se ha estimulado el desarrollo
de
cin de estrategias de vigilancia activa que
incorporar biopsias seriadas y PSA medida-
Ment. Sin embargo, a pesar de las ganancias en
popularidad,
preocupaciones sobre el riesgo de ser detectado
enfermedad de alto grado a menudo los pacientes
rpidas a
optar por un tratamiento definitivo en ausencia
evidencia de objetivo de estadificar la enfermedad.
Biomarcadores predictivos genmicas Novel
a travs de la gluclisis aerbica, un camino
upregulated
en las clulas cancerosas por medio de la Warburg
efecto se puede utilizar a travs de un espectro de
tumores malignos que incluye el cncer de
prstata.
En el primer estudio de fase I de vez metablica
MRI usando 13C-piruvato reportado en 2013,
31 pacientes sin tratamiento previo con biopsia-
cncer de prstata localizado fueron probados
inscritos, la mayora de los cuales tenan Gleason
3 + 3 pacientes enfermedad.4 fueron inyectados
con la
Piruvato marcado con 13C, poco despus de que
su conversin en lactato se pudo observar
en los tumores de prstata y, en algunos casos, en
regiones de cncer que no fueron detectados por
RM convencional. Aunque biop-dirigido
sies no eran obligatorios en el diseo del estudio,
un paciente con diagnstico previo
De Gleason 3 + 3 adenocarcinoma de prstata con
enfermedad unilateral en la RM ha demostrado
tener
elevaciones bilaterales en la relacin de lactato a
piruvato de 13C-RMN. Tumor de este paciente
posteriormente fue eclipsado y actualizado,
de Gleason 3 + 4 cncer bilateral, sobre dirigido
Biopsia guiada por 13C-RMN. 13C-RMN de la hiper-
piruvato polarizado tanto, podra tener un
papel en la deteccin de enfermedad oculta de alto
grado
para ayudar en la seleccin del tratamiento y
pronstico-
cin de los pacientes con cncer de prstata
localizado
cncer. Se necesitan estudios futuros para
pacientes
definir la utilidad de esta modalidad de imagen
en la evaluacin de la respuesta al tratamiento, y el
pro-
Se necesitan estudios prospectivos para
correlacionar
hallazgos de imagen con el grado histolgico en
el momento de la prostatectoma radical.
Aproximadamente el 25-35% de los pacientes
que
responder inicialmente a la terapia local definitiva
experimentarn una recada bioqumica. PSA
tiempo de duplicacin, grado de Gleason en el
momento de
el diagnstico y el intervalo de tiempo desde
definitiva
terapia para la incidencia de recada se utilizan
para
predecir los patrones de recurrencia (locorregional
frente a distancia), pero existe una considerable
superposicin entre estas mtricas clnicos. PET-
imgenes basado podra ofrecer una mayor
sensibilidad
Macmillan
Enero 2014 | 85
UROLOGA
mtodo de deteccin de la enfermedad regional, a
distancia
propagacin de la enfermedad o ambos que los
convencionales
imgenes transversales y clnica para-
metros. A 2013 revisin sistemtica y meta-
anlisis de 19 estudios independientes de alto
iluminado el beneficio potencial de 11C-colina
Imgenes PET, lo que demuestra un favor-
sensibilidad y especificidad para poder detectar
cncer recurrente: la sensibilidad y especfica-
dad para la deteccin en la fosa prosttica eran
75,4% y 82% y para la metstasis de los ganglios
linfticos-
tases fueron de 100% y 81,8%, respectivamente5
PET-11C-colina fue aprobado recientemente en el
Clnica Mayo de alto volumen (Rochester, MN,
EE.UU.) para la deteccin de enfermedad
recurrente.
Adems, 18F-NaF PET ha demostrado
aumento de la sensibilidad para la deteccin
distante
Las metstasis seas en comparacin con el
convencional-
gammagrafa sea cional 99Tc, incluyendo
pacientes
con la enfermedad bioqumicamente una recada
que estn
en riesgo elevado de enfermedad metastsica,
debido a
un rpido aumento de level.6 PSA srico
La terapia de privacin de andrgenos es el
estndar de tratamiento para los pacientes con
recurrentes
el alquiler o la enfermedad metastsica, pero todos
los pacientes
eventualmente desarrollar pros-resistentes a la
castracin
cncer tate (CRPC). Considerable molecu-
heterogeneidad LAR subyace en la biologa de los
CRPC, con la continua dependencia de andro-
la sealizacin del receptor gen (AR) mediada que
con frecuencia da lugar a AR-independiente,
impulsado por la c-MYC prstata neuroendocrino
cncer (NEPC) como un tratamiento emergente
response.7 adaptativo Aunque hay actualmente
biomarcadores disponibles son capaces de
fcilmente
identificar y predecir los subgrupos de pacientes
que son ms propensos a responder a conti-
terapia UED AR dirigido, nueva sede en PET
enfoques de imagen molecular pueden ofrecer una
alternativa adecuada y tienen el potencial de
distinguir con precisin pros-AR-dependiente
cncer tate de NEPC tratamiento emergente.
De hecho, 18F-fluoro-5-Dihidrotestosterona
(18F-FDHT)-PET se utiliza como un pharmacody-
namic biomarcador de AR ligando vinculante en el
ensayos clnicos de fase temprana de la segunda
generacin-
antagonistas de AR racin ARN-509 y enzalu-
acetamida, y ayud a guiar la recomendada
seleccin de la dosis en fase II de estas dos
agents.8
Emergentes sondas moleculares tienen por objeto
ampliar
la capacidad de la PET para medir
AR aguas abajo transcripcional activi-
dad. En 2013, se inform que uno de esos sonda;
89Zr-J591/PSMA, una prstata radiomarcado
antgeno especfico de membrana (PSMA) de la
sonda,
se muestra a estar inversamente relacionada con
AR
activity.9 transcripcional En otro ejemplo,
deteccin de NEPC tratamiento emergente
impulsado por c-myc fue realzada con la
uso de 89Zr-de la transferrina, que se une a la
86 | 01 2014
receptor de transferrina un transcripcional directa
objetivo de c-MYC. Los estudios preclnicos tienen
demostrado la viabilidad de este enfoque,
y los resultados de los estudios clnicos iniciales
son
ansiosamente awaited.10 Finalmente, las ventajas
de
Resonancia magntica y PET del cncer de
prstata son
se fusion con el desarrollo de la clnica-
instrumentos cal PET-MRI, que facili-
litar un metabolismo ms amplio y
caracterizacin funcional de ambos localizada
y enfermedad8 metastsico
En 2013, los avances clave en la aplicacin de
imgenes fueron reportados en todo el espectro
estados de enfermedad de clnicas en el cncer de
prstata.
Mirando hacia el futuro, de forma prospectiva la
validacin
tecnologas de la imagen, idealmente con
concurren-
alquilar integracin de genmica emergentes y
anlisis molecular, ayudarn a una mayor
definir el papel de la imagen en la atencin clnica
de los hombres con cncer de prstata.
Departamento de Medicina, Divisin de
Hematologa / Oncologa de la Universidad de California
San Francisco, 1600 Divasadero Street,
A717 de habitaciones, Caja de 1711, San Francisco,
CA 94115, EE.UU. (R. Aggarwal). Departamentos
de Medicina y Radiologa y Biomdica
Imaging, Universidad de California, San Francisco,
1700 4th Street, Byers Hall, Room 203,
San Francisco, CA 94158, EE.UU. (J. Kurhanewicz).
Correspondencia a: J. Kurhanewicz
john.kurhanewicz @ radiology.ucsf.edu
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Cncer de rin en 2013
Desde la comprensin molecular
a los avances clnicos
Chung-Han Lee y Robert J. Motzer
Big data y la biologa computacional puso en primer plano un nmero
de posibles mutaciones viables y dianas en clulas claras del rin
El carcinoma de clulas en el 2013. A medida que continuamos a desentraar los
mecanismos moleculares
fundamentos de la tumorignesis y la progresin, los beneficios clnicos
eventualmente ser cosechado.
Lee, C.-H. Y Motzer, R. J. Nat.. Rev. Urol. 11, 77-79 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013;
doi: 10.1038/nrurol.2013.307
2013 fue un ao importante en el que
conocimientos se consiguieron en el cncer de
rin,
del tratamiento de la enfermedad a su bajo-
acostado biologa. El pazopanib y sunitinib son
receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular
(VEGFR) orientada receptor tirosina quinasa
inhibidores (TKIs) dirigida selectivamente hacia
VEGFR-2. ITC a menudo tienen efectos fuera de la
meta
en quinasas relacionadas, y in vitro proyeccin de
paneles de quinasas sugiere que el pazopanib
tiene menos interacciones fuera de objetivo que
suni-
tinib.1 Estos medicamentos fueron aprobados para
su uso en
el ajuste de primera lnea en clulas claras
metastsico
El carcinoma de clulas renales (ccRCC) sobre la
base
de comparaciones con el placebo e IFN-,
respectivamente. En 2013, un gran aleatorizado
ensayo de fase III (COMPARZ; NCT00720941)
compar los dos frmacos cabeza a cabeza en el
primera lnea setting.2 El ensayo alcanz su
principal
punto final de forma independiente evaluaron la
UROLOGA
Glucosa Piruvato Los cidos grasos
Lactato Acetil-CoA
Acetil-CoA
El oxaloacetato Citrato
El oxaloacetato
cis-aconitato Malate
Ciclo de Krebs
Fumarato Isocitrato
Succinato
Succinil-CoA
-Cetoglutarato
BPTES
Glutamato
La hipoxia o pseudohypoxia
Normoxia
Glutamina
Figura 1 |BVS prdida induce carboxilacin reductiva. En condiciones ricas en oxgeno, las clulas normales
sintetizar cidos grasos a travs de citrato derivada de glucosa. Por el contrario, bajo condiciones hipxicas o
condiciones-tales como la acumulacin de HIF pseudohypoxic travs de la prdida de BVS-ccRCC sintetiza
cidos grasos a travs de citrato de glutamina-derivado. Abreviaturas: ccRCC clulas renales de clulas claras,
carcinoma; HIF, el factor inducible por hipoxia; TCA, cido tricarboxlico.
la supervivencia libre de progresin (PFS), y
mostr
que pazopanib no fue inferior al sunitinib
con respecto a la SSA (hazard ratio [HR] 1,05;
IC del 95% 0,90 a 1,22). En general, la COMPARZ
resultados indican que pazopanib y suni-
tinib tienen eficacias similares, pero pazopanib
tiene mejores efectos sobre la seguridad general y
adversos
perfiles (incluyendo la fatiga y el recuento de
sangre
ventajas de supresin) y est aso-
ATED con una calidad de vida superior; Sin
embargo,
pazopanib se asoci con un mayor
incidencia de la elevacin de las enzimas
hepticas. La
perfil de seguridad superior de la fuerza pazopanib
ser atribuible a su mayor selectividad
para VEGFR-2, aunque la evidencia definitiva
apoyo de esta hiptesis se necesita. Dado
la eficacia equivalente de estos tratamientos,
terapia de primera lnea ya se puede personalizar
para particular, la tolerancia de cada paciente.
Adems de este importante hallazgo en
el manejo clnico de los pacientes con
ccRCC, 2013 fue un ao muy interesante en el
rin
la investigacin bsica sobre el cncer, que
impulsa descu-
erie en la tumorignesis y el poder en ltima
madamente conducir a la identificacin de la
novela
objetivos para la terapia. Los hallazgos de la
Cncer Genome Atlas (TCGA) marc
la realizacin de un ambicioso proyecto para
caracterizar molecularmente y catlogo
muestras de tumores derivados del paciente
ccRCC.3
fueron analizadas en mltiples plataformas que
Los ensayos incluidos para las alteraciones
somticas,
La metilacin del ADN y expresin de ARN,
la identificacin de 19 genes mutados de manera
significativa,
incluyendo la remodelacin de la cromatina
epigentica
agentes, tales como SETD2, PBRM1, ARID1A
y SMARCA4.3 promotor Global hiper-
metilacin, lo que conduce a gen Silenc-
cin, tambin se correlaciona con la etapa alta y
grado en ccRCC. Adems, la correlacin
de expresin de perfiles de ARN con la
supervivencia
ticas carcter resaltado la impor-
miento de las vas metablicas en ccRCC.
Malo supervivencia fue demostrado que se
correlaciona
con un cambio metablico que regula a la baja
genes implicados en el cido tricarboxlico
(TCA) del ciclo y upregulates genes del
va pentosa fosfato y la glutamina
transporte, aunque la genmica exacta
y mecanismos epigenticos que conducen a
estos cambios en la expresin de ARN no son
todava understood.3 Este cambio metablico sug-
Gests que ccRCC es un modelo para el cncer
el efecto Warburg, 4 mediante el cual los cnceres
basarse predominantemente en la gluclisis como
su
fuente de energa. Estos datos tambin sugieren
que los
glutamina es un metabolito clave en ccRCC
gnesis pato, pero ms metabolmico
evaluacin de ccRCC es necesario totalmente
comprender los mecanismos en juego.
Las caractersticas metablicas de ccRCC
sugerido por TCGA se apoyaron ms
por otra la investigacin bsica publicados en
2013,
la investigacin de las funciones cruciales de
glutamina
metabolismo y la modificacin epigentica
en ccRCC. Un estudio demostr que la hipoxia
inducible factor (HIF) impulsa glutamina
dependencia en ccRCC; 5 HIF elevado es
un resultado directo de la prdida de la enfermedad
de Von Hippel-
Supresor de tumores Lindau (codificada por
BVS)-el mutacin ms comn en
ccRCC.3 En la presencia de HIF elevada,
glutamina se convierte en una fuente de energa
fundamental
para el anabolismo de lpidos por carboxi-reductiva
mento, 5 que es un mecanismo implementado
para revertir el ciclo de Krebs para producir citrato
desde -Cetoglutarato sin requerir
acetil-CoA a partir de la gluclisis (Figura 1) 0,6
Prdida
de BVS induce una glutamina-dependiente
fenotipo mediante el cual la proliferacin celular
puede ser
inhibido por la captacin de glutamina o tratar-
Ment con inhibidores de la glutamina metabo-
lismo. Como se muestra por estudios en lneas
celulares,
este fenotipo puede ser rescatado por reintro-
produccin de BVS o la administracin de
suplementos de clulas
catabolitos de glutamina permeables, que
derivacin del farmacolgicamente inducido
defectos en metabolism.5 Tratamiento de ccRCC
modelos de ratones con xenoinjertos BPTES, un
gluta-
inhibidor deshidrogenasa compaero que acta en
una
paso crtico en el metabolismo de la glutamina
a los lpidos, tambin inhibi growth.5 tumoral
Dada la correlacin entre upregula-
cin de los transportadores de glutamina y peor
supervivencia identificado por TCGA, inhibidores
de la 3
del metabolismo de la glutamina puede ser po-
frmacos candidatos ciales para la exploracin,
que
sera novedoso en ccRCC. Adems,
la comprensin de la interaccin entre la glutamina
metabolismo de la mina y el paisaje gentico
de ccRCC podran identificar subgrupos de
pacientes
que derivara el mayor beneficio de
inhibidores del metabolismo de la glutamina.
Otro informe en 2013 del TCGA
sugiere que ccRCC es una enfermedad de epi-
modificacin gentica, sobre todo en trminos
de conducir la metstasis. 7 Aunque BVS
la prdida es la mutacin ms comn en
ccRCC, no es suficiente por s solo para conducir
genticos "hits"-tumorignesis adicional
son necesarias para promover la patognesis.
Los datos de TCGA mostraron que epigentica
modificadores, tales como PBRM1, SETD2 y
BAP1 (Que son todos los que participan en
chroma-
remodelacin estao ling) son los ms comunes
mutaciones en ccRCC despus VHL. Sin embargo,
Enero 2014 | 87
UROLOGA
Avances claves
Desde el punto de vista clnico, pazopanib
convertido en la preferida de primera lnea
tratamiento para la metstasis renal de clulas claras
carcinoma de clulas (ccRCC) con la publicacin
del data2 COMPARZ
ccRCC surgi como un modelo de la
Efecto Warburg, con los patrones metablicos
que muestra regulacin a la baja de la
ciclo de los cidos tricarboxlicos y la regulacin al alza
de transporte de la glutamina, la gluclisis y
shunt3 fosfato de pentosa, 5
Clulas metastsicas muestran un aumento en
CXCR4 expresin, que se muestra a
mejorar el potencial metastsico de la
clulas, y se correlacionan con un mal supervivencia7
cmo las mutaciones en estos genes contribuyen
a ccRCC patogenia sigue siendo poco
entendido, clones especialmente ya que slo raras
son capaces de metstasis siembra rpidamente
(como
ilustrada por el hecho de que la inyeccin de la
parental poblacin en lnea de clulas en ratones
desnudos
tpicamente resulta en slo tumor local para-
macin) 0.7 En su estudio, Vanharanta et al.7
subpoblaciones aisladas de las clulas de cncer
de
una lnea celular derivada originalmente de un
paciente
con enfermedad metastsica generalizada, y
encontrado
que el potencial metastsico de estas clulas
fue variable. De hecho, se determin que
alteraciones en la expresin de los objetivos de la
BVS-HIF era
asociado con la metstasis. La expresin gnica
perfilado identificado la quimiocina (C-X-C
receptor de adorno) 4-gen CXCR4 como el
gen ms upregulated en el metastsico
clones ccRCC. CXCR4 expresin es HIF-2-
dependiente y, aunque BVS prdida es sufi-
ciente para inducir la acumulacin de HIF-2, el
salida transcripcional de HIF-2 acumula-
cin es variable. En las clulas metastsicas, una
disminucin
en el marco represivo en la histona 3 lisina 27
(H3K27me3) se produce cerca de la CXCR4 locus,
que a su vez aumenta CXCR4 expresin
y aumenta el potencial metastsico de la
clulas, un evento correlacionado con una pobre
supervivencia.
Estos datos facilitan nuestra comprensin de
los cambios en ccRCC que inducen tumores
progresin. De hecho, con la alta preva-
prevalencia de mutaciones en la cromatina
remodelacin-
protenas ling, agentes que inducen significativa
cambios en la expresin de genes pueden tener
efectos dramticos en la patognesis; si
estas alteraciones inducen objetivos viables de
drogas
en ccRCC an est por verse.
, La investigacin global de cncer de rin
beneficiado
en gran medida de la tendencia mundial de los
grandes datos y
biologa computacional en 2013. De hecho,
estos estudios generaron muchos atractivos
hiptesis que merecen mayor investigacin-
cin. Ahora vamos a ser capaces de aprovechar
nuestra
ampliar el conocimiento para diversificar nuestra
cach
objetivos y agentes para el tratamiento de los
disponibles
miento de los pacientes con cncer de rin, que
es el objetivo final.
Genito-urinario Servicio de Oncologa, Departamento
de Medicina de Cncer Memorial Sloan-Kettering
Center, 1275 York Avenue, Nueva York,
NY 10021, EE.UU. (C.-H. Lee, R. J. Motzer).
Correspondencia a: R. J. Motzer
motzerr@mskcc.org
RJ Motzer declara asociaciones con la siguiente
empresas: Genentech, GlaxoSmithKline, Pfizer
y Novartis. Ver el artculo en lnea para obtener detalles completos
de las relaciones. C.-H. Lee declara no
intereses en competencia.
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6.
7.
88 | 01 2014

Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Urologa:
*
Biopsia transperineal de la prstata-es este el futuro?
Dwayne TS Chang, Benjamin Challacombe y Nathan Lawrentschuk
Biopsia de prstata transperineal est resurgiendo despus de dcadas de ser
una alternativa a la biopsia transrectal infrautilizado guiada por transrectal
ecografa (ETR). Los autores describen la evolucin tanto
las tcnicas de biopsia de prstata, centrndose en las implicaciones clnicas
del abordaje transperineal y las posibles direcciones futuras para
biopsia de prstata.
doi: 10.1038/nrurol.2013.195
*
La estratificacin del riesgo en el cribado del cncer de
prstata
Monique J. Roobol y Sigrid V. Carlsson
El cribado del cncer de prstata es un tema controvertido en el campo de la
urologa. En lugar de adoptar un enfoque de "una talla para todos ', los mdicos son
propensos a realizar la evaluacin de riesgos personalizado para minimizar el riesgo de
consecuencias negativas, como la ansiedad, la realizacin de pruebas innecesarias y las biopsias,
sobrediagnstico y sobretratamiento. En esta revisin, Monique J. Roobol y
Sigrid J. Carlsson se centran en los efectos de los cambios en la actitud hacia la PSA
pruebas en la estratificacin del riesgo.
doi: 10.1038/nrurol.2012.225
*
Los estudios protemicos de biomarcadores urinarios de la prstata, la vejiga
y los cnceres de rin
Steven L. Wood, Margaret A. Knowles, Douglas Thompson, Peter J. Selby
y Rosamonde E. Bancos
En esta revisin, Wood y sus colegas discuten el uso de la orina como fuente
de biomarcadores y esbozar los principales mtodos de protemica que se utilizan para
identificar biomarcadores en la orina. Los estudios preliminares que se han realizado
para identificar potenciales biomarcadores de cncer de prstata, del cncer de vejiga y renal
Se discute el carcinoma de clulas.
doi: 10.1038/nrurol.2013.24
*
BCG inmunoterapia para el cncer de la vejiga efectos de subcepa
diferencias
Christine Gan, Hugh Mostafid, Muhammad Shamim Khan y David JM Lewis
BCG no es una variedad definida sino una familia de subcepas regionales con marcado
diferencias genticas. En esta revisin, los autores discuten los mecanismos por los
que la inmunoterapia con BCG induce su actividad antitumoral y tratamiento
toxicidad limitante, y el efecto que las diferencias genticas y fenotpicas
entre subcepas BCG podran tener sobre estos efectos.
doi: 10.1038/nrurol.2013.194
*
El tratamiento quirrgico de la IUE femenina: existe una regla de oro?
Ashley Cox, Remitente Herschorn y Livia Lee
La alta prevalencia de la IUE ha llevado al desarrollo de varios quirrgica
las opciones de tratamiento, pero cul es el patrn oro? Aqu, los autores
discutir la evidencia disponible en un intento de responder a esta pregunta. Ellos
tambin discutir las opciones para la incontinencia urinaria mixta, esfnter intrnseco
deficiencia y recurrente IUE.
doi: 10.1038/nrurol.2012.243
*
Leve a moderada hidronefrosis sistemas de clasificacin de postnatal
y la gestin
Matthew D. Timberlake y C. D. Anthony Herndon
No existen pautas universales para el manejo de pacientes con insuficiencia renal leve
a moderada hidronefrosis prenatal (ANH). En esta revisin, los autores
evaluar los datos y presentar su propio enfoque de riesgo postnatal
estratificacin y gestin, incluidas las recomendaciones relativas a serial
horario de la ecografa, los antibiticos profilcticos, cistouretrografa miccional
y la gammagrafa renal.
doi: 10.1038/nrurol.2013.172
*
Adaptacin o de seleccin-mecanismos de resistente a la castracin
cncer de prstata
Yang Zong y Andrew S. Goldstein
Los hombres con cncer de prstata a menudo responden a la terapia de privacin de andrgenos
slo a la recada despus y desarrollar la enfermedad castracin resistente letal. Dos
modelos de adaptacin y seleccin-se han descrito para explicar cmo
la enfermedad progresa a esta etapa. En esta revisin, los autores describen
cada modelo y muestran que ambos modelos podran contribuir a avanzado
cncer de prstata.
doi: 10.1038/nrurol.2012.237
*
Contemporneo estudio diagnstico de los tumores de clulas germinales
testiculares
Klaus-Peter Dieckmann, Ulrich Frey y Guntram Lock
Cualquier masa descubierto en el testculo puede ser canceroso y, por lo tanto,
Debe hacerse todo lo posible para caracterizar la lesin. Esta revisin destaca
aspectos modernos de la exploracin clnica, las modalidades de formacin de imgenes del
escroto,
y las tcnicas quirrgicas utilizadas para la exploracin de los testculos.
doi: 10.1038/nrurol.2013.254
*
Aspectos urolgicos del VIH y el SIDA
Chris F. Heyns, Shaun G. Smit, Andr van der Merwe y Amir D. Zarrabi
En esta revisin, Heyns et al. proporcionar informacin actualizada sobre las complicaciones
urolgicas
asociado con el VIH y el SIDA en los hombres tratados durante la era de ART, centrndose en
artculos publicados en la ltima dcada.
doi: 10.1038/nrurol.2013.230
*
Vista general de los ltimos tratamientos para el cncer de prstata resistente a la
castracin
Mohamed Bishr y Fred Saad
En esta revisin, Saad y Bishr presentan una visin general de los diferentes
enfoques de gestin para los pacientes con CRPC, prestando especial atencin
a los agentes y terapias aprobadas recientemente que han mostrado resultados prometedores
en la fase III de los ensayos.
doi: 10.1038/nrurol.2013.137
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desde el siglo 19 hasta la act ualidad
La i nfecci n y l a sepsi s uri nari a despus
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01 2014

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