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Remifentanil en sedaciones

Historia
Los opioides son medicamentos que se conocen desde hace mucho tiempo en
la humanidad1. Prueba de ello son las primeras referencias a jugo de la
amapola que se encuentra en los escritos de Teofrasto en el siglo III a.C. y
posteriormente en escritos, árabes que lo introdujeron a Oriente y Paracelso en
al siglo XII.

En 1806 Sertuner informo del aislamiento del una sustancia pura del opio a la
que denominó morfina. Después sobrevino el descubrimiento de otros
alcaloides del opio; la codeína por Robiquet en 1832, la papaverina por Merck
en 1848. Ya para mediados del siglo XIX empezó a diseminarse por todo el
mundo médico el empleo de alcaloides puros en lugar de los preparados del
opio bruto.

En el siglo XX en Estados Unidos se intensifico el abuso de los opioides debido


a que existía una disponibilidad sin restricciones, al influjo de inmigrantes
fumadores de opio desde Oriente y a la invención de la aguja hipodérmica para
su uso parenteral.

Este problema de adicción condujo a la búsqueda de analgésicos potentes,


libre de efectos adictivos. Poco antes y poco después de la 2da Guerra Mundial
aparecieron en la medicina clínica la meperidina y la metadona. La nalorfina no
tenía los problemas de la morfina e incluso antagonizaba los efectos de esta.
Su particular perfil farmacológico llevo a la síntesis de compuestos
antagonistas puros como la naloxona y compuestos con acciones mixtas como
la pentazocina , el butorfanol y la buprenorfina.

Sin embargo no se pudo encontrar un compuesto único con propiedades


analgésicas sin el efecto adverso de la adicción.

Una parte muy importante además de las clases de química de los opiáceos
analgésicos vino con la introducción de las 4-anilinopiperidinas por Janssen por
alrededor de 1960. El enfoque de Janssen fue el de diseñar compuestos de alta
potencia, como una manera para tener de selectividad y baja toxicidad, y
luego adaptar las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas para
permitir que diferentes aplicaciones terapéuticas. Es así como se desarrollaron
el fentanil y sus análogos el sufentanil, el alfentanil y recientemente el
remifentanil.

El remifentanil es una droga de desarrollo más reciente2 3 producto de la


búsqueda de una droga para el uso durante la inducción y el mantenimiento de
la anestesia, que de una analgesia rápida, intensa y titulable. Fue aprobada por
la FDA en 1996 para su uso para la inducción y mantenimiento de anestesia
general en pacientes hospitalizados y ambulatorios.

El remifentanil es un opioide derivado de la clase de las anilidopiperidina. Es la


sal de 3- (4- metoxicarbonil – 4 - [(1- oxopropil) fenilamino] -1- piperidina)
acido propanoico, metil ester Ilustración 1. Es suministrada como base
cristalina liofilizada de color blanco que debe de ser reconstituida en el
momento de la administración. Una vez reconstituida tiene un pH de ± 3,0 y un
pKa de 7,074. Sufre degradación espontánea pero a un pH menor de 4, es
estable por 24 horas. Es soluble en lípidos con un coeficiente de partición
octanol: agua de 17,9 a pH de 7,4. Se enlaza en un 70 % a sal proteínas. Tiene
fuerte afinidad por los receptores de opioides µ y menos por los receptores δ
óκ . Es antagonizado por la naloxona. Su principal metabolito resultado de su
metabolismo por las esterasas plasmáticas es el GR909291A. Este se une de
manera similar a los receptoresµ , δ y κ , pero con una afinidad de 800 a 2000
veces menor que el remifentanil.

Ilustración 1

Farmacocinética
El remifentanil tiene la configuración normal de los opioides pero contiene un
enlace éster que hace al compuesto susceptible de ser metabolizado por
esterasas en la sangre y en otros tejidos. Sus propiedades farmacocinéticas
intravenosas han sido investigadas en pacientes quirúrgicos de todas las
edades y en voluntarios sanos adultos así como en pacientes con daño renal o
hepático. No existe diferencias significativas en el perfil farmacocinético de la
droga en pacientes con lesión hepática o renal.
Exhibe un perfil farmacocinético lineal, dosis dependiente con distribución
descrita como bi o tri compartimentar Tabla 15. La droga se distribuye
rápidamente a través del cuerpo, tiene un volumen pequeño de distribución en
el estado de estable (Vdss) de 269 – 415 ml/kg. La droga se equilibra
rápidamente a través de la barrera hemato encefálica. Al compararlo con el
alfentanil, el remifentanil tiene un volumen de distribución en el
compartimiento central (Vdc ) y vida media de distribución. Su gran diferencia
radica en la depuración promedio la cual es 5 veces mayor para el remifentanil
y su t ½ β promedio más corto por lo que exhibe un perfil mayormente
biexponencial que triexponencial. El volumen de distribución del fentanil es 10
veces y su depuración es aproximadamente un tercio menor que del
remifentanil. El Sulfentanil sufre una distribución significativa dentro del
compartimiento periférico y depende de la transformación hepática para su
biotrasnformación. En la Ilustración 2 se puede apreciar la la vida media
sensible a contexto (el tiempo que es requerido por in a droga para disminuir
su concentración plasmática en un 50% luego de la cesación de infuson6

Ilustración 2

Tabla 1

Parámetro

Vdss (l) 24,31

Vdc (l) 0,153

t ½ π (min) 0,94

t ½ α (min) 9,52

t ½ β (min) 57,8
CL (l/h) 246,6

CL = Depuración; t ½ π , α , β = fases de eliminación de la


droga ( fases de distribución, intermedia, y terminal
respectivamente); Vdc = Volumen de distribución en el
compartimiento central; Vdss= volumen de distribución en
estado estable

Es metabolizada de una manera rápida y extensa por esterasas inespecíficas


de tejidos y sangre principalmente a su metabolito de acido carboxílico
inactivo GR909291 con un metabolismo mínimo hacia la N- dealquilación en
humanos. La mayoría de el metabolito del ácido carboxílico es eliminado en la
orina y algo en las heces. Debido a que el metabolismo de esterasas del
remifentanil es independiente de los daños a los órganos no hay diferencias
clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético de la droga en pacientes
con insuficiencia renal o hepática.

Farmacodinamia
EL remifentanil es un agonista selectivo de los receptores de opioides µ y al
igual que los otros agente de en esta clase produce efectos que son
consistentes con su actividad en este receptor tales como analgesia y la
depresión respiratoria. Esos efectos son inhibidos competitivamente por la
naloxona pero no por el antagonista de los receptores κ norbinaltorfimina.
Confirmando la selectividad del remifentanil para los receptores de opioides µ
de voluntarios adultos sanos tanto en estudios in vitro como in vivo. En los
voluntarios adultos y en pacientes quirúrgicos el remifentanil exhibe una
potencia similar a la del fentanil y parece ser 16 a 70 veces más potente que el
alfentanil en cuanto a potencia analgésica, la ausencia de respuesta a la
incisión quirúrgica y en el manejo del estrés quirúrgico7.

El remifentanil tiene un rápido inicio y corta duración de su acción. La duración


de la acción en adultos del remifentanil es de 3 a 10 min (comparado con
fentanil 5 a 20 min o la morfina 180 a 240 minutos)8 El efecto pico analgésico
luego de una sola dosis intravenosa es de 1 a 3 minutos. El repido inicio de
acción se debe a su corta latencia – efecto pico (esto es, t½ ke0, el parámetro
empleado para caracterizar el retraso entre el nivel pico plasmático o
sanguíneo de la droga y su efecto pico) 1,0 a 1,5 minutos9

El remifentanil produce los efectos típicos de opioides sobre las respuestas


hemodinámicas: disminuye la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Estos
efectos no son mediados por liberación de histamina, que si exacerba los
efectos hemodinámicos de la morfina.

El remifentanil da efectos hipnóticos cuando es usado en asociación con


anestésicos volátiles y es sinergístico cuando se administra con Propofol el
remifentanil a dosis de 0,5 µ g/kg/min reduce la dosis de inducción de propofol
en un 29%. El MAC del Isofluorano se disminuye un 66% cuando hay una
concentracíon plasmática de 3 ng/ml.

Remifentanil en sedación
El remifentanil puede ser usado para dar sedación y analgesia para una amplia
variedad de pacientes y procedimientos. Este tiene ciertas ventajas sobre
otros hipnoticos y opioides utilizados para este propósito.

Primero el remifentanil tiene poco o ningún efecto sobre las células de la


corteza cerebral y por lo tanto produce poco efecto en la función cognitiva10
Comparado con los hipnoticos, como el propofol con el remifentanil es menos
probable que ocurran sobresaltos y desorientación durante el procedimiento.
El efecto sedativo del remifentanil se produce indirectamente por inhibición de
la activación ascendente cortical desde el sistema reticular activante.

Segundo, la velocidad de infusión del remifentanil puede ser titulada


efectivamente a una frecuencia respiratoria (8- 12 respiraciones/minuto). La
depresión respiratoria inducida por opioides sucede a una concentración
plasmática más baja que la observada para los cambios del EEG. Por lo tanto
los pacientes pueden estar apneicos y aun continúan respondiendo a
indicaciones tal como “respira profundo”. Durante la administración de
remifentanil a un paciente respirando espontánemente, la preservación de la
capacidad de responder puede ser necesaria para mantener la normoxia.

Tercero, la infusión de remifentanil es útil para la sedación y analgesia para un


procedimiento doloroso luego del cual se sabe que no habrá o será minimo el
dolor.

En Venezuela remifentanil ha sido introducido como un agente de uso


intravenoso para la anestesia general, no se encuentran dentro de sus
indicaciones en Venezuela el uso de remifentanil como sedante analgésico
para procedimientos diagnósticos o terapéuticos11

El remifentanil se ha usado para dar sedación y analgesia en varios


procedimientos tales como Litotripsia de ondas de choque extracorpórea12,
cirugía menor ginecológica13, biopsias vesicales y prostáticas14, extracción de
terceros molares15, colonoscopias16 ventilación mecánica en UCI17, colocación
de bloqueos oftalmológicos bulbares y peribulbares 18, antes y durante la
realización de bloqueos regionales (axilar, tobillo y espinal)19 y intubación fibro
óptica despierta20
1 D. Corbett, G. Henderson,A. McKnight, S. Paterson: 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail.
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3 James MK, Feldman PL, Schuster SV, Bilotta JM, Brackeen MF, Leighton HJ: Opioid receptor activity of GI 87084B, a novel ultra-
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17 Wilhelm W, Kreuer S. Review The place for short-acting opioids: special emphasis on Remifentanil. [En línea] 2008 de 05 de 14. [Citado el: 2009
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