Decodificar patrones auto (propios) y no propios por el sistema inmune

innato

El sistema inmune innato a desarrollado varias estrategias por s mismo de auto y
no propia discriminacin, el cual se basa en el reconocimiento de patrones
moleculares demarcando la infeccin no propia, as como la propia normal y la
anormal. Estos patrones son descifrados por receptores que inducen o inhiben
una respuesta inmunolgica, dependiendo del significado de estas seales.
El sistema inmune innato de los animales vertebrados utiliza tres estrategias de
reconocimiento inmunolgico que pueden ser descritos en trminos de
reconocimiento de patgenos o microbios no propios, reconocimiento del auto-
faltante y el reconocimiento auto inducido o alterado. La base del reconocimiento
de los microbios no propios, reside en la capacidad del husped en reconocer los
productos que estn conservados en el metabolismo microbiano que son nicos
para micro-organismos y no son producidos por el husped. Esta estrategia
permite que el sistema inmune innato pueda discriminar entre infeccin no propia
y auto-noinfeccin.
La segunda estrategia, el reconocimiento del auto-faltante, se basa en la
deteccin de auto-indicadores o auto marcadores normales. Este reconocimiento
se acopla con diversas vas inhibidoras que bloquean la iniciacin de la respuesta
inmune contra s mismo. Los marcadores de la personalidad normal se dedican a
los productos del gen y a los productos de las vas metablicas que son nicos
para el husped y estn ausentes en los microorganismos.
La tercera estrategia, el reconocimiento inducido por s mismo, est basado en la
detencin de marcadores auto normales que se inducen durante la infeccin (en
particular, la infeccin viral) y la transformacin de clulas. Marcadores auto-
anormales, las clulas son afectadas por la eliminacin del sistema inmune.
Reconocimiento no propio microbiano
El reconocimiento no propio microbiano, el cual evoluciono tempranamente en los
metazoos, que juegan un papel importante en la defensa del husped. Esta
estrategia de reconocimiento se basa en la deteccin de la conservacin de los
patrones moleculares que son productos esenciales de la fisiologa microbiana.
Estas estructuras invariantes se conocen como patrones moleculares asociados a
patgenos (PAMP), ellos no son los nicos patgenos, adems son producidos
por todos los microorganismos, patognicamente o no. PAMS son los nicos
microbios (que no son producidos por el husped) y invariante entre los
microorganismos de una clase dada. El ms conocido ejemplo de PAMPs incluye
el lipolisacarido (LPS) de las bacterias gram-negativas y el pectidoglicano de las
bacterias gran-positivas. Estos y otros PAMPs son reconocidos por los receptores
del sistema inmune innato llamado receptor de reconocimiento de patrones
(PRRs). Debido a los PAMPs que son producidos solo por microorganismos, estos
son percibidos como sistema inmune innato como el indicador molecular de
infeccin, y su reconocimiento por los PRRs los cuales conducen a la induccin de
una respuesta inmune. El reconocimiento de los PAMPs permite que el sistema
inmune pueda distinguir lo propio desde los microbios ajenos.
Varias estructuras y funcionamientos de distintas clases de PRRs estn
desarrollados para reconocer PAMPs y para inducir al husped varias vas de
defensa. Se secretan PRRs y se unen a las clulas microbianas las cuales
quedan marcadas para destruirlas ya sea por el sistema de complemento o por
fagocitosis. Los receptores tipo Toll (TLRs) que comprende la clase de PRRS
expresadas en la superficie celular, activan las vas de sealizacin que induce a
respuestas efectoras antimicrobianas y la inflamacin en reconocimiento de los
PAMPs. Adems, la activacin de los TLR expresados en clulas especializadas
presentadoras de antgeno (APCs), tales como clulas dendrticas que juegan un
papel crtico en la iniciacin de la respuesta inmune adaptativa. La activacin de
los TLRs en estas clulas induce a la expresin de molculas coestimuladoras en
la superficie celular, que es necesaria para la activacin de clulas T inexpertas
especficas para pptidos antignicos expresados en la misma APC en
complemento con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Porque los
coestimuladores son inducidos por PAMPs su expresin en las APC marca los
pptidos antignicos presentados por las APC de origen microbiano y activa
antgenos especficos de las clulas T. Auto-pptidos expresados y presentados
por las APC no estn reconocidos como no propios, porque las clulas T
especficas para estos pptidos se eliminan durante la seleccin negativa en el
timo. As la seleccin negativa y la induccin microbiana de de molculas
coestimuladoras juntas garantizan que la respuesta inmune adaptativa se genera
contra los patgenos que infectan pero no contra la auto-antgenos.
Evolucin de reconocimiento en Interacciones del husped-patgeno
Las interacciones de husped-patgeno involucran mltiples acontecimientos de
reconocimiento molecular que se requieren para la infeccin productiva por el
patgeno o para la resistencia contra la infeccin por el husped. Estos eventos
de reconocimiento implicar uno o ms componentes codificados por el patgeno
(vamos a llamarlos P) y uno o ms componentes codificados por el husped
(llammosles H). Es importante distinguir entre dos situaciones alternativas
evolutivas que guan a estas interacciones. En una situacin, H a evolucionado o
se ha desarrollado para reconocer P, mientras que P ha evolucionado para
realizar funciones no relacionadas con interacciones del husped-patgeno. En
esta situacin H tpicamente un PRR (por ejemplo, TLR4), y P es un PAMP (por
ejemplo, LPS). En animales con sistemas inmunes adaptativos, H tambin puede
ser un receptor de antgenos, en cuyo caso P puede ser cualquier antgeno
microbiano. En la segunda situacin, P ha evolucionado para reconocer H,
mientras que H evolucionado a realizar funciones no relacionadas con esta
interaccin. En esta situacin, P interacta con H porque esta interaccin es
necesaria para la infeccin productiva del husped por el patgeno. En este caso,
P se refiere generalmente como un factor de virulencia (Especialmente en el caso
de patgenos bacterianos). Ejemplos de interacciones de este tipo son el
reconocimiento en humanos de cadherina E por internalina A (un factor de
virulencia de Listeria monocytogenes), y el reconocimiento de CD4 por el VIH
gp120. En una clase distinta de las interacciones husped-patgeno en el que el
husped y el microorganismo se ven beneficiados de una interaccin, P y H
podran haber coevolucionado para interactuar cada uno con otro.
Es importante que los PRRs no distingan entre los microorganismos (patgenos o
comensales) que colonizan el husped y los microorganismos que han
evolucionado para ocupar un hbitat que no sea el del husped, ya que todos ellos
producen PAMPs. Sin embargo, solo los patgenos evolucionados pueden
acceder a los compartimientos dentro del husped, donde los PRRs del husped
pueden detectarse y pueden inducir respuestas inmunitarias.
Contraseas Moleculares de la propia identidad
El concepto de auto faltante se propuso para explicar por qu las natural killer o
las asesinas naturales (clulas NK) preferencialmente matan las clulas diana que
expresan pocas o ninguna protena de MHC de clase l en la superficie celular.
Sobre la base de estos estudios, ha sido sugerir que las clulas NK reconocen la
falta de auto MHC-I como una seal para la lisis de clulas diana. Como MHC-I se
expresa constitutivamente en todas las clulas nucleadas y a menudo las bjas
regulas, como resultado de una infeccin viral o transformacin celular, el
reconocimiento por las clulas NK de un faltante de auto-ligando les permite
selectivamente eliminar las clulas infectadas y transformadas y entonces
disponer de clulas sanas. El mecanismo de reconocimiento del auto- faltante se
trabaj en estudios que demostraron que MHC-I es reconocido por varios
receptores inhibidores, que tras la unin a sus ligandos bloquean la actividad ltica
de las clulas NK (5, 6). Los receptores inhibitorios expresados en clulas NK y
otros tipos caracterizados por secuencia motivo llamada ITIM (motivo
inmunorreceptor inhibidora de tirosina). Cuando la tirosina en la ITIM es
fosforilada, recluta la protena tirosina fosfatasas SHP-1 y SHP-2, que en a su vez
inhibe los residuos crticos para la actividad citotxica de la defosforilacion para la
activacin de las clulas NK .
El reconocimiento del auto-faltante no es nica funcin de clulas NK , de hecho
se utilizan ampliamente por el sistema inmune innato. Otro ejemplo bien conocido
de la utilizacin de esta estrategia es la regulacin de la va alternativa del
complemento. Un componente clave del complemento, una protena srica
denominada C3, puede covalentemente e indiscriminadamente unirse a las
superficies de los autlogo y de las clulas microbianas. Esta fijacin se produce
como resultado de una hidrlisis espontnea de un muy lbil tioster de bonos en
C3. Sin embargo, la formacin de un complejo activo de la proteasa de la va
alternativa, la C3 convertasa, se produce slo en las superficies de las clulas
microbianas, y no en clulas autlogas . Esto se debe a que todos los autos
clulas expresan ubicuamente varios productos gnicos, incluyendo CD46 y
CD55, que inhiben la formacin de la convertasa C3 activa. Como clulas de
origen no propio, incluyendo patgenos, carecen de estos productos los genes
receptores, la activacin de la cascada del complemento puede proceder
desinhibiendo en sus superficies y los resultados en la lisis o fagocitosis de
clulas microbianas. Debido a que estos inhibidores de complemento son
codificados exclusivamente por el genoma del husped, funcionan como auto
marcadores, o contraseas moleculares conocidas slo por el husped.
Otro ejemplo de una seal molecular que funciona como un auto-marcador normal
son las estructuras de los carbohidratos que decoran glicoprotenas y glicolpidos
en la superficie celular. En los animales vertebrados, estos suelen terminar con
cidos silicos, que pueden ser reconocidos por una variedad de receptores
implicados en una comunicacin intercelular. Un grupo de receptores que pueden
unirse a las glicoprotenas aisladas y glicolpidos, pero no a su homlogo
desailadas, comprenden una familia de protenas conocidos como los Siglecs
(cido silico de unin de tipo lectinas Ig). Similares a otros receptores inhibitorios,
Siglecs son protenas transmembranales que contienen motivos ITIM en sus
regiones citoplasmticas. Aunque la funcin de la mayora de Siglecs es
desconocida, su estructura y especificidad para cidos silicos sugieren que
regulan negativamente la funcin de los leucocitos mediante el control de la
expresin de los cidos silicos en los auto-tejidos normales y antgenos. La falta
de expresin de cido silico en la mayora de microorganismos, y en algunos
casos, en viralmente infectados y en clulas transformadas puede ser reconocidos
como una seal de que auto falla. Los Siglecs son expresados en los macrfagos,
clulas dendrticas, y neutrfilos pueden dirigir estas clulas a la no auto
fagocitosis microbiana.
(que carece de las vas de biosntesis por los cidos silicos) y auto anormal (que
perdi la expresin del cido silico debido a una infeccin, transformacin o
senescencia). Otra Siglec llamado CD22 es expresada en las clulas B y,
presumiblemente, ayuda a evitar respuestas indeseadas de anticuerpos contra
autoantgenos mediante el bloqueo de la sealizacin del receptor de clulas B.
Los cidos silicos tambin regulan la activacin de la cascada alternativa del
complemento mediante la unin a una protena de suero de llamada factor H, que
tras la unin a cidos silicos en clulas autlogas normales inhiben la formacin
de la C3 convertasa.
Otro, ms recientemente descubierto el auto-marcador que regula la fagocitosis
de macrfagos CD47. CD47 se expresa constitutivamente en muchos tipos de
clulas, incluyendo eritrocitos, y se encontr que era un ligando para Sirpa, un
ITIM contiene un receptor inhibitorio expresado en los macrfagos. Ligacin de
Sirpa por CD47 impide la fagocitosis de las clulas normales. La senescentes de
eritrocitos, sin embargo, regula la baja expresin de CD47 y son eficazmente
fagocitados y eliminados de la circulacin por los macrfagos esplnicos. Los
ejemplos anteriores ilustran las caractersticas comunes del auto-faltante de la
estrategia del reconocimiento inmune. Los auto-marcadores especializados se
expresan constitutivamente en las clulas sanas normales del husped y, por
acoplamiento receptores inhibitorios, evitarnla fagocitosis de las clulas por estos
macrfagos, matando a las clulas NK, y quizs fagocitando y presentando
antgenos derivados de clulas normales sanas por las clulas dendrticas. A la
inversa, la ausencia de estos marcadores sobre las clulas microbianas y su baja
regulacin sobre las clulas del husped infectados, transformado, y senescentes
hacen que estos objetivos sensibles a NK mediados por la citotoxicidad o la
fagocitosis de los macrfagos.
Aunque la estrategia de auto-faltante es una forma eficiente de distinguir lo propio
de lo no propio o anormal, no es resistente al fraude. En efecto, en mltiples
ejemplos de "Robo de identidad", los patgenos adquieren por transferencia
horizontal de genes que codifican auto-marcadores y as se protegen de la
deteccin y destruccin por el husped.
Seales de suicidio celular asistido
La induccin de la apoptosis en las infecciones virales o las clulas transformadas
es un mecanismo importante de defensa del husped, garantiza la supervivencia
del husped mediante la prevencin de la propagacin viral y el desarrollo del
cncer. La apoptosis de infectados o clulas transformadas pueden ser inducidas
o bien porun mecanismo de clula autnoma, o por seales extracelulares
derivadas de otras clulas. Por ejemplo, la infeccin viral o excesivo dao en el
ADN desencadena la apoptosis en las clulas afectadas, mediante PKR/RNaseL-
y p53dependiente de las va, respectivamente. Clulas autnomas de la muerte
celular es, presumiblemente, tambin parte de la defensa temprana del husped
contra la transformacin celular. En otros casos, la infeccin, la transformacin, y
el estrs excesivo no inducen apoptosis directamente, sino que inducen la
expresin de marcadores moleculares de las clulas afectadas por la destruccin
de verdugos especializados, con mayor frecuencia, en las clulas NK. Varios de
estos marcadores se han descritos, incluyendo MICA humana y las protenas
ULBP, y mouse RAE-1 y H-60 protenas.
Curiosamente, todas estas protenas son relativas de las protenas MHC de clase I
y todos los ellos sirven como seales para el suicidio asistido por desencadenando
un receptor activante, NKG2D, expresado en las clulas NK, CD8-positivas las
clulas T y clulas mieloides. A diferencia de receptores inhibidores, la activacin
de receptores carece de motivos ITIM,pero en general se acoplan con los
adaptadores que activan ya sea tirosina ZAP-70/Syk quinasas, o las vas de
activacin que son dependientes de la fosfatidilinositol 3-quinasa. Estas vas estn
sujetas a la regulacin negativa de la tirosina SHP-1/SHP-2 fosfatasas reclutado
por receptores inhibitorios. Por otra parte, la susceptibilidad de la clula diana a la
destruccin por las clulas NK depende del equilibrio de los ligandos para activar e
inhibidir receptores. Esto es una reminiscencia del equilibrio entre los miembros
pro-apoptticos y antiapoptticos de las protenas de la familia Bcl-2 que controlan
la apoptosis intrnseca y probablemente refleja el hecho de que "fuzzy"
mecanismos de toma de decisiones son ms resistentes a errores que discretos, a
procesos todo-o-nada.
La existencia de marcadores auto anormales inducibles en las clulas de lderes o
banderas de la apoptosis asistida plantea una pregunta importante: debido a
infeccin, el estrs y la transformacin pueden inducir apoptosis a clulas
autnomas, por qu las clulas tienen inconvenientes con la expresin de estos
ligandos y solicitan asistencia de las clulas NK en absoluto? hay varias
respuestas posibles a esta pregunta. Primero, reconocimiento, de estos ligandos
por NK y las clulas T CD81 que no conducen slo a la apoptosis de la clula
diana, sino que tambin activa el NK y Clulas T CD81para producir citoquinas
tales como interfern-y. La segunda posibilidad es que la participacin de la
apoptosis va extrnseca puede ayudar a contrarrestar las estrategias virales de
bloqueo de la va intrnseca y para evitar posibles bloqueos en la va de la clula
autnoma que son causados por mutaciones en las clulas tumorales.


Otros marcadores de la Auto anormal
Las seales inducibles que reclutan asesinos especializados no son los nicos
auto indicadores de anormalidad. Otras seales importantes y utilizadas con
frecuencia, tienen que ver con el reconocimiento de los dos tipos de muerte
celular, necrosis y apoptosis. El enorme nmero de clulas apoptticas se
producen durante la vida de un animal de metazoos, indican que el reconocimiento
y la eliminacin de clulas apoptoticas es un muy eficiente y de vital importancia
en este proceso. Las clulas apoptticas son fagocitadas por las clulas vecinas, o
ms comnmente por los macrfagos, ya que expresan un nmero de marcadores
o indicadores de superficie celular reconocidos por las clulas que ellos fagocitan.
El marcador ms importante parece ser la fosfatidilserina (PS), que en condiciones
normales de clulas vivas se encuentra en prospecto interna de la membrana
plasmtica, pero en clulas apoptticas se localiza en el prospecto exterior donde
puede ser reconocida por un receptor PS (Fig. 2). El Reconocimiento de PS por el
PS receptor conduce a la fagocitosis de las clulas apoptoticas, mientras que
ahorra las clulas sanas vivas.
El reconocimiento de clulas necrticas es ms complicado debido a que los
marcadores o indicadores de necrosis an no se han caracterizado en detalle.
Durante la necrosis, componentes intracelulares que normalmente estn ocultos
dentro de las clulas son autorizados e inducen inflamacin. Hay, sin embargo,
una diferencia sustancial en la opinin sobre el propsito y el resultado de la
necrosis inducida por la inflamacin. Uno de los modelos sostiene que la necrosis,
y el dao tisular en general, proporciona una seal de peligro que funciona como
el mayor inductor de respuestas inmunes. El problema con este modelo, en
nuestra opinin, es la tautologa inherente. Segn esta hiptesis, la respuesta
inmune es inducida por una seal de peligro, pero la seal de peligro se define
como casi todo lo que puede inducir una respuesta inmune. Creemos que el papel
fisiolgico principal de la necrosis inducida por la inflamacin es el de inducir una
respuesta de reparacin del tejido, ya que la reparacin de los tejidos parece ser
la respuesta ms lgica al dao tisular. La induccin de una respuesta inmune, por
otra parte, es controlada por el sistema inmune innato, que detecta las seales de
infeccin por decodificar los patrones de auto y no propios.