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SOCIETE DE CHIMIE THERAPEUTIQUE

XVIème Journée Jeunes Chercheurs

Paris, 5 février 2009

FACULTÉ DE PHARMACIE – UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES


BIENVENUE !
Le comité d’organisation de la XVIème Journée Jeunes Chercheurs souhaite
la bienvenue et remercie tous les participants venus de la France entière !

Chicoutimi

Fribourg

LE COMITE D’ORGANISATION
ISABELLE BERQUE-BESTEL EMMANUELLE BRAUD
INSERM U 382 INSERM U 648
UNIVERSITE BORDEAUX II UNIVERSITE PARIS DESCARTES
LUC DEMANGE FLORENT HUGUENOT
INSERM U 648 INSERM U 648
UNIVERSITE PARIS DESCARTES UNIVERSITE PARIS DESCARTES
REMERCIEMENTS

Les membres du comité d’organisation souhaitent remercier l’ensemble des


partenaires qui ont apporté leur soutien à la réalisation de cette journée :

Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Descartes

Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Sud

Société Alfa Aesar Société Carlo Erba


PROGRAMME
8h30 – 9h00 Accueil des participants

9h00 – 9h15 Ouverture de la Journée

9h15 – 9h35 Conférence Inaugurale : S. Boutefnouchet (Université Paris Descartes).


Synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands alkylants de l’ADN à
visée anticancéreuse, en série acridonique.

9h35 – 10h20 Communications Orales : 1ère Série

CO 1 : I. Lemasson (Paris Descartes).


Développement d’un traitement symptomatique de la maladie de Parkinson ciblant le
récepteur métabotropique du glutamate mGlu4R : de la molécule au modèle animal.

CO 2 : R. Daher (Paris Sud).


Inhibiteurs sélectifs des fructose bisphosphate aldolases de classe II. Vers de nouveaux
antibiotiques de synthèse.

CO 3 : P. Hermange (ICSN).
Synthèse d’isoquinolino-butyrolactones, ligands allostériques du récepteur GABAa.

10h20 – 10h40 Session de Posters – Pause Café

10h40 – 11h30 Communications Orales : 2ème Série

CO 4 : P. Claudon (Université de Strasbourg).


Modifications isostructurales de foldamères antibactériens : conséquences pour
l’interaction avec les membranes lipidiques.

CO 5 : Z. Mahiout (Faculté de Pharmacie de Lyon).


Synthèse de trioxo 5- et 6-azaindoles.

CO 6 : D. James (Université Bordeaux I).


Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides : nouvelles perspectives
pour le marquage au 11C de biomolécules.

CO 7 : Y. Xia (Université Aix-Marseille)


Novel aryltriazole nucleosides with potent and selective antiviral and anticancer
activity.

11h40 – 12h40 Table Ronde : Quel avenir après une Thèse ?

12h40 – 14h00 Session de Posters – Buffet

14h00 – 15h00 Conférence Plénière : M.Barberi-Heyob et R.Vanderesse (CRAN, Nancy).


Thérapie photodynamique anti-vasculaire : intérêt des ligands peptidiques
dans les stratégies d’adressage.
15h00 – 16h00 Communications Orales : 3ème série

CO 8 : M. Meurillon (Université Montpellier II).


Synthèse et évaluation d’inhibiteurs potentiels de la nucléotidase cytosolique II.

CO 9 : E. Bodio (Université de Nantes).


Synthèse de ligands tétradentates innovants pour des applications en
radioimmunothérapie.

CO 10 : M. Grinda (Université de Poitiers).


Synthèse d’édifices moléculaires dédiés à la vectorisation d’agents thérapeutiques.

CO 11 : G. Burzicki (Université de Caen).


Synthèse régiosélective de quater-, quinqua, et sexipyridines potentiellement
perturbatrices des interactions protéine-protéine et étude de leur hélicité.

16h00 – 16h20 Session de Posters – Pause Café

16h20 – 17h20 Communications Orales : 4ème série

CO 12 : A. Vibert (Université d’Orléans).


Préparation d’oligosaccharides de chondroïtines biotinylées pour l’étude de la
chondroïtine synthase du cartilage.

CO 13 : S. Chebil (Université Paris Sud).


Diagnostic de la thrombose veineuse profonde par de nouveaux biocapteurs
électrochimiques.

CO 14 : M. Martin (Université Paris Sud)


Nouvelles préparations de β-aminoalcools énantioenrichis et de 1,2-diamines.

CO 15 : F. Accadbled (Université de Reims Champagne-Ardenne).


Complexes Pd/aminoalcools à visée anticancéreuse.

CO 16 : T. Gendrineau (E.N.S.C.P.).
Synthèse de molécules chirales par catalyse asymétrique à l’aide de complexes chiraux
du rhodium.

17h35 – 17h55 Conférence de Clôture : S. Lautru (Université Paris Sud).


Biosynthèse de la congocidine, un antibiotique de la famille des pyrrolamides,
chez Streptomyces ambofaciens.

17h55 – 18h00 Clôture

BONNE JOURNEE A TOUS !


INTERVENANTS DE LA TABLE RONDE

Dr. Aline Moulin,


Parcours : 2004 – Ingénieur Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier.
DEA, Chimie des Biomolécules.
2007 – Thèse de Chimie Médicinale, Université Montpellier II.
Depuis 2007 : Chimiste médicinal, système nerveux central.
Centre de recherche de Sanofi-Aventis, Vitry-sur-Seine.

Dr. Olivier Russo


Parcours : 2003 – Diplôme de Docteur en Pharmacie, ULP, Strasbourg.
DEA, Chimie Organique.
2006 – Doctorat en Chimie Organique Médicinale, Université Paris XI.
2006-2008 – Post-doctorat, resynthèse optimisation et scale-up de
composés pharmaceutiques. Oril Industrie, Groupe Servier.
2008 – Pharmaleads, Ingénieur de Recherche.
Depuis avril 2008 : Chargé de Recherche, Institut Servier.

Dr. Delphine Mousseaux


Parcours : 2001 – DEA de Neurobiologie, Université Montpellier II.
2004 – DIU CESAM (Statistiques appliquées à la Médecine et à la
Biologie Médicale), Université Aix-Marseille-2.
2005 – Doctorat Biologie – Pharmacologie - Sciences du Médicament,
Université Montpellier I.
2006 – MASTER-II, Data Management, Université Montpellier I.
2006-2008 – Clinical Data Manager, AMITIS CRO, Lyon.
Depuis septembre 2008 : Clinical Data Manager, IRIS, Courbevoie.

______________________________

Mireille Gerin

Fondatrice il y a 25 ans d’une société de conseil auprès de scientifiques de haut niveau


dont les carrières se construisent autour de missions les amenant, eux et leur famille, à
s’expatrier pour des périodes plus ou moins longues et récurrentes.

Objectif conseil : ressources humaines à caractère administratif et social.


CONFERENCE INAUGURALE

CONFÉRENCE PLENIERE

CONFERENCE DE CLÔTURE
Thérapie photodynamique anti-vasculaire : Intérêt des
ligands peptidiques dans les stratégies d'adressage

Régis Vanderesse1*, Céline Frochot2, Muriel Barberi-Heyob3 Conférence


1
LCPM, ENSIC, Nancy-Université, CNRS, Nancy, France plénière
2
DCPR, ENSIC, Nancy-Université, CNRS, Nancy
3
CRAN, Nancy-Université, CNRS, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-
Nancy, France

La croissance d’une tumeur au-delà de quelques mm 3 requiert la formation de son propre


réseau vasculaire par angiogenèse ; la destruction de ses vaisseaux nourriciers pourrait
conduire à une régression tumorale. L’angiogenèse est orchestrée par de nombreux facteurs de
croissance, dont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).

La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement des petites tumeurs
localisées, reposant sur l’action conjuguée d’un photosensibilisateur, de la lumière et de
l’oxygène. Les réactions d’oxydation induites par la formation transitoire d’espèces réactives
de l’oxygène aboutissent à la destruction du tissu tumoral. Aux photosensibilisateurs de 1 ère
génération (e.g. Photofrin), ont succédé ceux de 2è génération (e.g. Foscan) avec des
caractéristiques photophysiques améliorées. Si la destruction peut résulter de dommages
cytotoxiques directs au niveau des cellules cancéreuses ayant accumulé le
photosensibilisateur, d’autres mécanismes, indirects, semblent jouer un rôle important,
notamment l’effet anti-vasculaire.

Notre projet de ciblage est original et prometteur. Il s’inscrit dans un nouveau mode de PDT,
la VTP (Vascular Targeted PDT), visant à asphyxier la tumeur en ciblant les cellules
endothéliales vasculaires angiogéniques. Cette approche a été envisagée en couplant un
photosensibilisateur de type chlorine à un peptide ciblant neuropiline-1, un co-récepteur du
VEGF. Ce couplage ne modifie pas les propriétés photophysiques du photosensibilisateur.
Une étude in vitro sur cellules endothéliales a montré une moindre cytotoxicité à l’obscurité,
une amélioration de l’incorporation intracellulaire et une meilleure activité photodynamique,
suite au couplage du photosensibilisateur au peptide (Tirand et al., J. Control. Release, 2006). Une
étude de stabilité de la molécule conjuguée a été réalisée in vitro et in vivo. Si le peptide est
relativement stable jusqu’à 4 heures après injection intraveineuse in vivo, l’utilisation de
pseudo-peptides plus résistants aux peptidases permettrait une efficacité encore supérieure
(Tirand et al., Drug Metabol. Disp., 2007 ; Thomas et al., Photochem. Photobiol. Sci., 2008). L’efficacité
anti-vasculaire de notre stratégie a été validée sur un modèle de gliome malin humain greffé
chez la souris (Tirand et al., Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys., 2009). Le ciblage de neuropiline-1
élargit le potentiel de la VTP, permettant d’envisager l’utilisation de nanoparticules
multifonctionnelles (Bechet et al., Trends Biotechnol., 2008).
Synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands
alkylants de l’ADN a visée anticancéreuse, en série
acridonique.

Conférence
BOUTEFNOUCHET Sabrina(1)*, GABORIAUD-KOLAR
inaugurale
Nicolas (1), LALLEMAND Marie-Christine (1),
MICHEL Sylvie (1), TILLEQUIN François(1).

(1) UMR 8638, Laboratoire de Pharmacognosie, Université Paris


Descartes.

Les études de relations structure-activité en série acridonique ont abouti au laboratoire au


composé S-23906-1 (1), actif sur les tumeurs humaines solides (ovaire : IGROV-1, OVCAR-
3 ; poumon : NCI-H460)1.
O OCH3 O OCH 3 O OCH3

N O O N O
O
CH3 OH CH3
H3COCO H H
OCOCH3 O O

S-23906 1 Psorospermine 2 S-72688 3

Deux séries d’analogues acridoniques ont été synthétisées et évaluées in vitro sur plusieurs
lignées cancéreuses : une première série de composés furaniques, analogues de la
psorospermine (2), et une seconde série d’analogues non-contraints. L’évaluation biologique
de ces composés a montré le caractère hautement actif de la fonction époxyde portée, soit par
le cycle furanique accolé aux chromophores acridoniques, soit par une chaîne aliphatique non
contrainte ( CI 50 = 0,41 µM – 0.026 µM).

O OCH 3 O OCH3 O OCH3


petit sillon
RO

Cytosine
N H
N O N O O S-23906 1 RO H
CH3 O
CH3 CH3
H H
H H O OR
O H
H
(±)(2R*,1'S*) O
(±)(2R*,1'R*) O
H H
H
N
2 2 N
S-72688 O OCH3 O OCH3
RO O N3 NH N
4
6
O OCH 3 H
H
H N9
O H N
7 H

1.5 mM N O
0.026 mM
N
0.09 mM
Guanine N
grand sillon
O
N O CH3 CH3
CH3 H
S-72688 3
H (±)(2R*,1'R*) O
O
(±)(2R*,1'S*) O

L’étude du mécanisme d’action du S72688-1 (3) a mis en évidence une alkylation de l’ADN
par attaque de l’atome d’azote N-7 des guanines, alors que le composé de référence S-23906
est un alkylant du groupement amino en position 2 des guanines2.
1
Clinical cancer research, 2001, 7, 2573-2580
2
Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 7287-7297
*Correspondance : sabrina.boutefnouchet@parisdescartes.fr
Biosynthèse de la congocidine, un antibiotique de la famille des
pyrrolamides, chez Streptomyces ambofaciens.

Sylvie Lautru(1)*, Maud Juguet (1), Luc Demange (2), Conférence


Jean-Luc Pernodet(1). de clôture

(1) Université Paris-Sud11, Institut de Génétique et Microbiologie, CNRS UMR8621,


bât 400 91405 Orsay Cedex, France.
(2)Université Paris-Descartes, Laboratoire de Chimie Organique 2, INSERM U648, avenue
de l’observatoire, 75006 Paris.

Les pyrrolamides, aussi appelés oligopyrroles ou oligopeptides, constituent une famille


de métabolites secondaires produits par les Streptomyces et autres actinobactéries apparentées.
Leur capacité à se lier à l’ADN dans le petit sillon de la double hélice leur confère de
nombreuses activités biologiques (anti-inflammatoires, antimicrobiennes, antivirales ou
antitumorales par exemple). Deux des membres les plus connus de cette famille, la
congocidine et la distamycine, ont fait et font encore l’objet de nombreuses études visant à
exploiter leur capacité à se lier à des séquences spécifiques de l’ADN.
Bien que la plupart des pyrrolamides aient été isolés dans les années 1950, les voies de
biosynthèse de ces molécules étaient jusqu’à présent encore totalement inconnues. Nous
avons donc entrepris d’étudier la biosynthèse de la congocidine chez Streptomyces
ambofaciens. Le groupe de gènes dirigeant cette biosynthèse a été isolé et délimité et une
analyse fonctionnelle de chacun des gènes a été entreprise. Nous avons pu montrer qu’outre
deux gènes conférant la résistance à la congocidine et un gène contrôlant la biosynthèse
(régulation), 19 gènes sont impliqués dans la biosynthèse de la congocidine. L’origine de
deux des trois précurseurs (pyrrole et amidinium) a été déterminée. Un modèle pour
l’assemblage de la molécule à partir des précurseurs a également pu être proposé. Enfin,
l’ensemble des connaissances acquises a permis de produire par mutasynthèse de nouveaux
dérivés de la congocidine.
SAMR09 cgc2* cgc1 cgc5 cgc10 cgc13 cgc15 cgc17 cgc1 SAMR08

cgc3* cgc1* cgc2 cgc3 cgc6 cgc8 cgc11 cgc14 cgc1 SAMR089
cgc4 cgc7 cgc9 cgc12 cgc16 8 9 SAMR0898
0 5000 bp

Gènes impliqués dans l’assemblage de la congocidine


assembly
Gènes probablement impliqués dans la biosynthèse des précurseurs
Gènes de résistance
Gène de régulation
Gènes non impliqués dans la biosynthèse de la congocidine

O
H NH O CONGOCIDINE
HN N H NH
N
H2N N
N N H NH2
O CH3
CH3
*Correspondance : sylvie.lautru@igmors.u-psud.fr
COMMUNICATIONS ORALES
Développement d’un traitement symptomatique de la
maladie de Parkinson ciblant le récepteur métabotropique
du glutamate mGlu4R :
De la molécule au modèle animal

Isabelle Lemasson(1)*, Chelliah Selvam(1),


Nadia Oueslati(2), Cyril Goudet(2), Jean-Philippe Pin(2), CO 1
Sébastien Lopez(3), Marianne Amalric(3),
Francine Acher(1)

(1) Laboratoire de Chimie Biochimie Pharmacologiques et


Toxicologiques, CNRS UMR 8601, Université Paris Descartes
(2)Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS UMR 5203 et
Inserm U661, Université de Montpellier
(3) Laboratoire de Neurobiologie de la Cognition, CNRS UMR 6155,
Université de Provence

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui résulte de la perte de


neurones dopaminergiques dans les ganglions de la base. De cette perte résulte notamment
une suractivation de la transmission glutamatergique qui participe aux symptômes de cette
maladie. Dans la recherche de traitements alternatifs de ces symptômes, les récepteurs
métabotropiques du glutamate mGlu4R représentent une cible thérapeutique particulièrement
intéressante. Largement exprimés dans les ganglions de la base, ces récepteurs présynaptiques
ont en effet un rôle de modulateurs de la neurotransmission. Pour exploiter cette cible
thérapeutique, plusieurs compétences sont nécessaires, d’où la collaboration que nous avons
établie entre trois laboratoires. La recherche de nouveaux agonistes de mGlu4R s’effectue par
un travail de structure-activité à partir d’une touche de criblage virtuel (Triballeau et al. J.
Med. Chem. 2005). Les meilleurs candidats sont ensuite testés sur le modèle animal de la
maladie de Parkinson développé par l’équipe de Marianne Amalric. Cette présentation retrace
essentiellement, à travers quelques exemples, la démarche effectuée pour la recherche de
molécules à la fois affines et sélectives de mGlu4R. En effet, il existe d’autres récepteurs
mGluR aux sites de liaison proches de mGlu4R. A partir de la série de phosphinates
synthétisés antérieurement au laboratoire (brevet WO2007/052169), il s’agit de comprendre
quels sont les déterminants moléculaires de l’affinité et de la préférence pour mGlu4R. Notre
démarche consiste à synthétiser des dérivés dont les activités pharmacologiques peuvent nous
aider à interpréter le rôle de chaque substituant. Cette démarche sera illustrée à partir des deux
exemples suivants :
NH2 OH NH2 OH
O O
NO2 NO2
HO2C P HO2C P

OH OH
OH
LSP1-2093 LSP1-2111
OMe

*Correspondance : Isabelle.Lemasson@parisdescartes.fr
INHIBITEURS SELECTIFS DES FRUCTOSE
BISPHOSPHATE ALDOLASES DE CLASSE II. VERS DE
NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES DE SYNTHESE.
CO 2
Racha Daher, Mathieu Fonvielle, Michel Therisod.
Univ. Paris Sud, Laboratoire de Chimie BioOrganique et BioInorganique
(LCBB)- UMR 8124, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux
d’Orsay (ICCMO), Bâtiment 420, 91405, Orsay cedex, France.

La fructose-1,6-bisphosphate aldolase (Fba), une enzyme intervenant dans le


métabolisme du glucose, permet le clivage réversible du fructose bisphosphate (FBP) en deux
trioses. Elle présente la particularité d’être très différente chez l’homme (enzyme de classe I)
et chez des microorganismes pathogènes (enzyme de classe II) (à Zinc).
CH2OPO3H H O
CH2OPO3H
O
Fba
O + OH
HO

CH2OH CH2OPO3H
OH

OH

CH2OPO3H
FBP DHAP G3P

Réaction catalysée par la Fba.


La préparation d’inhibiteurs analogues du fructose bisphosphate (FBP) sélectifs des
aldolases de classe II pourraient donc inhiber la croissance de différents microorganismes
pathogènes dont M. tuberculosis, H. pylori, M. leprae, C. albicans, Y. pestis. Les inhibiteurs
visés présentent la particularité d’avoir un groupement chélatant des métaux en position 2-3 à
base d’azote (hydroxamate).
Six composés (TF21, TD2, TD3, TD4, TD5, TD6) ont été synthétisés et testés in vitro sur
les enzymes cibles de divers pathogènes. Le meilleur de ces composés (TD3) présente un IC50
< 5nM et une sélectivité classe II vs classe I > 100 000.
CH2 OPO3H OPO3H OPO3H OPO3H OPO3H OPO3H OPO3H

O O O O O O O

HO N OH N OH N OH N OH N OH N OH

OH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

OH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

CH2 OPO3H OPO3H OH CH2 CH2 CH2 CH2

OPO3H OH OCO(CH2)4CH3 OCO(CH2)10CH3

FBP TF2 TD2 TD3 TD4 TD5 TD6

Des prodrogues lipophiles (en cours de préparation) des inhibiteurs les plus actifs in
vitro devraient leur permettre de passer plus facilement la menbrane cytoplasmique de la
plupart des microorganismes ciblés.
Références Bibliographiques :
1. Fonvielle M., Coincon M., Daher R., Therisod M., et al. Synthesis and biochemical
evaluation of selective inhibitors of class II fructose bis phosphate aldolases: Towards
new synthetic antibiotics. Chem. Eur. J, 2008, 14, 8521-8529.
*Correspondance : racha_d36@hotmail.com
Synthèse d’isoquinolino-butyrolactones, ligands
allostériques du récepteur GABAA

Philippe Hermange (1)*, Elise Tran Huu Dau (1), Pascal CO 3


Retailleau (1), Robert H. Dodd (1).

(1) Institut de Chimie des Substances Naturelles - CNRS UPR 2301


bât.27, 1 av. de la Terrasse, 91198 Gif-sur-Yvette (France).

Les récepteurs GABAA sont des protéines membranaires hétéropentamériques formant


des canaux chlorures et sont contrôlés par l’acide γ-aminobutyrique. (GABA). Il existe
plusieurs sous-types composés de nombreuses sous-unités (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π, et ρ1-
3) mais le récepteur GABAA le plus commun est formé de deux sous-unités α, deux β et une γ.
De plus, les sous-types peuvent servir à différentes fonctions. Ainsi, les récepteurs contenant
des sous unités α1 interviennent dans la sédation, les agonistes sélectifs des α2 et α3 sont
anxiolytiques alors que les agonistes inverses sélectifs des α5 améliorent la mémoire. Les
anxiolytiques classiques de type benzodiazépine ne sont pas sélectifs et la recherche de
ligands spécifiques aux sous-types permettrait le développement de médicaments limitant les
effets secondaires.
Le laboratoire a récemment développé des composés tetrahydroisoquinolino-
butyrolactone dérivés de la bicuculline 1 et possédant des propriétés agonistes au niveau du
récepteur GABAA (2, 3). Ces deux composés permettent d’augmenter le courant gabaergique.
Le composé 2 se lie au site de reconnaissance des benzodiazépines tandis que le composé 3
agirait sur un nouveau site de liaison.

Dans cette communication, la préparation avec de bons rendements de dérivés


dihydroisoquinolines par une réaction de Mannich vinylogue multi-composante sera
présentée. L’origine des très bonnes diastéréosélectivités ainsi que les activités biologiques
des composés synthétisés seront également abordées
R1 R2 R1 R2
R4 O MeCN, TA
OTBS
+ RCl + N
N 16h R
R3
R5 R4
R3 O

R= COR', COOR', SO2 R' R5


O
R1,R2 = CN, COOMe, NO2, Br
R3, R4 = H, Me R*,R*, ed: 90%
R5 = Me, Br Rdt jusqu'à 95%

Références Bibliographiques :
Rudolph, U., Möhler, H., Current Opinion in Pharmacology, 2006, 6 , 18-23.
Razet, R., Thomet, U., Furtmüller, R., Chiaroni, A., Sigel, E., Sieghart, W., Dodd, R.H., J. Med. Chem, 2000, 43 , 4363-4366.
Sigel, E., Baur, R., Furtmüller, R., Razet, R., Dodd, R.H., Sieghart, W., Molecular Pharmacol., 2001, 59, 1470-1477.
*Correspondance : philippe.hermange@icsn.cnrs-gif.fr
Modifications iso-structurales de foldamères antibactériens:
Conséquences pour l’interaction avec les membranes
lipidiques
Paul Claudon(1), Aude Violette (1), Karen Lamour(1), Sylvie Fournel(1),
Benoit Frisch(2) , Marie-Christine Petit(3), Jean-Paul Briand(3), Guy
Duportail(4), Henri Monteil(5) et Gilles Guichard(1)*
1
CNRS, Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, laboratoire d'Immunologie et CO 4
Chimie
Thérapeutiques, 15 rue René Descartes, F-67000 Strasbourg (France)
2
Laboratoire de Chimie Bioorganique, UMR 7514 CNRS/ULP, Faculté de
Pharmacie,67400 Illkirch, France.
3
Laboratoire de Chimie-Physique Moléculaire, UMR 7568 CNRS-INPL, ENSIC-INPL,
F-54001 Nancy.
4
Laboratoire de Pharmacologie et Physico-Chimie des Interactions Cellulaires et
Moléculaires, UMR 7034 CNRS/ULP, Faculté de Pharmacie, 67400 Illkirch, France.
5
Laboratoire de Physiopathologie et d'Antibiologie des Infections Nosocomiales et
Emergentes, Institut de Bactériologie, 3 rue Koeberlé, F-67000 Strasbourg (France)

Inspirés par la diversité structurale des α-peptides, de nombreux groupes ont développé des
molécules à repliement contrôlé (foldamères) en introduisant des modifications isostères ou
isoélectroniques du squelette peptidique. Parmi les foldamères, les oligoamides non naturels
peptidomimétiques (peptoïdes, β-, γ-, δ-peptides) ont fourni de nombreuses molécules à
repliement hélicoïdal1,2, dont certaines ont montré des propriétés biologiques intéressantes3.
Des études structurales par RMN4 ainsi que des expériences de diffraction des RX ont montré
que le remplacement de la liaison amide par une urée dans le squelette des γ4peptide conserve
la structure en hélice 2,5. Toutefois, en plus des pseudo-cycles à 14 atomes stabilisant le
repliement du γ-peptide, l’oligourée forme également des pseudocycles à 12 atomes (hélice
2,512-14).
Un oligourée conçu pour imiter une hélice α-peptidique amphipathique à propriété
antibactérienne ainsi que son équivalent γ-peptidique ont été synthétisés. La découverte d'une
spectaculaire différence d'activité entre les deux systèmes conférant une activité antibiotique
aux seuls oligourées nous a encouragés à comparer les propriétés de reconnaissance
biomoléculaire de ces deux systèmes. Pour cela nous avons étudié par fluorescence leurs
constantes de liaison avec des membranes modèles ainsi que leurs capacités à déstabiliser ces
membranes dans des expériences de fuite. Les résultats de cette étude ont montré la différence
d'interaction des deux types d'oligomère avec les liposomes anioniques choisis comme
modèle.
Les conclusions de cette étude nous ont amenés à la synthèse de nouveaux composés hybrides
amide/urée qui se sont révélés avoir le plus fort potentiel thérapeutique à ce jour.
1
D. H. Appella, L. A. Christianson, I. L. Karle, D. R. Powell, and S. H. Gellman, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118
2
D. Seebach, P.E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, L.R.� Amstutz, H. Widmer, Helv. Chim. Acta 79,
2043-2066 (1996)
3
D. H. Appella, L. A. Christianson, D. A. Klein, D. R. Powell, X. Huang, J. J. Barchi, Nature (1997), 387(6631),
381-384
4
Violette, A., Averlant-Petit, M. C., Semetey, V., Hemmerlin, C., Casimir, R. , Graff,
J.-P., Rognan, D., Guichard, G. , J. Am. Chem. Soc., 2005; 127(7); 2156-2164
*Correspondance : G.Guichard@ibmc.u-strasbg.fr

Synthèse de trioxo 5- et 6-azaindoles CO 5


Zahia MAHIOUT, Thierry LOMBERGET, Roland BARRET*

Laboratoire de Chimie Thérapeutique


ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon
INSERM U863 «Hormones stéroïdes et protéines de liaison »
8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon Cedex 08, France.

La synthèse de composés hétérocycliques de type azaindole a pris beaucoup d’importance en


chimie médicinale,1 comme le montre les différentes molécules ci-dessous.
H O
N N
O Cl SO2 O
N Me
Me
N N
N N
O
N N
Cl CO2H
MeO

Inhibiteur de protéine kinase Antagoniste des récepteurs 5-HT6 Antagoniste des récepteurs PGD2

Une des thématiques développées dans notre laboratoire consiste en la synthèse des 5- et 6-
azaquinone indoles à partir des composés méthoxy 5- et 6-azaindoles.
O OR1
R'
X X
CO2Me CO2Me
Y Y N R
N N O
H H
O OR2

5-aza : X = N, Y = CH R1 = R2 = Me
6-aza : X = CH, Y = N R1, R2 = H, Me

Après obtention régioselective de ces structures à partir de pyridines diversement substituées,


leur oxydation a conduit à l’obtention de composés originaux : les trioxopyrrolopyridines2
analogues de bases puriques3 (didéazapurines).
OR1 O O
Oxydation O
X HN
CO2Me CO2Me CO2Me
Y N HN
O N N
H H H
OR2 O O
Dans cette communication seront décrites les voies de synthèse des composés 5- et 6-
azaindoles et leur oxydation dans différents solvants.

Références Bibliographiques :
1
Pour une revue, voir : F. Popowycz, J-Y. Mérour and B. Joseph Tetrahedron 2007, 63, 8689.
2
Z. Mahiout, T. Lomberget, S. Goncalves et R. Barret Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1364.
3
M. Legraverend et D. S. Grierson Biorg. Med. Chem. 2006, 14, 3987.

*Correspondance : roland.barret@sante.univ-lyon1.fr
Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides :
nouvelles perspectives pour le marquage au 11C de
biomolécules.
Damien JAMES(1)*, Michèle ALLARD(2), Jean-Marc ESCUDIER(3), Eric CO 6
FOUQUET(1), Magali SZLOSEK-PINAUD(1).

(1)ISM, CNRS-UMR 5255, Université Bordeaux 1, Talence.


(2)LIMF, CNRS-UMR 5231, Université Bordeaux 2, Bordeaux.
(3)LSPCMIB, CNRS-UMR 5068, Université P. Sabatier, Toulouse.
Le développement croissant de techniques d’imagerie médicale nucléaire comme la
Tomographie par Emission de Positons (TEP) a permis d’étudier, au niveau moléculaire, de nombreux
processus physiopathologiques et d’améliorer considérablement le diagnostic, en particulier dans les
domaines de la cancérologie et de la neurologie. L’obtention des images est fondée sur l’utilisation «
in vivo » d’isotopes radioactifs. Plus particulièrement, la TEP met en jeu des radioisotopes de courte
durée de vie comme par exemple le fluor-18 (t1/2 = 110 min) et le carbone-11 (t1/2 = 20 min). L’étape
de radiosynthèse consiste à associer le radioélément, de manière covalente, à une molécule appelée
ligand, sélectionnée pour la spécificité qu’elle présente vis-à-vis d’une cible biologique, identifiée
comme pertinente pour le diagnostic de la pathologie étudiée.
Compte tenu des courtes durées de vie des isotopes utilisés, en particulier dans le cas du 11C, cette
étape de radiosynthèse doit être la dernière étape de synthèse du radiotraceur. De plus elle doit être la
plus rapide possible de manière à conserver une radioactivité spécifique élevée1.
Dans ce contexte l’équipe du Pr. Eric Fouquet a mis évidence que le couplage palladocatalysé
de Stille utilisant des mono-organoétains sur des substrats halogénés permettait le transfert rapide de
groupements alkyles et notamment du groupement méthyle2, un des précurseurs marqués les plus
utilisés en chimie du carbone-11 (Figure 1). Cette méthodologie a d’ailleurs été appliquée à la
synthèse de radiotraceurs spécifiques du récepteur hNK33

Figure 1 Couplage de Stille modifé


Nos récents travaux nous ont permis d’appliquer cette méthodologie à des
biomolécules telles que les nucléosides et oligonucléotides.
modificati ons MeI, Sn(N(TMS) 2 )2, TBAF modifi cat ions
nucléosi de ou nucléoside ou
oligonucléot ide oligonucléotide
[Pd]
DMF
100°C Me
I

Figure 2 Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides fonctionnalisés par couplage de Stille
modifé
Ces ligands sont potentiellement intéressants puisqu’ils constituent un accès à une nouvelle espèce de
radiotraceurs plus spécifique que ceux utilisés actuellement en routine, en particulier pour le
diagnostic du cancer (18FDG).
Cette communication présentera une méthodologie de synthèse rapide permettant d’obtenir
des nucléosides convenablement fonctionnalisés4 (figure 2), les résultats de l’étude méthodologique du
transfert de méthyle sur ces nucléosides ainsi que leur incorporation au sein d’oligonucléotides.

(1) M. Allard, E. Fouquet, D. James, M. Szlosek-Pinaud, Cur. Med. Chem. 2008, 15, 235-277
(2) M. Huiban, A. Huet, Barré, F. Sobrio, E. Fouquet, C. Perrio, Chem. Commun. 2006, 97-99.
(3) M. Huiban, A. Huet, F. Sobrio, E. Fouquet, C. Perrio, L. Barré, Synthesis 2008, 978-984.
(4) V. Banuls, J.M. Escudier, C. Zedde, C. Claparols, B. Donnadieu, H. Plaisancié, Eur. J. Org. Chem. 2001, 4693-4700.

Correspondance : damien.james@hotmail.com
Novel Aryltriazole Nucleosides with Potent and Selective CO 7
Antiviral and Anticancer Activity

Yi XIA(1)*, Jinqiao Wan(2), Palma Rocchi(3),Fanqi Qu(2),


Juan Iovanna(3), Ling Peng(1).

(1) CNRS UPR 3118, CINaM, Marseille, France.


(2)College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan
University, Wuhan, China.
(3) INSERM U624, Stress Cellulaire, Marseille, France.

Triazole scaffold are of considerable importance in fields of medicinal and agrochemical


research. We have been actively engaged in a program to develop structurally novel triazole
nucleosides in an attempt to identify new antiviral and anticancer drug candidates.1-5 Using a
simple and efficient two-step procedure involving Sonogashira coupling, we synthesized a
series of ethynyltriazole ribonucleosides. Among these novel ribonucleoside, compound 1
(Figure 1) can inhibit hepatitis C virus (HCV) replication efficiently, whereas compound 2
(Figure 1) demonstrated potent apoptosis-induced anti-proliferative activity against pancreatic
cancer MiaPaCa-2 cells both in vitro and in vivo, with no adverse effect.5 Most interestingly,
the notable selective antiviral and anti-proliferative activities were achieved respectively for 1
and 2 by modulating the ribose sugar moiety into deprotected and protected forms, while
retaining a similar trifluoromethylphenyl-ethynyltriazole as the nucleobase. Preliminary
structure/activity relationship study revealed that the ribose moiety, the CF3-group at the p-
position of the phenyl ring and the rigid triple bond functionality contributed critically to the
observed antiviral activity of 1 and anti-proliferative activity of 2. These aryltriazole
compounds therefore constitute promising leads in the search for new antiviral and anticancer
candidates.
O O
N NH2 N OCH3
F 3C F3 C
N N N N
HO AcO
O O

OH OH OAc OAc
1 2
Figure 1: Triazole nucleosides with selective antiviral (1) and anticancer (2) activity.

Références
1
Y. Xia, Z. J. Fan, J. H. Yao, Q. Liao, W. Li, F. Q. Qu, L. Peng. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2693-2698.
2
Y. Xia, W. Li, F. Q. Qu, Z. J. Fan, X. F. Liu, C. Berro, E. Rauzy, L. Peng. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1695-
1701.
3
W. Li, Y. Xia, Z. J. Fan, F. Q. Qu, Q. Y. Wu, L. Peng. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2804-2809.
4
a) R. Z. Zhu, M. H. Wang, Y. Xia, F. Q. Qu, J. Neyts, L. Peng, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3321-3327;
b) L. Peng, F. Q. Qu, R. Z. Zhu, J. Neyt, Patent PCT/BE2008/000059.
5
a) J. Q. Wan, Y. Xia, Y. Liu, M. H. Wang, P. Rocchi, J. H. Yao, F. Q. Qu, J. Neyts, J. L. Iovanna, L. Peng, J.
Med. Chem. 2009, in press; b) Y. Xia, J. Q. Wan, P. Rocchi, F. Q. Qu, J. L. Iovana, L. Peng, Patent EU 08
155481.8.

*Correspondance: dolphin_xy@hotmail.com

Synthèse et évaluation d'inhibiteurs potentiels CO 8


de la nucléotidase cytosolique II

Meurillon Maïa (1)*, Chaloin Laurent (2), Lionne Corinne (2),


Dumontet Charles (3), Peyrottes Suzanne (1), Périgaud Christian (1)

(1) IBMM, UMR 5247 CNRS – UM1&2, Equipe Nucléosides et


Effecteurs Phosphorylés, Université Montpellier 2, cc1705, place
Eugène Bataillon, 34095 Montpellier cedex 05.
(2) UMR 5236 – CNRS – UM1&2, Groupe de Biophysique et
Bioinformatique, Institut de Biologie, 4 bd Henri IV, 34965
Montpellier cedex 02.
(3) INSERM, U590, 69008 Lyon.

Les analogues de nucléosides et de nucléotides sont une classe importante d'agents


thérapeutiques notamment utilisée dans le traitement de cancers et d'infections virales. Il faut
cependant noter que lors de leur métabolisation en nucléoside triphosphate par les kinases, la
première étape de phosphorylation constitue souvent une limitation à l'activité biologique de
cette famille médicamenteuse. Lors de chimiothérapies prolongées, on note également
l'apparition de phénomènes de résistance pouvant être associés à la surexpression d'une
nucléotidase cytosolique(1). On s'intéressera ici à la nucléotidase cytosolique II (cN-II)(2). Cette
enzyme déphosphoryle les analogues de nucléotides allant donc à l'encontre de l'action des
kinases.
Nucléotidases
Nucléoside monophosphate Nucléoside + Phosphate
Kinases

Nous avons donc décidé de développer un projet visant à identifier et caractériser des
inhibiteurs potentiels de la cN-II. A cette fin, nous avons synthétisé des analogues de substrats
présentant une liaison P-C stable, chimiquement et enzymatiquement, et incorporant diverses
modifications en position β de l'atome de phosphore. OH

OH
O O
NaO NaO
P P X
NaO B NaO B
O O O

OH OH HO OH OH
N
O

Nucléoside 5'-monophosphate Analogues nucléotidiques de type phosphonate β modifiés

L'évaluation et l'étude des inhibiteurs potentiels vis-à-vis de la cN-II purifiée nous ont
permis de déterminer les interactions clés entre la protéine et les analogues nucléotidiques, et
d'optimiser ainsi leur structure. Nous avons d'ores et déjà identifié le composé UA 1776(3)
comme étant, à l'heure actuelle, le meilleur inhibiteur de la cN-II.

Références Bibliographiques : (1)FEBS Letters, 2005, 579, 3363-3368


(2)
Journal of Biological Chemistry, 2007, 282, 17828-17836
(3)
European Journal of Organic Chemistry, 2007, 925-933
*Correspondance : mmeurill@univ-montp2.fr
Synthèse de ligands tétradentates innovants pour
des applications en radioimmunothérapie.

E. Bodio*, K. Julienne, J.C. Meslin, D. Deniaud.


CO 9
Université de Nantes, CEISAM, UMR CNRS 6230, UFR des
Sciences et des Techniques, 2, rue de la Houssinière, BP 92208, 44322
NANTES Cedex 3, France, ewen.bodio@univ-nantes.fr.

La radioimmunothérapie (RIT) est une technique émergente et prometteuse pour le


traitement des petites tumeurs.1 Elle consiste en l’injection d’un vecteur spécifique
radiomarqué capable de détruire sélectivement des cellules cancéreuses (Figure 3). L’agent
chélatant bifonctionnel est un élément clé de la RIT, c’est lui qui doit former un complexe
stable avec le radionucléide et le lier au vecteur immunospécifique.

Figure 3 : Principe de la radioimmunothérapie.

Ces considérations et notre expérience dans la synthèse d’hétérocycles nous ont


conduits à la conception de ligands tétradentates N2S2 ou N4.2 Pour cela, nous avons
développé une stratégie rapide et efficace de synthèse d’agents chélatants, en trois étapes
assistées par micro-ondes, à partir d’un dialdéhyde aromatique (Schéma 1).
R1
1
R
Irradiation micro-ondes

N N
HN NH
O O
S N N S
R1 = H, t-Bu, OC12H25, OC2H4NHBoc, (PEG)2NHBoc O O
R2 = Aryl, CF3
R2 R2
Schéma 1 : Stratégie de synthèse des ligands par irradiation micro-ondes

Les propriétés de chélation de nos ligands ont été confirmées par complexation de
cations non radioactifs : Cu(II), Ni(II), Pd(II) (études UV-visible, IR, analyse dispersive en
énergie des rayons X : EDX, …).
L’affinité des radionucléides pour ces agents chélatants va être étudiée (mesure de
constante de complexation, stabilité dans le sérum humain) et les complexes seront
fonctionnalisés pour les applications thérapeutiques.

1
Knogler, K.; Grünberg, J.; Zimmermann, K.; Cohrs, S.; Honer, M.; Ametamey, S; Fogel, M.;
Schubiger, P.A.; Novak-Hofer, I. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 603-611
2
Kikelj, V.; Julienne, K.; Janvier, P.; Meslin, J.-C.; Deniaud, D. Tetrahedron Lett. 2008, 49,
3273-3275
Synthèse d’édifices moléculaires dédiés à la vectorisation
d’agents thérapeutiques
CO 10
M. Grinda*, I. Opalinski, S. Papot.

Université de Poitiers, UMR CNRS 6514, Laboratoire de


Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles, 40 av. du Recteur
Pineau, 86022 Poitiers cedex

Récemment, la découverte de nouvelles molécules présentant une cytotoxicité sélective


vis-à-vis des cellules tumorales est devenue l’un des enjeux majeurs de la recherche en
chimiothérapie anticancéreuse. Parmi les axes développés dans ce domaine, l’utilisation de
prodrogues est une stratégie particulièrement prometteuse.1 Dans ce cadre, une prodrogue
glucuronylée de la doxorubicine activée sélectivement dans la zone tumorale par la β-
glucuronidase,2 a conduit à des résultats très encourageants lors du traitement de plusieurs
tumeurs humaines implantées chez la souris.3
L’élément principal limitant cette approche est l’activité réduite de la β-glucuronidase
dans le micro-environnement tumoral (seulement 10% de son activité) ce qui ne permet pas
de libérer une quantité optimale de drogue au niveau de la zone à traiter. Ainsi, afin
d’améliorer l’efficacité thérapeutique de ce concept, nos travaux se sont orientés vers l’étude
de systèmes moléculaires permettant de libérer plusieurs agents actifs après une seule
hydrolyse enzymatique. Ces prodrogues permettront également de vectoriser plusieurs
drogues de natures différentes qui pourront agir en synergie.

β-glucuronidase

Exemple de libération de deux drogues avec effet de synergie

La stratégie de synthèse développée au cours de cette étude ainsi que les résultats
biologiques obtenus seront présentés.

(1) Tranoy-Opalinski, I., et al. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2008, 8, 618-637.
(2) Bosslet, K., et al. Tumor Targeting 1995, 1, 45-50.
(3) Bosslet, K., et al. Cancer Research 1998, 58, 1195-1201.
*marion.grinda@gmail.com
SYNTHESE REGIOSELECTIVE DE QUATER-, QUINQUA- ET
SEXIPYRIDINE POTENTIELLEMENT PERTURBATRICES DES
INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE ET ETUDE DE LEUR
HELICITE CO 11
Grégory Burzicki, Anne Sophie Voisin-Chiret, Jana Sopkovà-de Oliveira Santos
and Sylvain Rault.
Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN)
UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques,
Boulevard Becquerel - 14032 CAEN Cedex (France).
gregory.burzicki@unicaen.fr
Les oligopyridines, telles que les 2,2’-bipyridines, les 2,2’ :6’,2’’-terpyridines et les 2,2’ :6’,2’’ :6’’,2’’’-
quaterpyridines sont largement étudiées dans la littérature en raison de leur grand intérêt en chimie
supramoléculaire3 où de nombreux métaux de transition peuvent se complexer au sein de ces structures. Les
complexes ainsi formés sont susceptibles de présenter des propriétés photophysiques, photochimiques ou
électrochimiques.
En outre, en chimie du vivant, certaines oligopyridines ont été identifiées comme étant des substances
neurotoxiques isolées à partir d’organismes marins, les némertiens. Parmi celles-ci, la némertelline a fait l’objet
de différentes études. Au laboratoire, Bouillon4 a réalisé une synthèse totale régiosélective de cette
quaterpyridine en deux étapes en utilisant un intermédiaire clé, la 2,2’-dichloro-3,4’-bipyridine.
Dans ce contexte, nous nous intéressons au garlanding5 de pyridines se définissant comme étant une stratégie
d’enchaînement de ces motifs en utilisant un intermédiaire clé bipyridinique. Notre travail de synthèse
correspond alors à la production de nouvelles quater-, quinqua- et sexipyridines par la mise en œuvre de réaction
de couplages métallocatalysés.
Dans un premier temps, l’objectif de notre travail est d’étudier la synthèse d’acides et d’esters
pyridinylboroniques6 et leur réactivité dans des réactions de couplages métallocatalysés de type Suzuki-Miyaura.
Ce premier point a pour objet la mise place d’une méthode de synthèse régiosélective et régioflexible de
nouvelles oligopyridines.
R4
X4 (N)
R2 R2 R2
(N) X2 (N) X2 (N)
R1 R1 X R1
B(OR)2
(N)
R3
(N) X1 + (N) X1

(N) X3
IV III I II

R = H, ; R1-4= H, chaîne alkyle, pharmacophore; X, X1, X2, X3, X4 = Halogène

Dans un deuxième temps, un travail complémentaire concernant des études théoriques de


cristallographie et de modélisation moléculaire permettant d’étudier la structure tridimensionnelle de
ces oligopyridines et de calculer la valeur des angles entre les pyridines est entrepris. L’objectif est de prédire
l’hélicité en fonction de la nature et de la position des substituants et de la position des azotes des noyaux
pyridiniques.
Les possibilités offertes en terme d’applications thérapeutiques sont immenses et notamment, en cancérologie,
où ces motifs sont susceptibles de correspondre à des modulateurs des voies de signalisation de l’apoptose7. La
communication présentera les premiers résultats chimiques et biologiques.

3
a) Constable, E. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 2748-2749. b) Constable, E. C. Prog. Inorg. Chem. 1994, 42, 67-138.
c) Constable, E. C. Adv. Inorg. Chem. 1986, 30, 69-121. d) Kem, W. R. et al. Experientia 1976, 32, 684-686. e) Kem, W. R.
Hydrobiologia 1988, 156, 145-151. f) Cruskie, M. P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 7491-7495. g) Zoltewicz, J. A. et al.
Tetrahedron 1995, 51, 11401-10.
4
Bouillon, A. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 10178-10180.
5
Voisin, A.S. et al. Tetrahedron 2009, 65, 607-612.
6
a) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 3323-3328; b) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 3323-3328; c)
Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373; d) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2003, 59, 10043-10049; e) Voisin,
A.S. et al. Tetrahedron 2006, 62, 11734-11739.
7
John C. Reed, Maurizio Pellecchia, Blood, 2005, 106, number 2.
Préparation d’oligosaccharides de chondroïtines biotinylées
pour l’étude de la chondroïtine synthase du cartilage

Aude Vibert*, Chrystel Lopin-Bon, Jean-Claude Jacquinet. CO 12


Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR 6005, Université
d’Orléans, BP 6759 ORLEANS Cedex 2

L’arthrose est la plus fréquente des maladies articulaires, c’est une pathologie
rhumatologique coûteuse pour la société, et pour laquelle aucun traitement efficace n’est
disponible aujourd’hui. Elle est caractérisée par un arrêt de la biosynthèse des sulfates de
chondroïtines, composés présents dans la matrice du cartilage.
L’activité enzymatique de la chondroïtine synthase (enzyme responsable de la
polymérisation des chaînes de chondroïtines) étant inconnue, une collection
d’oligosaccharides de chondroïtines a été préparée, afin d’évaluer la spécificité de substrat de
cette enzyme.
La stratégie de synthèse utilisée est basée sur une technique efficace d’obtention d’un
intermédiaire de base (I) par une hydrolyse de sulfate de chondroïtine polymérique 8. Le
composé peut alors être transformé en un bloc dissacharique clé (II) permettant l’élongation
contrôlée des chaînes. Ainsi des oligosaccharides de tailles variées (motifs pairs ou impairs)
ont été synthétisés (III).

COOH HO OH COOMe BzO OBz COOMe BzO OBz


HO O O LevO O O Lev O O
O
HO O BzO O BzO O O Z
OH N
HO - BzO TCANH BzO TCANH
NH3+,Cl O CCl3
(I) (II) (III) n H

NH

HO HN NH
AcNH OH
COONa
O O O H H H
HO O
O HO O O N
HO HO AcNH N S
OH n
m O
H
m = 0 ou 1 n = 1, 2, 3, 4 (IV)

Après déprotection totale, ces différentes molécules ont été biotinylées (afin de
faciliter la détection de l’activité enzymatique) pour mener aux entités (IV), substrats
potentiels de la chondroïtine synthase.

*Correspondance : aude.vibert@univ-orleans.fr

DIAGNOSTIC DE LA THROMBOSE VEINEUSE CO 13


PROFONDE PAR DE NOUVEAUX BIOCAPTEURS
8
Lopin C.; Jacquinet J.-C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2574-2578
ELECTROCHIMIQUES

S.Chebil(1)*, H. Sauriat-Dorizon(1), H. Korri-Youssoufi(1),


I. Hafaiedh(2), N. Jaffrezic-Renault (2).

(1) Equipe de Chimie Bioorganique et Bioinorganique, ICMMO,


UMR-CNRS 8182, Université Paris-Sud, Bât 420, 91405 Orsay France
(2) Laboratoire des Sciences Analytiques, UMR CNRS 5180,
Université Claude Bernard-Lyon1
Bat. Raulin, 69622 Villeurbanne Cedex, France

La thrombose veineuse profonde, connue sous le nom de phlébite, correspond à la


formation d’un caillot sanguin dans une veine. C’est une pathologie fréquente en Europe et
touche environ 600.000 patients chaque année en France. Le risque principal est la migration
du thrombus vers l’arbre artériel pulmonaire conduisant à l’embolie pulmonaire et dans
certains au décès du patient. Cette maladie, appelée aussi « maladie silencieuse » est très
difficile à diagnostiquer et les techniques développées sont lourdes à mettre en place et
coûteuses. Il existe néanmoins un examen de diagnostic reposant sur le dosage d’une
glycoprotéine nommée D-Dimère étant un produit de dégradation spécifique de la fibrine et
qui traduit un état d’hypercoagulabilité et de fibrinolyse exagérée, secondaire à la formation
d’un thrombus. Cependant, ce diagnostic reste mal exploité et les valeurs normales varient en
fonction des réactifs de laboratoires.

Les travaux de recherche, développées durant ma thèse, consistent à élaborer un


nouvel outil de diagnostic de la thrombose veineuse basé sur le dosage du D-Dimère présent
chez le patient. La mesure sera réalisée en temps réel à partir du sang du patient et la détection
sera suivie par la méthode électrochimique qui donne des sensibilités de détection très
élevées. Ce travail est financé par un programme Européen STREP [1].

La stratégie que nous avons suivie au cours de ce travail de thèse consiste à élaborer
un biocapteur à base de polypyrrole fonctionnalisé avec un complexe inorganique tel que le
NTA/Cu2+ sur lequel un fragment d’anticorps ScFv anti D-Dimère, couplé à une protéine
humaine et marqué par un Tag-Hystidine, est immobilisé sur le complexe NTA/Cu2+ (NTA=
Nα, Nα bis (carboxymethyl)-L-Lysine Hydrate). La construction du biocapteur est suivie par
différentes méthodes d’analyse dont l’électrochimie, la résonance des plasmons de surface
(SPR) et l’AFM. La détection de l’antigène correspondant est réalisée par voie
électrochimique en suivant le signal d’impédance électrochimique. Des sensibilités de
détection de l’ordre de 100 pg/mL ont été obtenues dans le plasma avec une variation
dynamique allant de 100 pg/mL à 4.5 µg/mL. Des mesures dans le sang du patient ont été
également effectuées et se corrèlent avec celles obtenues par d’autres méthodes d’analyse.

www.diagnosingdvt.com

Nouvelles préparations de β-aminoalcools énantioenrichis et CO 14


de 1,2-diamines.

Myriam MARTIN(1)*, Sophie BEZZENINE (1), Jacqueline


COLLIN (1).

(1) Laboratoire de Catalyse Moléculaire, ICMMO, Université


Paris-Sud, Bâtiment 420, 91405 Orsay, France.

Un grand nombre de produits aux propriétés biologiques intéressantes possède un motif 1,2
diamine ou un motif β-aminoalcool.
Ces composés peuvent être obtenus directement par réaction d’aminolyse d’aziridines ou
d’époxydes mais ces réactions nécessitent généralement des conditions assez dures.
Afin de pallier à ce problème, nous avons réalisé ces transformations en utilisant un catalyseur
de type acide de Lewis : le diiodure de samarium.1
NHR
10% SmI2, CH2Cl2, THF
X NR ArNH2 X
tamis 4 A
NHAr
X = CH2-CH2, CH2, CH=CH.
R = -Boc, -Bn, -Ts, -Ph.

10% SmI2, CH2Cl2 OH


Z O ArNH2 Z
tamis 4 A
NHAr
Z = CH2, CH2-CH2, CH=CH
O, NBoc, NCbz.

Une nouvelle famille de complexes de lanthanides chiraux a été développée au laboratoire, les
iodobinaphtolates de lanthanides. Ce sont des catalyseurs énantiosélectifs pour un grand
nombre de réactions qui peuvent également être utilisés pour l’obtention de diamines et
d’aminoalcools énantioenrichis. De nouveaux β-aminoalcools ont ainsi pu être obtenus avec
des inductions asymétriques intéressantes.2

Cat* =
O
SmI
O
(THF)

Références Bibliographiques :
Van de Weghe, P. ; Collin, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1649-1652. Carrée, F. ; Gil, R. ;
Collin, J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7749-7752.
2
Carrée, F. ; Gil, R. ; Collin, J. Org. Lett. 2005, 7, 1023-1026. Martin, M. ; Bezzenine-
Lafollée, S. ; Gil, R. ; Collin, J. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2598-2605.

*Correspondance : myriam.martin@icmo.u-psud.fr
Complexes Pd/aminoalcools à visée anti-cancéreuse

Fabien Accadbled(1)*, Catherine Hammaecher(1), Bernard


CO 15
Tinant(2), Danièle Carrez(3), Alain Croisy(3), Sandrine
Bouquillon(1).
(1) ICMR UMR 6229, Université de Reims Champagne-Ardenne
(2) Unité CSTR, 1 Place Louis Pasteur, 1348 Louvain-la-Neuve, Belgique
(3) Unité INSERM 759, Bât. 112, Centre Universitaire, 91405 ORSAY

Il a été montré au laboratoire que des aminoalcools chiraux pouvaient être employés
en tant qu’inducteur chiral dans des processus d’hydrogénation énantiosélective pallado-
catalysée d’énones prochirales.[1] Nous avons également montré que l'hydrogénation-1,4 de
l'énone de départ conduisait à une espèce énolique qui se tautomérisait de façon asymétrique
en présence de l'aminoalcool chiral.[2] Dans le cadre de l’élucidation de ce mécanisme, des
complexes Pd/(-)-éphédrine et Pd/(+)-cinchonine ont été préparés et caractérisés (Schéma 1).
[3]
Ces complexes ont ensuite fait l’objet de tests en tant qu’agents anti-prolifératifs de cellules
cancéreuses de type L1210 et HT29 (collaboration Institut Curie Orsay).
H3 C H
H3C Ph N N
OH
Ph O N CH3 N
OH N OAc O
Cl NH Pd N Pd
H3C Pd CH3 Pd O
HO NH Cl AcO N OH N N
N O
H3C Ph
Ph CH3 H CH3

L1210 47 34 3 6
IC50 (µM)

HT29
100 29 17 9
IC50 (µM)

Schéma 1

Depuis, d’autres ligands de type aminoalcools (L-isoleucinol, L-valinol, prolinol, …) ont été
utilisés. La synthèse des complexes palladiés correspondants sera décrite et leurs propriétés
biologiques seront également discutées. L’extension vers la chimie du platine sera également
évoquée.

[1] C. Thorey, F. Hénin, J. Muzart Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 975 et références citées.
[2] C. Thorey, S. Bouquillon, A. Hélimi, F. Hénin, J. Muzart Eur. J. Org. Chem. 2002, 2151.
[3] a) S. Bouquillon, A. du Moulinet d'Hardemare, M. T. Averbuch-Pouchot, F. Hénin, J. Muzart, A.
Durif Acta. Cryst. 1999, C55, 2028. b) S. Bouquillon, S. Humbel, U. Létinois-Halbes, F. Hénin, J.
Muzart J. Organomet. Chem. 2003, 687, 377.

fabien.accadbled@univ-reims.fr

Synthèse de molécules chirales par catalyse asymétrique à CO 16


l’aide de complexes chiraux du rhodium.

Thomas Gendrineau, Jean-Pierre Genêt, Sylvain Darses*.

Laboratoire de Synthèse Sélective Organique & Produits Naturels


UMR 7573 –ENSCP
9 & 11 rue Pierre & Marie Curie
75231 Paris Cedex 05

La conception et la préparation de molécules optiquement pures représentent un défi


toujours d’actualité, notamment en chimie pharmaceutique où la configuration d’un centre
stéréogène peut définir des propriétés d’une molécule.

Depuis plusieurs années, la catalyse asymétrique est apparue comme un outil efficace pour
induire de bonnes énantiosélectivités. À ce titre, la conception et la préparation de nouveaux
ligands chiraux restent un challenge permanent afin d’obtenir des molécules énantiopures. 9
Parmi les réactions de formation de liaisons carbone-carbone, les additions-1,4 asymétriques
de dérivés du bore sur des substrats α,β-insaturés, catalysées par les complexes chiraux du
rhodium, constituent des méthodes de choix pour la création de centres stéréogènes.10

Plus récemment, une nouvelle classe de ligands chiraux est apparue dans la littérature : les
diènes chiraux disubstitués L1, qui, complexés au rhodium, se sont révélés être d’excellents
ligands, souvent plus performants que les diphosphines chirales initialement utilisées dans les
réactions d’addition-1,4 asymétriques.11

O M e
O O
n
[R h ] c a t. , R
Z
+ R -[B ] * Z
∗ R
R
L1
[B ] = B (O H )2 , B F 3 K L2

Au laboratoire, un diène chiral monosubstitué L2, accessible en 4 étapes à partir d’un produit
naturel, a montré d’excellentes sélectivités dans les additions-1,4 de dérivés du bore
catalysées par le rhodium.12 La voie de synthèse de ce ligand ainsi que de nombreux
exemples, montrant la complémentarité et souvent la supériorité de ce ligand, seront
présentés.

9
Ojima, I. Catalytic Asymmetric Synthesis II; Wiley-VCH: New York 2000.
10
Yamasaki, K., Hayashi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2829.
11
Ueyama, K., Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11508.
12
Gendrineau, T., Chuzel, O., Eijsberg, H., Genêt, J.-P., Darses, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7669.
POSTERS

Nouveaux composés antiparasitaires isolés P 01


de Markhamia lutea,
une plante consommée par les chimpanzés
et utilisée en médecine traditionnelle en Ouganda.

Damien LACROIX (1)*, S. PRADO (1), S. KRIEF (2),


B. BODO (1).
(1) Muséum National d’Histoire Naturelle. Unité de Chimie et
Biochimie des Substances Naturelles. UMR 5154 CNRS-MNHN,
63 rue Buffon 75005 Paris, France.
(2) Muséum National d’Histoire Naturelle. Eco-anthropologie et
Ethnobiologie. UMR 5145 CNRS-MNHN, 43 rue Buffon 75005
Paris, France.

La zoopharmacognosie, qui se définie comme l’utilisation de plantes médicinales par


les animaux, constitue un moyen pertinent de sélectionner des plantes potentiellement riches
en composés originaux et biologiquement actifs. En effet, des observations menées en
Ouganda depuis plusieurs années ont permis de montrer que les chimpanzés du Parc National
de Kibale consomment des plantes à activités pharmacologiques, en particulier
antiparasitaire.1, 2 Une étude ethnobotanique menée conjointement dans la région a montré que
75% de ces plantes font également partie de la pharmacopée traditionnelle locale. Ainsi, les
feuilles de Markhamia lutea (Bignoniaceae), appelé localement « musambia », sont
consommées par les chimpanzés, mais aussi utilisées par les populations locales pour le
traitement du paludisme.
Dans ce cadre, nous avons étudié les constituants de l’extrait acétate d’éthyle des
feuilles de M. lutea qui inhibe in vitro la croissance de la souche FcB1 de Plasmodium
falciparum (CI50=10 µg/ml), tout en possédant une faible activité cytotoxique (25% inhibition
cellules KB à 1 µg/ml). Son étude phytochimique nous a conduit à isoler 5 nouvelles
molécules de la famille des cycloartanes (3 génines et 2 glycosides) dont le composé
majoritaire est la musambine A. Ces composés sont actifs in vitro contre Leishmania
donovani et contre Trypanosoma cruzi.

OH OOH

HO
Musambine A
COOH
Références Bibliographiques:
1
Novel antimalarial compounds isolated in a survey of self–medicative behaviour of wild
chimpanzees in Uganda. Krief et al. 2004 Antimicrob. Agents Chemother. 48(8):3196-9.
2
Antitumoral and antimicrobial activities of bitter sesquiterpene lactones of Vernonia
amygdalina, a possible medicinal plant used by wild chimpanzees. Koshimizu K. et coll. 1993
Biosci. Biotechnol. Biochem. 57(5):833-4
Correspondance : dlacroix@mnhn.fr
New T3 analogues as potential anti-malarial agents.

Sergio Caldarelli (1)*, Sharon Wein (2), Michèle Callas (1), Christian Périgaud (1),
Henri Vial (2) and Suzanne Peyrottes (1) P 02
(1) UMR 5247-CNRS-UM 1 & 2, IBMM, Université Montpellier 2, cc1705,
place E. Bataillon, 34095 Montpellier.
(2) UMR 5235-CNRS-UM 2, Université Montpellier 2, cc107,
place E. Bataillon, 34095 Montpellier.

Today, malaria is found throughout the tropical and sub-tropical regions of the world and
causes more than 500 million acute illnesses and at least 2.5 million deaths annually.
Approximately 40% of the world’s population is at risk of malaria, mostly those living in the
poorest countries.1 Malaria is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium. The
lack of vaccine against malaria and the absence of a widely accessible vector control strategy
mean that therapeutic approaches of the treatment remain the most efficient key control
measure for malaria. However it’s now well known that parasite resistance of P. falciparum,
the most severe form of malaria, is responsible for a recent increase in malaria-related
mortality. Consequently, the discovery of new treatments based on innovative mechanisms of
action is really needed.2 During the last 15 years, Vial and co-workers3 developed a new
approach that targets the phosphatidylcholine (PC) biosynthesis within the parasite and
blocks its proliferation in the low nanomolar range. A third generation of compounds (bis-
thiazolium salts) was identified as very promising derivatives, namely T3 and T4 (Figure).
However, the bioavailability remains too weak to envisage an oral administration, and it may
be related to their unsuitable physicochemical properties, such as flexibility and molecular
weight (MW>500).

S + + S
N (CH2)12 N
RO OR

R=H T3
R = CH3 T4
Figure. T3 and T4, lead compounds of the third generation.

Herein, we will report the design, the synthesis and the anti malarial activities of new
series of bis-thiazolium compounds whose alkyl chain has been modified by the introduction
of aromatic group and heteroatoms in order to optimize their physicochemical properties.

Correspondance : sergio.caldarelli@univ-montp2.fr

Références Bibliographiques:
(1) 1) Snow, R. W.; et al. Nature 2005, 434, 214.
(2) 2) Biagini, G., A.; et al. Antimicrobial Agents and Chem. 2003, 47, 2584; Fidock, D. A.;
et al. Nat Rev Drug Discov 2004, 3, 509.
(3) 3) Calas, M.; et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3557; Ancelin, M. L.; et al. Blood 1998, 91,
1426 ; Calas, M.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 505
SYNTHESIS OF NEW POTENTIAL ANTI-
PLASMODIAL CANDIDATES

E.Parker(1), N. Kherbek(2), T. Godet(1), A. H. Beavogui(2),


F. D. Monbrison(2), S. Picot(2) and P. Belmont*(1).

(1) Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Institut de Chimie et


Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS), Equipe LSMO,
P 03
UMR 5246 CNRS-UCBL-INSA-CPE, Bâtiment Curien, 43 bd du 11
Novembre 1918, 69622 Villeurbanne Cedex, France.

* philippe.belmont@univ-lyon1.fr

(2) EA 4170, Parasitology and Tropical Medecine, Faculty of Medecine,


University of Claude Bernard Lyon 1, 8 avenue Rockefeller, 69373 Lyon
cedex 08, France.

Malaria remains the first world-wide parasitic disease with an estimated 1.5 to 2.7
million deaths per year. Most of them occurred especially among children under five years old
of tropical and subtropical regions. The most widespread and dangerous parasite responsible
for the infection, Plasmodium falciparum, has demonstrated a severe resistance to antimalarial
drugs currently used.1,2 Thus, the discovery of new and effective anti-plasmodial drugs is
needed. Inspired by the structure feature of well known chloroquine (CQ) and it new
development ferroquine ® (FQ),1 we designed new structures based on a recent silver-
catalyzed reaction developed in our laboratory.

N
HN HN N
Fe

Cl N Cl N

Chloroquine (CQ) Ferroquine ® (FQ)

Indeed, we recently published a new reaction leading for instance to pyranoquinoline


or furoquinoline derivatives,3 thanks to the addition of amino-alcohols onto quinoline
substrates. The final derivatives possess some of the required pattern for antimalarial activity
and they were tested in the team of Pr. Picot. Preliminary results will be presented along with
some structure-activity discussion.4
N
N
O O O
N n n
HO
n O
R1 R1 + R1 O
N silver catalyst N R2 N
R2 R2
Pyranoquinolines Furoquinolines

References bibliographiques
1. D. Dive and C. Biot, ChemMedChem. 2008, 3, 383.
2. C. Biot, Curr. Med. Chem. – Anti-Infective Agents 2004, 3, 135.
3. T. Godet, C. Vaxelaire, C. Michel, A. Millet, P. Belmont, Chem. Eur. J. 2007, 13, 5632.
A publication is in preparation
Activité antiplasmodiale in vitro d’extraits de Vitex madiensis
Oliv.

Joseph Privat ONDO(1)*, Elisabeth SEGUIN (1), J.B BONGUI(2),


Jacques LEBIBI (2).
P 04
(1) Université de Rouen, UMR CNRS 6014, UFR de Médecine et de
Pharmacie, laboratoire de pharmacognosie, 22 Bd Gambetta, 76183 Rouen
Cedex, France. (2) Unité de recherche en Chimie (URCHI) à l’Université
des Sciences et Techniques de Masuku, Franceville/Gabon.
Vitex madiensis Oliv. plante de la famille des Lamiaceae est connu pour son utilisation en
médecine traditionnelle pour traiter diverses maladies, notamment le paludisme. Des études
phytochimique antérieurs ont montrées la présence de deux phytoecdystéroids majoritaires :
20-Hydroxyecdysone et Ajugasterone C.
Les extraits de différents solvants sont préparés à partir des feuilles, des écorces de tronc et
de racines pour être testés quant à leur activité sur des isolats clinique de Plasmodium
falciparum et sur une souche de laboratoire de Plasmodium falciparum chloroquino-résistante
(souche FcB).
Les extraits apolaires des écorces montrent une bonne activité antiplasmodiale aussi bien sur
la souche FcB (IC50 entre 2 et 40 µg/ml) que sur les isolats clinique (IC50 entre 0,75 et 15 µg/
ml). Tout les extraits issues des feuilles montrent une activité antiplasmodiale intéressante
malgré l’absence d’activité de l’extrait au butanol sur la souche FcB ;on a des IC50 entre 0,1 et
3,6 µg/ml (isolats cliniques) et 3,1 à 4 µg/ml (souche FcB) . Les composés majoritaires de la
plante n’ont pas montrés d’activité.
OH OH
OH OH
H3C H3C

CH3 CH3
CH3 HO CH3

CH3 OH
H3C CH3
HO H3C
HO

OH OH

HO HO

O O

20-Hydroxyecdysone Ajugasterone C

*Correspondance : wansbop70@yahoo.fr

Références Bibliographiques :

[1] S. I. Hay, C. A Guerra et al. The global distribution and population at risk of malaria: past, present and
future. Lancet Infectious Diseases. 2004; Vol: 4; 327-336

[2] Bjorkman A., Phillips-Howard P. A. 1990. Trans R Soc Trop Med Hyg 84: 177:80

[3] Phillipson, J.D et Wright, C.W., 1991: J. Ethnopharmacology 32, 155-165.

[4] Isao Kubo, Akiko Matsumoto and J.F Ayafor. Agricultural Biology and Chemistry, 48 (6), 1683-1684, 1984

[5] Yoshinori S, Shun-Suke et al, Phytochemistry, Vol 32,No 6, pp. 1527-1530, 1993.

[6] Tereza C. Dos Santos, Franco Delle M., Suzana G. L., Fitoterapia 72(2001) 215-220
Inhibiteurs d’enzymes de la glycolyse à activité potentielle
antiparasitaire P05
Charles Gabin MABIALA-B.(1)*, Michel THERISOD(1)
ECBB, ICMMO, Université Paris-Sud XI, UMR 8182, 91405 Orsay, France

L’objet de ce travail est le développement et la synthèse de nouveaux inhibiteurs des enzymes


de la glycolyse enolase et aldolase[1] parasitaires de (Trypanosome et de Leishmania) qui
n’inhibent pas les enzymes humaines. Ainsi, Dans le cadre de ce sujet, deux types
d’inhibiteurs associés à ces deux enzymes sont parallèlement testés.

 Inhibiteurs de Fructose-1,6-bisphosphate aldolase (Fba): La conception de ces produits


s’appuie sur les données structurales[2] obtenues sur les enzymes humaines, de
Trypanosome et de Leishmania. En premier lieu nous avons synthétisé et testé le
mannitol bisphosphate et le glucitol bisphosphate séparément[3]. Le MDP est meilleur
inhibiteur sur l’aldolase de mammifère. Cette structure est ainsi la base des dérivés
alkylés de type 1 et 2 en cours de test sur les Fbas de mammifère et parasitaire. Nous
pourrons ainsi valider le concept d’une possible sélectivité.

OPO3-- OPO3-- OPO3-- OPO3-- OPO3--

O HO OH HO HO
HO HO HO HO HO
OH OH OH OH OH
OH O R R OH
OH OH
--
OPO3 OPO3-- OPO3--
OPO3-- OPO3-- 1 2
Fructose1,6-bisphosphate
(Substrat) Mannitol1,6-bisphosphate Gluciol1,6-bisphosphate Dérivés du Mannitol bisphosphate
 Inhibiteurs d’Enolase : Deux composés (PAA et PAH) ont été synthétisés, caractérisés
et testés (IC50 et constante d’inhibition (Ki)) sur les enolases de levure. Ils seront
testés sur l’énolase de trypanosome.
O
NH2 O O O OPO32-
P CHA+ O
O P NH2
O N
CHA+ CHA+ O
N
O OH
CHA+ OH H

PAA PAH 2PGA (Substrat)


Des dérivés de ces produits sont synthétisés pour en
augmenter la sélectivité
[1] A. Ginsburg and A. H. Mehler, Biochemistry 1966, 5, 2623-2634.
[2] M. St-Jean, J. Lafrance-Vanasse, B. Liotard and J. Sygusch, J. Biol. Chem. 2005, 280, 27262-27270.
[3] C.-G. Mabiala-Bassiloua, M. Zwolinska, H. Therisod, J. Sygusch and M. Therisod, Bioorg. Med. Chem. Lett.
2008, 18, 1735-1737.
*Correspondance :gabin@icmo.u-psud.fr; therisod@icmo.u-psud.fr
Synthèse et Activité Anti-malaria de Nouveaux
Dérivés d’Acridine : Relation Structure-Activité P 06
Xiao-Min YU, Florence RAMIANDRASOA,
Stéphanie PÈTHE, Jean-Pierre MAHY
Laboratoire de Chimie Bioorganique et Bioinorganique (LCBB),
UMR 8182, ICMMO, Université Paris Sud 91405 Orsay

Résumé :
La malaria, une maladie mortelle, est due à un parasite transmis par un moustique. Le
médicament anti-malaria le plus connu est la chloroquine (CQ). Mais celle-ci est de moins
moins en efficace à cause du développement de parasites résistants. Ces dernières années,
certains dérivés d’acridine se sont révélés actifs sur les parasites résistants à la CQ, comme la
quinacrine (QA).
CQ QA N
N HN
HN
OCH3

Cl N Cl N

L’objectif de notre travail est donc de synthétiser des nouveaux dérivés d’acridine proches
de la CQ et QU, d’étudier leur activité, et d’essayer d’établir une relation entre la structure et
l’activité de ces nouvelles molécules.

Synthèse : ) ( R
Pour synthétiser les nouveaux dérivés d’acridine, nous avons étudié : HN n
R1
-1 Influence de la substitution sur le noyau acridine :
R1=OCH3, R2=Cl ou R1=R2=H. N R2
-2 Influence de la longueurs du bras : n=1, 2, 3, 4.
-3 Influence du groupe terminal : R=CH3, R=NH2, R=cyclique plus ou moins azoté :
H2 H 3N CH3
H H
H N N N
N NH2 N NH N N
O N S
O

Étude du mode d’action :


Ces composés anti-malaria inhibent la croissance des parasites probablement par deux
mécanismes et ces deux modes d’action sont actuellement étudiés au laboratoire.
-1 Inhibition de la formation de la β-Hématine en formant un complexe π−π avec l’hématine.
-2 Inhibition de l’activité de DNA topoisomérases par intercalation dans l’ADN.

Références Bibliographiques :
1. Timothy J., Egan, Helder M., Marques. The role of haem in the activity of chloroquine and related antimalarial drugs. Coord. Chem. Rev. 1999,
190-192, 493-517.
2. Yashinobu Ishikava, Aya Yamashita, Tadayuki Uno. Efficient Photocleavage of DNA by Cationic Porphyrin-Acridine Hybrids with the Effective
Length of Diamine Alkyl Linkage. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (3), 287-293.
3. Lucie Guetzoyan, Florence Ramiandrasoa, Hélène Dorizon, Christine Desprez, Alexandre Bridoux, Christophe Rogier, Bruno Pradines, Martine
Perrée-Fauvet. In vitro efficiency of new acridyl derivatives against Plasmodium falciparum. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3278-3289.
*Correspondance courriel : mengjizhiyuan@gmail.com
New Cholesterol-based amphiphilic nitrones as useful tools
against retinitis pigmentosa.
Fanny Choteau(1), Grégory Durand(1), Isabelle Ranchon-Cole(2), Bernard
Pucci(1). P 07
(1) Laboratoire de Chimie Bioorganique et des Systèmes Moléculaires
Vectoriels, Faculté des Sciences, 33 Rue Louis Pasteur, 84000 Avignon.
(2) Facultés de Médecine et Pharmacie, Laboratoire de Biophysique des Handicaps
Sensoriels, 28 Place Henri Dunant, 63000 Clermont-Ferrand

The generation of Reactive Oxygen Species (ROS) is associated with numerous and various
pathological states such the retinitis pigmentosa disease. To inhibit the degenerative process involved
in light damage and inherited retinal degeneration leading to a common final cell death, first we have
tested a well-known free radical spin trap, α-phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN).1
According to the encouraging results so obtained,2 to improve the efficacy of PBN, we have
synthesized a new series of amphiphilic PBN derivatives, LPBN-Chol and Chol-LPBN, in which the
nitrone function is fitted into the core of the molecule. (Figure 1) The hydrophobic character of these
new spin traps is increased through the grafting of a cholesterol moiety while the lactobionamide
group provides certain water solubility. The amphiphilic property thus afforded to this nitrone should
improve its bioavailability and its membrane crossing ability allowing a prolonged localization within
the retina. The hydrophobic character (log k’w) of these compounds were specified by using a HPLC
technique, thus the impact of cholesteryl moiety on the HLB of these molecules was compared with
those of other hydrophobic groups previously used in the lab.3 Lastly, biological tests on albino rat
retina demonstrated that these new amphiphilic nitrones protect from the damaging effects of constant
light stress better than the PBN itself even at lower concentrations.

PBN H LPBN-Chol
N
O
H H
N O Chol-LPBN
OH N
O O
OH O O
OHOH OH
O OH
NH O N O
HO O OH OH O H
OH OHOH OH N
O N
HO O
OH OH H H
Figure 1 : Amphiphilic PBN derivatives

(4) Ranchon I., Chen S., Alvarez K., Anderson R. E. Systemic administration of phenyl-N-tert-
Butylnitrone protecs the retina from light damage. Investigate Ophthalmology & Visual Science. May
2001, Vol 42, No 6.
(5) Floyd R. A., Hensley K., Forster M. J., Kelleher-Andersson J. A., Wood P. L. Mech. Aging Dev. 2002,
123, 1021.
(6) Durand G., Poeggeler B., Böker J., Raynal S., Polidori A., Pappolla M. A., Hardeland R., Pucci B. Fine-
tuning the amphiphilicity : a crucial parameter in the design of potent α-phenyl-N-tert-butylnitrone
analogues. J. Med. Chem. 2007, 50, 3976-3979.
*Correspondance : fanny.choteau@univ-avignon.fr
Desorption/ionization on self-assembled monolayer surfaces
(DIAMS) : synthesis of new organic self-assembled
monolayers (SAM) on gold surface

A. R. S. Babu(1), G. Tsagué Ken(2), K. Elouarzaki(2), S. P 08


Derbré13(1), J.-J. Hélesbeux(1), M. Dias(2), D. Séraphin(1), P.
Richomme(1) et E. Levillain(2)

(1) Université d’Angers, IFR QUASAV 149, EA 921 SONAS, UFR


Sciences Pharmaceutiques et Ingénierie de la Santé, France.
(2) Université d'Angers, CIMA CNRS, UFR Sciences, 2 Bd Lavoisier,
France

Rapid analysis of small molecular weight compounds is one of the most


widespread applications of mass spectrometry. The high throughput analyses of low
molecular weight molecules (< 1000 m/z) are relatively difficult to perform in MALDI
mass spectrometry. Indeed the co-crystallization of the matrix and the analyte involves
a preparation of the sample before application on the target plate to be irradiated.
Moreover, the matrix ions interfere with the ions of the analyte in the low m/z range of
the MALDI mass spectra.
Our work aims at developing an original and alternative method to MALDI
technique by substituting the matrix with organic self-assembled monolayers (SAM) on
gold surface. This matrix-free laser desorption ionization method has been named
desorption/ionization on self-assembled monolayer surfaces (DIAMS). After the first
encouraging results obtained using alkanethiols covalently bonded to a redox
chromophore (5,5’-disubstituted-2,2’-bithiophene),[1] we are interested in a “click”
synthesis[2-5] of novel organic self-assembled monolayers (SAM) on gold surface. The
synthesis of redox and fluorescent chromophores will be presented.

HO
S S N
N N
O
S S
n

O
S S R2 R2 S
Cu(I)
S S N Au
N N Click reaction N N
N N N3 R1
N R1 O CF3 O
m
m

N m m O
N N
n

N N
N O N O
S S
O
Au Au S S
n

Au Au

Références :
[1] M. Bounichou et al. J. Mass Spectrom. 2008, 43, 1618-1626.
[2] J. E. Moses et al. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249-1262.
[3] M. Kleinert et al. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2118-2132.
[4] J. P. Collman et al. Langmuir 2006, 22, 2457-2464.
[5] N. K. Devaraj et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8600-8601.

13
Correspondance : severine.derbre@univ-angers.fr
Benzoylphloroglucinols polyisoprénylés isolés de Moronobea
coccinea Aubl. (CLUSIACEAE): activité antipaludique et
méthode de détection par LC/MS²

Guillaume MARTI* (1), Marc LITAUDON (1), Christian


MORETTI (2), Sophie SUSPLUGAS (3), Odile THOISON (1),
Philippe GRELLIER(3), Françoise GUERITTE (1), Thierry P 09
SEVENET (1)

(1) Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, 91198 Gif-


sur-Yvette.
(2) Unité N° 84 de l'IRD : Biodival , IRD, Technoparc; 5, rue du
Carbone 45072 ORLEANS Cedex
(3) Museum National d’Histoire Naturelle, 75231 Paris cedex 05

Le paludisme est une des premières causes de mortalité dans les pays du sud. Une
collaboration CNRS-IRD-MNHN, a permis de réaliser un criblage biologique sur
Plasmodium falciparum d’extraits végétaux provenant de Guyane française. Certains extraits
de la famille des Clusiaceae ont montré une forte activité inhibitrice sur le parasite. L’étude de
l’espèce Moronobea coccinea J.B.Aublet a conduit à la découverte de quatorze composés à
squelette benzoylphloroglucinol (PPAPs) dont onze sont nouveaux. Les composés à cycle
pyranique sont les plus actifs.
Ces résultats ont conduit à la mise au point d’une méthode LC/MS² permettant:
1) La détection rapide des PPAPs au sein d'extraits végétaux de Clusiaceae.
2) L'identification structurale de certains des PPAPs présent dans ces extraits (position des
chaines aliphatiques, cyclisation...).
Cet outil a été utilisé avec succès sur un extrait brut d’écorce de racine d’une autre
Clusiaceae: Symphonia sp. Vingt PPAPs ont ainsi été caractérisés et classés suivant les
fragments observés. Parmi ceux-ci, quinze benzoylphloroglucinols dont onze nouveaux ont
été isolés et identifiés.
Etude phytochimique et évaluation biologique préliminaires
des tiges de Derris ferruginea Benth.
Morel S. , Landreau A.*1, Litaudon M.2,Fournier S.3, Richomme P.1.
1 P 10
1
SONAS, IFR 149-UPRES-EA 921, UFR des Sciences Pharmaceutiques et d’Ingénierie de la Santé, 16
Bd Daviers, 49100 Université d'Angers, France. 2 ICSN, CNRS, Bât. 27, Avenue de la Terrasse, 91198
Gif-sur-Yvette Cedex, France. 3 PIAM, UFR Sciences, 2, Bd Lavoisier, 49045 Angers cedex 01

Les plantes du genre Derris appartiennent à la famille des Fabaceae, ordre des fabales,
classe des dicotylédones [1]. Ce genre regroupe une quarantaine d’espèces tropicales et
subtropicales provenant d'Afrique, d’Asie, d'Australie et des iles du pacifique.
Traditionnellement les racines de Derris sont utilisées comme insecticides et ichtyotoxiques
(poison de pêche) [2]. Le composé majoritairement responsable de ces activités est la
roténone, appartenant au groupe des isoflavonoïdes. De nombreuses autres activités sont
attribuées aux plantes du genre Derris, notamment cytotoxique, antibactérienne, antifongique,
et antioxydante [3,4,5,6].
Derris ferruginea Benth. a été récoltée à Ha Tinh (Huong Son) au Viêt-nam et a été identifiée
par le Dr Nguyen tien hiep du «Hanoï National Herbarium» à Hanoï. Très peu de données
bibliographiques sont disponibles sur cette espèce [7].
12g d’extrait cyclohexanique ont été obtenus à partir de 1200g de ses tiges, broyées, puis
extraites par un Soxhlet (8 litres, 72 heures). Un fractionnement successif , d’une part sur
colonne moyenne pression de silice-gel sephadex LH20-et de nouveau silice et d’autre part
une purification par FCPC® (Fast Centrifugal Partition Chromatography, Kromaton, Angers,
France) a été entrepris en parallèle. La séparation par FCPC® est plus efficace que le
fractionnement sur silice : moins de consommation du solvant, avec une pureté supérieure et
une diminution du temps de manipulation.
Les données de RMN et de spectrométrie de masse ont défini la cajaflavanone parmi les
composés isolés. Cette molécule déjà isolée de Cajanus cajan [8], ou pois d'Angol, plante
issue de la même famille est ici pour la première fois obtenue des tiges de Derris ferruginea.
Des investigations biologiques seront par la suite conduites pour cette molécule.
[1]The Angiosperm Phylogeny Group, 2003. An update of the Angiosperm Phylogeny Group classification for
the orders and families of flowering plants : APG II. Botanical Journal of the Linnean Society : 399-436.
[2]Moretti C. et al. 1982. Plants poisonous for fish in french Guyana. Journal of Ethnopharmacology 6 (2), 139-
160.
[3]Cheenpracha S. et al., 2007. Cytotoxic rotenoloids from the stems of Derris trifoliata. Canadian. Journal of
Chemistry. 85 : 1019-1022.
[4]Khan M.R. et al., 2006. Antimicrobial activity of the Derris elliptica, Derris indica and Derris trifoliata
extractives. Fitoterapia 77 : 327-330.
[5]Laupattarakasem P. et al., 2003. An evaluation of the activity related to inflammation of four plants used in
Thailand to treat arthritis. Journal of Ethnopharmacology 85 : 207-215.
[6]Wangensteen H. et al., 2006. Antioxydant and 15-lipoxygenase inhibitory activity of rotenoids, sioflavones
and phenolic glycosides from Sarcolobus globosus. Fitoterapia, 77, 290-295.
[7] Subba N. Y. et al., 1946. chemical examination of plant insecticides. Part I chemical components of Derris
ferruginea. Proceedings of the Indian a Academy of science 24 (A), 344-348 .
[8]Bhanumati S. et al., 1978. Cajaflavanone : A new flavanone from Cajanus cajan. Phytochemistry, vol 17, 11,
2045.
Correspondance: anne.landreau@univ-angers.fr, tel : 02.41.22.66.66, fax : 02.41.22.66.34
Purification par chromatographie de partage centrifuge et P 11
identification de métabolites secondaires de Senecio
giganteus Desf.

N. MEZACHE(1), S. DERBRÉ14 (2), S. AKKAL(1), H.


LAOUER(3), D. SÉRAPHIN (2) et P. RICHOMME(2)

(1) Université Mentouri, Constantine, laboratoire de Phytochimie et


d’Analyses Physico-chimiques et Biologiques, département de Chimie,
Faculté des Sciences, Algérie.
(2) Université d’Angers, IFR 149, EA 921 SONAS, UFR Sciences
Pharmaceutiques et Ingénierie de la Santé, France.
(3) UFA – Sétif, laboratoire de Valorisation des Ressources Biologiques,
département de Biologie, Faculté des Sciences, Algérie.

Parmi les plantes du genre Senecio (Astéracées),[1] S. giganteus Desf. n’a fait
l’objet d’aucune étude phytochimique. L’identification des métabolites secondaires de
cette plante indigène d’Afrique du Nord a donc été entreprise.

Les fractions polaires aqueuses, nBuOH et AcOEt ont été obtenues par des
extractions successives de l’extrait hydrométhanolique de capitules. Elles sont
actuellement fractionnées et purifiées au laboratoire, notamment par chromatographie
de partage centrifuge (CPC).
La CPC est une technique de chromatographie de partage liquide-liquide, évitant
toute adsorption irréversible de l’échantillon puisqu’aucun support solide n’est
employé.[2] Cette méthode a été largement appliquée à la séparation préparative de
produits naturels comme les alcaloïdes ou les flavonoïdes.[3, 4]

Plusieurs molécules pures (acides phénols, flavonoïdes et dérivés quinoniques[5])


ont pu être isolées, en une seule étape, sans purification supplémentaire, à partir des
fractions complexes de l’extrait butanolique et caractérisées principalement par
spectroscopie RMN et de masse. Les conditions expérimentales d’isolement de ces
métabolites secondaires par CPC (Kromaton Technologies, Angers, France) seront
présentées.

Références :

[1] F. Bohlmann et al. Phytochemistry 1986, 25, 1151-1159.


[2] A. Marston et al. J. Chrom. A 2006, 1112, 181-194.
[3] J. H. Cheong et al. J. Sep. Sci. 2007, 30, 2105-2108.
[4] C. Y. Kim et al. J. Sep. Sci. 2007, 30, 2693-2697.
[5] P. Torres et al. Fitoterapia 2000, 71, 91-93.

Régulation centrale de la pression artérielle : P 12


14
Correspondance : severine.derbre@univ-angers.fr
Développement d’inhibiteurs spécifiques d’aminopeptidase
A et de dérivés nécessaires au développement clinique

R. Patouret*, N. Inguimbert*, H. Dhotel*, A. Blommaert*,


F. Balavoine**, C. Llorenz-Cortes***, B. P. Roques*

* Unité INSERM U640.


**Société Quantum Genomics.
***Unité INSERM U691

Plusieurs études ont démontré l’efficacité d’un inhibiteur de l’aminopeptidase A, le RB150.


Cette prodrogue, administrée par voie orale, libère l’agent actif (EC33), capable de passer les
barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique.
L’EC33 bloque la formation de l’angiotensine III et normalise la pression artérielle pendant
plusieurs heures.
Le lancement prochain en étude clinique nécessitera une quantité importante d’inhibiteur.
C’est pourquoi l’optimisation de la synthèse est nécessaire afin de passer à l’échelle pilote et
obtenir plusieurs kilogrammes de RB150.
Par ailleurs, des dérivés marqués pour les analyses ADME et les métabolites sont nécessaires
pour le lancement en phase clinique. De plus, de nouvelles structures « Back-up » sont à
l’études.

Références Bibliographiques :
Bodineau, Laurence; Frugiere, Alain; Marc, Yannick; Inguimbert, Nicolas; Fassot, Celine; Balavoine, Fabrice;
Roques, Bernard; Llorens-Cortes, Catherine. Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood
pressure. Hypertension (2008), 51(5), 1318-1325.

Inguimbert, N.; Coric, P.; Dhotel, H.; Bonnard, E.; Llorens-Cortes, C.; De Mota, N.; Fournie-Zaluski, M.-C.;
Roques, B.-P. Synthesis and in vitro activities of new non-peptidic APA inhibitors. Journal of Peptide
Research (2005), 65(2), 175-188.

Inguimbert, Nicolas; Coric, Pascale; Dhotel, Helene; Llorens-Cortes, Catherine; Fournie-Zaluski, Marie-Claude;
Roques, Bernard P. Synthesis and separation of tritiated inhibitors of aminopeptidase A and their
prodrugs. Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2004), 47(13), 997-1005.

Biological screening for identifying inhibitors of the Insulin P 13


Degrading Enzyme
Florence Leroux(1)*, Valerie Landry(1), Marion Gauriot(1),
Benoit Déprez(1), Rebecca Déprez(1) and Julie Charton(1)

(1) INSERM U761 Biostructures and Drug Discovery, LILLE


Faculté de Pharmacie, Université de Lille Nord de France, LILLE
Institut Pasteur de Lille, LILLE

In our ongoing research program aiming at the discovery of potent inhibitors for medicinally
relevant of zinc-metalloproteases, we are very interested in identifying modulators of Insulin
Degrading Enzyme (IDE, insulysin). We describe here the biological screening of this
enzyme and the identification of hits, inhibiting IDE with IC50 in the micromolar range.

Références Bibliographiques :
• Tang W.-J. et al., Nature, 2006 , 443, 870
• Leissring M. A. et al., Nature, 2006 , 443, 761
• Charton J. et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 63
• Déprez-Poulain R. et al., Tet. Let., 2007, 48, 8157
• Charton J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 4968
• Charton J. et al., Comb Chem High Throughput Screen., 2008, 11, 294
• Adessi C. et al., EP 1 674 580 A1, 28.06.2006

*Correspondance : florence.leroux@pasteur-lille.fr

Cytotoxicité métabolique de l’ecstasy P 14


Anne Felim(1), Anne Neudörffer (1), François P. Monnet (2),
Manuel Blanco (3), Martine Largeron (1)
(1) UMR 8638 CNRS (2)U 705 Inserm/UMR 7157 CNRS, Université Paris
Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4 Avenue de
l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06
(3) Centro de Investigacion Principe Felipe, Valencia, Spain

L’injection intracérébroventriculaire chez le rat de méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA,


ecstasy) ne reproduit pas les effets délétères observés à long terme après administration périphérique.
Ainsi, des métabolites systémiques doivent jouer un rôle essentiel dans le développement de la
cytotoxicité.1 Chez l’homme, le métabolite primaire est le dérivé 3,4-dihydroxyméthamphétamine
(HHMA), lui-même facilement oxydable en orthoquinone. Celle-ci peut, soit participer à des cycles
redox générateurs de radicaux semiquinones et de ROS (Reactive Oxygen Species), soit réagir avec des
dérivés thiols endogènes pour donner des conjugués catéchol-thioéthers dont la toxicité n’est pas
précisément établie. Un procédé électrochimique « one-pot » a été mis au point au laboratoire
permettant la synthèse de divers métabolites catéchol-thioéthers.2,3 Deux essais in vitro ont été utilisés
pour évaluer leur cytotoxicité spécifique. Le premier est un essai bactérien, qui montre que HHMA et
certains conjugués catéchol-thioéthers induisent des phénomènes cytotoxiques en générant des ROS,
grâce à des processus redox cycliques engageant les espèces o-quinoniques.2 Le second est un essai de
viabilité cellulaire, réalisé sur des neurones pyramidaux hippocampiques de rat. Il confirme que ces
métabolites présentent une forte cytotoxicité, se manifestant par une augmentation significative des
indices de la nécrose et de l’apoptose.3
SR
H H H RSH H H
O N HO N O N HO N HO N
CYP450 -2e, -2H+ -2e, -2H+
O HO O HO HO
RSH
MDMA HHMA orthoquinone SR SR
" ecstasy " 1: RSH = GSH 4: RSH = GSH
2: RSH = NAC 5: RSH = NAC
3: RSH = Cys
SQ.+ ROS

Références Bibliographiques :
1. AR Green, AO Mechan, JM Elliot, E O’Shea, MI Collado, Pharmacol. Rev. 2003, 55, 463-508
2. A. Felim, A. Urios, A. Neudörffer, G. Herrera, M. Blanco, M. Largeron, Chem. Res. Toxicol. 2007, 20, 685.
3. A. Felim, A. Neudörffer, F.P. Monnet, M. Largeron, Int. J. Electrochem. Sci. 2008, 3, 266.
Cette recherche a bénéficié de l’aide conjointe de la Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la
Toxicomanie (MILDT) et de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) dans le cadre de
l’appel à projets de recherche lancé par ces deux organismes en 2004.

Anne Felim remercie la MILDT qui a financé ses travaux de thèse.

ABT-737 inhibiteur de BCL2 influence la maladie de souris P 15


modèle de la progression de myelodysplasie en leucémie
aiguë myéloïde en ciblant le complexe de colocalisation
pathologique des protéines RAS-GTP et hBCL2.

S.Beurlet (1), N Omidvar (2), C Le Pogam (1), L Sarda Mantel (3), P Merlet (3), A Janin
(4), ME Noguera (5), A Soulie (1), C Leboeuf (4), M Pla (1), C Chomienne (1), RA
Padua (1)
1
Inserm U718, Institut Universitaire d’Hématologie, Hôpital Saint Louis, Paris, France,
2
University of Cardiff, School of Biosciences, Cardiff, United Kingdom, 3Inserm U773,
Hôpital Bichat, Paris, France, 4Inserm U728, 5Département d’Hématologie, Hôpital Saint
Louis, Paris, France,

Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe de maladies hématologiques résultant


d’une atteinte clonale de la cellule souche hématopoïétique. Ils évoluent fréquemment en
leucémie aiguë myéloïde et constitue ainsi un bon modèle de leucémogénèse multi-étapes.
Les mutations activatrices de RAS et la surexpression de BCL2 sont des indicateurs
pronostiques de cette transformation. En utilisant ces transgènes : NRASD12 et BCL2,
l’équipe a mis au point deux modèles de souris transgéniques pour lesquels le transgène
hBCL2 est constitutivement ou conditionnellement exprimé. L’étude de ces modèles montre
que lorsque hBCL2 s’exprime sous contrôle du promoteur viral MMTV-LTR dans un
compartiment primitif, les souris développent une maladie hématologique qui ressemble au
SMD associant dysplasie myéloïde, excès de blastes et augmentation de l’apoptose. Lorsque
hBCL2 est exprimé sous le contrôle du promoteur MRP8, les souris développent une LAM
associant infiltration médullaire massive et un profil anti-apoptotique. Dans ces deux modèles
nous avons pu mettre en évidence une expansion du compartiment primitif LSK, une
augmentation du nombre de colonies myéloïdes issus de la culture de progéniteurs et une
colocalisation pathologique des protéines hBCL2 et RAS-GTP dans le compartiment primitif
Sca-1+. L’étude de ce complexe de colocalisation pathologique par microscopie confocale a
pu montrer qu’il se localise majoritairement à la membrane plasmique dans les cellules de la
moelle des souris MDS alors qu’il se retrouve majoritairement à la mitochondrie dans celles
des souris LAM. Lorsque hBCL2 n’est plus exprimé par administration de doxycycline chez
les souris MDS, on observe une persistance de l’infiltration médullaire, hépatique et
splénique. Nous avons pu montrer que cette persistance reposait sur la capacité de NRASD12
à recruter la protéine mBCL2 endogène montrant ainsi le rôle clé de ce complexe dans la
maladie. ABT-737 une molécule à domaine BH3 mimétique est capable d’inhiber la protéine
hBCL2 mais aussi mBCL2. Le traitement des souris in vivo permet de diminuer la formation
du complexe et ainsi l’infiltration médullaire, hépatique et splénique par les blastes. Nous
avons pu suivre l’augmentation de l’apoptose dans les organes infiltrés des souris LAM
traitées grâce à l’imagerie in vivo SPECT qui utilise l’annexine V couplée au Tecnitium 99.
Ce résultat a été confirmé par ceux de la technique TUNEL réalisée sur les coupes
histologiques de foie des souris traitées. Les souris traitées par cet inhibiteur présentent par
rapport aux souris non traitées, une réduction significative du compartiment primitif LSK
ainsi qu’une normalisation du nombre de progéniteurs myéloïdes. Ces souris représentent le
premier modèle de la progression des SMD en LAM dépendant de la formation d’un
complexe protéique pathologique BCL2:RAS-GTP. La présence de ce complexe dans la
moelle de patients atteints de syndromes myélodysplasiques progressant en LAM offre une
cible particulièrement intéressante dans le cadre de nouvelles thérapies ciblées.
Références : Omidvar et al. Cancer Research 67:11657-67, 2007 ; Rassool et al. Cancer Research 67:8762-71, 2007
*Correspondance : stephanie.beurlet@free.fr

FUNCTIONAL DISSOCIATION BETWEEN APELIN P 16


RECEPTOR SIGNALING AND ENDOCYTOSIS AND
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIP OF THE
APELIN RECEPTOR

GERBIER Romain (1), ITURRIOZ Xavier, ALVEAR-PEREZ Rodrigo,


BANEGAS-FONT Inmaculada, MAIGRET Bernard (2) and LLORENS-
CORTES Catherine.

(1) INSERM U691, Collège de France, Paris, France.


(2) CNRS UMR 7503, LORIA, Nancy, France.

Apelin was identified as the endogenous ligand of the human orphan APJ receptor. The
predominant molecular forms of apelin naturally occuring in vivo, in brain and plasma, are
apelin 17 (K17F) and the pyroglutamyl form of apelin 13 (pE13F). Apelin has been shown to
be involved in the regulation of body fluid homeostasis and cardiovascular functions. We
have shown that apelin receptor coupling to Gi and internalization are functionally
dissociated. Indeed, the deletion of the C-terminal phenylalanine (Phe) of K17F led to the
inability of the derived peptide K16P to trigger the internalization of the apelin receptor,
without affecting the ability of this peptide to bind the receptor or to activate its coupling to
Gi. Moreover, in contrast with K17F, K16P did not decrease blood pressure when injected in
rats. This suggested that apelin receptor internalization is probably required for the initiation
of a second wave of signal transduction G protein-independent responsible for the
hypotensive effect of K17F. In order to specify the residues in the apelin receptor that interact
with the C-terminal Phe of K17F, we built a three-dimensional (3D) model of the apelin
receptor by homology, using as a template the experimentally validated 3D model of the
CCK-type 1 receptor and we then docked pE13F in this model. The C-terminal Phe in pE13F
is embeded in a receptor cavity constituted by aromatic side-chain residues (F255 and W259).
Site-directed mutagenesis of these residues has been undertaken to assess whether this
aromatic pocket plays a role in receptor internalization and data will be presented. This study
will help for the design and the development of agonists or antagonists of the apelin receptor
that may offer new potential therapeutic avenues for the treatment of water and/or
hyponatremic disorders as well as heart failure.

*Correspondance : romain.gerbier@college-de-France.fr

Classification par mode d’action des substances chimiques P 17


Sylvain Lozano*, Elodie Lescot-Fontaine, Marie-Pierre
Halm, Alban Lepailleur, Ronan Bureau et Sylvain Rault.

Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie,


UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen Basse-
Normandie, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel,
14032 Caen Cedex - France

Depuis l’adoption de la nouvelle législation européenne REACH1 (Registration,


Evaluation and Authorization of Chemicals) concernant la production et l’import des
substances chimiques, on s’attend à une utilisation plus importante des relations quantitatives
structure-activité (QSARs) afin de réduire le nombre de test de toxicité sur les animaux.
Au sein du département de modélisation du laboratoire, plusieurs modèles QSARs ont
déjà été créés dans le domaine de l’écotoxicologie2,3. Dans l’étude suivante, nous nous
intéresserons à la prédiction de la toxicité aigüe (notée LC50) au bout de 96h sur le poisson,
modélisée par l’équation suivante :

Log(LC50) = – 0.509 (±0.028) logP – 0.005 (±0.001) PM + 0.067 (±0.024) ELUMO – 1.977 (±0.093) [Eq.1]

Le logP, PM (poids moléculaire) et ELUMO (niveau énergétique de l’orbitale


moléculaire la plus basse vacante) sont appelés descripteurs et calculés à l’aide de différents
logiciels tels que Pipeline Pilot4. L’équation 1 est utilisée pour calculer les valeurs de LC50
d’un échantillon de 566 substances extrait du site internet de l’EPA5 (US Environmental
Protection Agency). Ces dernières ont été comparées avec les valeurs réelles fournies avec
l’échantillon. La corrélation entre valeurs réelles et prédites est assez bonne d’un point de vue
statistique (r²=0.65, s=0.81 et N=566). Cette corrélation peut être améliorée en classant au
préalable les substances chimiques par mode d’action6 (MOA). La classification par MOA est
effectuée à l’aide de deux outils informatiques : l’outil gratuit appelé Toxtree7, ou une
classification à l’aide de méthodes bayésiennes4. Il apparaît alors une nette amélioration de la
corrélation entre valeurs prédites et réelles avec des résultats statistiques très bons (r²=0.88,
s=0.41 et N=127).

Références Bibliographiques :
1 – REACH. http://ec.europa.eu/environment/chemicals/reach/reach_intro.htm.
2 – Faucon, J.C. et al., Chemosphere 2001, 44, 407-422.
2 – Faucon, J.C. et al., Chemosphere 1999, 38, 3261-3276.
4 – SciTegic Pipeline Pilot. www.scitegic.com, 2008.
5 – http://www.epa.gov/ncct/dsstox/sdf_epafhm.html.
6 – Russom C.L. et al., Environ. Toxicol. Chem. 1997, 16, 948-967
7 – Toxtree. http://ecb.jrc.ec.europa.eu/qsar/home.php?CONTENU=/qsar/qsar-
tools/qsar_tools_toxtree.php.

*Correspondance : sylvain.lozano@unicaen.fr

Taking up the ADME challenge. P 18


Arnaud Bourin (1,2), Guillaume Laconde (1,2), Florence
Leroux (1,3), Sylvain Delaroche (1,3),
Irena Reboule (1,2), Benoît Deprez (1,2,3),
Terence Beghyn (1,2)*.

(1) INSERM, U761, Lille, F-59000 France


.
(2) Faculté de Pharmacie de Lille, Université de Lille 2, F-59000 France

(3) Institut Pasteur de Lille, F-59019 Lille, France

We have discovered a series of compounds highly potent in vitro on an undisclosed


target. However, our compounds are inactive on the mouse model.
This is consistent with their observed low bio-availability, which could be the result of
their low aqueous solubility and weak metabolic stability.
We show in this paper our strategy to improve these properties and unexpected
difficulties that we came across.

*Correspondance : terence.beghyn@univ-lille2.fr
Molecular Modelling of Inhibitor-Kinase Interactions. 'Icy',
Highly Polarized Water Molecules Can Tip the Relative
Energy Balances of Competing Inhibitors.

BBBENOIT de COURCY, JEAN-PHILIP PIQUEMAL, CHRISTIANE GARBAY, NOHAD


GRESH
P 19
Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire et Cellulaire, U648 INSERM, UFR
Biomédicale, Université Paris Descartes, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris,
France
e-mail address : nohad.gresh@univ-paris5.fr
Fax number : 00 33 1 42 86 40 82.
Laboratoire de Chimie Théorique, UMR 7616 CNRS, Université Pierre-et-Marie-
Curie, case courrier 137, 4, place Jussieu, F75252 Paris

Background. Fak (Focal Adhesion Kinase) kinase is the target for the development of antitumor

drugs. We perform molecular modelling computations in order to compare the relative energy

balances for the binding to FAK kinase of two competing inhibitors in the pyrrolopyrimidine series,

which were designed by the Novartis company (Hao et al., Bioorg. Med. Chem. Letts, 2006, 16, 2809).

The first, denoted as 16i, has micromolar affinities while the second, 32, has nanomolar affinities.

Methods. The protein-ligand interaction energies are computed by the SIBFA (Sum of Interactions

Between Fragments Ab initio computed) procedure, an anisotropic, polarisable molecular mechanics

procedure formulated an calibrated on the basis of ab initio Quantum Chemistry (Review paper: Gresh

et al., J. Chem. Theory. Comput., 2007, 3, 960).

Results. The energy balances encompassing the contribution of continuum solvation favour 16i,

contrary to the experimental results. Including a limited number of five 'discrete', highly polarized,

water molecules in the inhibitor-FAK recognition site results in an inversion of the energy balances,

now in favour of 32.

Conclusions. These findings imply that: 1) some structural, ‘discrete’ water molecules found in the

recognition sites of protein can affect dramatically the comparative energy balances of structurally

related, competing inhibitors. These water molecules undergo extremely large increases in their dipole

moments amenable to quantum chemistry and polarisable molecular mechanics computations; 2) it is

essential that the protein-inhibitor-water intermolecular interactions be computed with accurate

potential energy functions, embodying the non-additive polarization contribution.

Key-words: Fak kinase; energy balances; polarization contribution; discrete water molecules.
Conception, Structure and biological evaluation of novel cyclic
peptides mimicking the vascular endothelial growth factor,
VEGF.
P.Coric(1), V.Goncalves(2), B.Gautier(2), C.Garbay(2), M.Vidal(2),
N.Inguimbert(2) et S.Bouaziz(1). P 20
(1) Unité de Pharmacologie Chimique et Génétique, CNRS UMR8151
INSERM U640, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques,
Université Paris Descartes, 4 avenue de l'observatoire, Paris, F-75270
cedex 06, France
(2) Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire Cellulaire, INSERM
U648

Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur pro-angiogénique, induit


l’angiogénèse tumorale impliquée dans les pathologies telles que le cancer. Celui-ci se lie à
deux récepteurs à activité tyrosine kinase,VEGF-R1( Flt-1) et VEGF-R2 (KDR), exprimés à
la surface des cellules endothéliales. Le VEGF et ses récepteurs sont des cibles potentielles
pour le diagnostic et la thérapie anti-tumorale. A partir de données cristallographiques et
d’études de mutagénèse dirigée, l’équipe du Pr Christiane Garbay dans l’unité U648 INSERM
a développé de nouveaux peptides cycliques mimant simultanément deux fragments de
VEGF, l’hélice α Ν terminale 16−27 (KFMDVYQRSYC) et la boucle 61-68(CNDEGLEC),
essentiels à l’interaction avec le récepteur VEGF-R1 dont l’activité biologique a été testée.
Les études structurales de deux peptides cycliques, l’un inactif (peptide 4 : c[homoPhe-
homoPhe-Asp-Glu-Gly-Leu-Glu-Glu]-NH2 ), l’autre actif (peptide 7 : c[Tyr-Tyr-Asp-Glu-
Gly-Leu-Glu-Glu]-NH2 ) ont été réalisées dans l’équipe du Dr Serge Bouaziz dans l’unité
U640 INSERM par RMN 1H, à 600 MHz dans l’eau en présence de 10% de
dimethylsulfoxyde (DMSO) à un pH de 4.2 et à 293K. Les spectres 2D COSY, TOCSY et
NOESY ont été enregistrés et la reconstruction des peptides a été réalisée sous contraintes
RMN grâce au logiciel XPLOR sur Silicon Graphics.
La comparaison de leurs structures montre que le peptide 7 possédant deux tyrosines en
position 1 et 2 à la place des deux homophénylalanines (peptide 4) est plus flexible lui
permettant ainsi d’adopter une conformation proche de celle du fragment 61-68 et d’obtenir
une meilleure activité biologique . De plus, un complexe formé entre le peptide 7 et le
récepteur VEGF-R1 a été construit et minimisé .On observe alors que la tyrosine 2 du peptide
7 se rapproche de la tyrosine 21 de l’hélice16-27de VEGF pertubant ainsi également
l’interaction de celle-ci avec le récepteur VEGF-R1.

Références Bibliographiques :
Goncalves V, Gautier B, Coric P, Bouaziz S, Lenoir C, Garbay C, Vidal M, Inguimbert N.
Rational design, structure, and biological evaluation of cyclic peptides mimicking the vascular
endothelial growth factor. J Med Chem 2007; 50(21):5135-46

Structural investigations of three putative therapeutical P 21


targets against Human cytomegalovirus spreading.

A.Couvreux(1)*, G.Champier (2), R.Marquant(1),


S.Hantz(2), S.Alain(2), N.Morellet(1) and S.Bouaziz(1)

(1) INSERM U640 -CNRS UMR 8151- UPCG Université Paris


Descartes -UFR des sciences pharmaceutiques et Biologiques .
(2)EA 3175,Labo. Bactériologie-Virologie-Hygiène- Centre
National de Référence Cytomégalovirus, Université deLimoges, CHU
Dupuytren

Le Cytomégalovirus Humain (CMVH) constitue le cinquième représentant des herpes virus


humains. Il se déclare chez les personnes immunodéprimés et à ce titre touche en particulier
les patients porteurs de VIH ou ayant subi une greffe d’organe. Les traitements actuellement
disponibles contre l’infection à CMVH visent l’ADN polymérase virale, pUL54.
L’émergence de souches résistantes chez les patients traités par ces antiviraux les rend
inefficaces à long terme. D’autres cibles sont alors
envisagées et notamment le complexe terminase de CMVH.
Celui-ci joue un rôle prépondérant durant les phases de
maturations et d’encapsidation de l’ADN viral en agissant de
concert avec la protéine portail fixé sur la capside
néoformée. Le complexe terminase est constitué de deux
sous-unités, pUL89 (675 acides aminés) et pUL56 (850
acides aminés), toutes deux présentes sous formes de dimers.
Par analogie avec divers bactériophages (T4, λ, φ29, SPP1,
P22) faisant intervenir un complexe terminase, de
nombreuses fonctions ont été attribués aux sous-unités des
complexes terminases d’origines herpesvirales
(reconnaissance et clivage de l’ADN, translocation des unités
virales dans la procapside…). A ce jour, peu de données
structurales sont disponibles concernant pUL56 et pUL89 de
CMVH.
En combinant outils bioinformatiques, spectroscopies UV-
visible, Dichroisme Circulaire et Résonance Magnétique
Nucléaire, nous avons mis en évidence la présence de deux
motif présents sur la séquence de pUL56 pouvant
potentiellement lier l’ADN et résolue la structure du
fragment 580-600 de pUL89 montré comme interagissant
avec son partenaire pUL89(1).

(1):Thoma, C., E. Borst, et al. (2006). "Identification of the interaction domain of the small
terminase subunit pUL89 with the large subunit pUL56 of human cytomegalovirus."
Biochemistry 45(29): 8855-63.

*Correspondance : anthony.couvreux@etu.univ-paris5.fr
Synthèse de photosensibilisateurs porphyriniques
glycodendrimères conjugués optimisés. Application en
Photothérapie Dynamique.
P 22
S. Ballut (1)*, S . Achelle (1), B. Loock (1), Ph. Maillard (1).

(1). UMR 176 CNRS/Institut Curie, Institut Curie, Bât 110, Univ. Paris-Sud, F-91405 Orsay, France
(2). Institut Curie, Section de recherches, Centre Universitaire, Univ. Paris-Sud, F-91405 Orsay, France.
*E-mail : severine.ballut@curie.u-psud.fr

La PDT1 (Photothérapie Dynamique) est une méthode de lutte contre le cancer. Cette
technique utilise l’action conjuguée d’un photosensibilisateur (PS) non toxique à l’obscurité,
sans danger, se concentrant dans les cellules tumorales, et d’une lumière de longueur d’onde
appropriée. Ce PS va réagir en présence d'oxygène et de la lumière pour former des espèces
réactives de l'oxygène (ROS) (oxygène singulet) et d'autres radicaux. Ces ROS, très instables
donc très réactives, vont entraîner la nécrose des cellules les contenant. Un avantage de cette
technique est sa sélectivité : - la lumière est appliquée par laser sur la zone tumorale et - les
ROS ont une durée de vie très faible limitant leurs effets dans l'espace. Mais cette méthode
présente un inconvénient : seuls les cancers accessibles à la lumière peuvent être traités, ou
ceux accessibles par l'intermédiaire d'une fibre optique. Un bon PS doit absorber fortement la
lumière visible, et le rouge en particulier afin que l'effet de la PDT soit le plus profond
possible. On retrouve cette propriété chez les macrocycles tétrapyrroliques comme les
porphyrines ou les chlorines, qui possèdent un système de 18 électrons π, d'où un caractère
aromatique et une forte absorption de la lumière visible. Parmi les PS de type porphyrine,
seuls le Photofrin® ou le Foscan® ont une AMM.
Suites aux résultats obtenus par l’équipe de Mr Maillard, nous nous sommes orientés vers
la synthèse de PS de type porphyrines glycodendrimères. Les études comparatives des
précédents PS ont montré que le bras espaceur (linker) ainsi que la nature du sucre jouaient un
rôle important sur la sélectivité et l’activité biologique. Cette structure « dendrimère »
favorise un effet « cluster » qui pourrait augmenter la sélectivité d’un facteur 10000.
Actuellement nous synthétisons des porphyrines glycodendrimères en jouant sur 3 facteurs :
la nature du sucre, de l’acide amine, du linker et sa longueur. Ces molécules synthétisées
seront testées in vitro et in vivo pour les plus actifs.
O
R H O O H
O
NH N O O
N HN H O H
HN HO
n

O
N NH O HO O H

O
N O
HN O H O H
HO
n
HO O H

O O n = 1, 2, 3
O H
H O R = H , C H -(C H 3)2, C H 2-P h
n

Exemple de photosensibilisateur porphyrinique glycidendrimère


Le rétinoblastome2, tumeur cancéreuse de la rétine chez les jeunes enfants, est une
maladie orpheline (1/15 à 20 000 naissances par an en France). Divers traitements existent
mais aucun n'est entièrement satisfaisant : le plus courant, la thermochimiothérapie au
carboplatine, entraîne des tumeurs secondaires chez la moitié des patients. C'est pour palier ce
problème que des cliniciens de l'Institut Curie et des parents d'enfants atteints ont demandé de
nouvelles recherches pour une thérapie qui ne les induirait pas : la PDT.
1
. Alain Croisy, Béatrice Lucas et Philippe Maillard, Actualités de Chimie Thérapeutique, 2005, 31e série, 183
2. http://www.retinostop.org/ >> « maladie » et « traitements »
Anticancer Iron Oxide Nanoparticles

Farah Benyettou◊, Yoann Lalatonne† ◊, Odile Sainte-Catherine◊, Marc


Lecouvey◊, Laurence Motte◊*
P 23
◊ Laboratoire CSPBAT FRE 3043 CNRS, Université Paris 13, 74 Rue Marcel Cachin,
93017 Bobigny France
† Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Route de Stalingrad, 93009 Bobigny
France
* laurence.motte@smbh.univ-paris13.fr Fax: (+) 01.48.38.76.25

The goal of this project is to elaborate new multifonctional magnetic nanovector to


vectorize biological interest molecules for therapy and diagnostic applications. Indeed, iron
oxide nanoparticules, thanks to their magnetic properties are used as contrast agent for MRI.
Moreover, the specific surface coating by interest molecules permit to consider them as a drug
delivery vehicle for therapeutic molecules. Last 30 years hydroxmethylenebisphosphonates
(HMBP) have proven to be powerful adjuvants in the treatment of bone diseases such as
osteoporosis and Paget's disease. There are 3 generations of HMBP used clinically which
differed by the group R2 carried by the central carbon atom. Recent studies have shown that in
addition to their anti-osteoclastic properties, HMBP present anti-tumour properties notably in
the case of breast and prostate cancer. However, these properties can not be exploited due to
their very high affinity to divalent cations and their preferentially accumulation in bone.

To overcome this problem, one strategy is the vectorization trough Maghemite


nanocrystal functionalization. We have chosen one of the most effective HMBPs clinically
administered: Alendronate, a nitrogen-containing HMBP of the second generation, by
exploiting the chelating properties of bisphosphonates. The anchoring to the nanoparticle’s
surface allowed to increase their hydrophobicity and also to change the therapeutic target,
increasing the HMBPs intestinal absorption instead of their accumulation in bone.

Thus, we characterized the γFe2O3@Alendronate showing that the alendronate


molecules are anchoring on the particle surface through phosphonates functions. We also
showed that the nanocrystals are coated by appreciatively 500 Alendronate molecules on their
surface. The feasibility to couple the hybrid nanomaterial to targeting molecules, have been
demonstrated by using a fluorescent agent.
The biological in-vitro tests performed on breast cancer cell line, MDA-MB 231,
showed that free alendronate and γFe2O3@Alendronate have similar antiproliferative activity.
In addition, we showed that the particles penetrate in cells by endocytosis uptake.
Preliminary results of tests in vivo on nude mice show that γFe2O3@Alendronate has
antiproliferative properties on breast cancer tumours. Indeed, in presence of magnetic field,
we observed a significant slowdown of the tumours growth for γFe2O3@Alendronate treated
mices whereas the free Alendronate molecules have no effect on the tumour growth.
Today, we are performing histological studies in order to investigate the mechanism of
action of γFe2O3@Alendronate on tumour growth and to confirm their specific targeting.

Finaly, in this communication, we designed a new therapeutic nanoplatform which could


be both imaged in situ with MRI (T2 contrast agent) and/or addressed by magnetic
targeting (magnet) or specific molecules (peptides, antibodies …).
ETUDE THEORIQUE ET SYNTHESE DE NOUVEAUX
ANTIOXYDANTS ORIGINAUX

A. Ghinet (1)*, A. Farce (2), J.-P. Hénichart (3), B. Rigo (1),


S. Oudir (1), P. Gautret (1) .
P 24
(1)
Laboratoire de Pharmacochimie, Hautes Etudes d’Ingénieur, 13 rue de Toul, 59046
Lille Cedex, France
(2)
Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Laboratoire de Chimie
Thérapeutique, Université de Lille 2, 3 rue du Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006
Lille Cedex, France
(3)
Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol, Université de Lille 2, 3 rue du
Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006 Lille Cedex, France

Dans le cadre général des systèmes antioxydants, nous avons validé l’équation 1 de
QSAR-2D reliant les éléments structuraux des composants à l’activité.1
La comparaison des structures de produits connus (flavonoїdes,
hexahydropyridoindoles) permet de penser que des amides conjugués à des groupes
aromatiques par l’intermédiaire de plusieurs doubles liaisons pourraient posséder de telles
activités. L’inclusion de ces systèmes conjugués dans des squelettes polycycliques conduit aux
lactames A et B. La modélisation de ces produits à l’aide de l’équation 1 confirme leur intérêt
antioxydant potentiel.
Equation 1 : pIC50 = 2.698 + 0.093χ2 – 0.183 ICR + 0.400 IC5 + 0.405 nCT – 0.675 nCO.
pIC50 : log(1/IC50) ;
χ2, IC5 : descripteurs topologiques ;
O O N ICR : descripteur moléculaire ;
N
nCT : nombre atomes de carbones tertiaires ;
Ar
nCO : nombre de fonctions cétones aliphatiques.
A B

L’obtention des produits de structure A a déjà été décrite.2 Nous avons mis au point une
méthode de synthèse originale du lactame B.
O
O O O
O O N
N N O N H O
O +
Br

Analyse rétrosynthétique du lactame B.

Les propriétés antioxydantes des composés A et B sont actuellement en cours d’évaluation.

Références bibliographiques :
1
Durand, A.-C.; Farce, A.; Carato, P.; Dilly, S. J. Enz. Inh. and Med. Chem. 2007, 22, 556-562.
2
Rigo, B.; Akué-Gédu, R. Targets in Het. Syst. 2007, 232-265.

* Correspondance : alina.ghinet@hei.fr
Synthèse et étude structure-activité des premiers dérivés
ferrocéniques de curcuminoïdes

Anusch Arezki *, Emilie Brulé, P 25


Anne Vessières, Marie-Aude Plamont,
Gérard Jaouen

Laboratoire Charles Friedel (UMR7223)


Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris
* Correspondance : anusch-arezki@enscp.fr

Le cancer de la prostate est le cancer dont l’incidence a le plus augmenté ces 25


dernières années avec une augmentation annuelle moyenne de +8,5 % entre 2000 et 2005.1
Certaines polyphénols alimentaires présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes,
comme par example le curcumin, composé actif du curcuma longa, qui possède des
propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et également antitumorales, notamment pour le
cancer du colon2 et la prostate.3 Plusieurs groupes se sont donc intéressés aux dérivés du
curcumin dont certains se sont révélés être plus efficaces que le curcumin avec des IC50 de
l’ordre de 0.5-1 µM.4
Dans notre laboratoire, nous avons utilisé le curcumin et ses dérivés comme produit de départ
pour conduire, par greffage de ligands ferrocéniques, à une nouvelle classe d’antiandrogènes
bioorganométalliques. La synthèse de ces nouveaux complexes a été faite par substitution du
carbone central de différents curcuminoïdes, ou bien par remplacement d’un des aromatiques.
Ces nouvelles molécules ont été testés sur les cellules cancéreuses de la prostate hormono-
dépendantes (LNCaP) et –indépendantes (PC-3) et ont montré un effet antiprolifératif et
cytotoxique prometteur sur ces deux types de cellules cancéreuses.
OH O OH O
MeO OMe MeO OMe

HO OH R1 R1
2 2
R O R

R1: H, OH, OMe Fe


R2: H, OMe

Curcumin et exemples de dérivés ferrocéniques des curcuminoïdes

Références Bibliographiques :
1. La Ligue contre le Cancer
2. Johnson, J. J.; Mukhtar, H., Cancer Lett. 2007, 255, 170-181.
3. Dorai, T. et al. Prostate 2001, 47, 293-303.
4. Lin, L. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3963-3972; J. Med. Chem. 2006, 14, 2527-2534.
Synthèse et Evaluation Biologique de Molécules Hybrides
Phomopsine-Vinblastine
P 26
Claire Rannoux (1)*, Fanny Roussi(1), Françoise Guéritte(1)

(1) Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, 91198 Gif-sur-


Yvette Cedex France

Les vinca-alcaloïdes, tels que la vinblastine sont utilisés depuis longtemps en chimiothérapie
anticancéreuse. Ces composés antimitotiques interagissent avec la tubuline en inhibant sa
polymérisation, induisant ainsi l’apoptose des cellules.
Récemment le site d’interaction des vinca-alcaloïdes avec la tubuline a été déterminé.1 De
même une structure rayon X de la phomopsine A (un cyclopeptide antimitotique) à l’intérieur
du site actif de la tubuline a été publiée.2 Les sites d’interaction des deux molécules sont
partiellement communs : le macrocycle de la phomopsine A et la partie Nord de la vinblastine
se recouvrent complètement alors que la partie sud de la vinblastine et la chaîne latérale de la
phomopsine A partent dans des directions opposées (figure 1).
CO2 H
HO 2C CO2H
phomopsine A CO2H
chaîne analogue à la
O

O
NH
Et
NH
phomopsine A
HN

HN O
Configuration S :
O
H
O N Domaine d’interaction N
à contrôler lors de
HN
N commun R' la synthèse
OH N
Et O n = 0, 3
O
HN O 2 N n
O 3

N
H N
HO OH N
H MeO2C
MeO2C HO OCOCH3
Cl N

OCOCH3 O N CO2 CH 3
vinblastine HO
partie sud de la
O N CO2CH 3
vinblastine
figure 1 : superposition de la vinbastine et de la figure 2 : hybrides phomopsine-vinblastine
phomopsine A dans le site actif de la tubuline

A la suite d’études de modélisation moléculaire, deux familles (n=0 et n=3) de molécules


hybrides phomopsine-vinblastine ont été imaginées (figure 2). Ces composés devraient
interagir avec les deux sites actifs de la tubuline (sites d’interaction des vinca alcaloïdes et de
la phomopsine A) et posséder ainsi une activité biologique accrue.
Les deux voies de synthèse qui ont été envisagées pour ces deux séries de composés reposent
sur des insertions sélectives d’un nucléophile aromatique (vindoline ou autre) sur la face
inférieure de la molécule. Ces deux stratégies seront présentées.

1) Gigant, B.; Wang, C.; Ravelli, R. B. G.; Roussi, F.; Steinmetz, M. O.; Curmi, P. A.; Sobel,
A.; Knossow, M. Nature 2005, 435, 519
2) Cormier, A.; Marchand, M; Ravelli, R. B.G.; Knossow, M.; Gigant, B. EMBO Rep.
2008, 1101
Synthesis of an azido analogue of Thalidomide against
Multiple Sclerosis developments

Cindy Patinote(1)*, Christine Contino-Pépin(1), P 27


Valéry Guillou(1), Bernard Pucci(1).

(1) Laboratoire de Chimie Bioorganique et des Systèmes Moléculaires


Vectoriels, Faculté des Sciences, 33 Rue Louis Pasteur, 84000 Avignon.

Angiogenesis is the development of new blood vessels from pre-existing ones. This
process is tightly regulated and plays a critical role in physiological events like foetal
development, tissue repair and female reproductive cycle but also in pathological processes
such as tumour growth and metastasis.

We have been working for few years on the synthesis of new prodrugs of thalidomide as
useful tools for the prevention of tumours angiogenesis. Previously, the design of THAM-
derived co-telomers endowed with thalidomide moieties gave appreciable in vivo therapeutic
potency in an angiogenesis assay (1).

Aside from cancer field, we have focused our attention on the implication of
angiogenesis in multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory demyelinating disease of the
central nervous system (2). Today many investigations seem to show the significant implication
of angiogenesis in the disease progression (3). To verify this hypothesis, we have extended our
researches on the design of new prodrugs of thalidomide which could interfere with the
progression of MS (4). In this aim, we obtained very promising in vitro and in vivo results
which validate the potentialities of a new thalidomide analogue called “APA-thalidomide”
(“aminopropylamino-thalidomide”) for MS treatment (5). Today this compound is our starting
material for the design and synthesis of new thalidomide macromolecular prodrugs.

The work presented in this poster deals with the synthesis of an azido-analogue of APA-
thalidomide. This compound will be grafted onto a multivalent macromolecular carrier thanks
to the click chemistry (6). The therapeutic effect of the final molecule will be assessed on an
experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model in the following months.

Références Bibliographiques :
(1) S. Périno, C. Contino-Pépin, R. Satchi-Fainaro et B. Pucci. Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 421-425 (2004)
(2) S. Kirk, J.A. Frank, S. Karlik, Journal of the Neurological Sciences, 217, 125-130 (2004)
(3) S. L. Kirk, S. J. Karlik, Journal of Autoimmunity, 21, 353-363 (2003)
(4) S. K. Teo and al, Drug Discovery Today, 10, 107-114 (2005)
(5) C. Contino-Pépin, A. Parat, S.Périno, C. Lenoir, M. Vidal, H. Galons, S. Karlik, B.Pucci, Bioorg. Med.
Chem. Letters, doi: 10, 1016/j.bmcl.2008.11.118 (2008)
(6) Y. M. Chabre, C. Contino-Pépin, V. Placide, T. C. Shiao, R. Roy, J. Org. Chem., 73 (14), 5602–5605, (2008)

*Correspondance : cindy.patinote@gmail.com

P 28
Conception of protein-protein interactions inhibitors :
screening and libraries synthesis

Hélène Host (1,3), Sandra Malaquin (1,2), Guillaume


Laconde (1,2) *, Rebecca Deprez (1,2), Florence Leroux
(1,3), Benoît Deprez (1,2,3).

(1)INSERM, U761,Lille, F-59000 FRANCE.


(2)Faculté de pharmacie de Lille, Université Lille 2, F-59000 FRANCE.
(3)Institut Pasteur de Lille, F-59019 Lille, FRANCE.

Modulating protein-protein interactions involved in disease pathways is an attractive strategy


for developing drugs, but remains a challenge to achieve.
Several recent success stories, however, indicate that protein–protein interfaces might be more
tractable than has been thought. These studies discovered small molecules that bind with
drug-like potencies to ‘hotspots’ on the contact surfaces involved in protein–protein
interactions. Some of these small molecules are now making their way through clinical trials,
so this highhanging fruit might not be far out of reach. [1]
p53 is a transcription factor that regulates the cell cycle in response to cellular stress. HDM2
binds to the tumor suppressor protein p53 and increases its degradation, thus blocking p53
activity. The overexpression of HDM2 in various tumours inhibits p53, therefore favouring
uncontrolled cell proliferation.
Within the last few years there have been several reports of small molecule HDM2 inhibitors
and three recent reports describe more potent molecules. [2]
N

OH N
Cl
Br Cl
N
O N O
N O

N N NH
O N
N
O O O
Cl N
Br I H
Cl

Nutlin-3, benzodiazepinedione and spiro-oxindole: 3 examples of active molecules

Our strategy to find small molecules that bind to HDM2 and inhibit the interaction between
p53 and HDM2 consist in the screening of privileged structures libraries. These structures will
be synthesized from two reactions: Ugi and Meyers reactions.
A screening of 8800 compounds has already been made on p53/HDM2. Two hits have been
identified.
Références Bibliographiques :
[1]Wells J.A.& McClendon C.L.; Nature, 2007 Dec, 450, 1001-1009
[2] Vazquez A. et al.;Nature Reviews Drug Discovery, 2008 Dec, 7, 979-987

*Correspondance : guillaume.laconde@univ-lille2.fr
Blocage du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral par
des inhibiteurs de l’aminopeptidase A (APA): Une nouvelle
stratégie pour lutter contre l’hypertension artérielle (HTA). P 29
Yannick Marc, Laurence Bodineau1,2,3, Alain Frugière1,2,3, Nicolas
Inguimbert4,5, Céline Fassot1,2,3, Fabrice Balavoine6, Bernard Roques4,5 et
Catherine Llorens-Cortes11.

1 Inserm, U 691, Paris, F-75231 France ; 2 Collège de France, Paris, F-75231 France ;
3 Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Paris, F-75231 France ; 4 Inserm, U640, Paris, F-
75000 France ; 5 Université Paris V, Paris, F-75000 France

L’hyperactivité du SRA cérébral est impliquée dans le développement et le maintien de


l’HTA. Nous avons précédemment montré que l’APA, est une enzyme capable de produire
dans le cerveau l'angiotensine III (AngIII), l'un des principaux peptides effecteurs du SRA
cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur contrôle central de la pression artérielle
(PA) chez le rat hypertendu. L’APA cérébrale représente donc une cible thérapeutique
potentielle pour le traitement de l’HTA. Dans cet objectif, nous avons développé le RB150,
un inhibiteur de l’APA puissant et sélectif, inexistant jusqu’à ce jour, capable de passer les
barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique après administration par voie orale. Le
RB150 administré par gavage chez le rat hypertendu DOCA-sel, pénètre dans le cerveau,
inhibe l'activité de l’APA cérébrale, bloque la formation de l’AngIII et diminue la PA de
façon dose-dépendante pendant plusieurs heures. Cette baisse de la PA est due en partie à une
baisse de la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine, qui provoque une
augmentation de la diurèse aqueuse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener
la PA à une valeur physiologique. Le RB150 en bloquant l'activité du SRA cérébral pourrait
constituer le prototype d’une nouvelle classe d’agents antihypertenseurs à action centrale,
actif par voie orale.

Références Bibliographiques :
Hypertension. 2008 May; 51(5):1318-25. Epub 2008 Mar 24.
Heart Fail Rev. 2008 Sep;13(3):311-9. Epub 2008 Jan 3

Bases structurales de la reconnaissance des antagonistes P 30


NR2B-spécifiques par les récepteurs NMDA

Laetitia Mony (1,2)*, Lucie Krzaczkowski (1), Manuel Leonetti


(1), Anne Le goff (1), Karine Alarcon (3), Jacques Neyton (1),
Hugues-Olivier Bertrand (4), Francine Acher (2), Pierre Paoletti
(1).

(1) Laboratoire de Neurobiologie UMR8544, ENS (Paris).


(2)Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et
Toxicologiques UMR8601 Université Paris Descartes (Paris).
(3) Laboratoire de Chimie Bioorganique CNRS UMR 7175 Université
Louis Pasteur (Strasbourg)
(4) Accelrys, Parc Club Université, Orsay, France

Les récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) sont des récepteurs ionotropiques du


glutamate présentant de nombreuses propriétés fonctionnelles et pharmacologiques. En
particulier, leur forte perméabilité au calcium leur confère un rôle important dans les
phénomènes de plasticité synaptique et de mémoire. Cependant, en cas de sur-activation de
ces récepteurs, lors de certaines maladies neurodégénératives par exemple, l’entrée excessive
de calcium peut conduire à la mort neuronale. Les antagonistes des récepteurs NMDA sont
ainsi des molécules présentant un fort intérêt thérapeutique. Jusqu’à présent, les molécules les
plus prometteuses sont l’ifenprodil et ses dérivés, inhibiteurs non-compétitifs qui se lient
spécifiquement aux récepteurs contenant la sous-unité NR2B. Des études récentes ont montré
que ces composés se lient sur le domaine N-terminal (NTD) de cette sous-unité NR2B,
domaine composé de deux lobes reliés par une charnière (Perin-Dureau et al., 2002). Bien que
de nombreux résidus contrôlant la sensibilité à l’ifenprodil aient été mis en évidence, le mode
de liaison de ce composé est encore mal défini. Nous décrivons dans cette présentation une
caractérisation détaillée du site de liaison de l’ifenprodil, obtenue par combinaison de
techniques fonctionnelles et in silico. La modélisation par homologie du site de liaison de
l’ifenprodil révèle que ce composé stabilise une conformation fermée du NTD de NR2B.
Cependant, d’après les modèles obtenus, l’ifenprodil peut adopter deux orientations
différentes à l’intérieur de son site de liaison. En étudiant l’effet de mutations de résidus du
site de liaison de l’ifenprodil, nous avons pu montrer que l’ifenprodil adopte une orientation
dans laquelle son groupement benzyl contacte la charnière du NTD. Ce modèle nous a permis
de mettre en évidence des résidus indispensables à la sensibilité des récepteurs NMDA pour
l’ifenprodil, et nous avons pu montrer que ces résidus interagissent directement avec le ligand.
Ce travail sert de base à la compréhension de l’origine de la sélectivité des dérivés de
l’ifenprodil pour la sous-unité NR2B, ainsi qu’à la conception de nouveaux antagonistes des
récepteurs NMDA.

Références Bibliographiques :
Williams, 1993, Mol. Pharmacol. 44, 851-859
Perin-Dureau et al., 2002, J. Neurosci. 22, 5955-5965
Kemp and McKernan, 2002, Nat. Neurosci. 5, 1039-1042
Mony et al., 2009, Mol. Pharmacol. 75, 60-74
*Correspondance : laetitia.mony@normalesup.org
Nouveaux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

Cyril RONCO(1)*, Geoffroy SORIN(1), Ludovic JEAN(1),


Anthony ROMIEU(1), Pierre-Yves RENARD(1), Florian
NACHON(2), Richard FOUCAULT(2). P 31
(1) Equipe de Chimie Bio-Organique, COBRA
CNRS UMR 6014, rue Lucien Tesnière,
76131, Mont-Saint-Aignan (France)
(2) Unité d'enzymologie, Département de Toxicologie Centre de
Recherches du Service de Santé des Armées, 24 avenue des Maquis du
Grésivaudan BP87, 38702 La Tronche(France)

La stratégie thérapeutique basée sur l’hypothèse cholinergique reste aujourd’hui la voie la


plus efficace pour palier aux déficiences de neurotransmission engendrées par la maladie
d’Alzheimer 1,2. Cette stratégie repose sur l’inhibition spécifique réversible de l’enzyme
acétylcholinestérase 3. Dans ce but, nous avons synthétisé deux séries d’analogues
d’Huprines, molécules présentant une forte activité inhibitrice 4,5,6. Dans la première série, le
cycle benzénique a été remplacé par différents hétérocycles ou groupes phényles substitués.
La seconde a été conçue pour évaluer l’impact de modifications en position 12, notamment
par l’introduction d’un bras réactif.

L’activité inhibitrice anti-acétylcholinestérase (IC50) de ces molécules a été mesurée et des


calculs de modélisation moléculaire ont été entrepris pour rationaliser les résultats obtenus.

Références Bibliographiques :
1. Casida, J. E.; Quistad, G. B. Annu. Rev. Entomol. 1998, 43,1.
2. Du, D. M.; Carlier, P. R. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 3141.
3. Francotte, P.; Graindorge, E.; Boverie, S.; de Tullio, P.; Pirotte, B. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1757.
4. Camps, P.; El Achab, R. ; Görbig, D. M.; Morral, J. ; Munõz-Torrero, D.; Badia, A.; Banõs, J. E.; Vivas, N. M.; Barril,
X.; Orozco, M.; Luque, F. J. J. Med. Chem. 1999, 42, 3227.
5. Camps, P.; Achab, R. El; Morral, J.; Muñoz-Torrero, D.; Badia, A.; Baños, J. E.; Vivas, N. M.; Barril, X.; Orzco, M.;
Luque, F. J. J. Med. Chem. 2000, 43, 4657.
6. del Mar Alcala, M.; Vivas, N. M.; Hospital, S.; Camps, P.; Muñoz-Torrero, D.; Badia, A.Neuropharmacology, 2003, 44,
749.

*Correspondance : cyril_ronco@hotmail.com

INHIBITEURS POTENTIELS DE LA P 32
N-ACÉTYLGALACTOSAMINETRANSFERASE 1

Jean Sébastien Baumann* (1), Mohamed Ait Amer


Mezianne (1), Patrice Woisel (2),
Aloysius Siriwardena* (1)
Laboratoire des Glucides, CNRS-UMR 6219, 33 Rue St LEU, UPJV,
80039 Amiens;
Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Lille, UMR 8009,59655
Villeneuve d’Ascq Cedex

L’objectif principal du projet est de développer des inhibiteurs de l’enzyme N-


Acétylgalactosaminetransferase 1 (GalNAc T1) puissants et sélectifs (1). Ces inhibiteurs
auraient un potentiel dans l’étude et le traitement de certains cancers et des infections virales
ou bactériennes (2) La démonstration de l’efficacité de ces nouveaux inhibiteurs serait une
ouverture pour la conception d’inhibiteurs d’autres glycosyl transférases.
Ces inhibiteurs seront constitués d’une partie mime de ligand de site lectines, ou un mime de
l’état de transition (ET), seul ou ensemble, lie à une charpente via un bras espaceur
appropriés. Il a été déjà montré que les hybrides de ce type peuvent être efficaces comme
inhibiteurs de certaines glycosyl hydrolases (3,4).
Dans cette communication présenterons nos résultats préliminaires qui constituent la synthèse
des mimes de l’état de transitions et les premiers assemblages hybrides.

Références Bibliographiques :
1. 1. H. C. Hang, C. R. Bertozzi, Bioorg. Med. Chem. 2005,5021-5034
2. (a) Li, H. Strachan, S. George, B., R. Ayres, R Collins, A. Siriwardena, K. W. Moremen,
G-.J. Boons, ChemBioChem., 2004, 5, 1220 ; (b) A. Siriwardena, S. El-Daher, G. Way, B.
Winchester, H. Strachan, K. W. Moremen, G.-J. Boons, ChemBioChem., 2005, 6, 1 ; (c) K.
Karaveg, A. Siriwardena, W. Tempel, Z.-J. Liu, J. Glushka, B.-C. Wang, K. W. Moremen, J.
Biol. Chem., 2005, 280, 16197
3. A. H. Siriwardena, F. Tian, S. Noble, J. A. Prestegard, Angewandte Chemie International
Edition, 2002, 41, 3454
2. 4. (a) E. Arranz-Plaza, A. S. Tracy, A. Siriwardena, J. M. Pierce, G.-J. Boons. J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 1305; (b) A. Siriwardena, M. R. Jorgensen, M. A. Wolfert, M. L.
Vandenplas, J. N. Moore, G. J. Boons, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 8145; (c) S. Thobhani,
B. Ember, A. Siriwardena, G.-J. Boons, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7154

*Correspondance : jean.sebastien.baumann@u-picardie.fr, aloysius.siriwardena@u-picardie.fr

Assemblage en milieu aqueux de dérivés saccharidiques non P 33


protégés.
Aurélie Baron (1)*, Boris Vauzeilles (1).

(1) Laboratoire de Chimie Organique Multifonctionnelle (COM),


Equipe Glycochimie Moléculaire et Macromoléculaire, Bât 420, UMR 8182
CNRS, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO),
Université Paris-Sud 11, 91405 Orsay Cedex.

La "click-chemistry" est un concept introduit par Sharpless, Finn et Kolb en 2001[1],


qui a connu un grand succès notamment grâce à la cycloaddition 1,3-dipolaire de dérivés
azotures sur des alcynes terminaux (réaction de Huisgen) catalysée par le CuI.

Cette réaction s'est rapidement avérée être une puissante technique de conjugaison.

N
[CuI] R'
N N
R + N N N R'

Nous utilisons cette réaction pour connecter rapidement des unités saccharidiques non
protégées, entre elles ou avec d’autres éléments de construction[2].

Les précurseurs sont issus de voies de synthèse ne nécessitant pas, ou très peu la
manipulation de groupes protecteurs[3] et une méthode de purification des cycloadduits finaux
a été mise au point permettant d’éviter l’utilisation de chromatographies.

Voici un exemple de synthèse d’un mime de disaccharide :

HO HO HO HO
O 2 étapes O O 1 étape O
HO HO HO HO
HO OH HO N3 HO OH HO O
OH OH NHAc NHAc

HO HO [CuI] HO
N N OH
HO O O HO O
N3 + HO O HO N AcHN
O O
OH
HO HO
OH NHAc H2O OH OH
95 %
Purification non
chromatographique
Références Bibliographiques :
[1]
H.C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 2004.
[2]
A. Baron, Y. Blériot, M. Sollogoub, B. Vauzeilles, Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1898.
[3]
B. Vauzeilles, B. Dausse, S. Palmier, J-M. Beau, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7567.

*Correspondance : aurelie.baron@icmo.u-psud.fr

Synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs des P 34


phosphatases CDC25 à visée anti-tumorale
S. Kolb(1)*, M. Montes(1), M. Miteva(2),
M-L. Goddard(1), O. Mondésert(3), D. Jullien(3), B.
Ducommun(3), B. Villoutreix(2), C. Garbay(1), E. Braud(1)

(1) INSERM U648, UFR Biomédicale, 45 rue des Saints-Pères,


75270 Paris cedex 06.
(2) INSERM U973, Université Paris Diderot Lamarck, 5 rue
Marie-Andrée Lagroua Weill-Halle, 75205 Paris cedex 13.
(3) Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la
Prolifération UMR5088 - IFR109, Université Paul Sabatier, Route de
Narbonne, 31062 Toulouse.

Les phosphatases CDC25 sont des éléments-clé de la régulation du cycle cellulaire


puisqu’elles activent par déphosphorylation les complexes CDK-cyclines.1 Il a été démontré
que ces enzymes sont sur-exprimées dans de nombreux cancers ce qui en fait des cibles
particulièrement intéressantes pour le développement de nouveaux agents anti-tumoraux.2
Afin d’identifier de nouvelles molécules inhibitrices de l’activité de ces phosphatases,
nous avons réalisé le crible in silico d’une banque commerciale d’environ 450 000 molécules,
la ChemBridge. A l’issue de ce crible, 1500 composés ont été sélectionnés puis évalués sur le
test enzymatique de mesure de l’activité phosphatase ce qui a permis d’identifier, entre autres,
une nouvelle structure (composé I), appartenant à la famille des thiazolopyrimidines, et
capable d’inhiber l’activité des CDC25 avec une CI50 de 13 µM.3,4
Un travail de pharmacomodulations réalisé autour de ce hit a conduit à l’identification
du composé II pour lequel seront présentés les résultats obtenus en termes d’évaluations
enzymatique et cellulaire.
O
O O
O

O O
O O
N O
N O
S N
S N Br

HO Br II CI50: 4,5 µM
I CI50: 13 µM
HO

Références Bibliographiques :
1) I. Nilsson, I. Hoffmann, Prog Cell Cycle Res. 2000, 4, 107-114.
2) K. Kristjandottir, J. Rudolph, Chem Biol. 2004, 11, 1043-1051.
3) M. Montes, E. Braud, MA. Miteva, ML. Goddard, O. Mondesert, S. Kolb, MP. Brun, B.
Ducommun, C. Garbay, BO. Villoutreix, J Chem Inf Model. 2008, 48,157-165.
4) S. Kolb, O. Mondésert, M-L. Goddard, D. Jullien, B.O. Villoutreix, B. Ducommun, C. Garbay, E.
Braud, ChemMedChem 2009, in press.

*Correspondance : kolb.stephanie@gmail.com

Un piège sur l'ADN pour la topoisomérase IB humaine: P 35


Etude de l'action anti-tumorale de la campthotécine
Nathalie Gagey(1)*, Komaraiah Palle (2), Mary-Ann
Bjornsti (2), Paola B. Arimondo (1).
(1) Laboratoire Régulation et dynamique des génomes
UMR 5153 CNRS-Muséum National d’Histoire Naturelle
USM0503 and 5INSERM UR565;
43 rue Cuvier,75231 Paris cedex 05, France.
(2) Department of Molecular Pharmacology, St. Jude Children’s Research Hospital,
332 N. Lauderdale, Memphis, TN 38105, USA

La topoisomérase I est une enzyme essentielle pour l’homme. Elle agit en résolvant les
problèmes topologiques de l’ADN pour permettre aux processus tels que la réplication, la
transcription ou la recombinaison de se dérouler sans accumulation de contraintes sur l’ADN.
Puisqu’elle est impliquée dans de nombreux aspects du métabolisme de l’ADN, la
topoisomérase I est la cible cellulaire de plusieurs molécules antitumorales. Une des classes
d’inhibiteurs (camptothécine et dérivés) agit en stabilisant les intermédiaires réactionnels dans
lesquels l’ADN est clivé et lié de façon covalente à l’enzyme ce qui empêche la religation de
l’ADN clivé. Ceci provoque la mort de la cellule par accumulation de dommages sur l’ADN1
(Fig. 1).

Fig. 1 – Un modèle de collision de la fourche de réplication pour expliquer la cytotoxicité de la camptothécine (CPT).

Pour diminuer les effets secondaires ou augmenter le potentiel anti-cancéreux des inhibiteurs
actuels, de nouvelles molécules doivent être développées en ayant une connaissance pointue
des mécanismes d’action. Notre projet consiste à concevoir un outil qui permette d’affiner la
compréhension du mécanisme d’action de la topoisomérase afin de concevoir de nouveaux
inhibiteurs plus efficaces.
Pour cela, notre idée est de lier de façon covalente un duplex d’ADN à une topoisomérase
active et d’utiliser ce complexe dans des expériences de molécule unique. Le complexe est
réalisé en créant une liaison disulfure entre la fonction sulfhydryle d’une enzyme muté par
introduction d’une cystéine et la fonction sulfhydryle d’un oligonucléotide modifié
chimiquement (Fig. 2)3.

Fig. 2 : Stratégie « DXL » Disulfide crosslink.

1) J. C. Wang. Nature Reviews Mol. Cell Biol., 2002, 3, 430-440.


2) B. L. Staker, K. Hjerrild, M. D. Feese, C.A. Behnke, A. B. Burgin, L. Stewart. PNAS., 2002, 99, 15387-
15392.
3) A. Banerjee, W. Yang, M. Karplus, G. L. Verdine. Nature, 2005, 434, 612-618.

*Correspondance : gagey@mnhn.fr

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION D’ANALOGUES DU RG108, P 36


UN INHIBITEUR D’ADN MÉTHYLTRANSFÉRASES
Saâdia Asgatay (1)*, Gaël Marloie (1), Christine Champion (2), Catherine
Senamaud-Beaufort (2), Alexandre Ceccaldi (2), Anne-Laure Guieysse-
Peugeot (2), Jennifer Dourlat (1), Céline Mothès (1), Philippe Karoyan (1),
Paola B. Arimondo (2), Dominique Guianvarc’h (1)
(1) Laboratoire des BioMolécules, UMR 7203, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 -
ENS–CNRS, 4, place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05, France
* saadia.ben_salah@upmc.fr
(2) Laboratoire Régulation et Dynamique des Génomes. Museum National d’Histoire
Naturelle, USM 503 CNRS UMR5153, INSERM U565,75005 Paris, France

La méthylation de l’ADN est une modification épigénétique qui participe à la régulation de


l’expression des gènes. Elle possède plusieurs rôles essentiels dans le fonctionnement d’une
cellule (stabilité chromosomique, différenciation cellulaire, empreinte parentale). Les
enzymes responsables de cette méthylation chez l’homme sont des méthyltransférases d’ADN
(DNMT) et elles catalysent le transfert d’un méthyl en position 5 de 2’-désoxycytidines dans
un contexte CpG pour donner la 5-methyl-2’-désoxycytidine. Les CpG sont regroupés en
îlots. Leur méthylation dans les régions promotrices provoque une répression de la
transcription. Par ailleurs la méthylation des régions répetées et des transposons stabilise le
genome. Des perturbations du profil de méthylation sont associées à certains cancers avec
souvent une hyperméthylation locale de promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs qui
réprime leur expression, et une hypométhylation globale conduisant à une instabilité
génomique. C’est pourquoi, la recherche d’inhibiteurs des DNMT constitue une voie
prometteuse dans le cadre de la recherche de nouvelles thérapies anticancéreuses. Il existe
actuellement deux catégories d’inhibiteurs des DNMT : (i) des inhibiteurs nucléosidiques
dont le mode d’action implique leur incorporation dans l’ADN d’où une toxicité importante ;
(ii) des inhibiteurs non nucléosidiques parmis lesquels le RG108, (N-phthalyl-L-tryptophane)
semble constituer un composé prometteur permettant la réactivation de gènes suppresseurs de
tumeur dans des cellules cancéreuses (1). Nous avons réalisé une étude structure-activité de ce
composé afin d’améliorer ses propriétés inhibitrices. Différentes modifications ont ainsi été
réalisées sur la partie indole, carboxylate ou phthalimide ; par ailleurs des analogues
contraints et des dérivés de tryptophane en série β2 ou β3 ont également été synthétisés.
Homologations Analogues contraints

O CO2H NH
CO2H NH O NH O C O 2H O NH
N N
N N
(R) R
O (S) O HO2C
O
O RG108 O
O CO2H NH
N
N R=
N O
H
O

Modification de la partie indole Modification de Modification de la partie phthalimide


la partie carboxylate
NH NH
O NO2
O
N O NH2 S
C O
HN N
O N
OH O
X NH
X = NH, Y = N
Y
X = S, Y = CH

(1) Epigenetic reactivation of tumor suppressor genes by a novel small-molecule inhibitor of human DNA methyltransferases. Brueckner B,
Boy RG, Siedlecki P, Musch T, Kliem HC, Zielenkiewicz P, Suhai S, Wiessler M, Lyko F. Cancer Res. 2005, 65(14), 6305-11.

Nucléosides amphiphiles dérivés d’une base universelle pour P 37


la transfection de SiRNA
Claire Ceballos(1)*, C.Prata(2), F. Garzino(1), S.Giorgio(1),
M.W. Grinstaff(2) et Michel Camplo(1)

(1) CINaM Centre Interdisciplinaire des Nanosciences de


Marseille, Université de la Méditerranée, UPR-CNRS 3118, 163 Avenue
de Luminy, Marseille, France.
(2) Boston University, Metcalf Center for Science and Engineering
Room 518, 590 Commonwealth Ave Boston, MA 02215, USA

Les nucléosides amphiphiles que nous développons au laboratoire constituent une


plate-forme technologique qui peut être consacrée aux besoins de vectorisation/transfection
d’agents thérapeutiques variés (ADN, siRNA, médicaments, etc.)1. Afin de valoriser cette
plate-forme, nous avons élaboré une nouvelle variété de nucléosides amphiphiles dérivés de
bases universelles. Les bases universelles ont la propriété de s’apparier sans discrimination
avec chacune des bases naturelles 2. Notre choix s’est porté sur le 3-nitropyrrole (B).
NO2
B=
N
H
Différentes études physico-chimiques telles que la microscopie électronique et la
fluorescence montrent la capacité de ces amphiphiles à former des structures
supramoléculaires capables de condenser des acides nucléiques. Ces nouveaux analogues
faiblement toxiques transfectent les siRNA de façon comparable à l’agent commercial
NeoFX.
NO2

TsO- N+ O N

O O
O O
R R

R = -(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3
1(a)Nucleo-amphiphilic molecules or macromolecules for delivery of drugs and nucleic acids.
M. Camplo, P. Barthélémy, L. Moreau, M. Grinstaff, 2004, N° INPI 0404554, PCT WO
2005/11 6043 A1. (b) Cationic Nucleoside lipids derived for gene delivery. P. Chabaud, M.
Camplo, D. Payet, G. Serin, L. Moreau, P. Barthélémy and M. Grinstaff. Bioconjugate Chem.,
2006, 17, 466-472. (c) Cationic Nucleoside Lipids possessing a 3-Nitropyrrole universal Base
for siRNA Delivery. C. Ceballos, C. Prata, S. Giorgio, D.Payet, P. Barthélémy, M.W.
Grinstaff and M. Camplo. Bioconjugate Chem, 2008, acceptée.
2 The application of universal DNA base analogues. D. Loakes. Nucleic Acids Research,
2001, 29, 2437-2447
* ceballos@cinam.univ-mrs.fr

OLIGONUCLÉOTIDES AMPHIPHILES, UN NOUVEL P 38


OUTIL DE VECTORISATION
Guilhem GODEAUa, Cathy STEADEL, Nathalie PIERRE,
Philippe BARTHÉLÉMYb

Université Victor Ségalen


Inserm U 869 ,146 Rue Léo Saignat Bat 3a
http://www.iecb.u-bordeaux.fr/arna-869/cast.php

Les oligonucléotides amphiphiles sont des composés présentant à la fois une structure
oligonucléotide hydrophile et une partie hydrophobe. L’activité biologique et le
comportement physicochimique de ces composés dépendent étroitement de leur structure. Ils
représentent une approche originale pour le développement de nouvelles stratégies
thérapeutiques.

L’objectif de ces travaux a été de développer une nouvelle famille d’oligonucléotides


amphiphiles par « click chemistry ». Cette méthode de modification chimique nous a permis
de synthétiser de nouveaux amphiphiles dérivant des grandes familles de lipides. Ces
structures ont pu êtres isolées par HPLC et caractérisées par spectrometrie de masse (ESI-
MS). La fixation de ces composés dans une membrane lipidique a pu être mise en évidence
par microscopie (TEM et fluorescence). L’internalisation de ces composés a pu être observée
par microscopie de fluorescence et suivie par cytométrie de flux.

La nouvelle stratégie de synthèse que nous avons développée a permis de préparer une
famille d’oligonucléotides amphiphiles anti-sens de la boucle IIId de l’IRES du HCV. Les
études in-vitro indiquent une inhibition significative de la traduction IRES dépendante.

Mots clés : Click-chemistry, oligonucléotides amphiphiles, vectorisation, HCV.

References

3. Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596-
2599.
4. Huisgen, R. Sauer, J. Sturm, H. J. et Markgraf, J. H. Chem. Ber. 1960, 93, 2106.
5. Tallet-Lopez, B.; Aldaz-Carroll L.; Chabas, S., Dausse, E.; Staedel, C.; Toulmé, J. J. Nucleic Acids Res.
2003, 31, 734-742.
4.Godeau, G.; Staedel, C.; Barthélémy, P. J. Med. Chem. 2008, 51, 4374–4376.

*Correspondance : a
guilhem.godeau@inserm.fr
b
philippe.barthelemy@inserm.fr

Chimie Bio-Organique Dynamique et Combinatoire In P 39


Situ : Inhibition de NMP kinases vers de nouveaux
antiviraux à activité métabolique renforcée
S. Gosling*, S. Raimbault*, A. Tatibouët, P. Rollin,
F. Suzenet, S. Routier, L. A. Agrofoglio, R. Delépée
Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR 6005,
Université d’Orléans, BP 6759, 45067, Orléans

Ce projet de chimie bio-organique investit les dernières avancées de chimie combinatoire dynamique1 et
orientée en ciblant deux nucléoside-monophosphate-kinases pour développer de nouveaux agents antiviraux. Le
site actif de l’enzyme sera le catalyseur de ligation in situ entre accepteurs et donneurs pour former leurs propres
substrats-inhibiteurs. Une convergence de chimie (nucléosides, glycochimie, thiochimie) servira à élaborer des
réactifs de couplage in situ réversibles et irréversibles (Figure 1).

Figure 4 : Chimie combinatoire dynamique in-situ

La synthèse des inhibiteurs-substrats (Figure 2) implique la modulation de la base nucléique, celle de la partie saccharidique et l’introduction
des fonctions réactives.
Le sucre peut être remplacé par des structures à chaîne carbonée en C-3 dérivées du glycérol ou de dimères du glycérol – eux-mêmes
élaborés à partir d’hexoses (D-galactose, D-glucosamine)2 – et sur lesquelles sont ancrées les fonctions réactives donneur ou accepteur
(Figure 2). La pharmaco-modulation de la partie hétéroaromatique se base sur le modèle de l’ATP et implique la fonctionnalisation de la
thiohydantoïne, notamment via des couplages pallado-catalysés,3 ainsi que son ancrage sur les chaînons à 3 carbones (Figure 3).

O O N
Ar Ar'
HN HN N
H
Sucre
O N O N
O CO2Me O CO2Me
H
S N O
HO SH HO
N
H
Thiol nucleophile et accpeteur de Michael

Figure 5 : Exemples de structures-cibles Figure 3 : Approche thiohydantoïne

*Correspondance : sandrine.gosling@univ-orleans.fr
sophie.raimbault@univ-orleans.fr

Références:
1. Weber, L. Drug Discov. Today: Technologies 2004, 1, 261-267; Krasiński, A.; Radić, Z.; Manetsch, R.; Raushel, J.; Taylor, P.;
Sharpless, K. B.; Kolb, H. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6686-6692.
2. Cassel, S.; Debaig, C.; Benvegnu, T.; Chaimbault, P.; Lafosse, M.; Plusquellec, D.; Rollin, P. Eur. J. Org. Chem. 2001, 875-896.
3. Silva, S.; Tardy, S.; Routier, S.; Suzenet, F.; Tatibouët, A.; Rauter, A. P.; Rollin, P. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5583-5586;
Silva, S.; Sylla, B.; Suzenet, F.; Tatibouët, A.; Rauter, A. P.; Rollin, P. Org. Lett. 2008, 10, 853-856.

P 40
Synthèse de N-hydroxy iminosucres à partir de nitrones.
β-élimination induite par SmI2.

E. Racine(1)*, S. Py(1).

(1) Département de Chimie Moléculaire (SERCO) UMR-5250,


ICMG FR-2607, CNRS – Université Joseph Fourier,
BP 53, 38041 Grenoble Cedex 09, France.

Les iminosucres constituent une des classes les plus importantes de modulateurs de glycosidases.15
Les nitrones dérivées de sucres16 sont des intermédiaires clé vers la synthèse de ce type de
composés.17 Nous présenterons ici la synthèse de nouvelles nitrones à partir du D-fructose (nitrones I)
et du L-sorbose (nitrone 3). Ces intermédiaires ont permis la synthèse rapide de quatre iminosucres :
la 1-déoxymannojirimycine (1), la N-OH-1-déoxymannojirimycine (2), 18 la 1-déoxynojirimycine (4) et la
N-OH-1-déoxynojirimycine (5). Leurs activités sur différentes cibles seront présentées.
H
N
OH
1 étape HO OH
O OH
OH
O N 1 (DMJ)
OH OP
OH
HO OH PO OP N
OH OP OH
I 2 étapes
D-fructose HO OH
OH
2 (N-OH-DMJ)

H
N
OH

HO OH
1 étape
O OH
OH
O N
OH OBn 4 (DNJ)

HO OH BnO OBn OH
OH OBn N
2 étapes OH
3
L-sorbose
HO OH
OH
5 (N-OH-DNJ)

Un nouvel aspect de la réactivité de ces nitrones vis à vis du diiodure de samarium (SmI 2) sera
également présenté. Ce dernier donne accès à des iminosucres diversement fonctionnalisés en β de
l’azote (II ou III).
O O R
N SmI2 N N
OP E E

PO OP E+ PO OP HO OH
OP OP OH
II: R=H
III: R = OH

Synthèse et évaluation du métabolisme d’analogues P 41


immunogènes de N-acétylgalactosamine : une nouvelle
15
Compain, P.; Martin, O. R. Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications; Wiley, Chichester, 2007.
16
Pour une revue récente, voir: Revuelta, J.; Cicchi, S.; Goti, A.; Brandi, A. Synthesis 2007, 485.
17
Pour des travaux de notre équipe dans ce domaine, voir: Desvergnes, S.; Py, S.; Vallée, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 1459.
Desvergnes, S.; Desvergnes, V.; Martin, O. R.; Itoh, K.; Liu, H-w.; Py, S. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6443. Pillard, C.;
Desvergnes, V.; Py, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6209. Desvergnes, S.; Vallée, Y.; Py, S. Org. Lett. 2008, 10, 2967.
18
Racine, E.; Bello, C.; Gerber-Lemaire, S.; Vogel, P.; Py, S. J. Org. Chem. 2009, sous presse. Racine, E. ; Philouze, C. ; Py,
S. J. Chem. Cryst ., sous-presse.
stratégie pour une vaccination anti-tumorale.

Sabrina POUILLY*, Vanessa BOURGEAUX, Nicole BUREAUD,


Friedrich PILLER & Véronique PILLER.
Centre de Biophysique Moléculaire CNRS UPR4301, rue Charles
Sadron, 45071 Orléans Cedex 02, France

Les antigènes glucidiques sont des molécules importantes pour l’étude de l’immunothérapie du cancer.
En effet, les glycanes sont souvent présents à la surface des cellules tumorales sous une forme modifiée par
rapport aux cellules saines. Or, les glycanes ainsi modifiés n’induisent pas de réponse immune mais sont
reconnus par l’organisme comme des antigènes « du soi » et il se produit un phénomène de tolérance.
Nous nous intéressons à la biosynthèse de glycoconjugués et plus particulièrement à ceux de type
mucine. Les mucines sont des glycoprotéines surexprimées lors de cancers du sein, des poumons, du pancréas,
de l’estomac, du colon, de la prostate, des ovaires. Les cellules cancéreuses présentent des mucines dont la
glycosylation -notoirement la O-glycosylation- est altérée. La O-glycosylation de type mucine se caractérise par
la fixation sur certaines Ser ou Thr d’un premier sucre : la N-acétylgalactosamine (GalNAc) à partir de sa forme
activée, l’UDP-GalNAc. Cette étape initiale est normalement suivie par la fixation d’autres sucres, mais sur les
mucines des cellules cancéreuses, la O-glycosylation est réduite à la fois au niveau du nombre des glycanes
fixés, de la longueur et de la complexité de ces glycanes.
Notre projet consiste à faire produire aux cellules cancéreuses des glycoconjugués immunogènes à
partir d’analogues synthétiques de GalNAc. Dans un premier temps, il faut rechercher des sucres qui, une fois
fixés sur un peptide, constitueront un glycoconjugué immunogène. Ces analogues pourront ensuite être
incorporés dans des cellules comme précurseurs de glycoconjugués modifiés induisant une réponse immune.
La production in vitro de
ces glycoconjugués modifiés
repose sur l’utilisation d’un
bioréacteur enzymatique utilisant
des enzymes recombinantes et mis
au point au sein de notre équipe
(cf. figure ci-contre). Les enzymes
du cycle GK2 et AGX1 sont
responsables in vivo de la
synthèse de la forme UDP-sucre.
Le sucre activé est ensuite
incorporé, in vivo comme in vitro,
sur un peptide par une polypeptide
GalNAc transférase.

Divers analogues de GalNAc ont tout d’abord été synthétisés par voie chimique
(R=H, CH2OH, CH2X, …). Après purification, ces sucres ont été introduits dans le cycle OH
enzymatique afin de sélectionner les meilleurs substrats vis-à-vis de l’ensemble des OH
enzymes. Ainsi certains analogues ont pu être incorporés sur des peptides de type O
mucine. Les glycoconjugués modifiés sont en cours d’étude pour leur pouvoir
HO
immunogène chez la souris.
NH OH
O
R
*Correspondance : sabrina.pouilly@cnrs-orleans.fr

Un acide Sulfénique participe à l’activation, catalysée par P 42


les cytochromes P450, des prodrogues antiaggrégantes :
Ticlopidine et Clopidogrel.

Patrick M. Dansette*, Julie Libraire, Gildas Bertho


et Daniel Mansuy (1).

Laboratoire de Chimie Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques;


CNRS UMR 8601, Centre des saints Pères, Université Paris Descartes.

Les tétrahydropyridines Ticlopidine (Ticlid) et Clopidogrel (Plavix) sont des


prodrogues antagonistes d’un récepteur à ADP des plaquettes, le P2Y12. Elles sont
transformées in vivo en un dérivé actif, un acide 4-mercapto-3-piperidinylidene-acétique, par
deux réactions successives catalysées par des cytochromes P450 (1,2). La première étape
conduit à une thiolènone (tautomère d’un hydroxy-thiophène). La deuxième étape correspond
à l’ouverture du cycle thiolactone et est décrite comme une hydrolyse mais elle nécessite du
cytochrome P450 et du NADPH.
En 2005 nous avions proposé un mécanisme possible de cette ouverture (Symp. ISSX
et BRI-VII), impliquant l’oxydation de la thiolènone en thiolènone S-oxyde, suivie de
l’hydrolyse de la liaison très réactive –CO-SO- en un intermédiaire acide sulfénique. En
présence d’excès de thiols, il conduirait à des disulfures mixtes qui par réduction ultérieure
donneraient l’acide 4-mercapto-3-piperidinylidene-acétique isolé précédemment (1, 2).
R 1 R 1 R 1 R 1
R 1 N N N
N H O N H O
P450 P450 R SH
O S O S O S
S N AD PH , O 2 O S
N AD PH , O 2 O H
O H

T e tra h y d ro - A c id - T h io l
th ie n o p y r id in e T h io le n o n e T h io le n o n e S - o x id e S u lf e n ic a c id

Nous montrons ici la formation de ces métabolites acides sulféniques réactifs lors de
l’oxydation microsomale de la Ticlopidine et du Clopidogrel en les piégeant in situ à l’aide de
dimédon. En effet le piégeage d’acides sulféniques de protéines à l’aide de dimédon ou de
dérivés est connu depuis 1974 comme le mentionne une revue récente (3). Dans le cas présent
le dimédon a conduit à des adduits stables, qui ont été complètement caractérisés par
spectrométrie de masse et par RMN.
O S O S RSH HO N 1 R HO HO N N 1 1 R R O
Dimedon O S O H
Sulfenicad 2 SRP450,NADHO

Les acides adduits au dimédon obtenus pour la ticlopidine sont formés facilement par
oxydation de 2-oxo-ticlopidine synthétique par des microsomes de foie de rat en présence de
1mM dimédon (ESI-MS : ionisation positive m/z = 436 (M+H+) et négative : 434 (M-H+). Le
clopidogrel conduit à un dérivé similaire (ESI+ m/z = 494, ESI- : m/z= 492). De plus la
détection facile de ces adduits a permis de rechercher les P450 humains impliqués dans ces
réactions. Enfin en présence de thiols la formation de disulfures mixtes a été observée.
1) Yoneda et al. Br J Pharmacol. 2004 ; 142 :551-7. Pereillo et al. Drug matab
Dispos. 2002 ; 30 : 1288-95 . Poole et al. Bioconj Chem. 2005 ; 16 : 1624-8
*Correspondance : Patrick.Dansette@univ-paris5.fr - julie.libraire@etu.parisdescartes.fr

Optimisation moléculaire d’un anti IFN-γ : préparation P 43


efficace de synthons clés
Dayana Jonathan, Nadine Aubry-Barroca et David
Bonnaffé

Laboratoire de Chimie Organique Multifonctionnelle,


Equipe Glycochimie Moléculaire et Macromoléculaire
Institut de Chimie Moléculaire et Matériaux d’Orsay (UMR 8182),
Bâtiment 420, Université Paris-sud, 91405 Orsay Cedex, France

L’Héparane Sulfate (HS) est un oligosaccharide sulfaté constitué par la répétition d’un motif
disaccharidique de base : un acide uronique lié en 1-4 à un 2-désoxy-2-aminoglucose. L’HS est l’un
des biopolymères le plus hétérogène de par l’existence de motifs très variés de sulfatation et
d’épimérisation le long de la chaîne qui constituent un premier niveau de diversité moléculaire de
l’HS.[1]

L’interféron-γ (IFN-γ) est une cytokine impliqué dans bon nombre de pathologies auto-immunes et de
maladies inflammatoires. L’IFN-γ se lie aux chaînes d’HS de la surface cellulaire et de la matrice
extracellulaire. L’inhibition des interactions IFN-γ / HS permettrait de diminuer l’action pro-
inflammatoire de l’IFN-γ.

Le glycoconjugué 2O10, un octasaccharide dimérisé, a montré une capacité unique à inhiber à la fois
les interactions IFN-γ / Récepteur IFN-γ et les interactions IFN-γ / HS. [2] Afin de réaliser
l’optimisation moléculaire de 2O10 pour un composé plus affin et plus sélectif, nous développons de
nouvelles méthodologies visant à préparer, par synthèse combinatoire[3], des chimiothèques de
fragments octasaccharidiques d’HS.
L’accès à cette diversité moléculaire passe par l’oligomérisation de briques disaccharidiques clés
convenablement fonctionnalisées.

Nous présenterons nos résultats sur la synthèse extrêmement convergente des disaccharides 2a, 2b, 2c
et 2d à partir d’un unique composé 1 basée sur des réactions régiosélectives.
OR1 OH
OH
O O O
pMeOC6H4 O O
O O HO O
BnO BnO HO BnO
N3 N3
OR2 OH
OAll
OAll
1 2
2a : R = R = Bn 1

2b : R1 = R2 = Ac
2c : R1 = Ac; R2 = Bn
2d : R1 = Bn; R2 = Ac

[1]
Esko, J.D. ; Lindhal, U. J. Clin. Invest. 2001, 108, 169-173.
[2]
Sarrazin S., Bonnaffé D., Lubineau A., Lortat-Jacob H., J. Biol. Chem. 2005, 280, 37558-37564.
[3]
Dhilas, A.; Lucas, R.; Loureiro-Morais L.; Hersant Y.; Bonnaffe D. J. Comb. Chem. 2008, 10, 166-169.
Conception, synthèse et évaluation biologique et
évaluation biologique de nouveaux ligands
hétérocycliques de la sérine /thréonine kinase Pim-1.
Faten SLIMAN(1)*, Didier DESMAËLE(1), Mélina BLAIRVACQ(2) et
Laurent MEIJER(2). P 44
(1)UMR 8076 BIOCIS "Laboratoire de Chimie organique et Synthèse
de composés d'intérêt biologique" 5, rue Jean-Baptiste Clément,
92296 CHATENAY-MALABRY Cedex.
(2)UPS CNRS 2682 "Molécules et cibles Thérapeutiques" Station
Biologique Place Georges Teissier. BP 7 29682 - ROSCOFF
Cedex.

Le proto-oncogène Pim-1 est un gène codant pour des protéines kinases de type serine / thréonine qui est
identifié comme un des sites d'intégration du virus de la Leucémie Murine Moloney (MoMuLV), responsable du
lymphome T. (1)(2) La protéine Pim-1 humaine est une protéine serine / thréonine kinase de 34 KDa qui se
compose de 313 acides aminés. (3)

La protéine kinase Pim-1 est exprimée à haute concentration dans les cellules de thymus, du testicule, du
système hématopoïétique, du foie fœtal, du tronc embryonnaire (ES), de la moelle osseuse et du nœud
lymphatique.(4). Pim-1 joue des rôles importants en contrôlant la croissance, ainsi que la survie, la prolifération et
la différentiation des cellules. Les études sur des cellules mutantes dépourvues de Pim-1 ont prouvé que l'activité
kinase de Pim-1 est cruciale pour transmettre les signaux des facteurs de croissance.(5) Sa surexpression est
avérée dans divers cancers comme la leucémie, le lymphome-T, le cancer de la prostate et le DLCL (Diffuse
Large Cell Lymphoma) surtout la forme Non-Hodgkin.(1) De ce fait l’inhibition de Pim-1 apparaît comme une
cible thérapeutique importante pour lutter contre le cancer.
Nous avons montré que des molécules de type quinoléines présentent une activité inhibitrice
intéressante sur Pim-1. Les études des relations structures- activité montrent que la présence de
l’hydroxyle en C8 et de l’acide carboxylique en C7 a un rôle crucial sur l’activité inhibitrice et que
l’absence de ces fonctions supprime dans la grande majorité des cas l’activité biologique de ces
molécules. Ainsi que la présence des groupements hydroxyles sous forme libre sur la partie droite de
la styrylquinoléine (SQ) possède une grande influence sur l’activité inhibitrice des styrylquinonléines.
En plus, la nature et la langueur du bras espaceur peuvent aussi influencer sur l’activité biologique de
ces molécules.

OR
HO2C N
OH
OR
SQ
(1)
Crystal structures of proto-oncogene kinase Pim-1: a target of aberrant somatic hypermutations in diffuse large
cell lymphoma, Abhinav Kumar, Valsan Mandiyan, Yoshihisa Suzuki, Chao Zhang, Julie Rice, James Tsai,
Dean R.Artis, Probha Ibrahim, Ryan Bremer, J. Mol. Biol. 2005, 348, 183-193. (2) Structure basis of constitutive
activity and a unique nucleotide binding mode human Pim-1 kinase, Kevin C. Qian, Lian Wang, Eugene R.
Hickey, Joey Studts, Kevin Barringer, Charline Peng, Anthony Kronkaitis, Jun Li, Andre White Sheenah
Mischer, J. Biol. Chem. 2005, 280, 6130-6137. (3) Recombinant human Pim-1 protein exhibits serine/threonine
kinase activity, Debra Hoover, Michael Friedmann, Raymond Reeves, Nancy S. Magnuson, J. Biol. Chem. 1991,
266, 14018-14018. (4) The Pim-1 oncogene encodes two related protein serine/threonine kinases by alternative
initiation at AUG and CUG, Chris J. M. Saris, Jos Domen, Anton Berns, The EMBO.J. 1991, 10, 655-664. (5)
Structural basis of inhibtor specificity of the human protooncogene proviral insertion site in molony murine
leukemia virus (PIM-1) kinase, Alex N. Bullock, Judit Debreczeni, Oleg Y. Fedorov, Adam Nelson, Brian D.
Marsden, Stefan Knapp, J. Med. Chem. 2005, 48, 7604-7614.

* fatensliman@yahoo.fr
Etiquetage fluoré pour la synthèse combinatoire de
fragments d’Héparane Sulfate à visée anti-inflammatoire

PIERQUET Nathalie(1)*, AUBRY-BARROCA Nadine(1), P 45


BONNAFFE David(1)
(1) Université Paris Sud XI, ICMMO.

L’activité biologique de l’interféron γ (impliqué dans des maladies inflammatoires) peut


être inhibée par des glycoconjugués synthétiques, mimes de fragments longs d’Héparane
Sulfate.(1)
Notre but est de synthétiser une bibliothèque d’oligosaccharides par synthèse en mélange
suivie d’un « demixing » final. Pour cette dernière étape, une ou plusieurs méthodes de
séparation sont nécessaires. Nous avons donc opté pour un étiquetage par « tags » fluorés
afin de pouvoir bénéficier d’une dimension de séparation supplémentaire vis-à-vis de la
phase inverse que nous utilisions déjà.(2)
En effet, l’utilisation de silice fluorée permettra de séparer les différents oligosaccharides
en fonction du nombre de fluors contenus dans leurs étiquettes.(3)
Ce poster présentera la voix de synthèse d’un des disaccharides d’intérêt ainsi que les voix
de synthèse envisagées pour coupler les étiquettes fluorées.

Références Bibliographiques :
(1) Chem. Eur. J. 2004, 10, 4265-4282 ; Journal of Biological Chemistry 2005, 280 (45),
37558-37564
(2) J. Comb. Chem. 2008, 10, 166-169 ; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10443-10450
(2) Synlett. 2001, 9, 1488-1496
New hydrophilic peptidomimetic molecular tongs as
inhibitors of HIV-1 protease dimerization.

Fanelli R. (1), Ressurreiçao A. (1), Vidu A.(1), Soulier J.-L. (1),


Sicsic, S.(1), Dufau, L. (2), Reboud-Ravaux M. (2), Ongeri, S.(1)*
P 46
(1) Biocis UMR-CNRS 8076, Molécules Fluorées et Chimie
Médicinale, IFR 141, Faculté de Pharmacie, Université Paris 11, 5 Rue
J.B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, France
(2). Laboratoire d’Enzymologie Moléculaire et Fonctionnelle, FRE
2852, CNRS, Université Paris 6, 2 Place Jussieu, 75251 Paris Cedex,
France

The active form of HIV-1 protease (PR) is a homodimer formed by two identical 99 amino-acid subunits which
is essentially stabilized by the antiparallel β-sheet formed by interdigitation of N- and C-terminal strands of each
protease monomer. This antiparallel β-sheet is highly conserved and constitutes a new target for the design of
dimerization inhibitors. These inhibitors constitute an alternative to active-site inhibitors used in therapy.
Constrained molecular tongs based on a naphtalene or quinoline scaffold in which peptidic1,2 or peptidomimetic
strands3 were attached through a carboxylpropyl link disrupted the dimeric enzyme with loss of activity. We are
now concerned in decreasing the peptidic character and increasing the hydrosolubility of the molecular tongs. In
that purpose, we have conceived two different strategies: 1) the synthesis of new peptidomimetic strands with
increased hydrophilicity and 2) the introduction of hydrophilic groups in the scaffold via Pd-mediated reactions
(Figure 1).
Strategy 1: Strategy 2:
O
O
O
POLAR GROUP O
POLAR PEPTIDOMIMETIC
PEPTIDOMIMETIC

POLAR PEPTIDOMIMETIC
O PEPTIDOMIMETIC
O
O
O

Fi
gure 1
References
[1] Bouras, A. ; Boggetto, N. ; Benatalah, Z. ; De Rosny, E. ; Sicsic, S. ; Reboud-Ravaux, M. J. Med. Chem. 1999, 42, 957-
962.
[2] Merabet, N. ; Dumont, J. ; Collinet, B. ; Van Baelinghem, L. ; Boggetto, N. ; Ongeri, S. ; Ressad, F. ; Reboud-Ravaux,
M. ; Sicsic, S. J.Med.Chem. 2004, 47, 6392-6400.
[3] Bannwarth, L. ; Kessler, A.; Pèthe, S. ; Collinet, B. ; Merabet, N. ; Boggetto, N. ; Sicsic, S. ; Reboud-Ravaux, M. ;
Ongeri, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 4657-4664.

This research project is supported by a “Marie Curie Early Stage training Fellowship of the European
Community’s 6th Framework Programme” under the contract MEST-CT-2004-515968 (for AR and AV).
*Correspondance : courriel Sandrine.Ongeri@u-psud.fr
Voies d’accès aux di- et triterpènes d’origine naturelle
présentant des activités biologiques.
P 47
Emmanuelle Villedieu, Sabine Berteina-Raboin, Gérald
Guillaumet
Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR CNRS 6005, Université
d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France

Les diterpènes représentent une large famille d’isoprénoides isolés à la fois des milieux
marin et terrestre. De nombreux composés isolés ces dernières années ont mis en évidence
d’intéressantes activités biologiques. Plusieurs substances extraites de plantes sont même
utilisées en médecine traditionnelle Ayurvédique et asiatique pour traiter certaines affections
(Schéma 1).
Cependant, leur disponibilité reste limitée vu leur faible concentration dans les sources
naturelles. Le développement de voies d’accès à cette famille de composés présente donc un
grand intérêt en raison des possibles propriétés biologiques et au vu de leur implication en
chimie thérapeutique. De plus, ces composés présentent une grande diversité structurale et
stéréochimique permettant l’accès à de nombreuses cibles.
Diverses méthodologies de synthèse ont été élaborées par différents groupes et peuvent
être utilisées pour la synthèse totale de nouveaux composés.

OH

O
O

H
O

(+/-) Nimbiol O (+/-) Teuscorolide Pimarane

O O

O
Brevione B

SCHÉMA 1 : EXEMPLES DE DI- ET TRITERPÈNES

Références Bibliographiques :
- M.Bruno, M.L.Bondi, S.Rosselli, A.Maggio, F.Piozzi, N.A.Arnols, J.Nat.Prod., 2002, 65(2), 142-146
- M.S.J.Simmonds, W.M., Blaney, S.V, Ley, M.Bruno, G.Savonia, Phytochemistry, 1989, 28, 1069
- I-C.Chen, Y-K.Wu, H-J.Liu, J-L.Zhu, Chem.Comm., 2008, 4720-4722
Reaction des nitrones avec les noyaux indoliques,
application à la synthèse de dérivés 11-aminés de
l’azaelliptitoxine
P 48
J. Routier(1)*, J.-N. Denis (1).

(1) Département de Chimie Moléculaire (SERCO)


ICMG FR-2607, CNRS-Université Joseph Fourier,
BP-53, 38041 GRENOBLE Cedex 09, France

L’étude de l’étoposide et de l’ellipticine, connus pour leur action inhibitrice de la


topoisomérase II, a permis de modéliser un pharmacophore à partir duquel ont été synthétisés
des anticancéreux potentiels.1 Ainsi, des dérivés de l’azaelliptitoxine ont pu être synthétisés
autour de ce pharmacophore, agissant soit sur la polymérisation de la tubuline
(benzazatoxines)2, soit comme inhibiteurs de topoisomérase II (dérivés 11-aminés).3

O O R R'
O O N
HO OH H 11 11
O N
O O O
N N
O N N N
H H H
H O O O

MeO OMe MeO OMe MeO OMe


OH OH OH

Etoposide Ellipticine Azaelliptitoxine dérivés 11-aminés de


(azatoxine) l'azaelliptitoxine

L’étude du comportement des noyaux indoliques avec les nitrones α-aminées a conduit notre
équipe à s’intéresser à la synthèse de dérivés 11-aminés de l’elliptitoxine : la voie de synthèse
développée, permet de nombreuses modifications structurales du squelette. (Schéma2)
Bn OH R3 R4
O N N
O Ph N
* *
O O
OH O O N
HN N N
O N N *
H
O O
O O Ph
Ph Ph

R1 R1
OR2

Cette stratégie de synthèse permet, outre l’élaboration d’une gamme variée de dérivés, qui
font l’objet de tests biologiques, de valoriser la chimie des nitrones α-chirales.
1
: F. Leuleurtre et al., Cancer Res. 1992, 52, 4478-4483
T. A. Miller et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 8, 1065-1070 : 2
J. J. Teppe et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2188-2196 : 3
Collaborations: Cytosquelette microtubulaire: L. Lafanechère, Laboratoire du Cytosquelette, CMBA/ Irtsv CEA
Grenoble
Topoisomérase II: A. Lansiaux, Laboratoire de Pharmacologie Antitumorale,
Centre Oscar Lambret, Lille
ANALOGUES TRIAZINIQUES DU RESVERATROL :
SYNTHESE ET EVALUATION BIOLOGIQUE

Souhila Oudir(1), Benoît Rigo(1), Jean-Pierre


Hénichart(2), Alina Ghinet(1), Philippe Gautret(1) P 49

(1) Laboratoire de Synthèses Organiques, Hautes Etudes


d’Ingénieur, 13 rue de Toul, 59046 Lille Cédex, France
(2) Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol,
Université de Lille 2, 3 rue du Professeur Laguesse,
B.P. 83, 59006 Lille Cédex, France

Le trans-resvératrol 1 est un composé naturel phénolique, isolé de Vitis vinifera, qui est connu
pour ses propriétés anticancéreuses et antioxydantes. Il se lie à de nombreuses cibles
biologiques justifiant son potentiel thérapeutique [1]. Il s’est avéré que les analogues
polyméthoxylés 2 et 3 présentent une activité cytotoxique supérieure [2-4]. Par ailleurs,
l’intérêt biologique de s-triazines en chimie médicinale a été reporté dans plusieurs études [5-
7].
Le présent travail a pour objectif de remplacer l’un des noyaux benzéniques du resvératrol par
un motif triazinique. Des dérivés 4,6-diméthoxytriaziniques 4 ont été synthétisés « one-pot » à
partir des chlorures d’acides cinamiques correspondants [8]. Par O-déméthylation partielle et
transposition des composés obtenus, d’autres dérivés triaziniques du resvératrol ont été
préparés.

L’évaluation biologique de l’ensemble des nouveaux composés obtenus est en cours


(propriétés antioxydantes, anticancéreuses).

R3
OR1
R4

R1O
RO N
R5
Modifications structurales
R2 N N
des dérivés méthoxylés du
OR1 Resveratrol en dérivés
diméthoxytriazines OR'
1 Resveratrol : R1 = R2 = H 4 R = H, Me
2 R1 = OMe, R2 = H R' = H, Me
3 R1 = R2 = OMe R3 = H, OMe
R4 = H, OMe
R5 = H, OMe.

[1] Saiko, P.; et al. Mol. Pharm. 2008, 658, 68. [2] Kim, S.; et al. J. Med. Chem. 2002, 27,
160. [3] D’Atri, G.; et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1621. [4] Levitt, G.; Eur. Pat. Appl. 1984,
CA 00:121116.[5] Dhainaut, A.; et al. J. Med. Chem. 1986, 38, 197. [6] Menicagli, R.; et al
L. J. Med. Chem. 2004, 47, 4649. [7] Saczewski, F.; et al. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 611.
[8] Oudir, S.; et al. Synthesis. 2006, 17, 2845.
*Correspondance : souhila.oudir@hei.fr
Synthèse d’analogues structuraux de la lobeline via des
intermédiaires symétriques ; conception de nouveaux
ligands des récepteurs nicotiniques de l’ACh.

Zacharias Amara, Leïla Cabral dos Santos, Frédéric Hendra,


Sandrine Delarue-Cochin, Christian Cavé et Delphine Joseph P 50
Laboratoire de Synthèse Organique et Pharmacochimie,
UMR 8076 CNRS BioCIS / Université Paris-Sud,
5, rue J.B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry cedex, France

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sont des pentamères


protéiques transmembranaires synaptiques largement distribués dans l’organisme. Les sous-
types centraux, α4β2 et α7, sont des cibles potentiellement intéressantes dans le traitement des
maladies neurodégénératives ainsi que dans celui des dépendances [1].
La lobeline (1), principal extrait de Lobelia inflata (famille des Campanulacées) est un
antagoniste des sous-types α4β2. Cette molécule constitue de ce fait un bon modèle de
pharmacophore pour élaborer des analogues structuraux [2].
Nous développons actuellement une stratégie de synthèse permettant d’accéder à des
homologues de la lobeline et offrant des possibilités de diversité moléculaire [3].
Les résultats obtenus concernant l’avancement de nos travaux méthodologiques seront
présentés. Nous avons mis au point une voie d’accès simple et efficace à des pyrrolidines cis-
disubstituées reposant sur une réaction de double aza-Michael entre une amine primaire
chirale et une bis-énone symétrique. Nous étudions actuellement les voies de désymétrisation
possibles de ces composés.

OH O

Ph N Ph

(1)
O O O n O

O n O R n R R N R
n = 0 ou 1 R'

[1] Romanelli, M. N.; Gualtieri, F. Cholinergic nicotinic receptors: competitive ligands,


allosteric modulators, and their potential applications. Med. Res. Reviews 2003, 23, 4, 393-
426.
[2] Flammia, D.; Dukat, M.; Damaj, I. M.; Martin, B.; Glennon, R. A. Lobeline: structure-
affinity investigation of nicotinic acetylcholinergic receptor binding. J. Med. Chem. 1999, 42,
3726-3731.
[3] Cabral dos Santos, L.; Bahlaouan, Z.; El Kassimi, K.; Troufflard, C.; Hendra, F.;
Delarue-Cochin, S.; Zahouily, M.; Cavé C.; Joseph, D. Rapid and efficient access to meso-
2,5-cis-disubstituted pyrrolidines by double aza-Michael reactions of chiral primary amines.
Heterocycles, 2007, 73, 751-768.

Courriel: zacharias.amara@u-psud.fr
Désulfuration de Thienopyrrolizinones:
un accès facile et régiosélectif à de nouvelles
(Z)-Phenethylidenepyrrolizinones
P 51
Vittoria Perri*, Christophe Rochais, Patrick Dallemagne,
Sylvain Rault
Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie,
UFR des Sciences Pharmaceutiques, Université de Caen Basse-Normandie,
Boulevard Becquerel 14032 CAEN Cédex

Les récents travaux effectués au sein de notre laboratoire dans le domaine de la cancérologie1
ont permis l’identification d’un chef de file, le composé MR22388 (1) issu du développement
d’une nouvelle famille de dérivés hétérocycliques : les 3-arylthiéno[2,3-b]pyrrolizin-8-ones2
(2) ou « tripentones ». Ce lead (1) a montré in vitro une forte activité cytotoxique de l’ordre
du nM associée à la capacité d’inhiber la polymérisation de la tubuline et certaines kinases
cycline-dépendantes (CDK) qui sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire.
S O
X O
Y X = S, NH
N Y = CH, N
Ar N

MeO OH 1 2

Malgré les très intéressantes activités cytotoxiques observées in vitro, certains problèmes de
biodisponibilité nous ont poussés à entreprendre l’étude de nouvelles pharmacomodulations
sur le noyau pyrrolique latéral. Dans ce cadre, les tentatives de déaromatisation du noyau
pyrrole des thiénopyrrolizinones (3) par hydrogénation catalytique ont conduit à une réaction
de désulfuration inattendue. Les (Z)-phénéthylidènepyrrolizinones (4) obtenues ont été testées
in vitro sur des lignées cellulaires du carcinome épidermoïde humain (KB) et ont montré que
le cœur tricyclique de notre modèle peut être tronqué avec un respect partiel de l'activité 3. Les
travaux chimiques réalisés ainsi que les résultats biologiques obtenus feront l’objet de la
présente communication.
S O O
H2

R N Ni Raney R N

3 4

1. V. Lisowski, S. Léonce, L. Kraus-Berthier, J. Sopková-de Oliveira Santos, A. Pierré, G. Atassi, D.-H. Caignard, P. Renard,
S. Rault, J. Med. Chem., 47 (2004), 1448.
2. C. Rochais, V. Lisowski, P. Dallemagne, S. Rault, Tetrahedron Letters, 45 (2004), 6353.
3. V. Perri, C. Rochais, R. Legay, T. Cresteil, P. Dallemagne, S. Rault, Bioorg. Med. Chem. (2008 soumis)

*vittoria.perri@unicaen.fr
Un seul principe actif dirigé contre deux cibles biologiques
distinctes dans la maladie d’Alzheimer
David Genest*, Christophe Rochais, Patrick Dallemagne, P 52
Sylvain Rault.
Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
UPRES EA 4258 – FR CNRS 3038 INC3M
Boulevard Becquerel – 14032 Caen cedex – France
La maladie d'Alzheimer, la forme la plus commune de démence sénile est une maladie
neurodégénérative chronique, évolutive, dont les symptômes prennent la forme de déficits
mnésiques et cognitifs. En raison d'une pathogénie complexe aucun traitement satisfaisant,
préventif ou curatif, n'a jusqu'à présent été proposé. Les agents actuellement disponibles en
agissant seulement pour la plupart sur la transmission cholinergique, n'exercent qu'une action
symptomatique modérée vis-à-vis des déficits cognitifs. Il apparaît aujourd'hui indispensable
de compléter ce type d'action par une approche davantage capable de modifier l'évolution de
la maladie. Dans cet objectif, une nouvelle approche consiste à proposer des agents qualifiés
de Multi-Targets-Directed-Ligands (MTDL) [1], capables chacun d'agir vis-à-vis de plusieurs
des causes moléculaires d'une maladie considérée. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer cette
approche apparaît extrêmement prometteuse. Si les troubles cognitifs présents dans cette
maladie semblent en relation étroite avec une dégénération des neurones cholinergiques et
glutamatergiques, les troubles comportementaux également associés apparaissent aussi liés à
des altérations des systèmes sérotoninergiques et noradrénergiques. Les cibles moléculaires
visées par le présent projet concernent les transmissions cholinergiques et sérotoninergiques
puisqu'il propose la conception, la synthèse et l'évaluation biologique et pharmacologique de
nouveaux MTDL à la fois inhibiteurs d'acétyl-cholinestérase et agonistes des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT4. En effet, il apparaît pertinent d’essayer d’associer à la restauration
de la transmission cholinergique, la promotion de la synthèse de la protéine neuroprotectrice
sAPPα. Or il a été prouvé que la formation de celle-ci est en partie sous le contrôle d’une
activation des récepteurs 5-HT4.
Les structures cibles sont dérivées du composé MR 26086, précédemment synthétisé
au laboratoire et possédant une activité d’inhibition de l’acétyl-cholinestérase comparable au
donépézil. L’incorporation d’un troisième cycle, aromatique et possédant un atome d’azote
basique, devrait permettre d’avoir également une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs 5-
HT4 laissant présager une efficacité accrue.

Référence Bibliographique :
[1] : Andrea Cavalli, Maria Laura Bolognesi, Anna Minarini, Michela Rosini, Vincenzo Tumiatti, Maurizio
Recanatini, Carlo Melchiorre, J. Med. Chem., 2008, 51, 3, 347 – 372

*Correspondance : david.genest@unicaen.fr
Conception de peptides inhibiteurs de la polymérisation de
HsRad51, protéine de réparation de l’ADN

Julian Nomme(1), Yuya Asanomi(2), Kazuyasu Sakaguchi(2),


Axelle Renodon-Corniere(1), Vinh Tran(1) and Masayuki P 53
Takahashi(1)*

(1) UMR6204 CNRS-Universite de Nantes , 44322 Nantes cedex 3,


France
(2) Department of Chemistry, Faculty of Science, Hokkaido
University, 060-0810 Sapporo, Japan

HsRad51 est la protéine essentielle de la recombinaison homologue chez l’Homme. Elle est
ainsi impliquée dans la réparation et la ségrégation de l’ADN, et est liée à la prolifération et la
résistance à la radiothérapie du cancer. Nous élaborons alors des inhibiteurs de HsRad51 à
partir du motif BRC de la protéine BRCA2, qui est un supresseur du cancer et interagit avec
HsRad51. Nous avons montré par des expériences in vitro que le peptide de 28 acides aminés
dérivé du motif BRC interagit efficacement et sélectivement avec HsRad51. Le peptide inhibe
la polymérisation de HsRad51 et empêche la formation du filament Rad51-ADN, la première
étape de la réaction. Par une étude de mutagenèse in silico en utilisant la structure
cristallographique du complexe Rad51-BRC, nous avons pu proposer 3 substitutions en acide
aminé qui pourraient augmenter l’efficacité d’inhibition. L’expérience in vitro le confirme la
proposition. L’effet de 3 substitutions est additif. Nous avons ainsi obtenu un peptide 10 fois
plus efficace.
Etude de la réactivité de pyridopyrimidinediones :
Application à la Synthèse d’azapélanserines.

R. Boulahjar (1,2)*, S. Routier (1), M. Akssira (2), S. Lazar (2) et G. Guillaumet


(1)
. P 54
(1) Institut de Chimie Organique et Analytique, Université
d’Orléans,UMR CNRS 6005, B.P. 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France.

(2) Laboratoire de Chimie Bioorganique et Analytique, Laboratoire de


Biochimie, Environnement & Agroalimentaire, Université Hassan II-
Mohammedia, BP 146, 20800 Mohammedia, Maroc.

La mesure de l’interaction entre la structure I et le récepteur 5-HT2A a été le point de


départ de plusieurs travaux visant au développement de nouveaux agonistes des récepteurs 5-
HT2A, possédant le noyau 2,4-(1H,3H)quinazolinedione comme élément structural de base.
Dès lors, diverses études ont vu le jour avec pour cible, l’élaboration de molécules présentant
1,2,3
des effets sédatifs et antihypertensifs . C’est dans ce cadre, que la pélansérine II a été
découverte.

O H
H N O
N N
N
N N

N O
H O
I II

Pour notre part, nous nous sommes intéressés au remplacement de la quinazoline


incluse dans la pélansérine par une pyrido[3,4-d]pyrimidinedione. A partir de l’acide 3,4-
pyridine dicarboxylique via un réarrangement de Curtius comme étape clé, les
azapélansérines III ont été obtenues avec succès en cinq étapes.
O

CO2H
N N

N N N
CO2H N O
H

Azapélansérines R
III

1. Flores-Murrieta, F.J., Castaneda-Hernandez, G., Hong, E.., Arzneim. Forsch. Drug Res. 1992, 9, 1105–1108.
2. Sagne, C., Isambert, M. F., Vandekerckhove, J., Henry, J. P., Gasnier, B., Biochemistry, 1997, 36, 3345-3352.
3. Cox, P., Kinloch, R. A., Maw, G. N., Brevet Int., 2006, WO 2006092691.

*Correspondance : rajaa.boulahjar@univ-orleans.fr
Synthèse d’hétérocycles azotés polyphosphorylés
potentiellement antitumoraux

S. Bouanani (1,2)*, E. Migianu-Griffoni (1), N. Aouf (2),


M. Lecouvey (1).
P 55
(1) Equipe Chimie Bioorganique et Bionanomatériaux (C2B), Laboratoire
CSPBAT, FRE 3043 CNRS, Université Paris 13,
74, Rue Marcel Cachin 93017 Bobigny, France
.
(2) Département de Chimie, Laboratoire de Chimie Bioorganique,
Université Badji Mokhtar, Annaba, Algérie

Les métastases osseuses sont des complications fréquentes de nombreux cancers dont les
cancers du sein et de la prostate. L’examen anatomo-pathologique des lésions ostéolytiques
(fréquemment observées dans le cancer du sein) montre une résorption osseuse accrue dans
l’environnement proche des cellules métastatiques. Cette hyper-résorption osseuse est
consécutive à une stimulation par les cellules métastatiques de l’activité des ostéoclastes
(cellules du tissu osseux ayant la capacité de résorber l’os). De ce fait, tout agent
pharmacologique ayant la capacité de bloquer l’activité des ostéoclastes (et donc la résorption
osseuse) sera utile dans le traitement des métastases osseuses. Les bisphosphonates font partie
de ces agents pharmacologiques qui ont des propriétés anti-résorptives. Ces composés ont une
structure qui présentent une très forte affinité pour le minéral osseux car ils chélatent le
calcium. Cette propriété particulière fait des bisphosphonates un agent pharmacologique de
choix pour cibler 1’os. Plus particulièrement, les bisphosphonates contenant un groupement
azoté sont actuellement très utilisés comme inhibiteurs cliniques de la résorption osseuse,
ciblant une enzyme clé de la voie du mévalonate des ostéoclastes : la farnésyl diphosphate
synthase [1]. Afin d’améliorer la biodisponibilité faible des BPs ainsi que leur pouvoir
anticancéreux, nous avons envisagé dans cette étude de coupler des bisphosphonates à des N-
sulfonyl-oxazolidinones (voir structure ci-dessous), importantes molécules anti-microbiennes
dont la structure hétérocyclique azotée pourrait probablement renforcer l’activité antitumorale
des bisphosphonates. Ces oxazolidinones chirales sont utilisées comme auxiliaires pour la
synthèse asymmétrique et comme précurseurs de ligands pour la catalyse métallique mais
surtout comme agents pharmaceutiques biologiquement actifs [2, 3].
OH
R

O O P OH

R = Me, iPr, iBu, CH2-Ph


O N S HN (CH2)n C OH
n = 2, 3, 5
O O P OH
O
OH

Structure des N-sulfonyloxazolidinones-bisphosphonates ciblés

Références Bibliographiques :
[1] Kavanagh, K. L. et al PNAS 2006, 103 (20), 7829–7834.
[2] Lee, S. et al. Tetrahedron: Asymm. 2000, 11, 1455-1458.
[3] Mukund, P. S. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (49), 8965-8968.
*Correspondance : bouanani_samia@yahoo.fr

Synthèse d’un analogue de la psorospermine de type


acridonique. Résolution par des micro-organismes.

Nicolas GABORIAUD-KOLAR (1),Didier BUISSON(2),)


, Sylvie MICHEL (1), François TILLEQUIN (1), Marie-
Christine LALLEMAND (1)
P 56
(1) Laboratoire de Pharmacognosie,
Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques
Université Paris Descartes,
4, avenue de l’Observatoire 75006 Paris
(2) Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologique et
Toxicologique
UMR 8601, Faculté des St-Pères
Université Paris Descartes

La psorospermine 1 est une furanoxanthone isolée pour la première fois en 1980 (1). Son
extraction bioguidée a permis de mettre très vite en évidence son activité cytotoxique in vitro
ainsi que son potentiel anti-tumoral in vivo. Le laboratoire de Pharmacognosie s’intéresse
depuis de nombreuses années au pharmacophore benzo[b]acridone en raison des résultats
qu’il a précédemment obtenu dans le domaine anti-tumoral. Nous avons donc entrepris la
synthèse racémique d’un analogue 2 de type acridonique de la psorospermine 1. Le composé
final 2 possédant 2 carbones asymétriques, une méthode de résolution mettant en jeu des
micro-organismes a été mise au point.

OH OCH3

OONH O
HC
OH 3*
1 benzo[]acrid 2*

OO

(1) : S.M. Kupchan, D.R. Steelman, A.T. Sneden, J. Nat. Prod., 1980, 43, 296-301.

*Correspondance : gabyx972@gmail.com
VERS LA SYNTHESE BIOMIMETIQUE DE LA
MEIOGYNINE

Dalia FOMEKONG FOTSOP1, Anne BRETECHE1, Khalijah


AWANG2, Hadjira BOUSSEROUEL1, Marc LITAUDON1, Fanny
ROUSSI1, Françoise, GUERITTE1
P 57

1
ICSN-CNRS, UPR 2301 du CRNS, 1 avenue de la terrasse, 91198 Gif-
Sur-Yvette Cedex, France;
2
Department of chemistry, University of Malaysia, Pantai Valley, Kuala
Lumpur, Malaysia

La méiogynine est une molécule naturelle triterpénique, isolée dans notre équipe par le PSNP
(Pôle Substances Naturelles Plantes). Elle a été extraite des écorces d’une plante Malaisienne
de la famille des Annonacées, Meiogyne cylindrocarpa. Elle se caractérise par une structure
de type cis décaline dont tous les substituants sont en syn. Elle comporte une double liaison
trisubstituée, ainsi que cinq centres asymétriques. Pour le moment, seul sa configuration
relative est connue. Cette molécule possède une bonne cytotoxicité sur cellules KB (IC50 =
4,03 µM) et sur lignée L1210 (IC50 = 55,1 µM). C’est un inhibiteur de l’interaction Bcl-XL-
Bak (protéines anti et proapoptotiques de la famille de Bcl-2) avec une EC50 = 20,5 µM.
Compte tenu de ses propriétés biologiques et en vue de déterminer sa configuration absolue,
la synthèse totale de la méiogynine et des études de relation structure-activité ont été
entreprise. La voie de synthèse repose sur une hypothèse biomimétique de dimérisation de
deux unités (2 et 3) de types bisabolane ou zingiberène (Figure 1). L’avancement de ses
travaux sera présenté.

H X

DA Couplage + H
H COOMe +
MeOOC R
H H
COOMe
1 2 3 4 5
COOMe
COOMe

Figure 1

*Correspondance : fomekong@icsn.cnrs-gif.fr
Diastereoselective and Enantioselective Formation of
Octahydrobenzoindoles and Octahydrobenzoquinolines
P 58
Rina M. Randrianarivony, Christian G. Bochet*
Department of Chemistry, University of Fribourg, Chemin du musée 9,
1700 Fribourg, Switzerland
Des dysfonctionnements du système dopaminergique du système nerveux central sont
directement liés aux maladies du cerveau. Des évidences pharmacologiques et biochimiques
ont suggéré l’existence de différents types de récepteurs de la dopamine dans le système
nerveux central. Un nombre considérable de composés, comme les phénéthylamines, les
aminotétralines, ou les isochromans tels que les octahydrobenzoquinolines, incorporant la
squelette de base de la structure de la dopamine, ont été synthétisés et leurs activités
biologiques ont été étudiées ces dernières années. Grâce à ces études, il a été établi que
l’activité des molécules dopaminergiques provient de la partie rigide de la dopamine 1 comme
nous pouvons le constater par exemple pour l’apomorphine 2.
H
NH2 N
partie active responsable des
propriétés dopaminergiques
HO HO
OH OH
1 2
Dans cette optique, nous projetons de synthétiser en deux voies différentes des
octahydrobenzoindoles 3 et des octahydrobenzoquinolines 4, squelettes cycliques des
composés de la famille des isochromans et pouvant avoir des propriétés dopaminergiques
après fonctionnalisation. Dans une première phase, notre synthèse sera diastéréosélective
(équation 1) puis énantiosélective (équation 2).
R
R 1) H+ HN
O H
2) hv n
H2N n (1)
H
R'
R' 3 si n=1
4 si n=2
O HN
H
1) L.A.* n
H2N n 2) hv
H (2)
R'
R' 3 si n=1
4 si n=2
Références Bibliographiques :
1. J. G. Cannon, J. C. Kim, M. A. Aleem, J. Med. Chem. 1972, 15, 348.
2. W. Oppolzer, J. Amer. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 3833-3834.
3. V. Tamilmani, C. A. Daul, J. L. Robles, C. G. Bochet, P. Venuvanalingam. Chem.
Phys. Lett. 2005, 406, 355-359
4. H. J. C. Deboves, U. Grabowska, A. Rizzo, R. F. W. Jackson. J. Chem. Soc., Perkin
Trans.1, 2000, 4284-4292.
*Correspondance: christian.bochet@unifr.ch

Synthèse de Nouvelles Pyridines, Pyrazines et Triazines bis


Arylées comme inhibiteurs potentiels de kinases
Paméla Kassis; Laurent Pellegatti, Jean-Yves Mérour ; Valérie Bénéteau P 59
et Sylvain Routier* Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA),
(1) Université d’Orléans, (2) UMR CNRS 6005, BP 6759, 45067
Orléans Cedex 2. E-mail : sylvain.routier@univ-orleans.fr

La recherche de nouvelles molécules inhibitrices de kinases est un défi important en


chimie thérapeutique. De nombreux alcaloïdes marins indoliques tels que les Nortopsentine1
(I) et Dragmacidine2 (II), ou phénoliques (III et IV) ont montré des activités antiprolifératives
et inhibitrices de kinases variées.
H Br
N

H
N HO HO
O N N O O
N N

N N
N H N H N
H H Br N
H
OH OH
I Nortopsentine D II Dragmacidine A III IV

Suite aux études de docking qui nous ont offert les outils complémentaires pour
identifier les interactions spécifiques Drogue/Protéine, nous envisageons d’orienter nos
synthèses vers de nouvelles molécules afin d’améliorer l’affinité des structures avec les
kinases. Apres modulation, nous espérons cerner rapidement les relations entre structure et
activité.
Dans ce contexte, nous avons développé un modèle pharmacophorique permettant de
renforcer les propriétés biologiques de ces molécules naturelles. Celui-ci permet
l’association de trois noyaux (Het)aromatiques reliés entre eux par des liaisons Carbone-
Carbone.
Nous avons choisi de synthétiser des pyridines, pyrazines, et/ou triazines,4 portant
deux phényles comme satellites. Ceux-ci modulent la rigidité/flexibilité moléculaire et ainsi
achèvent la structure tridimensionnelle adéquate pour interagir, sélectivement ou non, avec les
kinases.
R2 R1 R1
Couplage "Pd0" Couplage "Pd0" type
X Y X
type Suzuki sélectif Y Suzuki par transfert de SMe S N

N Z N
N N
X = Cl, Br Y = N, CH
Y = N, CH Z = N,CH
R1= CN, SO2CH3, CH2NH2, CONH2, ...
R2= OCH3, OH
Cette bibliothèque a généré quelques composes aux activités remarquables sur
protéine kinase. Ceux-ci permettent l’étude de nouvelles relations entre structure et activités.
1. (a) Kawasaki, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831. (b) Gu, X.-H. ; Wan, X.-Z. ; Jiang, B.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 569. (c) Jiang, B. ; Gu, X.-H. Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 363.
2. (a) Kohmoto, S. ; Kashman, Y. ; McConnel, O.J. ; Rinhart, K. L.; Jr. ; Wright, A. ; Koehn, F. J.Org. Chem. 1988, 53,
3116. (b) Fahy, E. ; Potts, B. C. M. ; Faulkner, D.J. ; Smith, K. J.Nat. Prod. 1991, 54, 564
6. (a) Dias, N. ; Jacquemard, U. ; Baldeyrou, B. ; Lansiaux, A. ; Goossens, J.-F. ; Bailly, C. ; Routier, S. ; Mérour, J. Y.
Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213. (b) Jacquemard, U. ; Routier, S. ; Dias, N. ; Lansiaux, A. ; Goossens,
J.-F. ; Bailly, C. ; Mérour, J. Y. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1087-1095.
Synthèse de dérivés d’acides choliques et étude de leur
activité sur la lignée du cancer bronchopulmonaire non à
petites cellules (NSCLC-N6)
D.Brossard, L. El Kihel,a M. Khalid,b C. Roussakis,c
a*

and S. Raulta
a
Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, P 60
UPRES EA-3915, FR CNRS INC3M, Université de Caen Basse-
Normandie, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel,
14032 Caen Cedex, France.
b
Université Hassan Premier, Faculté des Sciences et Techniques, Km 3,
Route de Casablanca, BP 577, 26000 Settat, Maroc.
c
Université de Nantes, Institut IsoMer, Laboratoire de
Pharmacologie,Rue de la Houssinière 44000 Nantes.

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité chez l’homme. De plus, le


cancer bronchopulmonaire non à petites cellules représente environ 75% des cas.
Par ailleurs, les acides biliaires, dérivés polaires du cholestérol, ont un rôle majeur
dans l’absorption des lipides présents dans le colon. L’acide ursodéoxycholique est connu
comme agent chimio-préventif des désordres gastro-intestinaux chez les patients atteints de
divers cancers (estomac, colon, poumon, sein et foie). Cet acide a été également testé en essai
clinique phase III pour prévenir la récurrence du cancer colorectal 1. Quelques dérivés d’acide
biliaire ont été synthétisés par combinaison avec des acides aminés. Ils ont montré des
activités prometteuses sur des lignées cancéreuses humaines (prostate2, lignée cancéreuse
cervicale3, colon, foie, estomac, cellules leucémiques T, sein et glioblastome multiforme4).
Dans cet optique, notre approche est de développer de nouveaux dérivés en
introduisant un hétérocycle azoté sur la chaîne principale de l’acide biliaire.

H
R2
N
N N
N
R2
N O

O HO R1 = α OH, R2 = OH
R1
R1 = α OH, R2 = OH H R1 = α OH, R2 = H
HO R1
H R1 = β OH, R2 = H
R1 = β OH, R2 = H
R1 = α OH, R2 = H

Dans ce travail, la voie de synthèse ainsi que les premiers résultats préliminaires seront
présentés.
Références Bibliographiques :
1. Tatsumura, T.; Sato, H.; Yamamoto, K.; Ueyama, T. Jpn. J. Surg. 1981, 11, 84.
2. Choi, Y. H.; Im, E.-O.; Suh, H.; Jin, Y.; Yoo, Y. H.; Kim, N. D. Cancer Lett. 2003, 199, 157.
3. Im, E.-O.; Choi, S.-H.; Suh, H.; Choi, Y. H.; Yoo, Y. H.; Kim, N. D. Cancer Lett. 2005, 229, 49.
4. 28. Yee, S.-B.; Yeo, W. J.; Park, B. S.; Kim, J. Y.; Baek, S. J.; Kim, Y. C.; Seo, S. Y., Lee, S. H.; Kim, J. H.; Suh, H.;
Kim, N. D.; Lim, Y. J.; Yoo, Y. H. Int. J. Oncol. 2005, 27, 653.
*Correspondance : dominique.brossard@unicaen.fr
Conception de décalines fonctionnalisées à partir du 3,7-
dinitro-11-oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène.

PUTRUS Rana (1)*, BOUTEFNOUCHET Sabrina (1),


LALLEMAND Marie-Christine( 1), TILLEQUIN
François(1), MASSICOT France (2).
P 61
(1) UMR 8638, Laboratoire de Pharmacognosie, Université Paris
Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4,
avenue de l'Observatoire, 75270 PARIS Cedex 06

(2) Laboratoire de Toxicologie, Université Paris Descartes, Faculté des


Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4, avenue de l'Observatoire,
75270 PARIS Cedex 06

Une approche basée sur une réaction de type IMDAF à partir du furfuraldéhyde et du
nitrométhane a été développée au laboratoire, aboutissant au composé pivot 3,7-dinitro-11-
oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène 1 en 5 étapes.

NO2
NO2

Furfuraldéhyde NO2
IMDAF
Nu R
Nitrométhane O 3
O 2
NO2 Nu NO2
NO2
OR

3,7-dinitro-11-oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène

Les études de fonctionnalisation de ce composé ont abouti à une première série de dérivés
halogénés en position 3, issus de l’ouverture de l’endoxyde par attaque nucléophile. Ces
derniers ont montré une activité intéressante en tant qu’inhibiteurs d’acétylcholine estérase
Ces résultats nous ont poussé à développer plusieurs séries d’analogues en faisant varier les
agents nucléophiles en vue de tester leur activité sur cette enzyme. La fonctionnalisation des
groupements nitro est également envisagée pour la suite de nos travaux.

Références Bibliographiques :
Lina Sader-Bakaouni, Olivier Charton, Nicole Kunesch*, and François Tillequin, Tetrahedron 1998, 54, 1773-
1782.
David Le Goanvic, Marie-Christine Lallemand, François Tillequin, and Thierry Martens, Tetrahedron Letters
2001, 42, 5175–5177.

*Correspondance : francois.tillequin@parisdescartes.fr
Accès diastéréosélectif à des analogues
γ,γ-disubstitués du glutamate comme ligands potentiels des
récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR).

Anaïs Guillaume, Emmanuelle Drege, Sandrine Delarue- P 62


Cochin, Frédéric Hendra, Delphine Joseph et Christian Cavé.

Laboratoire de Chimie Organique et de Pharmacochimie,


UMR 8076 BioCIS / Université Paris Sud,
5, rue J.-B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France.

Les mGluR sont des récepteurs couplés aux protéines G, dont l’agoniste COOH
endogène est le glutamate, forme anionique de l’acide glutamique. Au nombre de 8
chez l’homme, ils sont largement exprimés dans le système nerveux central où ils HOOC NH2
jouent un rôle de modulateurs. Ainsi ces récepteurs représentent des cibles
thérapeutiques prometteuses pour le traitement de différentes pathologies et en Acide glutamique
particulier la maladie de Parkinson1.
La conception de dérivés γ,γ-disubstitués du glutamate pourrait permettre d’obtenir de
nouveaux ligands sélectifs des sous-types de ces récepteurs. La formation de l’aminoacide 2a
repose sur une étape clef : la réaction de Michael asymétrique à partir d’énaminoesters
chiraux2. En ce qui concerne son diastéréoisomère 2a’, outre la réaction de Michael, une autre
étape clef est envisagée à savoir l’inversion de configuration du carbone asymétrique tertiaire.
Les diastéréoisomères 2b et 2b’ sont quant à eux obtenus après protection de la cétone en
thiocétal et séparation.
S S
γ COOH
Réaction de Michael asymétrique COOH
H
Ph Me X=N
1) COOMe
H O H
2a NH2
H N O
XAc γ
COOEt
S S
OEt X = NH, O COOMe X=O γ COOH
R S
R 2) hydrolyse COOH
H
XAc
R = CH3, F
2a' NH2
1a : R = CH3, X = O, NH, (2S, 4S) H
1b : R = F, X = NH, (2R, 4S) + (2S, 4S)
X= S S S S
NH γ COOH γ COOH
COOH + COOH
F F
H H
2b NH2 2b' NH2
Séparables
[1] Rouse, S. T.; Marino, M. J.; Bradley, S. R.; Awad, H.; Wittmann, M.; Conn, P. J. Pharmacology and
Therapeutics 2000, 88, 427.
[2] Hendra, F.; Nour, M.; Baglin, I.; Morgant, G.; Cavé, C. Tetrahedron : Asymmetry 2004, 15, 1027.

Courriel : anais.guillaume@u-psud.fr

Synthèse de Tétrahydroquinoléines par Catalyse P 63


Asymétrique

D. Cartigny,(1)* H. Tadaoka,(2) J.-P. Genêt,(1) T. Ohshima,


(2) T. Ayad,(1) K. Mashima,(2) V. Vidal(1)

(1) Chimie Paris ParisTech, UMR 7223, 11 rue P. et M. Curie, 75231 Paris
Cedex 05.
(2) Department of Chemistry, Graduate School of Engineering Science
Osaka University, Japan.

Les tétrahydroquinoléines possèdent des propriétés biologiques intéressantes19 et sont


des intermédiaires importants pour l’industrie pharmaceutique. Dans ce contexte, nous avons
récemment développé une nouvelle génération de catalyseurs chiraux d’iridium20 associés aux
ligands SYNPHOS21a-d et DIFLUORPHOS.21e,f Ces catalyseurs ont été utilisés avec succès
pour la synthèse asymétrique d’une grande variété de tétrahydroquinoléines par
hydrogénation asymétrique des quinoléines correspondantes.22 D’excellentes sélectivités ont
été obtenues (ee > 95%). Nous présenterons les résultats récents dans ce domaine.

R H H
N R' [Ir2(H)2(X)3(P-P*)2]X (2 mol%)
ou P X X P
R dioxane/MeOH (9/1), 30 °C, H2 (30 bar), 16 h * ∗ ∗
N R' Ir Ir X
H P X P
N R' ee > 95%
H
X O
F O
F O P
X = Cl, Br ou I O PPh2 PPh2
R et R' = alkyle ou aryle = ∗
O PPh2 O PPh2
F P
F O
O
(S)-SYNPHOS (S)-DIFLUORPHOS

19
(a) Katrizky, A. R.; Rachwal, B.Tetrahedron 1996, 52, 15031; (b) Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev.
2002, 102, 1669.
20
Yamagata, T.; Tadaoka, H.; Nagata, M.; Hirao, T.; Kataoka, Y.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genet, J.-P.;
Mashima, K. Organometallics, 2006, 2505.
21
(a) Duprat de Paule, S.; Champion, N.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.; Dellis, P. Brevet Français P.
FR. 2830254 2001, WO 03029259, 2003; (b) ibid, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823; (c) ibid, Org. Process.
Res.Dev. 2003,7, 399; (d) ibid, Eur. J. Org. Chem. 2003, 1931; (e) ibid, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-
325; (f) ibid, Proc. Nat. Acad. Sci. 2004, 101, 5799.
22
Deport, C.; Buchotte, M.; Abecassis, K.; Tadaoka, H.; Ayad, T.; Ohshima, T.; Genet, J.-P.; Mashima, K.;
Ratovelomanana-Vidal, V. Synlett 2007, 2743.
Synthèse efficace de nouvelles phénanthridinones via un
homo ou hétéro-couplage pallado-catalysée

Ludovic Donati(1)*, François-Hugues Porée (1), Sylvie P 64


Michel (1), François Tillequin (1).

(1) Laboratoire de Pharmacognosie U.M.R./C.N.R.S. 8638, Université


Paris Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4
avenue de l’Observatoire, 75006 Paris France

Le laboratoire de Pharmacognosie de l’Université Paris Descartes s’intéresse à la


conception de nouveaux agents anticancéreux issus de produits naturels. Plus précisément, la
classe des inhibiteurs de topoisomérases I est étudiée, en prenant la fagaronine et la nitidine,
deux benzo[c]phenanthridines naturelles, comme squelette de base.
La stratégie de synthèse que nous avons développé comporte une réaction de couplage
de Suzuki-Miyaura. Différentes conditions ont été testées, en particulier le solvant (THF,
DMF) (Schéma 1). Dans le DMF, une réactivité surprenante a été obtenue. Une réaction
domino comprenant une étape de couplage aryl-aryl suivie de la formation d'une liaison C-N
a été observée. Le tricycle formé, produit d'homocouplage de l'unité halogénée, a été isolé
avec un excellent rendement, l’ester boronique restant dans ce cas spectateur.

O
O
Br
O R [Pd0] O
O Pd(PPh3)2Cl2
H H O
N Ph + B R
O N K2CO3 O
O K2CO3, DMF N Ph
O
THF O
O 150 °C, 3h
O
ca 80 % 90 %

Schéma 1
Cette réactivité a été mise à profit pour la préparation rapide et sélective de motifs
tricycliques différemment substitués avec des rendements satisfaisants (Schéma 2). Pour
certains composés, des tests de cyctotoxicité sont actuellement en cours de réalisation.

O O O O
O O O O

O O O O
N
O N Ph N Ph N N
O O O
O
O O O O

Schéma 2 : exemples de structures tricyliques obtenues


La synthèse de ce type de motif permet également d'accéder rapidement à des
analogues non naturels d'amaryllidaceae, composés attractifs quant à leur potentiel
thérapeutique.
*Correspondance : ludovic.donati@parisdescartes.fr

SYNTHESE DE PHENANTHRIDINONES P 65
SUBSTITUEES PAR CYCLISATION ANIONIQUE

DUBOST Emmanuelle*, FABIS Frédéric , RAULT Sylvain.

CERMN, UPRES EA 4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen, UFR


des Sciences pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex,
France

Le système phénanthridine est présent dans un grand nombre de produits naturels


comportant des activités antitumorales, antimicrobiennes ou antifongiques. (1) Le
développement de nouvelles stratégies de synthèse afin d'accéder à ces composés suscite donc
beaucoup d'intérêt.

Dans notre laboratoire a été développé une séquence couplage de Suzuki et cyclisation
anionique qui nous permet l'accès rapide à des composés benzo- et pyridonaphthyridinones
comme présenté ci-dessous (2), (3).

NC NC
(N) Suzuki (N) KOH (N)
Cl O
B
(N) + (N) (N)
O Cross - Coupling Microwaves
F F N O
150°C H
Notre projet actuel est d'étudier cette cyclisation intramoléculaire afin de réaliser la
synthèse de phénanthridinones substituées. Des composés 2-fluorohalogènobenzènes
diversement substitués ont été engagés dans cette séquence. Dans cette communication, nous
vous présenterons les premiers résultats de nos travaux.
10
11
NC
9
1 12 8 X
2 7
6
R 3 5 N O R F R F
4
H

Références:

(1) Harayama, T.; Akiyama, T.; Akamatsu, H.; Kawano, K.; Abe, H.; Takeuchi, Y. Synthesis,
2001, 444 – 450 and references therein.
(2) Cailly, T.; Fabis, F.; Rault, S. Tetrahedron, 2006, 5862 - 5867.
(3) Cailly, T.; Fabis, F.; Legay, R.; Oulyadi, H.; Rault, S. Tetrahedron, 2007, 63 - 71.

*Correspondance : emmanuelle.dubost@unicaen.fr
Synthèse d’amines chirales par catalyse
homogène :
Hydrogénation asymétrique d’énamides
P 66
1 1 2
Cyrielle Pautigny , Charlotte Debouit , Philippe Vayron ,
Gino Ricci2, Tahar Ayad1, Jean-Pierre Genet1, Virginie
Vidal1
(1) ENSCP, UMR 7223, 11-13 rue Pierre et Marie Curie 75231 Paris
Cedex 5 (2) Sanofi-Aventis, Process Devlopment, 45 chemin de Météline
04201 Sisteron
La synthèse d’amines chirales est un défi important pour l’industrie pharmaceutique. En
particulier le motif aminotétraline chirale est présent dans de nombreux composés
biologiquement actifs1.
N
O HO NH2
N
N
H HO
N

Traitement contre la dépression et l’anxiété Vasodilatateur


AR-A2 1-phényl-6,7-ADTN

Une méthode de choix permettant d’accéder à ces structures est l’hydrogénation asymétrique
d’énamides catalysée par des complexes chiraux de métaux de transition.
Dans ce contexte, deux nouveaux ligands atropoisomères ont récemment été développés au
laboratoire : le SYNPHOS et le DIFLUORPHOS dont les propriétés stériques et électroniques
ont été étudiées.2
Dans ce travail sera présentée une nouvelle application du ligand SYNPHOS pour la synthèse
stéréosélective d’aminotétralines par hydrogénation asymétrique des énamides
correspondantes.3
O
R O R O
[RuL*] H2 N R' O PPh2
HN R' HN R'
O PPh2
H2
R = H, Me, tBu O
Conv. 56-100%
ee : 72-95% (S)-SYNPHOS
R' = H, OH, OMe

La synthèse des substrats et les résultats d’hydrogénation asymétrique catalysée par des
complexes chiraux du ruthénium développés au laboratoire2g seront présentés.
De très bons rendements et des sélectivités atteignant 95% ont été obtenus.
Références Bibliographiques :
1) Federsel, H.-J. et al. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1377 ; Santangelo F. et al. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 663.
2) Duprat de Paule, S.; Champion, N.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.P.; Dellis, P. Brevet Francais P. FR.
2830254 2001, WO 03029259, 2003 ; (b) Tetrahedron Lett. 2003, 44, 82 ; (c) Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,
320-325; (d) Eur. J. Org. Chem. 2003, 1931-1936; (e) Org. Process. Res. Dev. 2003, 7, 399; (f) Proc. Nat. Acad.
Sci. 2004, 101, 5799; (g) Synthesis 2005, 20, 3666.
3) Devocelle, M.; Mortreux, A.; Agbossou, F.; Dormoy, J.-Y. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4551; Renaud, J.-L.;
Dupau, P.; Hay, A.-E., Guingouain, M.; Dixneuf, P. H.; Bruneau, C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 230 et
références citées; Sandee, A. J., Van der Burg, A. A.; Reek, J. N. H. Chem. Commun. 2007, 864-866 ; Hattori, K.
J. Med. Chem. 2008, 51, 4804.

*Correspondance : cyrielle-pautigny@enscp.fr
Aminations de Buchwald en position 3 de l’indazole

Elodie Lohou (1)*, Valérie Collot (1), Silvia Stiebing (1),


Christophe Philippo (2), Sylvain Rault (1).
P 67
(1) Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de
Normandie (CERMN), UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de
Caen Basse-Normandie, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard
Becquerel - 14032 Caen Cedex (France).
(2) Sanofi - Aventis, 10 rue des Carrières - 92504 RUEIL -
MALMAISON (France).

Les critères de nouveauté et de diversité étant considérés comme des points essentiels au
développement de nouveaux médicaments par l’industrie pharmaceutique, nous nous sommes
penchés sur la valorisation d’une nouvelle chimiothèque issue d’une plate-forme innovante :
l’indazole. Ainsi, dans le cadre d’une exploration approfondie des diverses fonctionnalisations
potentiellement réalisables en position 3, nous avons pu mettre au point un couplage C-N ou
amination de Buchwald, nous donnant finalement accès à différents 3-N-alkyl ou N-aryl-
amino-indazoles. De nombreuses conditions de couplage ont donc, dans un premier temps, été
testées, mais au final, nous avons obtenu nos meilleurs résultats (rendements allant de 17 à
87%) dans les conditions suivantes 1 :

Br NRR'

HNRR' (1,2 eq)


R'' N R'' N
N Pd(OAc)2 (0,1 eq) / XantPhos (0,12 eq) N
THP Cs2CO3 (2,8 eq) THP
R'' = OCH3, NO2, Cl... Dioxane / Reflux

CH3 H Cbz Br
O N N N
HNRR' = , , ,
, ou
N N N N
H H H H NH2 NH2

Cbz = benzyloxy-Carbonyl

L’important travail de mise au point, les difficultés rencontrées, les rendements détaillés
ainsi que les applications éventuelles seront finalement plus amplement exposés dans le
poster.

Référence Bibliographique :
Queiroz et al., Tetrahedron, 2007, 63, 13000-13005.

* elodie.lohou@unicaen.fr
Synthèse de N-aryl-5-arylamino-4-oxo-4H-pyrane-2-
carboxamides selon une amination palladocatalysée de
Buchwald / Hartwig.

Julien Farard (1)*, Cédric Logé (1), Bruno Pfeiffer (2),


Muriel Duflos (1).
P 68

(1) Université de Nantes, Nantes Atlantique Universités, IICiMed-UPRES


EA-1155, Département de Pharmacochimie, Faculté de Pharmacie, 1 rue
Gaston Veil, 44035 Nantes.
(2) Institut de Recherches Servier, 125 chemin de ronde, 78290 Croissy
sur Seine.

Les composés hétérocycliques à six chaînons contenant des atomes d’oxygène tels que les
4H-pyran-4-ones constituent une importante classe de produits naturels et synthétiques
biologiquement actifs jouant des rôles fondamentaux dans la chimie bioorganique.23 De plus,
un grand nombre de composés issus du milieu
naturel comportant cette sous-unité γ-pyronique a O
été isolé et a démontré des activités biologiques O
24 H
intéressantes. N
O R
Dans le cadre des travaux du laboratoire sur la R
O
6

I
synthèse d'inhibiteurs ATP-compétitifs potentiels de
Src kinase, des dérivés de 5-benzyloxy-4-oxo-4H- R = H ; 2-Cl ; 2,6-diCl ; 2,6-diCH3 ; 2,6-ClCH3
25
pyrane-2-carboxamides (I) ont été décrits. R6 = H ; CH3 ; CH2CH(CH3)2 ; CH2OP(O)(OC2H5)2

Diverses pharmacomodulations ont ensuite été


envisagées et notamment le remplacement du motif 5-benzyloxy de ces composés par un
groupement de type 5-arylamino susceptible de renforcer l’affinité de la molécule au niveau
du site de liaison à l'ATP de l'enzyme.
O O O H
OH OTf N
Pd Cat Ar
HO ArNH2
O R O R O
Acide kojique

L’introduction de cette fonctionnalité a été envisagée via la préparation d’un triflate à


partir de l’acide kojique commercial suivie d’une réaction d’amination palladocatalysée de
type Buchwlad / Hartwig jusqu’alors non décrite dans la littérature.

Références Bibliographiques :

23
Sibi, M. P., Zimmerman, J., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13346-13347.
24
(a) Manker, D. C. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 5371-5374 (b) Puerta, D. T. et al., J. Am. Chem.
Soc., 2005, 127, 14148-14149 (c) Salvatore, M. J. et al., J. Nat. Prod., 1994, 57, 755-760.
25
Farard, J. et al., J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2008, 23, 629-640.

*Correspondance : julien.farard@univ-nantes.fr
Dimèrisations stéréosélectives d’alcynes et d’énynes
Catalysées par l’Iridium

Mehdi Ez-Zoubir (1) *, Véronique Michelet (1), Virginie Vidal (1)


Jack Brown (2) P 69
(1)
Laboratoire de Synthèse Sélective et Produits naturels
UMR 7573, CNRS, 11 rue Pierre et Marie Curie, 75231 Paris
(2)
GlaxoSmithKline ,CEDD,SG1 2NY, Stevenage, Angleterre

La découverte de nouvelles méthodologies de synthèse procédant avec économie d’atomes est


l’un des axes de recherche les plus importants pour le développement d’une chimie verte. 26
Ainsi, la catalyse est un concept susceptible de mener à l’activation de partenaires
réactionnels et ainsi conduire à de nouvelles réactivités et/ou à un meilleur contrôle de la
chimio-, régio- et stéréoselectivité.27 Nous nous sommes récemment intéressés aux
applications potentielles de complexes d’iridium (III) 28 pour la formation de liaison C-C.
La réaction de dérivés acétyléniques fonctionnalisés et d’énynes en présence d’un complexe
d’iridium (III) a conduit à la formation d’énynes selon un processus de dimérisation
catalytique.
Dans ce cadre les réactions de dimérisation d’alcynes et d’énynes représentent une voie
d’accès rapide et efficace aux dérivés énynes qui sont des fragments clefs en synthèse
organique.29 Différents métaux de transition ont été utilisés pour cette réaction 30(a) cependant
un exemple est reporté dans la littérature utilisant l’iridium (III).5 (b)

I
Ph2 H H Ph
2
R P Ir I Ir P
[Ir2H2I3 ((rac)-Binap)2]+I- (4 mol%) Ph2P I PPh2
R R [I]-
toluene, 80°C
(Z) : (E) = 0 : 100
Alcynes ou Enynes

26
P.T. Anastas, J.C. Warner, Green Chemistry : Theory and Practice, Oxford University Press, New York, 1998,
30.
27
B.M. Trost, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 695.
28
Yamagata, T.; Tadaoka, H.; Nagata, M.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J-P.; Mashima, K.
Organometallics. 2006, 25, 2505.
29
Trost, B. M. Science, 1991, 254, 1471.
30
(a) Trost, B. M.; Chan, C.; Ruther, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. Ohmura, T.; Yorozuya, S.I.;
Yamamoto, Y.; Miyaura, N. Organometallics 2000, 19, 365. Hijazi, A.; Parkhomenko, K.; Djukic, J-P.; Chemni,
A.; Pfeffer, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1493. (b) Ciclosi, M.; Esteban, F.; Lahuerta, P.; Passarelli, V. ;
Prieto, J. ; Sanau, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 234.

* mehdi-ez-zoubir@enscp.fr
Fonctionnalisation Sélective d’imidazo[1,2-a]pyridines
polyhalogénées par couplage de Suzuki : Une synthèse
rapide et efficace d'imidazo[1,2-a]pyridines diversement
substituées.

Ahmed El Akkaoui (1,2) , Jamal Koubachi (1,2), Sabine P 70


Berteina-Raboin (1),, Abderrahim Mouaddib (2), Gérald
Guillaumet (1)
(1)
Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR CNRS 6005,
Université d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France.
(2)
Laboratoire de Chimie Bio-Organique et Analytique, F.S.T. B-
M, Université Sultan Mouly Slimane, BP 523, 23000 Beni-Mellal, Maroc

Les imidazopyridines ont un très vaste spectre d’activité biologique et thérapeutique


(antiviraux, antibactériens, antiulcéreux, antifongiques, etc)31. Récemment, au sein de notre
laboratoire, nous avons mis au point une nouvelle classe de ligands mélatoninergiques à
structure imidazo[1,2-a]pyridinique32.
En liaison avec notre programme consacré à la synthèse des dérivés structurellement
diversifiés des imidazo[1,2-a]pyridines et pyrimidines33. Nous présentons dans cette
communication une nouvelle stratégie de fonctionnalisation régiocontrôlée des positions 3 et
6 des imidazo[1,2-a]pyridines. Plusieurs conditions ont été optimisées afin de synthétiser
diverses imidazo[1,2-a] pyridines 3,6-disubstituées (Schéma 1).

Ar2
X' [Pd]
X Ar1
N Sélectivité N
Ph Ph
N Diversité N

X, X' = Br, I
Schéma 1

31
a) Wilson, K. P.; McCaffrey, P. G.; Hsiao, K.; Pazhanisamy, S.; Galillo, V.; Bemis, G. W.; Fitzgibbn, M. J.;
Caron, P. R.; Murcko, M. A.; Su. M. S. Chem. Biol. 1997, 4, 423. c) Dodd, J. H.; Henry, J. R.; Rupert, K. C.
PCT Int. Appl. WO 01/34605. e) Callahan, J. F.; Burgess, J. L.; Fornwald, J. A.; Gaster, L.M.; Harling, J. D.;
Harrington, F. P.; Heer, J.; Kwon, C.;Lehr, R.; Mathur, A.; Olson, B. A.; Weinstock, J.; Laping,N. J. J. Med.
Chem. 2002, 45, 999.
32
Guillaumet, G.; Berteina-Raboin, S.; El Kazzouli, S.; Delagrange, P.; Caignard, D.-H. PCT, Int. Appl. WO
027474, 2006; Chem. Abstr. 2006, 144, 254132.
33
a) El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3193. b) El
Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6265. c) El
Kazzouli, S.; Berthault, A.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Lett. Org. Chem., 2005, 2, 184.
d) Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; ouaddib, A.; Guillaumet, G. Synlett. 2006, 3237.e)
Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2007, 72, 7650,
f) Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Synthesis 2008, 2537-2542.
g) El Akkaoui, A.; Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G.
Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2472.
Synthèse de 5-arylthiazoles. Comparaison entre le couplage
de Suzuki et l’arylation directe.

Nicolas PRIMAS(1)*, Alexandre Bouillon (2) et


Sylvain RAULT (1) P 71
(1) Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de
Normandie, UPRES EA-4258, UFR des Sciences Pharmaceutiques,
Université de Caen Basse-Normandie, Bvd Becquerel 14032 Caen.
(2) BoroChem S.A.S, Immeuble Emergence, 7 rue Alfred Kastler,
14000 Caen. www.borochem.fr

Le noyau thiazole est un hétérocycle très répandu dans de nombreux produits naturels
biologiquement actifs. De nombreux dérivés du thiazole sont présents dans des substances
pharmaceutiques ou agrochimiques. Les arylthiazoles jouent un rôle important dans les
matériaux organiques comme les cristaux liquides ou les composés fluorescents. La recherche
de nouvelles voies d’accès à ces dérivés du thiazole est donc toujours un sujet d’actualité.

Forts de notre expérience dans le domaine de la synthèse des dérivés boroniques, en


série hétérocyclique azotée notamment,1 nous avons mené récemment au laboratoire la
synthèse et l’étude de la réactivité d’espèces boroniques de l’imidazole en position 5.2 Nous
proposons une étude de même nature en série thiazole également en position 5 (Schéma ci-
dessous).

N
N O Couplage de Suzuki N Arylation directe C-H N
1 étape
B
SiMe3 S Ar
S O S S

Nous avons d’abord mis au point un accès efficace à l’ester 5-thiazolylboronique puis nous
avons étudié sa réactivité dans les couplages pallado-catalysés de type Suzuki-Miyaura pour
accéder aux 5-(het)arylthiazoles correspondants. Nous avons ensuite mené une étude
comparative avec une autre méthode : l’arylation directe catalysée au palladium. Nous
détaillerons dans le poster les différents aspects synthétiques ainsi que les résultats de la
comparaison entre le couplage de Suzuki et l’arylation directe pour la synthèse de 5-
arylthiazoles.

Références Bibliographiques :
1
(a) Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Collot, V.; Bovy, P.R.; Rault, S. Tetrahedron 2002, 58, 2885; ibid. 3323; ibid. 4369; id.
Tetrahedron 2003, 59, 10043; (b) Sopkova-De Oliveira Santos, J.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Rault, S. Acta Cryst. 2003,
C58, o111; id. Acta Cryst. 2003, C59, o596; id. Acta Cryst. 2004, C60, o582; (c) Voisin, A.-S.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.;
Rault, S. Tetrahedron 2005, 61, 1417; id. Tetrahedron 2006, 62, 6000; ibid. 11734; id. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2165; (d)
Gérard, A. -L.; Bouillon, A.; Mahatsekake, C., Collot, V.; Rault, S.; Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4665.
2
Primas, N.; Mahatsekake, C.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Sopkovà-de Oliveira Santos, J.; Lohier, J.-F.; Rault, S.
Tetrahedron 2008, 64, 4596.

• Correspondance : nicolas.primas@unicaen.fr
Préparation d’un facteur d’activation plaquettaire par une
nouvelle réaction catalysée par des sels d’or.

Thi Xuan Mai Nguyen,a Blandine


a
Séon-Méniel,
*
a
P 72
Jean-Christophe Jullian, Bruno Figadère
a
UMR CNRS 8076, Université Paris-Sud, Laboratoire de
Pharmacognosie, UFR de Pharmacie, Châtenay-Malabry, F-92296,

Le cycle tétrahydrofuranique (THF) 2,5-disubstitué est un motif commun pour une


très grande variété des produits naturels. Nous trouvons dans la nature des produits présentant
ce dérivé THF tels que l’amphidinolide E1a et l’acétogénine d’Annonaceae rollidecine C1b etc.
Grâce à leurs activités biologiques puissantes (cytotoxique, antitumorale, pesticide…), ces
produits sont considérés comme des candidats potentiels de médicaments. Un facteur
d’activation plaquettaire à la base de THF 2,5–disubstitué a été synthétisé par Uriach Pharma
61c. Ce produit a également été synthétisé dans notre laboratoire en utilisant une procédure
« one-pot » mettant en jeu une hydratation régiosélective et une réduction diastéréosélective,
toutes deux catalysées par Au3+ qui permet la synthèse de THF cis-2,5-disubstitués.

B u L i, B F 3 .O E t2
O T H F , -7 8 °C H O 12
+
O
1a 2e 12 3g
O
N a A u C l4 . 2 H 2 O ( 5 % )
H 2 O ( 1 e q u iv ) , C H 2 C l2 , r . t.
th e n P h 3 S iH ,
H H H H
O C 15 H 31
O C 15 H 31
O + O

m a jo r c is 4 g m in o r t r a n s 4 g
E t3 S iH ,P d C l2 ( C H 3 C N )2 c a t.

H H H H
O C 15 H 31
O C 15 H 31
HO + HO

m a jo r c is 5 m in o r t r a n s 5

re fe re n c e 1 c
Et O
H H
N O C H
C l- + N O
15 31
Ac
6

Références Bibliographiques :
1a
Kobayashi, J.; Kubota, T. J. Nat. Prod. 2007, 70, 451–460.
1b
Bermejo, A.; Figadère, B.; Zafra-Polo, M.-C.; Barrachina, I.; Estornell, E.; Cortes, D. Nat.
Prod. Rep. 2005, 22, 269–303.
1c
Bartroli, J.; Carceller, E.; Merlos, M.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J. J. Med. Chem. 1991, 34,
373–386.
*Correspondance : bruno.figadere@u-psud.fr

Réactions à économies d’atomes catalysées par des


complexes de ruthénium formés in situ

Marc-Olivier SIMON (1)*, Rémi MARTINEZ (1), Jean- P 73


Pierre GENET (1), Sylvain DARSES (1).

(1) Laboratoire de Synthèse Sélective Organique et Produits


Naturels (UMR 7573), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris
11 rue Pierre et Marie Curie, 75231 Paris Cedex 05.

Depuis bientôt 20 ans, le concept de chimie verte guide les chimistes vers la
conception de réactions et de procédés plus respectueux de l’environnement. Ainsi, alliant
catalyse et économie d’atomes, la formation de liaisons C-C par activation catalytique de
liaisons C-H par des complexes de métaux de transition constitue une approche synthétique
particulièrement intéressante.1

Il a récemment été développé au laboratoire une méthode efficace pour générer in situ
des catalyseurs actifs dans l’activation de liaisons C-H et flexibles au niveau des ligands à
partir de précurseurs commerciaux de ruthénium.2

GD GD GD
[Ru] R
H [Ru]
H H R

GD : cétones, esters, amides,…; R : aryles, silanes…

Nous montrerons que la flexibilité de ce système catalytique permet de réaliser


l’activation C-H dans des conditions douces et que la modification des propriétés stériques et
électroniques du catalyseur par un choix subtile du ligand a permis de développer de
nouvelles réactivités.

Références Bibliographiques :
1
a) Kakiuchi, F.; Murai, S. Topics in Organometallic Chemistry; S. Murai Ed.; Springer: Berlin, 1999; Vol. 3,
pp 47.
b) Kakiuchi, F.; Kochi, T. Synthesis, 2008, 19, 3013.
2
a) Martinez, R.; Chevalier, R.; Darses, S.; Genet, J.-P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8232.
b) Martinez, R.; Genet, J.-P.; Darses, S. Chem. Comm. 2008, 3855.
c) Simon, M.-O.; Martinez, R.; Genet, J.-P., Darses S. Adv. Synth. Catal. DOI 10.1002/adsc.200800600.
*Correspondance : marc-olivier-simon@enscp.fr

Nouvelle voie de synthèse de thiénopyrazolamines


via un couplage pallado-catalysé
V. Lefebvre*, F. Fabis et S. Rault
P 74
CERMN, UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen
Basse-Normandie,
UFR des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032
Caen Cedex, France

Les 3-aminoindazoles représentent une classe de dérivés présentant diverses propriétés


biologiques. Ils ont par exemple été récemment décrits comme inhibiteurs de tyrosine kinase
ou encore comme inhibiteurs des protéases du VIH.
La synthèse des 3-aminoindazoles est bien décrite dans la littérature et la méthode la
plus générale est la réaction entre les orthofluorobenzonitriles et l’hydrazine.1

F H
NH2NH2 N
R R N
CN SNAr

Les NH2 principales


limitations de cette méthode sont l’accès aux dérivés de type orthofluorobenzonitriles mais
aussi l’inaplicabilité de cette méthode à certains dérivés hétérocycliques. Ainsi l’analogue
thiophénique n’a jamais été décrit dans la littérature en raison de l’accès difficile à la matière
première.
Nous décrivons ici pour la première fois l’accès à cet analogue utilisant une réaction de
N-Arylation d’hydrazine protégée suivie d’une déprotection en milieu acide.

H2N N
N
H
Br NH N
H+ N

S CN Pd CN S
S NH2

1
Lukin, K. et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 8166-8172.

Correspondance : valerie.lefebvre01@unicaen.fr
Synthèse stereoselective de 4-arylméthylène-
isoquinoléinones / isochromanones analogues de la
Combrétastatine A4

Martin Arthuis,1,2 Renée Pontikis, 1,2 Johanne Seguin,3 Guy P 75


G. Chabot,3 Jean-Claude Florent1,2
(1) Institut Curie, Centre de Recherche, 26 rue d’Ulm, 75248 Paris 05
(2) CNRS, UMR 176, 26 rue d’Ulm, 75248 Paris 05
(3) Université Paris 5, U-640 INSERM-UMR 8151 CNRS, 4 av de
l’Observatoire 75006 Paris
martin.arthuis@curie.fr

Les agents ciblant la vascularisation tumorale représentent une approche alternative et


complémentaire aux traitements classiques des tumeurs solides. La Combrétastatine A4
(CA4), puissant inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, est considérée comme le chef
de file de cette nouvelle classe de composé. Elle détruit rapidement et sélectivement les
cellules endothéliales des vaisseaux sanguins tumoraux, provoquant ainsi une nécrose de la
masse tumorale.34
MeO MeO

MeO MeO
MeO MeO
OH
OMe
CA4 1
La configuration cis du stilbène qui définit l’orientation des deux noyaux, ainsi que la
présence du triméthoxyphényle sont essentielles pour l’activité biologique.35
Des précédents travaux réalisés au laboratoire ont montré que le composé 1 possédant un
motif (Z,E)-butadiène en lieu et place du pont oléfine cis présentait une activité antitubuline
supérieure à la CA4.36
Afin de limiter la liberté conformationnelle associée aux doubles liaisons de ces composés,
nous avons envisagé de rigidifier ces squelettes par adjonction d’un hétérocycle présentant
une double liaison exocyclique cis. La construction convergente de telles structures est
possible par une réaction tandem Heck-Suzuki-Miyaura entre un halogénoaryle portant un
bras acétylénique et un acide boronique.37
X O
OMe O Pd°
MeO R-B(OH)2 MeO Me
X
Me R
MeO I MeO
MeO
X: O, NH, NR' R: Ar, HetAr, Styryl
Les travaux de synthèse38 ainsi que les résultats biologiques préliminaires seront exposés.
<

34
Tozer, G. M. et al. Nat. Rev. Cancer 2005, 5, 423.
35
Tron, G. C. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3033.
36
Kaffy, J. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 5, 2657.
37
(a) Couty, S. et al. Org. Lett. 2004, 6, 2511 ; (b) Yanada, R. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 6972 ; (c) Arthuis,
M. et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6387.
38
Arthuis. M. et al. J. Org. Chem. 2009, accepted, DOI jo-200-02729s.
Les complexes de platine et d’or en synthèse énantiosélective
de carbo- et d’hétérocycles

Chung-Meng Chao*, Maxime R. Vitale, Patrick Y. Toullec, P 76


Jean-Pierre Genêt, Véronique Michelet

ENSCP – Laboratoire de synthèse sélective organique et produits naturels


(UMR 7573) – 11, rue Pierre et Marie Curie – 75005 Paris

L’utilisation de complexes d’or et de platine, relativement récente dans le domaine de


la catalyse homogène, a permis de mettre en évidence une grande variété de transformations
chimiques à la fois régio-, chimio- et stéréosélectives.1 Le caractère carbophile de ces métaux
permet l’activation des liaisons multiples C–C vis-à-vis de l’attaque de nucléophiles carbonés,
oxygénés, azotés ou soufrés.1,2 L’application de cette réactivité aux réactions de
cycloisomérisation a permis le développement de nombreuses stratégies de synthèse de carbo-
et d’hétérocycles.3 Les réactions tandem d’hydroxy- et d’alkoxycyclisation des énynes, qui
reposent sur l’addition formelle d’une molécule d’eau ou d’alcool sur un alcène, et la
cyclisation concertée entre la fonction alcène et un alcyne, ont été décrites dans la littérature
au cours des dernières années.4 Nous présenterons les résultats des études portant sur de
nouveaux catalyseurs pour la réaction d’hydroxycyclisation. L’extension de ce type de
réactions à d’autres classes de nucléophiles tels que les systèmes aromatiques riches en
électrons,5 ainsi que le développement d’une version asymétrique6 seront discutés.

Ar R' OR
H [Au] , [Pt] [Au ] H
R' R'
R'' n R'' n
R''
Z Ar H Z RO H Z

hydroarylation/ hydroxy- et
cyclisation n = 1, 2 alkoxycyclisations
Z = NTs, O, C(CO 2Ral k)2, C(SO2Ph)2
R2 R = H, Me, Et, allyle
N R' ; R'' = H, Me, Ph,
Ar = R1 ,
O OMe
R3 R4 ,
O OMe
OMe

[1] A.S.K. Hashmi Chem. Rev. 2007, 107, 3180. A.R. Chianese; S.L. Lee; M.R. Gagné
Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4042. A. Fürstner; P.M. Davies Angew. Chem. Int. Ed. 2007,
47, 3410. [2] E. Genin; P.Y. Toullec; S. Antoniotti; C. Brancour; J.-P. Genêt; V. Michelet J.
Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3112. [3] V. Michelet; P.Y. Toullec; J.-P. Genêt Angew. Chem.
Int. Ed. 2008, 47, 4268. L. Zhang; J. Sun; S.A. Kozmin Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271.
[4] L. Charruault; V. Michelet; R. Taras; S. Gladiali; J.-P. Genêt Chem. Commun. 2004, 850.
V. Michelet; L. Charruault; S. Gladiali; J.-P. Genêt Pure & Appl. Chem. 2006, 78, 397. C.
Nieto-Oberhuber; M. P. Muñoz; S. Lopez; E. Jimenez-Nuñez; C. Nevado; E. Herrero-Gomez;
M. Raducán; A.M. Echavarren Chem. Eur. J. 2006, 12, 1677. A.K. Buzas; F.M. Istrate; F.
Gagosz Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1141. E. Genin; L. Leseurre; P. Y. Toullec; J.-P.
Genêt; V. Michelet Synlett 2007, 11, 1780. [5] P.Y. Toullec; E. Genin; L. Leseurre; J.-P.
Genêt; V. Michelet Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 44, 7427. [6] P. Y. Toullec; C.-M. Chao; Q.
Chen; S. Gladiali; J.-P. Genêt; V. Michelet Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2401. C.-M. Chao;
M. R. Vitale; P. Y. Toullec; J.-P. Genêt; V. Michelet Chem. Eur. J. 2009, 15, 1319.
*Correspondance : veronique-michelet@enscp.fr
P77
Synthesis of a combinatorial library of Hsp90 inhibitors related to novobiocin
via Palladium-Catalyzed Buchwald-Hartwig Coupling Reaction

S. Messaoudi, D. Audisio, J-F. Peyrat, J-D. Brion and M. Alami

Université Paris-Sud, BioCIS UMR 8076, Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Faculté de


Pharmacie, IFR 141,
5 rue J-B. Clément, Châtenay-Malabry, F-92296, France.
E-mail : samir.messaoudi@u-psud.fr

The heat shock protein hsp90 has emerged as a promising anticancer drug target. Selective hsp90
inhibitors simultaneously destabilize and deplete key signalling proteins involved in cell proliferation
angiogenesis and metastasis.
Novobiocin, a 3-amidocoumarin inhibitor, binds to the C-terminal nucleotide-binding region of hsp90 leading to
decrease in hsp90 client proteins in various cancer cell lines. Unfortunately, the ability of novobiocin to induce
degradation of hsp90 client proteins is relatively weak (~700 µM) and requires further investigation.
In an ongoing medicinal chemistry program, we required the synthesis a library of novobiocin analogues that
target the hsp90, we became interested in the synthesis of a combinatorial library based on the scaffold of 3-(N-
substituted) aminocoumarin and 3-(N- substituted)-aminoquinolin-2(1H)-ones (Scheme 1). As these compounds
are not easily accessible by conventional methodology, our goal was to explore the palladium-catalyzed C-N
bond coupling reaction starting from 3-haloquinolin-2(1H)-ones and 3-halocoumarins. These later are of
particular interest, in that the coupling would offer a convergent and straightforward approach to various
heterocyclic derivatives.
Herein, we report a convenient protocol for the rapid and efficient synthesis of 3-(N-substituted)
aminocoumarins and 3-(N-substituted) aminoquinolin-2(1H)-ones. Various nucleophiles including amines,
amides, sulfonamides, carbamates and ureas have been used successfully. In all cases, the reactions take place
rapidly in 1,4-dioxane and proceed in good to excellent yield using palladium acetate as a catalyst, Xantphos as a
ligand and Cs2CO3 as a base.
Buchwald-Hartwig
coupling reaction

OH
OH
H
N Br
NH R1
O
O O O X O
MeO O X O
Novobiocin
O H2N R1
H2N OH R1 = R2, CH2R2, COR2, COOR2, SO2R2
O
R2 = alkyl, aryl
X = O, NR3

The potencies of newly synthesized novobiocin analogues were evaluated using several biological assays
including cell proliferation and their capacity to induce the proteasome-mediated degradation of estrogen
receptor (ER) and to inhibit estradiol-induced transcription in human breast cancer cells. Several of them exhibs
a potent inhibitory activity against the proliferation of MCF-7 human breast cancer cells.

Messaoudi, S.; Peyrat, J.-F.; Brion, J.-B.; Alami, M. Anti-cancer Agents in Med. Chem. 2008, 8, 761-782.
Audisio, D.; Messaoudi, S.; Peyrat, J.-F. ; Brion, J.-D.; Alami, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6928-6932.
Messaoudi, S.; Audisio, D.; Brion, J.-D.; Alami, A.Tetrahedron. 2007, 63, 10202-10210.
Le Bras, G.; Radanyi, C.; Peyrat, J.-F.; Brion, J.-D.; Alami, M.; Marsaud, V.; Stella, B.; Renoir, J.-M. J. Med.
Chem. 2007; 50; 6189-6200
LISTE DES PARTICIPANTS
Abada Zahra Université Paris Sud
zahra.abada@hotmail.fr

Accadbled Université de Reims Champagne-


CO15
Fabien Ardenne
fabien.accadbled@univ-reims.fr

Acher Francine Université Paris Descartes


francine.acher@univ-paris5.fr

Ait Sarkouh Rafik Institut Curie


rafikait@gmail.fr

Aknin Karen Université Paris Descartes


karen.aknin@wanadoo.fr

Al Ghazzi Nadine Université Paris Sud


nalghazzi@yahoo.com

Alves de Sousa Rodolphe Université Paris Descartes


rodolphe.alves@parisdescartes.fr

Amara Zacharias Université Paris Sud P50


zacharias.amara@u-psud.fr

Arezki Anusch E.N.S.C.P. P25


anusch-arezki@enscp.fr

Arthuis Martin Institut Curie P75


martin.arthuis@curie.fr

Asgatay Sâadia Université Pierre et Marie Curie P36


asgatay@yahoo.fr

Auget Sandrine Université Paris Sud


sandrine.auget@u-psud.fr

Babu Suresh Université d'Angers P08


arsborg@gmail.com

Ballut Séverine Institut Curie P22


seve.bal@hotmail.fr

Barberi-Heyob Muriel CNRS - Université de Nancy


Conférence plénière m.barberi@nancy.fnclcc.fr

Baron Aurélie Université Paris Sud P33


aurelie.baron@icmo.u-psud.fr

Baumann Jean-Sébastien Université de Picardie Jules Verne P32


j-seb.baumann@orange.fr

Benyettou Farah Université Paris XIII P23


farahbenyettou@hotmail.fr

Berque-Bestel Isabelle Université Bordeaux II


isabelle.bestel@bordeaux.inserm.fr

Bertounesque Emmanuel Institut Curie


emmanuel.bertounesque@curie.fr

Beurlet Stéphanie Hôpital Saint Louis P15


stephanie.beurlet@free.fr

Bluet Guillaume Sanofi-Aventis


guillaume.bluet@sanofi-aventis.com

Bodio Ewen Université de Nantes CO9


ewen.bodio@univ-nantes.fr

Bogliotti Nicolas Institut Curie


nicolas.bogliotti@curie.fr

Bouanani Samia Université Paris XIII P55


bouanani_samia@yahoo.fr

Boucher Jean Luc Université Paris Descartes


jean-luc.boucher@parisdescartes.fr

Boulahjar Rajaa Université d'Orléans P54


rajaa.boulahjar@univ-orleans.fr

Bourin Arnaud Université de Lille II P18


arnaud.bourin@univ-lille2.fr
Boutefnouchet Sabrina Université Paris Descartes
Conférence inaugurale sabrina.boutefnouchet@parisdescartes.fr
Braud Emmanuelle Université Paris Descartes P34
emmanuelle.braud@parisdescartes.fr

Brossard Dominique Université de Caen P60


dominique.brossard@unicaen.fr

Burzicki Gregory Université de Caen CO11


gregory.burzicki@unicaen.fr

Caldarelli Sergio Université Montpellier II P02


sergio.caldarelli@univ-montp2.fr

Calvet Géraldine Institut Curie


gcalvet@curie.fr

Carrër Amandine Institut Curie


amandine.carrer@curie.fr

Cartigny Damien E.N.S.C.P. P63


dcartigny@gmail.com

Ceballos Claire CNRS P37


ceballos@cinam.univ-mrs.fr

Chao Chung-Meng E.N.S.C.P. P76


chung-meng-chao@enscp.fr

Charton Julie Université de Lille II


julie.charton@univ-lille2.fr

Chassagne Pierre CNRS - Institut Pasteur


pierre.chassagne@pasteur.fr

Chebil Syrine Université Paris Sud CO13


syrine_c@yahoo.com

Cheikh Ali Zakaria Université Paris Sud


zali78@hotmail.com

Chen Huixiong Université Paris Descartes


huixiong.chen@parisdescartes.fr
Choteau Fanny Université d'Avignon P07
fanny.choteau@univ-avignon.fr
Christiano Romain Institut Curie
romain.christiano@curie.fr

Claudon Paul CNRS CO4


P.Claudon@ibmc.u-strasbg.fr

Coric Pascale Université Paris Descartes P20


pascale.coric@parisdescartes.fr

Cossy Janine E.S.P.C.I.


Janine.Cossy@espci.fr

Courtiol Tiphanie Université Paris Descartes


tiphanie.courtiol@univ-paris5.fr

Couvreux Anthony Université Paris Descartes P21


anthony.couvreux@etu.univ-paris5.fr

Daher Racha Université Paris Sud CO2


racha_d36@hotmail.com

Dansette Patrick Université Paris Descartes


patrick.dansette@parisdescartes.fr

Dardenne Jérémy ICSN


darden@icsn.cnrs-gif.fr

Dauzonne Daniel Institut Curie


daniel.dauzonne@curie.fr

Decroos Christophe Université Paris Descartes


decroos_christophe@yahoo.fr

Demange Luc Université Paris Descartes


luc.demange@parisdescartes.fr

Dilmac Alicia Université Paris Descartes


amdilmac@yahoo.fr

Dodd Robert ICSN


robert.dodd@icsn.cnrs-gif.fr
Donati Ludovic Université Paris Descartes P64
ludovic.donati@parisdescartes.fr
Dongfack Jiofack Marlise Diane Université Paris Descartes
ddongfack@yahoo.fr

Dorizon-Sauriat Hélène Université Paris Sud


heldorizon@icmo.u-psud.fr

Dubost Emmanuelle Université de Caen P65


e.dubost@unicaen.fr

Dumas Françoise Université Paris Sud


francoise.dumas@u-psud.fr

Dupouy Christelle CNRS - Institut Pasteur


christelle.dupouy@pasteur.fr

El Akkaoui Ahmed Université d'Orléans P70


ahmed.el-akkaoui@univ-orleans.fr

El Mourabet Missam Université Paris Descartes


melmourabet@yahoo.fr

Ez Zoubir Mehdi E.N.S.C.P. P69


mehdi-ez-zoubir@enscp.fr

Fanelli Roberto Université Paris Sud P46


roberto.fanelli@u-psud.fr

Farard Julien Université de Nantes P68


julien.farard@univ-nantes.fr

Fauquet Nicolas Université Paris Sud


nico.fauquet@orange.fr

Felim Anne INSERM P14


felim.anne@hotmail.fr

Figadère Bruno Université Paris Sud


bruno.figadère@u-psud.fr

Florent Jean Claude Institut Curie


jean-claude.florent@curie.fr
Fomekong Fotsop Dalia ICSN P57
fomekong@icsn.cnrs-gif.fr
Gaboriaud-Kolar Nicolas Université Paris Descartes P56
gabyx972@gmail.com

Gagey Nathalie Muséum - CNRS P35


gagey@mnhn.fr

Galons Hervé Université Paris Descartes


herve.galons@parisdescartes.fr

Garbay Christiane Université Paris Descartes


christiane.garbay@parisdescartes.fr

Gaslonde Thomas Université Paris Descartes


thomas.gaslonde@parisdescartes.fr

Gauriot Marion Université de Lille II P13


marion.gauriot@univ-lille2.fr

Gauthier Charles CNRS - Institut Pasteur


charles.gauthier@pasteur.fr

Gautret Philippe Hautes Etudes d'Ingénieur


philippe.gautret@hei.fr

Gendrineau Thomas E.N.S.C.P. CO16


thomas-gendrineau@enscp.fr

Genès Constance Université Paris Descartes


constance.genes@parisdescartes.fr

Genest David Université de Caen P52


david.genest@unicaen.fr

Gerbier Romain INSERM P16


romain.gerbier@college-de-France.fr

Ghinet Alina Hautes Etudes d'Ingénieur P24


alina.ghinet@hei.fr

Giraud Francis Université Rennes I


francis.giraud@univ-rennes1.fr
Godeau Guilhem INSERM P38
guilhem.godeau@inserm.fr
Gosling Sandrine Université d'Orléans P39
sandrine.gosling@univ-orleans.fr

Gresh Nohad Université Paris Descartes P19


nohad.gresh@parisdescartes.fr

Grinda Marion Université de Poitiers CO10


marion.grinda@gmail.com

Guangqi E Université Pierre et Marie Curie


guangqi.e@upmc.fr

Guillaume Anaïs Université Paris Sud P62


anais.guillaume@u-psud.fr

Hermange Philippe ICSN CO3


hermange@icsn.cnrs-gif.fr

Huguenot Florent Université Paris Descartes


florent.huguenot@parisdescartes.fr

James Damien Université de Bordeaux I CO6


Damien.james@hotmail.com

Jonathan Dayana Université Paris Sud P43


dayana.jonathan@gmail.com

Jorda Pierre Institut Curie


pierre.jorda@hotmail.fr

Kassis Pamela Université d'Orléans P59


pamela.kassis@univ-orleans.fr

Keita Massaba Université Paris Sud


kmassaba@yahoo.fr

Kritsanida Marina Université Paris Sud


marina.kritsanida@u-psud.fr

Laconde Guillaume Université de Lille II


guillaumelaconde@univ-lille2.fr
Lacroix Damien Muséum - CNRS P01
dlacroix@mnhn.fr
Lautru Sylvie Université Paris Sud
Conférence de clôture sylvie.lautru@igmors.u-psud.fr

Le Corre Laurent Université Paris Descartes


laurent.le-corre@parisdescartes.fr

Le Douaron Gael Université Paris Sud


gael.le-douaron@u-psud.fr

Leclaire Delphine Université Paris Descartes


delphine.rigault@parisdescartes.fr

Lefebvre Valérie Université de Caen P74


valerie.lefebvre01@unicaen.fr

Lefevre Nicolas E.N.S.C.P.


nicolas-lefevre@enscp.fr

Lelan Mathilde Université Paris Sud


mathilde.lelan@ u-psud.fr

Lemasson Isabelle Université Paris Descartes CO1


isabelle.lemasson@parisdescartes.fr

Lemus Christelle Université Paris Descartes


c.lemus@hotmail.fr

Lepetre Sinda Université Paris Sud


sinda.lepetre@u-psud.fr

Leriche Emma-Dune Université Paris Descartes


lericheemmadune@yahoo.fr

Libraire Julie Université Paris Descartes P42


julie.libraire@etu.parisdescartes.fr

Liu Wang-Qing Université Paris Descartes


wangqing.liu@parisdescartes.fr

Lohou Elodie Université de Caen P67


elodie.lohou@unicaen.fr
Lozano Sylvain Université de Caen P17
sylvain.lozano@unicaen.fr
Mabiala-Bassiloua Charles Gabin Université Paris Sud P05
gabin@icmo.u-psud.fr

Mahiout Zahia Faculté de Pharmacie de Lyon CO5


zahia.mahiout@laposte.net

Maillard Philippe Institut Curie


philippe.maillard@curie.u-psud.fr

Malaquin Sandra Université de Lille II P28


sandra.malaquin@etu.univ-lille2.fr

Marc Yannick INSERM P29


yannick.marc@college-de-France.fr

Marelli Mariangela Université Paris Descartes


mariangela.marrelli@unical.it

Marques da Ressurreição Ana Sofia Université Paris Sud


ana.ressurreicao@gmail.com

Marti Guillaume ICSN P09


marti@icsn.cnrs-gif.fr

Martin Myriam Université Paris Sud CO14


myriam.martin@icmo.u-psud.fr

Messaoudi Samir Université Paris Sud P77


samir.messaoudi@u-psud.fr

Meurillon Maïa Université Montpellier II CO8


mmeurill@univ-montp2.fr

Mezache Nadjet Université d'Angers P11


mezachenadjet@yahoo.fr

Migianu-Griffoni Evelyne Université Paris XIII


migianu@smbh.univ-paris13.fr

Moinet Gérard -
gmoinet@orange.fr
Momo Joseph Université Paris Descartes
mocarre@yahoo.fr
Monteil Maelle Université Paris XIII
m.monteil@smbh.univ-paris13.fr

Mony Laetitia Université Paris Descartes P30


mony@biologie.ens.fr

Morel Sylvie Université d'Angers P10


sylvie.morel16@gmail.com

Morellato Laurence CNRS - Institut Pasteur


laurence.morellato@pasteur.fr

Moulin Aline Sanofi-Aventis


Table ronde aline.moulin@sanofi-aventis.com

Mousseaux Delphine I.R.I.S.


Table ronde delphine_mousseaux@yahoo.fr

Mravljak Janez Université Paris Descartes


janez.mravljak@parisdescartes.fr

Nguyen Thi Xuan Mai Université Paris Sud P72


thixuanmai.nguyen@u-psud.fr

Nguyen Thi Thuan Université Paris Descartes

Nguyen Ouynh Chi Université Paris Descartes


quynhchi78@yahoo.fr

Niedzwiecka Agnieszka Université d'Orléans


agnieszka.niedzwiecka@gmail.com

Ondo Joseph Privat Université de Rouen P04


wansbop70@yahoo.fr

Ongeri Sandrine Université Paris Sud


sandrine.ongeri@u-psud.fr

Opalinski Isabelle Université de Poitiers


isabelle.tranoy@univ-poitiers.fr

Oudir Souhila Hautes Etudes d'Ingénieur P49


souhilaoudir@yahoo.fr

Oumata Nassima Université Paris Descartes


nassima.oumata@parisdescartes.fr

Parker Evelyne Université Claude Bernard Lyon I P03


evelyneparker@hotmail.com

Patinote Cindy Université d'Avignon P27


cindy.patinote@gmail.com

Patouret Rémi Université Paris Descartes P12


remiaou2001@hotmail.com

Pautigny Cyrielle E.N.S.C.P. P66


cyrielle-pautigny@enscp.fr

Pellegatti Laurent Université d'Orléans


laurent.pellegatti@univ-orleans.fr

Perard Joëlle Université Paris Descartes


joelle.perard@parisdescartes.fr

Perri Vittoria Université de Caen P51


vittoria.perri@unicaen.fr

Pierquet Nathalie Université Paris Sud P45


nathalie.pierquet@icmo.u-psud.fr

Pietrancosta Nicolas Université Paris Descartes


nicolas.pietrancosta@parisdescartes.fr

Piochon Marianne U.Q.A.C.


marianne_piochon@uqac.ca

Pontikis Renée Institut Curie


renee.pontikis@curie.fr

Pouilly Sabrina CNRS P41


sabrina.pouilly@cnrs-orleans.fr

Poupon Erwan Université Paris Sud


erwan.poupon@u-psud.fr
Primas Nicolas Université de Caen P71
nicolas.primas@unicaen.fr

Putrus Rana Université Paris Descartes P61

Racine Emilie Université Joseph Fourier Grenoble P40


emilie.racine@ujf-grenoble.fr

Raimbault Sophie Université d'Orléans


sophie.raimbault@univ-orleans.fr

Randrianarivony Rina Mialimalala Université de Fribourg P58


mialimalala@hotmail.com

Rannoux Claire ICSN P26


claire.rannoux@icsn.cnrs-gif.fr

Regenet Stéphane Société Alfa Aesar


Stephane.Regenet@alfa.com

Renoux Brigitte Université de Poitiers


brigitte.renoux@univ-poitiers.fr

Reverdy Célina Université de Nantes


celina.reverdy@etu.univ-nantes.fr

Ricci Gino Sanofi-Aventis


gino.ricci@sanofi-aventis.com

Rigault Delphine Université Paris Descartes


delphine.rigault@parisdescartes.fr

Rolland Yves SCT


yves.rolland@fr.netgrs.com

Ronco Cyril Université de Rouen P31


cyril_ronco@hotmail.com

Rosa Alvarenga Flavia Cristina Université Paris Sud


fcalvarenga@yahoo.com.br

Routier Julie Université Joseph Fourier Grenoble P48


julie.routier@ujf-grenoble.fr
Russo Olivier Institut de recherche SERVIER
Table ronde olivier.russo@fr.netgrs.com
Saab Fabienne Université d'Orléans
fabienne.saab@univ-orleans.fr

Salame Rim Université Paris Sud


reemaa@voila.fr

Sarkis Manal Université Paris Descartes


manal_sarkis@hotmail.com

Saurat Thibault Université d'Orléans


thibault.saurat@univ-orleans.fr

Schmidt Frédéric Institut Curie


Frederic.Schmidt@curie.fr

Seon Meniel Blandine Université Paris Sud


blandine.seon@libertysurf.fr

Simon Marc-Olivier E.N.S.C.P. P73


marc-olivier-simon@enscp.fr

Sliman Faten Université Paris Sud P44


fatensliman@yahoo.fr

Smet-Gilardi Caroline Institut Curie


caroline.gilardi@curie.fr

Soulier Jean Louis Université Paris Sud


jeanlousou@free.fr

Takahashi Masayuki Université de Nantes


masayukitak@hotmail.com

Taleb Abbas Université Paris Descartes


abbasstaleb@hotmail.com

Tartar André Université de Lille II


andre.tartar@univ-lille2.fr

Termentzi Aikaterini Université Paris Descartes


aterment@yahoo.com
Testud Marlène Université Paris Descartes
marlene-testud@enscp.fr
Thiault Georges André Sylege Conseil
gathiault@orange.fr

Ty Nancy Institut Curie


Nancy.Ty@curie.fr

Van Hijfte Nathalie Hautes Etudes d'Ingénieur


nathalie.vanhijfte@hei.fr

Vanderesse Régis CNRS - INPL


Conférence plénière Regis.Vanderesse@ensic.inpl-nancy.fr

Vibert Aude Université d'Orléans CO12


aude.vibert@univ-orleans.fr

Villedieu Emmanuelle Université d'Orléans P47


emmanuelle.villedieu@univ-orleans.fr

Wlodarczyk Nicolas Université Paris Descartes


nicolas.wlodarczyk@parisdescartes.fr

Xia Yi CNRS CO7


yi.xia@univmed.fr

Yan Lok-Hang Université Paris Sud


lok_hangyan@yahoo.fr

Yu Xiao Min Université Paris Sud P06


mengjizhiyuan@gmail.com

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