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1) O documento discute a regulação da secreção gástrica no estômago humano, incluindo os mecanismos de secreção de ácido, muco e bicarbonato.
2) Fatores como histamina, gastrina e acetilcolina estimulam a secreção de ácido clorídrico, enquanto prostaglandinas, óxido nítrico e glutationa reduzida promovem a proteção da mucosa gástrica.
3) Drogas que bloqueiam receptores H2 da histamina ou inibem
1) O documento discute a regulação da secreção gástrica no estômago humano, incluindo os mecanismos de secreção de ácido, muco e bicarbonato.
2) Fatores como histamina, gastrina e acetilcolina estimulam a secreção de ácido clorídrico, enquanto prostaglandinas, óxido nítrico e glutationa reduzida promovem a proteção da mucosa gástrica.
3) Drogas que bloqueiam receptores H2 da histamina ou inibem
1) O documento discute a regulação da secreção gástrica no estômago humano, incluindo os mecanismos de secreção de ácido, muco e bicarbonato.
2) Fatores como histamina, gastrina e acetilcolina estimulam a secreção de ácido clorídrico, enquanto prostaglandinas, óxido nítrico e glutationa reduzida promovem a proteção da mucosa gástrica.
3) Drogas que bloqueiam receptores H2 da histamina ou inibem
55 REGULAO E MODULAO DA SECREO GSTRICA REGULATION AND MODULATION OF GASTRIC SECRETION Aparecida rica BIGHETTI 1,2,3 Mrcia Aparecida ANTNIO 2,3 Joo Ernesto de CARVALHO 1,2,3 RESUMO O aumento da secreo de cido clordrico, assim como alteraes da integridade da mucosa e dos fatores de citoproteo gstrica podem contribuir para a patognese multifatorial da lcera pptica. Atualmente, o tratamento desta doena geralmente baseado na inibio da secreo cida gstrica por bloqueadores do receptor H 2 da histamina ou por inibio da bomba protnica ou, ainda, pelo uso de antimuscarnicos. O uso de medicamentos citoprotetores ficou restrito carbenoxolona e ao misoprostol, que possuem diversas contra-indicaes. Portanto, a pesquisa de agentes citoprotetores pode dar origem a drogas coadjuvantes ou mesmo a alternativas para o tratamento com anti-secretores. Termos de indexao: cido gstrico, cido clordrico, preparaes farmacuticas, lcera pptica. ABSTRACT Increase in hydrochloric acid secretion, as well as alterations of the mucosa integrity and of gastric cytoprotection factors, may contribute to the multifactorial pathogenesis of peptic ulcer. Nowadays the treatment of this disease is generally based on the (1) Faculdade de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Vida, PUC-Campinas. (2) Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Cincias da Vida, Universidade Estadual de Campinas. (3) Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Qumicas, Biolgicas e Agrcolas. Caixa Postal 6171, 13083-970, Campinas, SP, Brasil. Correspondncia para/Correspondence to: A.E. BIGHETTI. E-mail: bighetti@cpqba.unicamp.br A.E. BIGHETTI et al. Rev. Cinc. Md., Campinas, 11(1): 55-60, jan./abr., 2002 56 inhibition of gastric acid secretion by histamine H 2 receptor blockaders or by the inhibition of proton pump or even by the use of antimuscarinics. The use of cytoprotective drugs is restricted to carbenoxodone and misoprostol, which present several contra- -indications. Therefore, a research on cytoprotective agents may stimulate the development of supporting drugs or even treatment alternatives with antisecretory drugs. Index terms: gastric acid, hydrochloric acid, pharmaceutical preparations, peptic ulcer. INTRODUO O estmago dividido em quatro regies anatmicas, denominadas crdia, fundo, corpo e antro, revestidas por uma mucosa, que apresenta uma srie de depresses e glndulas. Nas depresses esto as clulas epiteliais superficiais, enquanto que as glndulas so constitudas por trs tipos distintos de clulas. As parietais so responsveis pela secreo de cido clordrico, as endcrinas pela secreo de muco e as principais pela secreo de pepsinognio, localizadas primariamente no fundo e no corpo. J no antro, esto localizadas as clulas G responsveis pela secreo de gastrina 12 . Secreo gstrica e mecanismos citoprotetores Como porta de entrada de diversos agentes no organismo, o estmago desenvolveu diversos mecanismos de proteo. Entre os principais esto os fatores secretados no lmen, incluindo cido, muco, bicarbonato e agentes antibacterianos, como as imunoglobulinas. Ainda que o cido clordrico tenha o potencial de causar injria mucosa gstrica, importante lembrar que sua principal funo a proteo contra microorganismos ingeridos 12 . Estes mecanismos, denominados citoprotetores, aumentam a resistncia das clulas e limitam o acesso dos agentes agressores a elas 2 . A defesa da camada mucosa do estmago constituda de muco e bicarbonato, cuja funo principal evitar o contato do cido clordrico com as clulas do epitlio. O bicarbonato secretado pelas clulas superficiais do estmago e pelo duodeno, em resposta a vrios estmulos, como as prostaglandinas, peptdeos gastrointestinais e contato com o cido gstrico, permanecendo principalmente abaixo ou na camada mucosa. Deste modo, a superfcie mucosa est em contato com um lquido com pH mais elevado do que o observado na luz do estmago. Em condies normais, o bicarbonato neutraliza os ons H + , enquanto se difunde atravs da camada de muco, estabelecendo um gradiente de pH entre a luz e as clulas epiteliais superficiais 14 . A secreo de bicarbonato inibida por antagonistas muscar ni cos, agoni st as -adrenrgi cos, antiinflamatrios, cidos biliares, fumaa de cigarro e provavelmente pelo processo infeccioso desencadeado pela bactria Helicobacter pylori 21 . A camada de muco aderida mucosa gstrica protege o epitlio contra o cido, a pepsina e outros agent es necrot i zant es, como o l cool e antiinflamatrios no esteroidais, sendo importante tambm na recuperao da mucosa gstrica 1 . Esse muco, constitudo por uma camada de glicoprotenas em forma de gel (mucina) insolvel em gua 14 forma um fino revestimento sobre as clulas superficiais da mucosa protegendo-as das foras mecnicas da digesto, fornecendo lubrificao, retendo gua e impedindo, mas no bloqueando, a difuso dos ons H + da luz para a membrana apical das clulas epiteliais. As prostaglandinas so sintetizadas pela ao da cicloxigenase sob o cido araquidnico, liberado dos fosfolipdios de membrana 12 . O mecanismo pelo qual as prostaglandinas exercem sua ao citoprotetora no tem sido bem esclarecido porm, sabe-se que as prostaglandinas das sries E, F e I so sintetizadas em quantidades substanciais por todo o trato gastrointestinal 12 . Quando administradas exogenamente, estimulam a secreo de muco e bicarbonato e aumentam o fluxo sangneo da mucosa gstrica 24 . REGULAO E MODULAO DA SECREO GSTRICA Rev. Cinc. Md., Campinas, 11(1): 55-60, jan./abr., 2002 57 O xido ntrico sintetizado por uma reao enzimtica entre o oxignio molecular e a L-arginina. O xido ntrico desempenha um papel fundamental de sinalizao nos Sistemas Cardiovascular e Nervoso e atua tambm no sistema de defesa do organismo 13. . No trato digestivo o xido ntrico tem influncia sobre a secreo de muco, fluxo sangneo, bem como sobre a resistncia da mucosa elementos agressores 12 . Seu efeito citoprotetor se d por promover vasodilatao e conseqente- mente um aumento do fluxo sangneo da mucosa gstrica, acelerando a retirada dos ons H + nocivos esta e ainda aumentando o aporte de nutrientes para a mesma 22 . A presena de um importante agente antioxidante na mucosa gstrica tem sido freqentemente relatada. A presena de grandes concentraes de substncias sulfidrlicas no proticas na mucosa estomacal, representadas principalmente pela glutationa reduzida, est intimamente relacionada com a citoproteo gstrica, por impedir a ao nociva de radicais livres txicos para as clulas desta mucosa 27 . A capsaicina, o principal composto presente na pimenta vermelha, devido sua capacidade em excitar e retardar a funo de neurnios primrios aferentes, tem sido usada como ferramenta para elucidar a funo destes neurnios sensoriais em processos fi si ol gi cos. Em rat os, dados experimentais forneceram evidncias claras que os neurnios sensoriais, capsaicina sensitivos, esto envolvidos em um mecanismo local de defesa contra a lcera gstrica. Em baixas concentraes a capsaicina protegeu a mucosa gstrica de ratos contra a injria produzida por diferentes agentes ulcerognicos, por inibio da secreo cida gstrica. Em humanos, embora estudos recentes forneam evidncias a favor do efeito benfico da capsaicina na mucosa gstrica, este efeito ainda necessita de melhor comprovao 28 . O suco gstrico normal uma mistura da secreo parietal (cido e fator intrnseco) e das secrees no-parietais (muco, bicarbonato, Na + , K + e pepsinognio). Trs mediadores qumicos endgenos, a acetilcolina, a gastrina e a histamina, estimulam a secreo do cido clordrico 4, 23 . Al vos farmacol gi cos para os agentes antiulcerognicos Nos anos 70s, Black et al. 3 postularam que a histamina estimula a secreo cida gstrica interagindo com receptores H 2 e sucessivos antagonistas foram selecionados para este receptor. A histamina, contida em clulas enterocromafins, liberada atravs de um mecanismo parcrino. Quando liberada, difunde-se pelos espaos intercelulares at atingir as clulas parietais, onde liga-se aos receptores H 2 estimulando a secreo cida gstrica 3, 19 . J a gastrina encontrada principalmente nas clulas G do antro gstrico, no duodeno, na glndula pituitria e em algumas fibras nervosas vagais. A gastrina liberada pelas clulas G pelo estmulo de protenas presentes nos alimentos, pelos ons Ca 2+ , Mg 2+ e Al 3+ , pela estimulao vagal e pela alcalinizao do antro 19 . A somatostatina, localizada nas clulas D do antro, controla a secreo cida estimulada pela gastrina e, em menor proporo, a secreo por histamina 11,30 . A colecistocinina e a gastrina so liberadas endogenamente pelo estmago e parte proximal do intestino, constituindo-se em mediadores fisiolgicos de vrias funes, tais como a secreo e o esvaziamento gstricos 25 . H evidncias de que estes peptdeos tambm possuam ao sobre a manuteno da integridade da mucosa gstrica atravs da ligao a receptores especficos (CCK-A para colecistocinina e CCK-B para a gastrina) localizados em fibras vagais sensveis capsaicina 11 . A acetilcolina liberada por neurnios eferentes vagais, que so estimulados atravs do olfato, viso, paladar ou mastigao e por neurnios locais da parede gstrica estimulados pela distenso do estmago 19 . Em 1922, Latarjet 5 utilizou a vagotomia pela primeira vez no tratamento da lcera duodenal, demonstrando o envolvimento da via colinrgica no mecanismo de secreo cido gstrico. A inibio dessa secreo pela atropina, demonstrou que a acetilcolina atua atravs de um recept or muscar ni co. Post eri orment e foi demonstrado que o receptor muscarnico presente na clula parietal do subtipo M 3 . A.E. BIGHETTI et al. Rev. Cinc. Md., Campinas, 11(1): 55-60, jan./abr., 2002 58 A interao da histamina com o receptor H 2 provoca a liberao intracelular de AMPcclico, enquanto que a estimulao dos receptores muscarnicos pela acetilcolina e a atividade da gastrina aumentam a concentrao de clcio do citosol. O processo final de secreo para esses trs secretagogos realizado pela H + -K + ATPase, localizada na superfcie luminal das clulas parietais, que funciona como bomba de prtons secretando ons H + 9 . A mucosa gstrica est exposta a vrios fatores agressivos como o estresse, drogas antiinflamatrias, etanol, a bactria Helicobacter pylori e vrios irritantes endgenos como cido clordrico, pepsina e os sais biliares. Embora a et i ol ogi a da l cera ppt i ca no sej a bem compreendida, acredita-se existir um desvio do equilbrio entre os mecanismos lesivos da mucosa (cido clordrico, pepsina) e os mecanismos citoprotetores, representados basicamente pela secreo de muco, bicarbonato, prostaglandinas, xido ntrico e substncias sulfidrlicas no proticas 12 . A identificao e isolamento do Helicobacter pylori por Marshal l & Warren, em 1983, proporci onou um enorme progresso dos conhecimentos sobre o desenvolvimento da lcera pptica 26 . Diversos estudos comprovaram que cerca de 90% das infeces da mucosa gastroduodenal esto associadas a esta bactria. Estes trabalhos evidenciaram, tambm, uma correlao entre a presena dessa bactria nas leses ulcerosas e a reincidncia de gastrite e lcera 10, 15 . Os compostos de bismuto e alguns outros antimicrobianos tm sido associados ao tratamento medicamentoso das gastrites e ulceraes gstricas, pois, geralmente as ulceraes esto infectadas pela Helicobacter pyl ori. Nesses casos, a associ ao de antimicrobianos tem diminudo significativamente o nmero de recidivas desta doena 16 . Uma outra linha de pesquisa, ainda em animais de laboratrio, tenta a obteno de vacinas contra essa bactria 16 . Vrios frmacos tm sido utilizados no tratamento das lceras gstricas e duodenais, sendo de grande importncia os agentes anti-secretores gstricos, do tipo antagonistas dos receptores H 2 de histamina 6, 8 e os citoprotetores anlogos das prostaglandinas, como o misoprostol 14 . Em 1988 foram introduzidos no mercado os primeiros inibidores da bomba protnica sendo o omeprazol e o lanzoprazol os representantes desta classe, cujo mecanismo de ao consiste na inibio da bomba protnica H+, K+ ATPase, enzima responsvel pela etapa final da secreo cida gstrica 18, 29 . Existe um interesse crescente nos efeitos gastrointestinais dos agonistas e antagonistas de receptores serotoninrgicos e estes aspectos farmacolgicos apresentam implicaes clnicas importantes. Derivados ativos de benzamidas como agonistas 5-HT 4 , incluindo a cisaprida, tm reforado o arsenal teraputico na classe dos frmacos que aumentam a motilidade intestinal. Estudos recentes tm sugerido que ela tem importncia crucial na eliminao de cido gstrico e, portanto, a diminuio da motilidade intestinal poderia ser um fator pouco considerado na patognese da lcera gstrica 12 . No que diz respeito aos frmacos de origem natural com atividade antiulcerognica, vrios princpios ativos tiveram sua atividade comprovada atravs de modelos experimentais em animais. O mais importante deles, e j comercializado, a carbenoxolona sdica (sal sdico do hemisuccinato do cido glicirretnico), obtida a partir das razes e rizomas do alcauz (Glycyrrhiza glabra). Seu mecanismo de ao foi extensamente estudado e sabe-se que esta droga aumenta os nveis de prostaglandinas na mucosa gstrica por inibir as enzimas que promovem o catabolismo das prostaglandinas (15-hidroxi-PG-dehidrogenase e 13 -PG-redutase). Nveis elevados de prosta- glandinas aumentam a secreo de muco e bicarbonato e conseqentemente, os mecanismos de proteo da mucosa contra o cido clordrico e a pepsina. Alm deste mecanismo, a carbenoxolona age aumentando os nveis de AMPc por inibio das fosfodiesterases da mucosa e tambm por inibio da secreo de pepsina. No entanto os efeitos colaterais da carbenoxolona, aumentando a produo de muco intestinal e sua atividade mineralocorticide, inviabilizaram a sua utilizao teraputica 12 . Na tentativa de obteno de drogas que aument em a ci t oprot eo, e at ravs do conhecimento do papel das prostaglandinas na REGULAO E MODULAO DA SECREO GSTRICA Rev. Cinc. Md., Campinas, 11(1): 55-60, jan./abr., 2002 59 mucosa gstrica, foi desenvolvido o misoprostol, agonista dos receptores das prosta-glandinas. Dessa forma, o misoprostol aumenta a produo de muco citoprotetor e bicarbonato. Em doses elevadas o misoprostol provoca contrao uterina intensa, e por isso, esse medicamento passou a ser utilizado para induo de aborto. Essa utilizao imps restries legais comercializao do misoprostol que limitaram sua utilizao na teraputica da lcera gstrica. Pelo exposto, atualmente o tratamento da lcera gstrica realizado com drogas que diminuem a secreo cida e com antibiticos, quando da presena do H. pylori. No entanto, a teraputica muito carente de drogas que estimulem a citoproteo gstrica. A descoberta de novos agentes, que possam atuar estimulando um dos mecanismos relacionados com a citoproteo, pode introduzir uma nova alternativa teraputica para o tratamento da lcera gastroduodenal. CONCLUSO Com os avanos no conhecimento dos aspectos anatmicos do trato gastrointestinal, assim como dos mecanismos fisiolgicos envolvidos nos processos de secreo cida gstrica e mecanismos de citoproteo da mucosa estomacal, foi possvel eleger novos alvos farmacolgicos e, desta forma, desenvolver drogas, com mecanismos de ao inditos, capazes de intervir nos distrbios do trato gastrointestinal. Adicionalmente, atravs do conhecimento dos fatores etiopatolgicos destas doenas, como por exemplo o estresse e a presena de Helicobacter pylori, novas intervenes teraputicas tornaram-se viveis, atuando como coadjuvantes no tratamento destes distrbios. REFERNCIAS 1. Al Moutaery AR, Tariq M. 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Recebido para publicao em 5 de fevereiro e aceito em 31 de julho de 2002.