de interesse farmacutico Cunha-filho, M.S.S.; S-Barreto, L.C.L. Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., 2007. Introduo Ciclodextrinas so polmeros oligossacardeos cclicos estrutura tronco-cnica Compostas por unidades de D-glucopiranose unidas por ligaes -(1,4)
Produto da degradao enzimtica bacteriana do amido
Introduo Descobertas em 1891
Nova classe de excipientes farmacuticos Indstria alimentcia, agroqumica, cosmtica
Sua estrutura permite a formao de complexos de incluso estveis com uma variedade de substncias Complexos reversveis com molculas apolares
Estrutura Conformao das unidades de glicose Ausncia de rotao livre das ligaes Caractersticas hidroflicas Solubilidade em H 2 O Anis C-H em seu interior: caractersticas hidrofbicas Estrutura Solubilizar-se em meio aquoso Encapsular em seu interior da sua cavidade molculas hidrofbias Estrutura espacial cnica Orientaes dos grupos OH para o exterior Propriedades Fsico-qumicas nicas Ciclodextrinas Naturais Semi- Sintticas Obtidas com maior rendimento a partir de microorganismos como Bacillus macerans entre outros. Derivados qumicos das CDs, com a finalidade de ampliar as propriedades fsico- qumicas e capacidade de complexao Estrutura qumica bem definida Reduzida atividade farmacolgicia e toxicolgica Elevada capacidade de reconhecimento molecular e solubilidade aquosa Ciclodextrinas Naturais Ciclodextrinas naturais: -CD (6 unidades de glicose), -CD (7 unidades de glicose), -CD (8 unidades de glicose) Aplicaes Farmacuticas At 1970: CDs eram produzidas em quantidades reduzidas e a um elevado custo, Dificuldade na sua utilizao
Depois de um grande investimento tecnolgico em pesquisas Possibilidade de reduo dos custos de produo
Hoje em dia: Obtidas por processos biotecnolgicos em larga escala Viabilidade da aplicao farmacutica a nvel industrial Aplicaes Farmacuticas
Melhorar a biodisponibilidade Melhorar a estabilidade e solubilidade Melhorar a segurana (diminuir efeitos adversos) Mascarar odores e sabores desagradveis Reduzir ou eliminar irritaes oculares ou no TGI Preveno de interaes e incompatibilidades Agentes auxiliares (diluentes ou solubilizantes) Complexos ocultam a funcionalidade hidrofbica do frmaco Aumento da solubilidade aquosa de frmaco lipoflicos Complexos frmaco-CD hidrossolveis Protege o frmaco da hidrlise, oxidao, fotodecomposio Reduz ou previne sedimentao, caking, recristalizao Pode retardar a degradao de alguns frmacos Aumento da estabilidade Compostos no estado aquoso Aumenta a dissoluo de frmacos que possuem alta permeabilidade, porm baixa solubilidade, sem alterar sua permeabilidade nas membranas Aumento da biodisponibli dade Frmacos com baixa solubilidade Diminui efeitos adversos locais, evitando o contato direto de frmacos s mucosas, estmago e pele Diminui efeitos sistmicos, aumenta a eficcia e potncia do frmaco, reduzindo a sua dose administrada Diminuio dos efeitos adversos Frmacos IM e irritantes Diminuio da dosagem Afastam molculas ou grupos funcionais reponsveis pelos caracteres organolpticos desagradveis Complexo com ausncia de odor e sabor
Melhoria dos caracteres organolpticos Melhora a aceitabilidade do paciente Aplicaes Farmacuticas
J foram estudadas cerca de 515 associaes de princpios ativos com as ciclodextrinas Mais de 30 medicamentos comercializados no mercado Exemplos de medicamentos disponveis no mercado contendo CDs Nome Comercial Frmaco Formulao Fabricante -CD Omebeta Omeprazol Comprimido Betapharm Nicogum Nicotina Goma de mascar Pharmacia Upjohn RMCD Aerodiol 17- - Estradiol Spray Nasal Servier HPCD Indocid Indometacina Colrio Merck -CD Prastandim PGE 1 Soluo parenteral Ono HPCD
Voltaren Diclofenaco sdico Colrio Novartis Objetivo Discutir os aspectos relacionados com a produo de sistemas farmacuticos contendo as ciclodextrinas em escala laboratorial e industrial Apresentar as tcnicas disponveis para a sua caracterizao e controle Mtodos de Preparao Em soluo aquosa Em estado slido
Mistura fsica Malaxagem Atomizao Liofilizao Coprecipitao Fluidizao supercrtica Em soluo aquosa Obteno de complexos frmaco-CD em soluo simples e rpida.
Procedimento:
A reduo da temperatura normalmente favorece a formao de complexos. Solubilizao da CD em gua ou soluo tampo Composto ativo em excesso. Em estado slido Estticos e sofrem limitada influncia do seu contedo aquoso residual.
gua solubiliza os componentes e favorece a interao hidrofbica entre a molcula hspede e a CD. Os componentes dos sistemas frmaco -CD podem estar no complexados, e/ou com diferentes tipos de associaes Eficincia de complexao completamente dependente do processo de preparao. Mistura Fsica
Simples mistura dos componentes sem adio de gua.
Em geral um mtodo de complexao pouco eficiente, restrito a princpios ativos lquidos. Malaxagem
Forma uma pasta a partir da adio da mnima quantidade de lquido (gua ou misturas etano-aquosas).
simplicidade, elevado rendimento e a facilidade de transposio de escala. eficincia de complexao inferior outras tcnicas. Um dos mtodos mais utilizados na indstria farmacutica Secagem estufa; malaxadora+pulverizao; extrusores de calor; granuladores de leito fluidizado. Atomizao Eficincia de complexao elevada mistura parcial do sistema e rpida eliminao de gua.
Permite controlar o tamanho de partculas.
O baixo rendimento e o estresse trmico. Um dos mtodos mais empregados para produzir complexos de incluso a partir de uma soluo Liofilizao
Eliminao de solvente dos sistemas em soluo prvio congelamento e posterior secagem a presses reduzidas.
Obteno de complexos de incluso com elevado rendimento e baixo estresse trmico. Longo tempo de processamento e ms caractersticas de fluxo do material obtido. Obteno de ps secos, amorfos e com elevado grau de interao frmaco-CD Coprecipitao
Muito usada em escala laboratorial obteno de complexos de incluso cristalinos com a CD.
Pouco usada em escala industrial baixo rendimento em escalas maiores, risco de formao de complexos de incluso com solventes orgnicos e longo tempo do processamento. Soluo de frmaco e CD Mudanas bruscas de temperatura ou adio de solventes orgnicos precipitao do material em forma de complexo de incluso. Fluidizao Supercrtica Desenho de partculas empregando CO 2 em estado supercrtico caractersticas nicas quanto interao.
Mtodo atxico, rpido, quimicamente estvel, de baixo custo de manuteno e com promissores resultados descritos na literatura. Tcnica experimental e com custo inicial bastante elevado. Um dos mtodos mais inovadores Caracterizao de Complexos em Soluo Diagramas de solubilidade de fases Espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear (RMN) Espectroscopia de fluorescncia e de UV-VIS Modelagem molecular Diagramas de Solubilidade de Fases Medio do efeito de complexao na solubilidade do substrato.
Permite fazer interferncias sobre a estequiometria de incluso e estimar uma constante relacionada com o grau de estabilidade do complexo formado.
Perfis de solubilidade: Tipo A: solubilidade do substrato aumenta com a concentrao de CD A L : complexo-1 ordem com respeito a CD e de 1 ou superior ordem com respeito ao substrato A p : complexo 1 em relao ao frmaco mas de 2 ou superior ordem em relao a CD-> perfil de solubilidade possui um desvio positivo da linearidade A N: interpretao mais complexa Tipo B: formao de complexos de baixa solubilidade aquosa, em alguns casos, inclusive inferior a da molcula hospedeira e que precipitam a medida que h encapsulao.
Diagramas de solubilidade de fases Extensa utilizao na caracterizao de F- CD
Baixa sensibilidade
Complexidade dos fenmenos que ocorrem entre o frmaco e a CD Ressonncia Magntica Nuclear Informaes:
- Estequiometria; - Constantes de estabilidade; - Orientao molecular do frmaco dentro da cavidade da CD; Ressonncia Magntica Nuclear Espectroscopia monodimensional de prtons mais utilizada - facilidade de interpretao -sensibilidade para os fenmenos de complexao
Experimentos bidimensionais: detalhamento estrutural de complexas estruturas contendo CDs modificadas com grau de substituio varivel
Potencial candidata aos estudos dos fenmenos de incluso Espectroscopia de fluorescncia e de UV-VI Medidas quantitativas com elevada sensibilidade
Modelagem molecular Utilizam modelos matemticos para criar modelos tericos Racionaliza e complementa a observao experimental Limitaes: tamanho e flexibilidade das CD e nm. Interaes meio aquoso Modelagem Molecular Modelizao molecular do complexo piroxicam-CD. Em geral boa correlao com o modelo experimental.
Representao da conformao mais estvel do complexo de incluso.
Caracterizao dos Complexos Slidos Mtodos trmicos Tcnicas espectroscpicas Tcnicas cristalogrficas com Raio X Tamanho e morfologia das partculas Molhabilidade Propriedades de dissoluo Mtodos Trmicos Informaes quantitativas Grau de complexao, estabilidade do sistema e cristalinidade.
Mtodos: Calorimetria diferencial exploratria, termogravimetria, cromatografia piroltica de gases. Um dos mtodos mais utilizados Tcnicas espectroscpicas
Informaes confiveis de conformao espacial dos complexos de incluso.
Espectroscopia de IV com transformada de Forrier (FTIR) e RAMAN mais utilizadas rpidas e precisas.
Resultados com limitaes intensidade das bandas referentes ao frmaco ou a CD so muito sutis.
Tcnicas Cristalogrficas Com Raio X Difrao de raio X do p mais utilizada rpida e simples.
Diferenas entre o difratograma da amostra e o perfil difratomtrico das substncias separadas formao de complexo.
O ensaio de difrao do raio X do monocristal o nico que estabelece precisamente a estrutura geomtrica do cristal.
Tamanho e Morfologia das Partculas
Revela grau de interao entre os componentes. Relaciona as propriedades morfolgicas do complexo com conduta de compresso ou perfil de dissoluo. Utilizada do desenvolvimento inicial dos complexos e no controle de qualidade durante a produo.
Mtodos: tamizao, sedimentao, microscopia tica ou eletrnica de varredura e difrao de laser.
Molhabilidade
Diferenciar complexos de incluso de misturas mecnicas de frmaco e CD.
Um mtodo simples envolve capilares contendo amostra em soluo aquosa com corante a migrao do volume de gua registrada em funo do tempo.
Um mtodo mais preciso a medio do ngulo de contato.
Propriedades de Dissoluo
Relaciona a melhora na biodisponibilidade do frmaco na forma de complexo.
do complexo Via Oral Mto grande; Raramente absorvida. Superfcie hidroflica; Membrana plasmtica Absoro do Frmaco CD Toxicidade das Ciclodextrinas Dependente da via de administrao Inocuidade a elevadas doses de ciclodextrinas (via oral) _Ciclodextrina Baixa solubilidade Precipitao microcristalina nos rins Complexos CD-colesterol Via endosenosa Danos Renais Aspectos Legais CDs Atualmente classificadas como excipiente (Farmacopia e Compndios) Utilizadas em medicamentos (recente)- possvel protagonista da terapia Utilizadas como aditivo alimentar (seguro)- CDs naturais Corporaes Farmacuticas Enfoque na admin. Parenteral das CDs modificadas aparecendo incorporadas em alguns preparados injetveis comerciais. $ Viabilidade Industrial Aspectos considerados: Preo; Pureza; Restries toxicolgicas; Capacidade de incluso de frmacos; Solubilidade aquosa intrnseca, dentre outros.
Viabilidade Industrial Tecnologia industrial
CDs modificadas
Critrios de segurana bastante controlados. CDs naturais com elevado grau de pureza Muitos ismeros e homlogos Carter heterogneo Solubilidade aquosa No limita utilizao industrial Consideraes Finais Novas tcnicas p/ complexos de incluso
Principalmente liofilizao e atomizao Obteno de complexos em estado slido com maior eficincia de complexao em escala industrial.
Novas pesquisas para obteno do perfil biofarmacutico desejado.
Potencializar o efeito solubilizante das CDs e direcionar o equilbrio de complexao Consideraes Finais Restries toxicolgicas tm sido superadas.
Obrigado! Referncias CUNHA-FILHO, M.S.S.; S-BARRETO, L.C.L. Utilizao de ciclodextrinas na formao de complexos de incluso de interesse farmacutico. Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v.28, n.1, p.1-9, 2007. ALEXANDRE, R. F.; BAGATINI, F.; SIMES, C. M. O. Potenciais interaes entre frmacos e produtos base de valeriana ou alho. Revista Brasileira de Farmacognosia, Joo Pessoa, v.18, n.3, p.455-463, 2008. DRUNKLER, D. A.; FETT, R.; LUIZ, M. T. B. Polmeros de ciclodextrina: caractersticas, formao de complexos de incluso e aplicaes industriais. B.CEPPA, Curitiba, v. 17, n. 1, p. 21-32, 1999. VENTURINI, C.G., et al. Propriedades e aplicaes recentes das ciclodextrinas. Qumica Nova, So Paulo, v.31, n.2, 2008.