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DEFINICIN
Las miopatas metablicas son enfermeda-
des que afectan exclusiva o predominante-
mente al msculo esqueltico, debidas a un
dficit enzimtico conocido, genticamen-
te determinado y causante de la enferme-
dad.
Se clasifican en tres grandes grupos:
A) miopatas por alteraciones en el meta-
bolismo del glucgeno (glucogenosis).
B) miopatas por alteraciones en el meta-
bolismo lipdico.
C) miopatas debidas a deficiencias de
enzimas de la cadena respiratoria mito-
condrial.
A) GLUCOGENOSIS
MUSCULARES
Se dividen en dos grandes grupos, segn
cursen con debilidad muscular o con into-
lerancia al ejercicio.
A 1) Glucogenosis que cursan con debi-
lidad muscular
1.- Glucogenosis tipo II, dficit de malta-
sa cida o Enfermedad de Pompe
Formas clnicas: Forma infantil, juvenil y
del adulto, segn la edad de comienzo y la
gravedad del cuadro clnico. Herencia
autosmica recesiva.
Forma infantil
Cuadro clnico. Edad de comienzo neona-
tal, con gran hipotona, debilidad muscu-
lar, hepatomegalia, cardiomegalia y macro-
glosia. Muerte antes de los dos aos.
Datos paraclnicos. Creatn quinasa (CK)
moderadamente elevada, enzimas hepti-
cos y lactodeshidrogenasa (LDH) eleva-
dos. Electromiograma (EMG) mioptico y
descargas pseudomiotnicas caractersti-
cas. Curva de cido lctico y respuesta a la
administracin de glucagn y epinefrina,
normales.
Diagnstico. La biopsia muscular y la cut-
nea son diagnsticas, por la morfologa y la
bioqumica. Se trata de una miopata
vacuolar severa con depsito de glucgeno
intralisosomal, amilasa sensible, y positivi -
dad para la fosfatasa cida. Ultraestruc-
turalmente, el depsito afecta a fibras mus-
culares y a otras clulas del intersticio
como fibroblastos, clulas endoteliales y
pericitos, msculo liso de paredes vascula-
res y clulas perineurales. La biopsia cut-
nea muestra el mismo depsito en fibro-
blastos y otras clulas drmicas.
Bioqumica en msculo y fibroblastos cul-
tivados: disminucin notable o ausencia de
la actividad de la alfaglucosidasa cida o
maltasa cida lisosomal. La actividad enzi-
mtica en leucocitos perifricos es indica-
tiva, pero se debe separar la maltasa cida
de otra procedencia, como la renal, que es
normal.
MIOPATAS METABLICAS
Carmen Navarro Fernndez-Balbuena
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Gentica. Existe una gran heterogeneidad
gentica, con mutaciones en la regin
codificante o zonas adyacentes del gen de
la alfaglucosidasa cida (GAA, 17q23) en
homozigosis o doble heterozigosis.
La forma juvenil es similar a la infantil, de
inicio ms tardo y progresin ms lenta.
2.- Glucogenosis tipo III, dficit de enzi-
ma desramificante o Enfermedad de
Cori-Forbes
Cuadro clnico. La sintomatologa es cam-
biente a lo largo de la vida. En el nio, la
hipotona es menos marcada y predomina
la hepatomegalia, crisis de hipoglucemia,
retraso en el crecimiento, aumento de
cuerpos cetnicos y convulsiones ocasio-
nales. Fibrosis o cirrosis ocasional.
Excepcionalmente, se ha descrito miocar-
diopata hipertrfica. En la adolescencia
los sntomas hepticos regresan y se hace
ms marcada la debilidad muscular progre-
siva, con distribucin de cinturas y afecta-
cin distal en cuadros evolucionados.
Herencia autosmica recesiva.
Datos paraclnicos. La CK est discretamen-
te elevada y los enzimas hepticos varia-
bles. La curva de cido lctico con ejerci-
cio e isquemia es anmala, con discreto
aumento de lctico. El EMG es mioptico,
pudiendo observarse descargas pseudomio-
tnicas.
Diagnstico. La biopsia muscular es muy
sugestiva, especialmente en el adolescente
o adulto, pero el diagnstico se debe con-
firmar bioqumicamente. Se trata de una
miopata vacuolar severa con depsito de
glucgeno libre, amilasa sensible.
Bioqumica: disminucin notable o ausen-
cia de la actividad de la amilo 1-6-glucosi-
dasa o enzima desramificante del glucge-
no, en fibroblastos cultivados y en mscu-
lo.
G e n t i c a . Escasas mutaciones descritas en
la regin codificante o zonas adyacentes del
gen de la amilo 1-6 glucosidasa (AGL,
1p21) en homozigosis o doble heterozigosis.
3.- Glucogenosis tipo IV, dficit de enzi-
ma ramificante o Enfermedad de
Andersen
Cuadro clnico. Esta rara enfermedad es de
comienzo tpicamente neonatal, con hipo-
tona y debilidad muscular grave, hepato-
megalia, esplenomegalia, cirrosis heptica
e hipertensin portal. Miocardiopata
severa y afectacin de sistema nervioso
central (SNC). Muerte en los primeros
aos de vida, generalmente por fallo hep-
tico.
Datos paraclnicos. La CK srica est varia-
blemente aumentada. El test del cido lc-
tico y la respuesta al glucagn y a la epine-
frina son normales. El EMG es mioptico,
inespecfico.
Diagnstico. El examen ultraestructural del
msculo es diagnstico por la estructura
tpica de los depsitos de glucgeno an-
malo, o amilopectina. pticamente es una
miopata vacuolar con depsito de gluc-
geno parcialmente resistente a la digestin
con amilasa. La biopsia heptica es tam-
bin diagnstica por microscopa electr-
nica.
Bioqumica: disminucin notable o ausen-
cia de la actividad del enzima ramificante
en fibroblastos cultivados y msculo.
Gentica. Se han descrito escasas mutacio-
nes puntuales en la regin codificante del
gen (GBE1, 3p12).
A 2) Glucogenosis que cursan con into-
lerancia al ejercicio y mioglobinuria
1.- Glucogenosis tipo V, dficit de mio-
fosforilasa o Enfermedad de McArdle
Cuadro clnico. Es la glucogenosis muscular
ms frecuente y se hereda de forma autos-
mica recesiva. Los sntomas aparecen en la
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adolescencia o juventud, siendo raros en la
infancia. Es caracterstica la intolerancia al
ejercicio con mialgias, calambres muscula-
res y rigidez muscular. Alrededor de un
50% de los casos presenta crisis de mio-
globinuria tras el ejercicio intenso, y en la
mitad de stos puede desencadenarse un
fracaso renal agudo. Es tpico el llamado
"fenmeno del second wind" o recupera-
cin parcial tras un episodio de intoleran-
cia.
Datos paraclnicos. CK mod e r a d a m e n t e
elevada en periodos intercrticos y muy
elevada tras las crisis. El test del cido lc-
tico con ejercicio e isquemia muestra una
curva caractersticamente plana y discreto
aumento del amonio.
EMG con patrn mioptico o normal en
periodos intercrticos.
Diagnstico. La biopsia muscular es siempre
diagnstica, ya que la histoqumica para la
miofosforilasa es negativa. Se trata de una
miopata vacuolar moderada con depsito
de glucgeno subsarcolmico amilasa sen-
sible.
Bioqumica: disminucin notable o ausen-
cia de la actividad de la miofosforilasa en
msculo.
Gentica. Presencia de mutaciones en la
regin codificante o zonas adyacentes del
gen (PYGM, 11q13) en homozigosis o
doble heterozigosis. La mutacin ms fre-
cuente (R49X) es una mutacin "nonsen-
se".
2.- Glucogenosis tipo VII, dficit de fos-
fofructoquinasa o Enfermedad de
Tarui
Cuadro clnico. Es similar al de la enferme-
dad de McArdle, con intolerancia al ejer-
cicio, mialgias, calambres y rigidez muscu-
lar, de inicio en la juventud, aunque se han
descrito variantes.
Datos paraclnicos. CK elevada de forma
inconstante y EMG generalmente miop-
tico.
Diagnstico. La biopsia muscular es diag-
nstica por la negatividad histoqumica de
la fosfofructoquinasa (PFK). Morfolgi-
camente es una miopata vacuolar con
depsito de glucgeno subsarcolmico que
se digiere parcialmente con la amilasa.
Bioqumica: disminucin notable o ausen-
cia de la actividad de PFK en msculo.
Gentica. Gran heterogeneidad, con diver-
sas mutaciones descritas en el gen (PFKM,
12q13.3) en homozigosis o doble heterozi-
gosis.
4.- Otras glucogenosis musculares menos
frecuentes
Dficits de fosorilasa b quinasa o glucoge-
nosis VIII, fosfoglicerato quinasa (PFK),
fosfoglicerato mutasa (PGAM) y lactato
deshidrogenasa (LDH). Son formas leves,
con intolerancia al ejercicio y mialgia, de
inicio en la adolescencia o juventud. La
biopsia muscular no es especfica y el diag-
nstico se realiza con las determinaciones
bioqumicas pertinentes en msculo.
B) MIOPATAS LIPDICAS
Estas enfermedades se caracterizan por la
alteracin en el transporte de los cidos
grasos de cadena larga al interior de la
mitocondria donde son metabolizados
mediante un proceso denominado b-oxi-
dacin, proporcionando la energa necesa-
ria al msculo. Adems del msculo pue-
den estar afectados otros tejidos, especial-
mente el hgado, corazn y el SNC, dando
lugar a cuadros clnicos diferentes.
1.- Dficit primario de carnitina muscu-
lar
Clnica. Se trata de una enfermedad auto-
smica recesiva por dficit de carnitina,
encargada de transportar los cidos grasos
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de cadena larga a la mitocondria.
Se inicia en la infancia y cursa con cardio-
miopata progresiva en el 50 % de los
casos, fallo cardiaco y miopata con debili-
dad proxima y de tronco. Ocasionalmente
puede haber encefalopata.
Diagnstico. La biopsia muscular es carac-
terstica y muestra numerosos acmulos de
lpidos neutros, sobre todo en las fibras de
tipo 1. Se puede encontrar depsitos en
corazn e hgado. El diagnstico de certeza
requiere la determinacin de los niveles de
carnitina en msculo.
Gentica. El gen que codifica el transporta-
dor de carnitina se ha clonado y localizado
en el cromosoma 5q31.
2.- Dficit sistmico de carnitina
Clnica. Enfermedad de herencia autosmi-
ca recesiva. Se inicia en la infancia y cursa
con hipotona, debilidad muscular, mio-
cardiopata, encefalopata hipoglucmica,
retraso en el crecimiento y anemia.
Diagnstico. El diagnstico es bioqumico,
con niveles de carnitina reducidos en
fibroblastos cultivados y en otros tejidos
como hgado, corazn y rin.
Hay formas de deficiencia de carnitina sis-
tmica secundaria a sndrome de Fanconi,
defectos de la cadena respiratoria mitocon-
drial o insuficiencia renal aguda.
3.- Dficit muscular de Carnitil-
Palmitoil Transferasa (CPT II)
Clnica. De herencia autosmica recesiva,
se inicia en la primera o segunda dcada de
la vida. Los sntomas se desencadenan por
el ejercicio prolongado y consisten en cri-
sis de mialgias, calambres, debilidad mus-
cular y rigidez con mioglobinuria, y en
casos severos fracaso renal agudo. Las crisis
se favorecen con el ayuno, la fiebre, el fro
o el "stress". Caractersticamente cuando
se desencadena una crisis no se puede fre-
nar su evolucin.
El aumento de CK en las crisis es muy ele-
vado, pudiendo llegar a cifras de 100 veces
lo normal o ms.
Diagnstico. La biopsia muscular es inespe-
cfica y en los periodos intercrticos suele
ser normal. Si la biopsia se realiza tras una
crisis, se encuentran infiltrados inflamato-
rios, necrosis y miofagia que pueden difi-
cultar el diagnstico correcto.
El diagnstico se realiza mediante la deter-
minacin de la actividad de la CPT en
msculo, leucocitos o fibroblastos.
4.- Otras formas de dficit de Carnitil-
Palmitoil Transferasa
Se distingue una forma neonatal fatal que
cursa con crisis severas de hipoglucemia,
esteatosis generalizada y muerte a los pocos
das de vida. Caractersticamente los nios
presentan mltiples malformaciones org-
nicas como displasia renal qustica, nefro-
megalia, microgiria, hemorragia subarac-
noidea y dismorfismo facial.
La forma infantil presenta crisis de hipo-
glucemia, letargia, convulsiones, hepato-
megalia, fallo renal, cardiomegalia y arrit-
mia, con dao cerebral secundario.
El diagnstico se realiza mediante la deter-
minacin de la actividad de la CPT II, que
suele menor del 10 % del normal.
C) MIOPATAS
MITOCONDRIALES
La mayor parte de las enfermedades mito-
condriales son de herencia materna debido
a mutaciones en el DNA mitocondrial,
aunque se han descrito casos de herencia
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autosmica por mutaciones en el DNA
nuclear que codifica protenas mitocon-
driales. A menudo, la biopsia muscular es
muy caracterstica, con "fibras ragged-red"
o "rojo rasgadas"(FRR) y aumento de la
actividad de la succino deshidrogenasa
(SDH) indicativas de proliferacin mito-
condrial, y fibras citocromo oxidasa
(COX) negativas.
La gran mayora se manifiesta en la edad
adulta, aunque los siguientes cuadros pue-
den aparecer en la infancia o en la adoles-
cencia.
1.- Oftalmoplejia externa progresiva
(PEO)
Clnica. De inicio en la adolescencia o
juventud, cursa con miopata ocular aisla-
da, con ptosis palpebral bilateral y debili-
dad de los msculos extraoculares. Es fre-
cuente la debilidad muscular proximal,
con intolerancia al ejercicio. Se puede aso-
ciar encefalopata y retinopata.
La biopsia muscular muestra FRR y fibras
COX negativas.
Gentica. En el 50% o ms de los casos se
observan grandes deleciones o duplicacio-
nes (o ambas) del DNA mitocondrial. Se
han descrito mutaciones puntuales en el
gen del tRNAleu de herencia materna,
tambin asociadas a cuadros de MELAS
(acrnimo de MyoEncephalopathy, Lactic
Acidosis and Stroke-like episodes).
Menos frecuentemente, la herencia puede
ser autosmica recesiva o dominante, debi-
do a deleciones mltiples del DNA mito-
condrial secundarias a defectos de genes
nucleares.
2.- Sndrome de Kearns-Sayre
Clnica. De inicio en la niez o adolescen-
cia, se caracteriza por oftalmoplejia exter-
na progresiva, retinitis pigmentaria, ataxia,
retraso en el crecimiento, sordera neuro-
sensorial, alteraciones de la conduccin
cardiaca y aumento de protenas en lquido
cfalo-raqudeo (LCR). Puede haber alte-
raciones endocrinas asociadas. Es fatal en
la segunda o tercera dcada de la vida. La
mayora de los casos son espordicos.
La biopsia muscular muestra FRR y fibras
COX negativas.
Gentica. El 90 % de los pacientes presen-
ta reordenamientos del DNA mitocon-
drial (deleciones, duplicaciones o ambas).
3.- Epilepsia mioclnica con fibras rag-
ged-red (MERRF)
Clnica. De inicio en la juventud tarda o
en el adulto, cursa con epilepsia mioclni-
ca, ataxia y debilidad muscular, aunque
existe una gran heterogeneidad clnica,
incluso intrafamiliar. Se han descrito casos
con demencia, neuropata perifrica, sor-
dera, atrofia ptica, talla corta, lipomas
mltiples y paraparesia espstica.
Puede haber aumento del cido lctico
srico y en LCR.
La biopsia muscular presenta, aunque no
siempre, FRR y fibras COX negativas.
Gentica. El 80 % de los casos est asocia-
do a una mutacin puntual del gen
tRNAlys, aunque se ha descrito otra muta-
cin en el gen del tRNAser, tambin aso-
ciada a un sndrome similar al MERRF. Es
frecuente encontrar cuadros superpuestos
entre MERRF y MELAS con una muta-
cin caracterstica en el gen del tRNAser.
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