Portafolio 2 Bien

Alumno: Villegas Snchez Wosbal Dr.
Aurelio Flores Garca Unidad de aprendizaje:

Inmunologa 2A

INDICE

HISTORIA DE LA INMUNOLOGIA 1
LADY MARY MONTAGU 1
EDWARD JENNER 2
LUIS PASTEUR 2
METEHNIKOFF 2
EMIL VON BEHRING 2
ALMROTH WRIGHT 3
PAUL EHRLICH 3
ROBERT KOCH 3
PORTIER, RICHET Y LA ANAFILAXIA 3
GENERALIDADES DEL SISTEMA INMUNE 4
RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS (MEDULA SEA Y TIMO) 8
Timo 8
Medula sea 10
RGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES SECUNDARIOS 11
Bazo 11
Ganglios linfticos 11
CLULAS DEL SISTEMA INMUNE 12
-Linfocitos T 12
-Linfocitos B. 12
-Neutrfilos. 12
-Monocitos. 12
-Macrfagos. 12
-Basfilos. 12
-Mastocitos. 13
-Eosinfilos. 13
MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE 14
-Inmunoglobulinas. 14
-Molculas de adhesin. 15
-Citocinas 15
- Quimiocinas 16
.- RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS. 17
- Antgenos. 18
- Determinantes antignicos (eptopes). 18
- Inmungenos. 19
- Hapteno o acarreador. 19
- Presentacin de antgenos. 20

ONTOGENIA Y FILOGENIA DEL SISTEMA INMUNE 21
Alumno: Villegas Snchez Wosbal Dr. Aurelio Flores Garca Unidad de aprendizaje:
Inmunologa 2A
TIPOS DE RESPUESTA INMUNE 32
INMUNIDAD INNATA. SU IMPLICACIN EN LA CLNICA MDICA. 32
Barreras naturales de defensa. 32
Fagocitosis por macrfagos. 32
Sistema del complemento: 34
Va Clsica. 34
Va alterna. 35
Va de las lectinas. 35
Respuesta inflamatoria, Monocitos. Clulas natural killer.Enzimas proteolticas (lisozimas, catepsinas,
etc.).Receptores tipo Toll PAMPs y Peptidos naturales antimicrobianos (beta-defensinas) 36
INMUNIDAD ADAPTATIVA. SU IMPLICACIN EN LA CLNICA. 41
Inmunidad mediada por linfocitos T (Respuesta celular). 41
Complejo Principal de Histocompatibilidad. (Molculas de clase I y II). 42
Reconocimiento de antgenos. (T CD4 y CD8) 43
Receptor de clulas T (TCR). 44
Activacin de linfocitos T. 44
Citocinas y molculas coestimulatorias en la activacin de clulas T. 45
Clulas presentadoras de antgenos a las clulas T. 46
Subgrupos de clulas T. 46
Inmunidad mediada por linfocitos B (Respuesta humoral) 50
Reconocimiento de antgenos. 50
Receptor de clulas B (BCR). 50
Activacin de clulas B 50
Proliferacin y diferenciacin de linfocitos B. 51
Produccin de anticuerpos por clulas plasmticas.(IgD, IgM, IgG, IgA, IgE). 51
Procesos biolgicos mediados por anticuerpos : 52
MECANISMOS DE INMUNOREGULACIN 52
TOLERANCIA CENTRAL. 52
TOLERANCIA PERIFRICA. 53
CLULAS T REGULADORAS. 54
ANERGIA 55
APOPTOSIS 58
INMUNIDAD CONTRA ORGANISMOS PATGENOS 60
INMUIDAD CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES : 60
Staphylococcus aureus. 60
INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES : 61
Micobacterias (Tuberculosis, lepra). 61
INMUNIDAD CONTRA LOS HONGOS : 62
Cndida albicans 64
INMUNIDAD CONTRA LOS VIRUS : 64
Virus de la hepatitis A. B y C. 66
INMUNIDAD CONTRA LOS PARASITOS INTRACELULARES : 67
Plasmodium falciparum 67
Inmunidad innata frente a los parsitos 67
Inmunidad adaptativa frente a los parsitos 67
Evasin inmunitaria por parte de los parsitos 67

Inmunologa 2A
TRASTORNOS DE HIPERSENSIBILIDAD 68
RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD (CLASIFICACIN DE GELL Y COOMBS) 68
Causas de enfermedades por hipersensibilidad. 68
Autoinmunidad. 68
Reacciones contra los microbios. 68
Reacciones contra antgenos ambientales. 68
4. La lesin tisular puede deberse a linfocitos T que inducen inflamacin o m atan directamente a las
clulas diana; tales trastornos se llaman trastornos por hipersensibilidad del tipo IV. 68
TIPO I: REACCIN DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA MEDIADA POR IGE 69
TIPO II: REACCIN DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDA POR ANTICUERPOS 69
TIPO III. REACCIONES MEDIADAS POR COMPLEJOS INMUNES 71
Patogenia de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos 71
TIPO IV. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CLULAS 72
Enfermedades causadas por los linfocitos t 72
Hipersensibilidad de tipo retardado 73
Enfermedades causadas por los linfocitos T citotxicos 73
TIPO I.- REACCIN DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA MEDIADA POR IGE 73
Caractersticas generales de las reacciones inmunitarias dependientes de la IgE 73
Produccin de IgE 74
Naturaleza de los alrgenos 74
Activacin de los linfocitos Th2 74
Efectos biolgicos de los mediadores de la hipersensibilidad inmediata 75
VACUNAS 76
ASPECTOS TERICOS 76
Adyuvantes e inmunomodulares 78
Inmunizacin pasiva 78
INTERFERONES 78
INMUNODEFICIENCIAS 80
INMUNODEFICIENCIAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS 80
Caractersticas generales de las enfermedades por inmunodeficiencia 80
INMUNODEFICIENCIAS CONGNITAS (PRIMARIAS). 80
Defectos en la inmunidad innata 80
Inmunodeficiencias combinadas graves 81
INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS (SECUNDARIAS). 82
INMUNOLOGA DE TRASPLANTES 83
Respuestas inmunitarias a los aloinjertos y el reconocimiento de los aloantgenos 84
Patrones y mecanismos de rechazo del aloinjerto 85
Prevencin y tratamiento del rechazo del aloinjerto 86
Mtodos para reducir la inmunogenicidad de los aloinjertos 87
Transfusiones sanguneas y antgenas de los grupos sanguneos ABO Y Rh 87
INMUNOLOGA DE TUMORES 88
Caractersticas generales de la inmunidad antitumoral. 88
Antgenos tumorales 88
Antgenos especficos de tumores (TSA) 89
Antgenos asociados a tumores (TAA). 89

Inmunologa 2A
Induccin de respuestas antitumorales de linfocitos T. 90
Evasin de respuestas inmunitarias por parte de los tumores 90
Vacunacin con antgenos tumorales 91
Oncogenes 91
NEOPLASIA 92
Genes supresores de tumor 92
PATOLOGAS A DISCUSIN 93
LEUCEMIA 93
PSORIASIS 93
DERMATITIS POR CONTACTO 94
SNDROME DE DIGEORGE. 94
DENGUE 96
TUBERCULOSIS. 96
FIEBRE TIFOIDEA. 98
ARTRITIS REUMATOIDE. 99
CELULITIS. 101
LEPRA 103
CANDIDIASIS 104
PALUDISMO 105
ASMA BRONQUIAL. 108
RINITIS ALRGICA. 108
DERMATITIS ATPICA 109
SHOCK ANAFILCTICO 109
FIEBRE REUMTICA. 109
ENFERMEDAD DE GRAVES (HIPERTIROIDISMO). 110
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO. 111
GLOMERULONEFRITIS POSTESTREPTOCOCICA 112
INMUNOLOGA EN LA INFECCIN DE LA HEPATITIS B Y C 112
EL SNDROME HIPER IGM LIGADO AL X 118
INMUNIDAD EN EL VIH 121
INMUNIDAD EN CNCER (PRSTATA Y MAMA) 126
RECHAZO A INJERTO 129
Inmunologa 2A

I
Introduccion

El trmino inmunidad deriva de la palabra latina immunitas, que se refiere a la
proteccin frente a procesos legales de que disfrutaban los senadores romanos mientras
permanecan en el ejercicio de su cargo. Histricamente, el trmino inmunidad ha hecho
referencia a la proteccin frente a la enfermedad y, de forma ms especfica, frente a las
enfermedades infecciosas. Las clulas y las molculas responsables de la inmunidad
constituyen el sistema inmunitario, y a su respuesta conjunta y coordinada a la
introduccin de sustancias extraas se le llama respuesta inmunitaria. La funcin
fisiolgica del sistema inmunitario es la defensa contra los microbios infecciosos. Sin
embargo, incluso sustancias extraas no infecciosas pueden desencadenar respuestas
inmunitarias. Adems, en algunas situaciones, los mecanismos que normalmente
protegen a los individuos de la infeccin y eliminan las sustancias extraas tambin son
capaces de provocar lesiones tisulares y enfermedad. Por tanto, una definicin ms
concreta de la respuesta inmunitaria es la de una reaccin a los componentes de los
microbios, as como a macromolculas, como protenas y polisacridos y pequeas
sustancias qumicas, que son reconocidos como extraos, in dependientemente de la
consecuencia fisiolgica o patolgica de tal reaccin. En ciertas situaciones, incluso
molculas propias pueden desencadenar respuestas inmunitarias (lo que se llama
respuestas auto inmunitarias). La inmunologa es el estudio de las respuestas inmunitarias
en este sentido amplio y de los acontecimientos celulares y m moleculares que se
producen despus de que un organismo se encuentra con microbios y otras
macromolculas extraas.
La defensa contra los microbios esta medida por las reacciones tempranas de la
inmunidad adaptativa. La inmunidad innata constituye la primera lnea de defensa contra
los microbios. Consta de mecanismo de defensa celulares bioqumicos que existen antes
incluso de la infeccin y que pueden responder con rapidez a ella. Estos mecanismos
Inmunologa 2A

II
reaccionan con los microbios y con los productos de las clulas
daadas y responden de una forma prcticamente idntica a infecciones repetidas.
Los principales componentes de la inmunidad innata son:
Barreras fsicas y qumicas, como el epitelio y la sustancias qumicas
microbicidas producidas en la superficie del epitelio
Clulas fagocticas, clulas dendrticas y linfocitos catalticos naturales
Protenas sanguneas, incluidos miembros del sistema de complemento y
otros mediadores de la inflamacin
Protenas llamadas citosinas, que regulan t coordina muchas de las
actividades de las clulas de inmunidad innata.
Los mecanismos de la inmunidad innata son especficos frente a estructuras
que son comunes a grupos de microbios relacionados y pueden no distinguir
diferencias ligeras entre microbios. Al contrario que la inmunidad innata, hay otras
respuestas inmunitarias y estimuladas por la exposicin a microorganismo infeccioso
que aumentan en magnitud y capacidades defensivas con cada exposicin sucesiva a
un microbio en particular. Debido a que esta forma de inmunidad surge como
respuesta a la infeccin y se adapta a ella, se denomina adaptativa, las
caractersticas definidoras de la inmunidad adaptativa son una exquisita
especificidad frente a molculas diferentes y una capacidad de recordar y responder
de la forma ms intensa a exposiciones repetidas al mismo microbio.
El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer y reaccionar a un gran
a un gran nmero de sustancias de sustancias microbianas y de otro tipo. Adems,
tiene una extraordinaria capacidad de distinguir entre diferentes microbios y
molculas, incluso estrechamente relacionada y por esta razn tambin se le
denomina a inmunidad especifica. Los principales compuestos de la inmunidad
adaptativa son clulas llamadas linfocitos y sus productos de secrecin, como los
anticuerpos. Las sustancias ajenas que suscitan respuestas inmunitarias especficas o
son reconocidas por linfocitos o anticuerpos se llaman antgenos.
Inmunologa 2A

1

Historia de la inmunologia
La inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos
trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. La primera
referencia escrita sobre los fenmenos de la inmunidad se encuentra en Tucidides, el gran
historiador de las guerras peloponesas, al describir una plaga en Atenas, que deca que
solo quienes se haban recuperado de la misma podan cuidar a los enfermos porque no
contraeran el padecimiento una segunda vez.
La humanidad siempre ha sido afectada por enfermedades, las cuales se le atribuan
a maleficios o castigos divinos. Hipcrates neg rotundamente esto y el las adjudicaba a
otros factores como el clima, agua, tierra y hbitos de las personas. Se saba que las
enfermedades se poda transmitir de persona a persona cuando tienen una connivencia
muy estrecha es as como naci el concepto de contagio, donde las enfermedades con
causadas por microbios, organismo que no son visibles por el ojo humano. Conforme paso
el tiempo se fueron descubriendo algunos grmenes causantes de enfermedad, con ayuda
del microscopio.
Lady Mary Montagu

En la antigedad, los persas y los
turcos sabia que la viruela poda evitarse,
pues sometan a sujetos sanos a ciertas
practicas, el cual se inoculaba con el
polvo de las costras recogidas de los
enfermos de viruela, donde las personas
encargadas de recoger dichas costras
eran las personas mas ancianas. Este
fenmeno impact a Lady Mary Montago
y fue la quien movi
internacionalmente
este mtodo, iniciando
en sus hijos.

Inmunologa 2A

2
Edward
Jenner

Se conoca a
nivel social, que las
vacas desarrollaban
una forma moderada de viruela en las
zonas cadentes de pelo, las seoras
ordeadoras se infectaban con viruela de
las vacas durante la recoleccin de leche,
desarrollaban una forma benigna de la
enfermedad lozalizada en las manos,
denominada vaccinia y que las persona
que jabian padecido de vaccinia eran
muy resisente a la
vieruela humana.
Luis pasteur

El estudiaba las
maneras diversas de proteger a los animales
que daban un aporte econmico en contra
de diversas enfermedades, por lo cual logra
disminuir la virulencia de los
microorganismo. Pasteur estaba
acostumbrado a ver enfermar y morir a las
aves por el clera recientemente cultivado,
el cual se dio cuenta que los animales
inoculados con cultivos envejecidos resistan
a la inoculacin de los cultivos envejecidos
resistan a las onoculacion de los cultivos
frescos. Tambin se pudo
percatar de que algunos microorganismos
cultivados a temperaturas superiores a las
optimas dejaban de ser virulentas pero
exhiban actividad protectora. Pero, el
descubirmiento mas reconocido de Pasteur
fue el desarrollo de la vacuna contra la rabia.
Metehnikoff
Su posicin era el
estudio de las frgiles y
diminutos animales de
agua dulce y salada,
trabajo con larvas de las estrellas de mar y
con pulgas de agua surgiendo hacia la teora
de la inmunidad. Mucha gente pensaba que
el mecanismo de defensa mas importante
que poseina los seres vivos era precisamente
la fagocitosis y su teora fagocitica de la
inmunidad el cual llego a ser tan popular que
en una comedia El dilema del doctor
destaca; Estimular la fagocitosis la mejor
manera de mantener la
salud
Emil Von Behring
Emil Von y Kitasato
haban conservado que
el suero de los individuos que haban
enfermeado de difteria y posteriormente
haban recuperado, tenan la propiedad de
neutralizar los efectos nocivos del
microorganismo infectante. Los factores
Inmunologa 2A

3
neutralizantes de las toxinas,
presentes en el suero de los individuos
convalecientes, se llamaron antitoxinas y
posteriormente se bautizaron como
anticuerpos. En el ao de 1890 ka teora
humoral tomo gran auge y proliferan los
intentos de curacin de los individuos
enfermos por la inyeccin de suero de
animales inmunizados. Tuvo tanto xito su
seroterapia que funfo el Instituto Behring.
Actualmente se usan sueros antivenenos de
alacrn y serpiente en humanos.
Almroth Wright
Propuso primero y
demostr despus, que en
el suero de los animales
inmune haba sustancias
que optimizaban el proceso
de la fagocitosis, motivos por el cual estas
sustancias se llamaron opsoninas.
Paul Ehrlich
Propuso la
primera teora para
explicar la produccin
de anticuerpos llamada
Terodia de la cadena lateral
tambin demostr que los anticuerpos
producidos por la madre durante la
gestacin suelen pasar a la circulacin del
producto brindndole proteccin.
Robert Koch
Paso aos trabajando sobre la
tuberculosis. El cual
descubri el bacilo de la
enfermedad.
Experimento con
cobayos y despus en
humanos para
finalmente tener una evidencia de la llamada
hipersensibilidad celular o tardia
Portier, Richet y la anafilaxia
Paul Portier y Charles Richet
trabajaron con propiedades toxicas de las
medusas Physalia y Actinaria,
administrndola en perros que 20 dias antes
ya haban recibido una primera dosis del
mismo material, ocasionando sntomas de
asfixia, parlisis, diarrea y hematemesis para
despus fallecer, a este fenmenos se le dio
el nombre de anafilaxis.

Alumno: Villegas Snchez Wosbal Dr. Aurelio Flores Garca Unidad de aprendizaje: Inmunologa 2A

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Generalidades del
sistema inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Mecanismo de defensa
antes de que la infeccin
se produzca
Se produce una respuesta
a la infeccin y se adopta a
sta
1. Barreras fsicos y
qumicos
2. Clulas fagociticas
linfocitos
3. Protenas de la
sangre y citocinas
Especificidad precisa y
capacidad de recordar y
responder con ms
intensidad a la a la
exposicin repetida a un
mismo microorganismo.

5

Inmunidad Humoral
Moleculas de la sangre Anticuerpos
Antigenos
Linfocitos T
Inmunidad activa
Se contacto con
antgenos
Virgenes
Linfocitos B
Principal mecanismo
de defensa
Inmunidad Celular
Inmunidad Humoral
Fagocitosis

6

Caractersticas
principales de las
respuestas inmunitarias
adaptativas
Especificidad Garantiza que los distintos antgenos desencadenen respuestas
especificas

Diversidad Capacita al sistema inmunitario para responder a una amplia variedad de
antgenos

Memoria Conduce a una amplificacin de las respuestas ante la exposicin repetida al
mismo antgeno

Especializacin genera respuestas que son adecuadas para defenderse contra distintos
tipos de microorganismos

Autolimitacin Permite al sistema inmunitario responder ante el contacto con nuevos
antgenos

No respuesta contra si mismo evita la lesin del husped durante las respuesta frente
a antgenos extraos

7

Inmunologa 2A
8

rganos linfoides primarios (Medula sea y timo)
Los tejidos linfticos se clasifican en rganos generadores, tambin llamados rganos
linfticos primarios o centrales, donde los linfocitos expresan por primera vez receptores para el
antgeno y consiguen la madurez fenotpica y funcional y en rganos perifricos, tambin llamados
rganos linfticos secundarios, donde se inician y desarrollan las respuestas del linfocito a
antgenos extraos.
Los linfocitos se desarrolan a partir de clulas troncales de la medula osea y maduran en
los rganos linfticos generativos (medula osea y timo para los linfocitos B y T, respectivamente)
despus circulan a travs de la sangre a los rganos linfticos secundarios (ganglios linfticos,
bazo, tejidos linfticos regionales como los tejidos linfticos asociados a mucosas). Los linfocitos T
maduros dejan el timo, pero los linfocitos b inmaduros abandonan la medula osea y completan su
maduracin en los rganos linfticos secundarios. Los linfocitos vrgenes pueden responder a los
antigenos extraos en estos tejidos linfticos secundarios o volver mediante el drenaje linftico la
sangre y recircular a travs de otros rganos linfticos secundarios.
Timo
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El timo es el lugar de maduracin del linfocito T, este
es un rgano bilobulado situado en la regin anterior del mesatino. Cada lbulo se divide en
multiples lobulos por medio de
tabiques fibrosos y cada lbulo
consta de una corteza externa y
una medula interna.
La corteza contiene un
cumulo denso de linfocitos T y la
medula que se tie de forma ms
tenue esta poblada de forma ms
escasa por linfocitos. Los
macrfagos y las clulas
dendtriticas derivados de la
medula osea se encuentran
exclusivamente en la medula.
Los linfocistos en el timo,
tambin denominados, timocitos,
son linfocitos T en varios estadios
de maduracin. Se cree que las
clulas que estn comprometidas en la lnea de linfocitos T se desarrollaron en la medula osea a
partir de clulas progenitoras linfoides comunes, entran en la circulacin y se alojan en la corteza
del timo a travs de los vasos sanguneos. La maduracin adicional en el timo comienza en la
corteza a medida que los timocitos maduran, migran hacia la medula, de manera que esta
contiene, linfocitos T maduros y entran en la sangre y los tejidos linfticos perifricos.

Inmunologa 2A
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Medula sea
La medula osea es el lugar de generacin de la mayora de las clulas sanguneas circulantes
maduras, incluidas los eritrocitos, los granulocitos y los monocitos y el lugar donde tienen lugar los
primeros acontecimientos madurativos de linfocitos B.

La generacin de todas las clulas sanguneas (hematopoyesis) ocurre al principio, durante el
desarrollo fetal, en los islotes sanguneos del saco vitelino y en el mesnquima paraaortico,
despus se desplaza al hgado y cambia a la medula osea.

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rganos y tejidos linfoides secundarios

Bazo

Este es un rgano muy vascularizado, cuyas principales
funciones son eliminar sanguneas viejas y daadas y
partculas de la circulacin e iniciar respuestas
inmunitarias adaptativas frente a antgenos de
transmisin hemtica.
En esta imagen nos ilustra las zonas de linfocitos T y B que
componen la pulpa blanca, as como tambin nos muestra
una seccin del bazo con una arteria junto con una vaina
linftica y su folculo linftico del centro germinal.

Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos son rganos linfticos secundarios
vascularizados y encapsulados con caractersticas
anatmicas que favorecen el inicio de respuestas
inmunitarias adaptativas frente a antgenos transportados
por los vasos linfticos.

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Clulas del sistema inmune

-Linfocitos T
Los linfocitos son las clulas ms caractersticas de la inmunidad adaptativa, y son las nica clulas
del cuerpo que expresan receptores para el antgeno distribuidas de manera clonal, cada uno con
una especificidad exquisita frente a una determinante antigno diferente.
-Linfocitos B.
Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende la inmunidad mediada por anticuerpos
con actividad especfica de fijacin de antgenos. Las clulas B, que constituyen un 5 a 15% del
total de linfocitos, dan origen a las clulas plasmticas que producen anticuerpos.
-Neutrfilos.
Los neutrfilos son un tipo de glbulo blanco, de tipo de granulocito, cuya principal funcin es
fagocitar y destruir a bacterias y participar en el inicio del proceso inflamatorio. Los neutrfilos se
caracterizan por tener un ncleo lobulado y gran cantidad de grnulos y lisosomas en su
citoplasma con diferentes contenidos que les permiten realizar sus funciones especficas.
-Monocitos.
El monocito es un leucocito del tipo agranulocito. Entre otros aspectos se caracteriza por tener un
ncleo arrionado. Representa del 2 al 9% del total de los leucocitos circulantes por los vasos
sanguneos. Puede pasar a los tejidos donde se convierte en macrfago. Adems de llevar a cabo
la fagocitosis puede actuar como clula presentadora de antgenos.
-Macrfagos.
Son grandes clulas derivadas de los monocitos sanguneos, que penetran de la sangre al
conectivo y se transforman en macrfagos. Los macrfagos residentes en el conectivo pueden
proliferar y formar ms macrfagos. Son difciles de detectar en cortes teidos con H-E, salvo que
se hallen en activa fagocitosis. Su funcin es mantener la integridad del conectivo removiendo
sustancias extraas o detritos celulares adems, participan de la respuesta inmune presentando
antgenos fagocitados a clulas linfocticas. Para eliminar grandes partculas extraas, los
macrfagos se fusionan y forman clulas gigantes multinucleadas.
-Basfilos.
Los basfilos conforman el tipo de leucocito menos abundante en sangre. Tiene ncleo irregular,
difcil de ver por la granulacin basfila que lo cubre casi siempre. Tamao semejante al de los
segmentados. Se denomina basfilo a cualquier clula que se tie fcilmente con colorantes
bsicos (hematoxilina principalmente). Sin embargo, cuando se emplea este trmino sin ninguna
Inmunologa 2A
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aclaracin adicional, suele referirse a uno de los tipos de leucocitos
(glbulos blancos de la sangre) de la familia de los granulocitos.

-Mastocitos.
Los mastocitos o clulas cebadas son clulas del tejido conjuntivo, originadas por clulas
mesnquimatosas. Pertenecen a los mieloidocitos o clulas mieloides. Se originan en las clulas
madre de la mdula sea, actuando en la mediacin de procesos inflamatorios y alrgicos. Se
encuentran en la mayora de los tejidos del cuerpo y sintetizan y almacenan histamina (sustancia
envuelta en los procesos de reacciones alrgicas) y heparina (sustancia anticoagulante), entre
otros elementos.
-Eosinfilos.
El eosinfilo es un granulocito pequeo derivado de la mdula sea, tiene una vida media en la
circulacin de 6 a 12 horas antes de migrar a los tejidos en donde permanece por varios das, su
desarrollo en la mdula sea es estimulado por interleucina-5, interleucina 3 y factor estimulante
de colonias granulocito-macrfago. Su ncleo bilobulado es caracterstico y sus grnulos
citoplsmicos son distintivos, estas protenas granulares son responsables de muchas funciones
proinflamatorias, principalmente en la patognesis de las enfermedades alrgicas, como clula
efectora de hipersensibilidad inmediata, as como en la muerte de parsitos

Inmunologa 2A
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Molculas del sistema inmune
-Inmunoglobulinas.
Los anticuerpos circulantes (tambin conocidos como inmunoglobulinas) son glucoproteinas
solubles que reconocen y se unen especficamente a los antgenos. Estn presentes en el suero ,
liquidos tisulares y las membranas celulares. Su funcin es ayudar a eliminar a los
microogranismos que producen esos antgenos. Los anticuerpos tambin actan como receptores
de antgenos unidos a la membrana en los linfocitos B y desenpean funciones clave en la
diferenciacin de los linfocitos B. Existen 5 clases de anticuerpos en los mamferos: IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE. En los seres humanos tambin se han definido cuatro subclases de IgG y dos de IgA. De
este modo, en conjunto hay nueve isotipos: IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD e IgE.Los
anticuerpos tienen una estructura bsica de cuatro cadenas polipeptidicas: dos cadenas ligeras
idnticas y dos cadenas pesadas idnticas. Aproximadamente a los 110 ultimos aminocidos N
terminales de las cadenas ligeras y pesadas tienen una secuencia muy variable; se les denomina
regiones variables VL y VH, respectivamente. Los sitios donde los anticuerpos se unen a los
antgenos especficos frente a la forma tridimensional de su diana, el determinante antignico o
epitopo. La afinidad de los anticuerpos es la medida de la fuerza de la interaccion entre el sitio de
combinacin del anticuerpo (paratopo) y su epitopo. La avidez de un anticuerpo depende de su
numero de sitios de unin y su capacidad para atraer eptopos mltiples del antgeno: cuantos
ms epitopos se unan mayor es su avidez.

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-Molculas de adhesin.
Las molculas de adhesin son un conjunto de protenas que se encargan de mantener en
contacto dos clulas para su mejor comunicacin, ya sea para la defensa inmune o para su
organizacin estructural. Regulan el crecimiento, diferenciacin, forma y movilidad de las clulas.
La gran mayora son glicoprotenas transmembrana y poseen un dominio citoplasmtico que se
conecta con el citoesqueleto. Las clulas pueden modular sus interacciones con otras clulas o con
endotelios por medio de la afinidad.
Se reconocen 4 familias de molculas de adhesin:
CADHERINAS
SELECTINAS
INTEGRINAS
INMUNOGLOBULINAS

-Citocinas
Las citocinas son protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen u otros tipos
celulares. Son los agentes responsables de la comunicacin intercelular, inducen la activacin de
receptores especficos de membrana, funciones de proliferacin y diferenciacin celular,
quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la secrecin de inmunoglobulinas. Son producidas
fundamentalmente por los linfocitos y los macrfagos activados, aunque tambin pueden ser
producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), clulas endoteliales, epiteliales, adipocitos y
del tejido conjuntivo. Segn la clula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito),
monocinas (monocitos, precursores de los macrfagos), adipoquinas (clulas adiposas o
adipocitos) o interleucinas (clulas hematopoyticas). Su accin fundamental es en la regulacin
del mecanismo de la inflamacin. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias
Inmunologa 2A
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El TNF-alfa es producido fundamentalmente por monocitos y macrfagos en respuesta a antgenos
bacterianos, tales como el LPS, siendo esta citocina el principal responsable del shock sptico
asociado a bacteriemias. Tambin puede ser producido por linfocitos T y B, NK, fibroblastos y
mastocitos. Junto con la IL-1 est implicado en los procesos inflamatorios derivados de los
procesos infecciosos, elevando la temperatura corporal y produciendo caquexia y sueo al actuar
sobre el SNC. Por otra parte, induce la expresin de molculas de adhesin y estimula la
produccin de IL-8 por clulas del endotelio vascular, lo que contribuye a la extravasacin de
linfocitos, neutrfilos y monocitos. El TNF-beta, o linfotoxina, es producido exclusivamente por
linfocitos T activados, aunque se une a los mismos receptores que el TNF-alfa e induce funciones
similares.
- Quimiocinas
Su nombre proviene de citocinas quimiotcticas a que muchas de ellas poseen propiedades
quimioatrayentes, regulando el trasvase de leucocitos hacia rganos y tejidos. Las quimiocinas
secretadas se unen a proteoglicanos y a protenas de la matriz extracelular donde se cree
permanecen inmovilizadas sin pasar a la circulacin. Esta capacidad de unin a la matriz
extracelular favorece la permanencia de las quimiocinas en su lugar de produccin y apoya el
concepto de que la migracin de los leucocitos se realiza a travs de un gradiente slido.

Inmunologa 2A
17

.- Reconocimiento de antgenos.
La fase de induccin de la respuesta inmune se inicia con el reconocimiento antignico durante el
cual las clulas del sistema inmune contactan especficamente a los epitopos o determinantes
antignicos a travs de los receptores idiotpicos ubicados en su membrana.
Las molculas que participan en el reconocimiento son diferentes segn se trate de linfocitos B o
linfocitos T. Los linfocitos B reconocen directamente a los epitopos mediante receptores de
membrana formados por cadenas de inmunoglobulinas (a) El isotipo de estas inmunoglobulinas
depende del estado de maduracin linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la IgM, en
linfocitos maduros virgenes o sea que no han contactado antgeno previamente, se expresan la
IgM y la IgD y finalmente en linfocitos B de memoria se puede expresar cualquier isotipo de
inmunoglobulina.
Los linfocitos T reconocen antgeno con restriccin gentica, esto es, slo son activados si el
pptido antignico les es presentado por molculas codificadas por el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC).
El MHC es una regin gnica ubicada en el cromosonma 6 humano que codifica para molculas
clase I y clase II y para algunos factores del complemento, citoquinas y ciertas protenas de shock
trmico.
En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se requiere de la presencia de molculas MHC clase
I . Los linfocitos T CD4+ reconocen antigeno en el contexto de molculas MHC clase II . Los
linfocitos reconocen al complejo formado por estas molculas MHC y el pptido antignico
mediante sus receptores idiotpicos TCR
Los productos MHC clase I son glicoprotenas de membrana que forman un complejo no covalente
con un polipptido no polimrfico denominado beta 2 microglobulina que est codificado en otro
gen. Los productos clase II tienen dos cadenas polimrficas: alfa y beta. Las estructuras
tridimensionales de ambos productos son similares y pueden ser divididas en cuatro regiones:
a) regin ligante de antgeno la que es aminoterminal, extracelular y muy polimrfica: alfa 1 y beta
1
b) regin similar a inmunoglobulina que es extracelular y no polimrfica: alfa 2 y beta 2
c) regin de transmembrana y
d) regin citoplasmtica.
La zona de los productos clase I y II que une antgeno presenta una regin hipervariable la que a
travs de mltiples plegamientos forma una concavidad que puede acomodar un pptido de 10 a
20 aminocidos. Esta regin ha sido denominada bolsillo o hendidura.
Las molculas codificadas por el MHC son extraordinariamente polimrficas contando con ms de
40 alelos para cada gen individual. La organizacin de este complejo permite que un individuo
heterocigoto exprese 6 alelos polimrficos de molculas clase I por clula. En cuanto a las
molculas clase II, los individuos pueden expresar 10 a 20 productos gnicos diferentes por clula.
Inmunologa 2A
18
Estas caractersticas otorgan al sistema la posibilidad de
presentar una gran variedad de pptidos a los linfocitos T.
Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T CD4+ son heterodmeros compuestos por
dos cadenas polipeptdicas denominadas alfa y beta. Una pequea poblacin de linfocitos T
presenta un heterodmero formado por cadenas gamma y delta. Estas cadenas tienen gran
similitud con las cadenas de inmunoglobulinas al presentar una regin variable y una constante.
Ambas cadenas estn unidas por puentes disulfuro. El TCR tiene una regin extracelular que
reconoce al pptido antignico formando complejo con la molcula MHC, una regin de
transmembrana y una porcin citoplasmtica.
El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por linfocitos T CD8+ y T CD4+ respectivamente
no depende del TCR sino de la presencia de molculas CD8 y CD4 en su membrana. La expresin
de molculas TCR y la funcin activadora de linfocitos requiere de un conjunto de molculas
adyacentes que forman el complejo CD3 y de molculas de adhesin celular.
- Antgenos.
Es una molecula de procedencia exgena o endgena que resulta extraa al organismo. Puede ser
especficamente unida por un anticuerpo o por un receptor de clulas T, pero no necesariamente
genera una respuesta inmune

- Determinantes antignicos (eptopes).
. Es el sitio o porcin inmunodominante de un antgeno, a travs del cual se une con un anticuerpo
o con un receptor del linfocito T. La valencia de un antgeno, corresponde al nmero de eptopos
que contiene. As, un mismo antgeno puede tener eptopos para unirse con anticuerpos o con el
receptor de la clula T. Los anticuerpos reconocen a la estructura expuesta, primaria o terciaria,
del antgeno nativo y los receptores de T principalmente a la primaria (proveniente de antgenos,
principalmente protenicos, procesados), lo que implica la existencia de dos tipos de eptopos:

Inmunologa 2A
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Lineal. Formado por secuencias de aminocidos continuos y contiguos.
Conformacional. Constituido por secuencias de aminocidos continuos o discontinuos y
distantes, que se aproximan entre s debido al plegamiento o conformacin tridimensional del
antgeno.
Inmunogenicidad. Es la potencia o capacidad que tiene una molcula para generar una respuesta
inmune y depende tanto de su naturaleza, como de la inherente al individuo en el que acta
(receptor).
- Inmungenos.
Es cualquier sustancia que es reconocida por linfocitos B o T y que es capaz de activar una
respuesta inmune.

- Hapteno o acarreador.
Un hapteno es una molecula orgnica muy pequea que si bien son antignicas no pueden
desarrollar una respuesta inmune por s sola. Para ello requiere primero la unin con una protena
conocida como carrier o transportador. El acoplamiento qumico entre una protena
transportadora y un hapteno resulta en el conjugado hapteno-transportador o hapteno-carrier,
capaz de inducir la respuesta inmune.bEn experimentos con animales se logr determinar que los
anticuerpos generados ante la exposicin al sistema inmune del complejo hapteno-protena
transportadora, lograban reconocer al determinante haptnico, a eptopos de la protena
transportadora y eptopos combinados entre el hapteno y la protena transportadora.
Hay que recordar que por s mismo el hapteno es incapaz de generar una respuesta inmune pero
una vez expuesto al sistema inmunolgico a causa de su unin con la protena transportadora, el
hapteno pasa a ser accesible al sistema inmune.

Inmunologa 2A
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- Presentacin de antgenos.
La presentacin de antgeno es un proceso realizado por clulas presentadoras de antgeno del
sistema inmune que consiste en la disposicin de antgenos procesados (generalmente, pptidos
procedentes de la protelisis de protenas) en la superficie de molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad. Estas molculas estn tpicamente presentes en los fagocitos. El proceso es
de vital importancia puesto que las clulas T slo reconocen al antgeno as presentado, y la
actividad de estas clulas T es necesaria para que se d una respuesta efectiva y se establezca la
memoria inmunolgica.

Inmunologa 2A
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Ontogenia y filogenia del sistema inmune

La ontogenia (tambin llamada morfognesis u ontognesis) describe el desarrollo de un
organismo, desde el vulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta. La
ontogenia es estudiada por la biologa del desarrollo. "La ontogenia es la historia del cambio
estructural de una unidad sin que sta pierda su organizacin. Este continuo cambio estructural se
da en la unidad, en cada momento, o como un cambio desencadenado por interacciones
provenientes del medio donde se encuentre o como resultado de su dinmica interna".
El desarrollo animal u ontogenia cumple dos funciones principales:
Genera diversidad celular
(diferenciacin) a partir del huevo
fecundado (cigoto) y organiza los
diversos tipos celulares en tejidos y
rganos (morfognesis y crecimiento).
Asegura la continuidad de la
vida de una generacin a la siguiente
(reproduccin).
Inmunologa 2A
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Pero en este caso estaramos hablando del sistema inmune.
Inmunologa 2A
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Inmunologa 2A
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Inmunologa 2A
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Inmunologa 2A
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La maduracin de los linfocitos B y T implica una serie de
acontecimientos que ocurren en los rganos linfticos generadores, los cuales son los siguientes:
El compromiso de las clulas progenitoras en la lnea de linfocitos B y T.
La proliferacin de las clulas progenitoras y comprometidas inmaduras en estadios
tempranos del desarrollo, lo que proporciona una gran reserva de clulas que pueden
generar linfocitos tiles.
El reorfenamiento secuencial y ordenado de los genes del receptor para el antgeno
Acontecimientos enfocados a la seccin que conservan las clulas que han producido un
receptor para el antgeno correcto.

El desarrollo de los linfocitos B y T implica la secuencia de estadios madurativos mostrada.

Las clulas troncales hematopoyticas (HSC) dan a lugar
a diferentes progenitores de varios tipos de clulas
sanguneas. Una de estas poblaciones progenitoras se
llama progenitor de linfoide comun. Estos ltimos dan
lugar, sobre todo, linfocitos T y B, pero tambin pueden
contribuir a los linfocitos NK y a algunas clulas
dendrticas. Los prolinofcitos B pueden diferenciarse
finalmente en linfocitos B foliculares, linfocitos B de zona
marginal y linfocitos BB-1. Los prolinfocitos T pueden
comprometerse en las lneas de linfocitos T intracelular
activa.
Inmunologa 2A
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Durante el desarrollo se selecciona a los linfocitos que expresan receptores necesarios
para la proliferacin y maduracin continuas con el fin de que sobrevivan y las clulas que no
expresan receptores funcionales mueren por apoptosis. La seleccin positiva y la seleccin
negativa conservan a su vez a las clulas con especificidades tiles. La presencia de mltiples
puntos de control asegura que solo las clulas con receptores tiles completen su maduracin.
Inmunologa 2A
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Se entiende por filogenia del sistema inmune a la evolucin de ste en las diferentes especies, a
travs del tiempo.
El sistema inmune varia en los vertebrados y los invertebrados, ya que los invertebrados
manifiestan inmunidad inespecfica y los vertebrados adems de esta presentan inmunidad
especfica o humeral.
El reconocimiento de lo propio y lo no propio sufre un importante desarrollo desde los animales
unicelulares hasta los mamferos.
Estos cambios tienen la finalidad de mantener la integridad de un individuo
en un ambiente hostil.
Invertebrados: mecanismos antimicrobianos
Esponjas marinas
Fagocitosis [bactericidinas / aglutininas + PAMP] Son la base para el
rekdg de lo no propio
INSECTOS: Infeccin= induccin de pptidos A.M. [antigrampositivos
4kDa y antimictico 5kDa]
ARTRPODOS:
Inmunologa 2A
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inhibidores de proteasa [a2-macroglobulina
C3] Ligando para las fagocticas
Limulina C reactiva -> C1q
Aislamiento del invasor
Hemolinfa gelificada
VEGETALES sup: RAS
Serie de genes RAS codifican amplia variedad de microbicidas
Extendido a otros agentes, por varias semanas
Protozoarios
Son los invertebrados unicelulares ms
primitivos.
En ellos se detecta por primera vez que su
sistema de proteccin es mediante la
fagocitosis, funcionando como mecanismo de
defensa inespecfico.

Esponjas
Son invertebrados unicelulares no celomados.
Utilizan sus glucoprotenas especficas, para reconocer
lo propio.
Corales
Son invertebrados
multicelulares no celomados.
Manifiestan la capacidad de reconocer lo no
propio.
Gusanos
Son invertebrados multicelulares celomados.
Tienen especializacin celular.
En el celoma se localizan clulas que tienen diferentes
funciones.
Se detectan sustancias qumicas que funcionan como opsoninas, lisinas y
aglutinina
Inmunologa 2A
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Moluscos y artrpodos
En ellos se detectan los primeros componentes del complemento.
Equinodermos
Presentan clulas fagocitarias, memoria de injerto y aglutininas.
Tunicados
Presentan caractersticas como la auto renovacin de clulas hematopoyticas,
clulas pseudolinfoides y un complejo mayor de histocompatibilidad.
Peces no mandibulados
Constituyen los vertebrados ms primitivos.
En ellos se presentan clulas linfoides organizadas en
sistemas o focos.
Son los primeros en donde se detecta una
inmunoglobulina de alto peso molecular con actividad de anticuerpo.
Aparece la Ig.A como 3er. Inmunoglobulina.

Peces seos
Son vertebrados
En ellos se aprecia una cooperacin celular importante en la produccin de
anticuerpos.
Se conocen ya las funciones especficas de los linfocitos T y B.
Peces Cartilaginosos
Se detecta por primera vez el timo y el bazo como 1er. Y 2do. rganos linfoides
respectivamente..
Existen clulas plasmticas encargadas de producir inmunoglobulinas formadas
por 4 cadena, unidas por puentes disulfuro
Se detecta a la Ig. M como 1ra. Inmunoglobulina.
Anfibios
Inmunologa 2A
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En estos vertebrados aparece la Ig.G
como segunda inmunoglobulina.
Aparecen los ndulos linfticos como 3er. rgano linfoide.
Aves
Se encuentran las inmunoglobulinas Ig.M, Ig.G e Ig.A
Los linfocitos B se encuentran en la bolsa de fabricio, y se les denomina
bursodependientes.
Mamferos
Aparece la ltima inmunoglobulina desde el punto de vista filognico la Ig.D.
Pero es en el humano donde se puede detectar todas las inmunoglobulinas Ig.M,
Ig.G, Ig.A, Ig.D e Ig.E (esta ltima detectada en procesos alrgicos).

Inmunologa 2A
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TIPOS DE RESPUESTA INMUNE
INMUNIDAD INNATA. Su implicacin en la clnica mdica.
Barreras naturales de defensa.
Las barreras fsicas y bioqumicas impiden que la mayora de los microorganismos infecciosos
entren en el cuerpo. El organismo tolera varios microorganismos comensales que compiten
eficazmente con numerosos microorganismos patgenos.

Fagocitosis por macrfagos.
La fagocitosis es un mecanismo bsico de defensa presente en la mayora de las especies. En los
mamferos est a cargo de clulas especializadas, principalmente los polimorfonucleares
neutrfilos y los macrfagos. Los primeros son clulas sanguneas circulantes que se ponen en
contacto con el material a fagocitar a travs de la respuesta inflamatoria. Los macrfagos
provienen de monocitos circulantes o bien estn distribuidos estratgicamente en los tejidos.
Ambos presentan diferencias en su poder fagoctico.
Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones
por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los macrfagos participan en etapas
ms tardas de la inflamacin fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la
defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actan en concomitancia con respuestas
inmunes adaptativas.
La fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos se inicia a raiz del contacto de esta clula con
factores quimiotcticos endgenos o elaborados por microorganismos (N-formilpptidos). Esta
unin permite la migracin direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el
metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado est
mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento . La
Inmunologa 2A
33
unin de la opsonina con la membrana celular gatilla la
formacin de vacuolas fagocticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar
radicales libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y perxido de hidrgeno. Esto sucede
cuando se est formando el fagosoma . Posteriormente, se produce la fusin del fagosoma con
lisosomas celulares constituyndose el fagolisosoma . Al vertir su contenido al fagosoma, estos
organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del perxido de
hidrgeno. El anin superxido, el ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito son
parte de los mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes. Actan sobre la membrana
bacteriana produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento de protenas de membrana y de
uniones disulfuro entre ellas y formacin de uniones cruzadas entre lpidos.
Los grnulos especficos y azurfilos de los
polimorfonucleares aportan tambin diversas
protenas con capacidad bacteriosttica y
bactericida. Entre las primeras se encuentran
la lisozima que ataca la murena de la pared
bacteriana y la lactoferrina que priva a las
bacterias de un elemento esencial para su
vida cual es el fierro. Los grnulos azurfilos
aportan las protenas catinicas microbicidas
CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gram-negativas. Adems, vierten
al fagosoma las enzimas proteolticas catepsina G y elastasa as como la lisozima. Este grupo de
elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxgeno-independientes.
Finalmente, las enzimas hidrolticas de los lisosomas digieren a los microrganismos muertos .
Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberacin de enzimas lisosmicas tales como
las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin de la matriz extracelular. Asimismo
aporta mediadores qumicos de la inflamacin tales como las protenas catinicas. Estos
mediadores aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la liberacin de
histamina en la clula cebada. Tambin son quimiotcticos para monocitos e inhiben el
movimiento de otros neutrfilos y eosinfilos.
La fagocitosis por macrfagos es similar a la descrita para polimorfonucleares neutrfilos
difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los
macrfagos cumplen una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser clulas
presentadoras de antgeno.

Inmunologa 2A
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Sistema del complemento:
El sistema de complemento se descubri a finales del siglo XIX como un componente termolbil
del suero que aumentaba sus propiedades bactericidas. Ahora se sabe que el complemento
comprene unas 16 proteinas plasmticas, que juntas constituyen casi el 10% de las protenas
sricas totales y constituyen uno de los principales sistemas de defensa inmunnitarios en el
organismo. Adems de servir como componente clave del sistema inmunitario innato, el
complemento tambin actua de interfase con el sistema inmunitario adaptativo y la potencia. Las
principales funciones son:
Desencadenar y ampliar las reacciones inflamatorias.
Atraer a los fagocitos mediante quimiotaxis.
Aclarar los inmunocomplejos y las clulas apostlicas.
La activacin celular para matar microbios.
La destruccin microbiana directa.
Desempear una funcin importante en el desarrollo eficaz de las respuestas de los
anticuerpos.
En trminos evolutivos, el sistema del complementos muy antiguo y anterior al desarrollo del
sistema inmunitario adaptativo: incluso las estrellas de mar y los gusanos tienen un sistema de
complemento funcional la importancia del complemento de la defensa inmunitaria se hace
evidente en los individuos que carecen de ciertos componentes por ejemplo, los nios que no
tienen el componente principal C3 sufren graves infecciones bacterianas.
Una funcin principal del complemento es marcar a los microorganismos patgenos y otros
cuerpos extraos o txicos para que se eliminen del anfitrin. Las vas de activacin del
complemento evolucionado para servir a esta finalidad, y las distintas formas en que puede
desencadenarse esta activacin junto con los mecanismos de amplificacin intrnsecos, aseguran
el reconocimiento y el aclaramiento eficaces.
Adems existen diferentes formas de activar el sistema de complemento, lo que proporciona un
gran nivel de flexibilidad de la respuesta.
Va Clsica.
La va de activacin que se describi primero,
llamada ahora la va clsica, se inicia por los
anticuerpos unidos a la superficie de la diana.
Aunque es un medio de activacin eficaz es
necesario una respuesta unitaria adaptativa:
es decir, el anfitrin debe haber tenido
contacto previo con el rgano con el
microorganismo objetivo para que se genere
la respuesta de los anticuerpos.

Inmunologa 2A
35

Va alterna.
La va alternativa, descrita en los aos 50, supone un mecanismo independiente de los anticuerpos
para activar el complemento de la superficie de los patgenos.
Va de las lectinas.
La va de la lectina, la va de activacin descrita ms reciente, tampoco necesita los anticuerpos
para activarse de forma eficaz frente a los microorganismos patgenos.
Las tres vas implica la activacin de C3, que es la protena del complemento ms abundante e
importante comprenden una cascada proteoltico a la que los complejos de las protenas del
complemento crean enzimas que descomponen otras protenas del complemento de forma
ordenada para crear otras enzimas lo que ampla y perpetuar la cascada de activacin. As un
estmulo inicial pequeo puede generar rpidamente un gran efecto todas las vas de activacin
convergen en una va terminal comn un sistema no enzimtico que rompe la membrana y
destruye mediante lisis los microorganismos patgenos.
La va clsica se activa por anticuerpos unidos a los antgenos y necesita calcio. Slo los
anticuerpos IgG e IgM unidos a la superficie pueden activar el complemento y lo hacen a travs de
la va clsica la unin en la superficie es la clave la inmunoglobulina M es el activador ms eficaz
pero la inmunoglobulina M no unida del plasma no activar complemento. Entre las clases de la
inmunoglobulina G la inmunoglobulina uno y la inmunoglobulina tres son activadores potentes del
complemento mientras que la inmunoglobulina cuatro no la activa ya que no puede unirse al
Inmunologa 2A
36
primer componente de la va clsica.
La va de la lectina se activa por los glcidos microbianos sta se diferencia de la va clsica en los
pasos iniciales de reconocimiento y activacin. Realmente puede sostenerse que la va de la
lectina no debe considerarse como una va independiente sino como una ruta para la activacin de
la va clsica que evita la necesidad de los anticuerpos. El complejo se uno se es reemplazado por
un complejo multi molecular con una estructura anloga que comprenden la unidad de
reconocimiento similar hace uno cu la lectina negadora de manan el ser uno cu y la MBL son
miembros de la familia protenica de las colectivas caracterizados por regiones de cabezas
regulares con actividades ligaduras y regiones de colas colgeno esas largas con funciones diversas
el complejo ser 3B beb es la C3 con ver tasas de la va alternativa una vez unido al C3 o el C3 de el
EGB se convierte en un sustrato para una enzima plasmtica con actividad intrnseca llamada
factor de este factor corta el factor B en el complejo C3 B liberando un fragmento de a el complejo
C3 B es la enzima que escinde al C3 con ver tasa de la va alternativa el C3 B que se genera gracias
a sta con ver tasa puede retroalimentar en la va para crear ms C3 B con ver tasa formando as
un bucle de amplificacin con retroalimentacin positiva las caractersticas especficas de la clula
del anfitrin incluido los glcidos de la superficie y la presencia de reguladores del complemento
actan protegindola de la activacin de la va alternativa y del riesgo de ser destruida y a tales
superficies se le llama no activadores. La va alternativa est unida inexorablemente con la va
clsica porque el C3 B que se genera en esta ltima se introducen una va alternativa para
amplificar la activacin. Por tanto no importa si el C3 B inicial se genera en la va clsica en la
lectina o en la alternativa.
Respuesta inflamatoria, Monocitos. Clulas natural killer.Enzimas proteolticas (lisozimas,
catepsinas, etc.).Receptores tipo Toll PAMPs y Peptidos naturales antimicrobianos (beta-
defensinas)
La inflamacin es un proceso tisular constituido por una serie de fenmenos moleculares,
celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones fsicas, qumicas o biolgicas. Los
aspectos bsicos que se destacan en el proceso inflamatorio son en primer lugar, la focalizacin de
la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo
lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto, preponderantemente
inespecfica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una respuesta especfica. En tercer
lugar, el foco inflamatorio atrae a las clulas inmunes de los tejidos cercanos. Las alteraciones
vasculares van a permitir, adems, la llegada desde la sangre de molculas inmunes.
Clsicamente la inflamacin se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso:
Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor se deben a las
alteraciones vasculares que determinan una acumulacin sangunea en el foco. El tumor se
produce por el edema y acmulo de clulas inmunes, mientras que el dolor es producido por la
actuacin de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.
FASES DE LA INFLAMACIN
De forma esquemtica podemos dividir la inflamacin en cinco etapas:
1- Liberacin de mediadores. Son molculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental
que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuacin de determinados estmulos.
Inmunologa 2A
37
2- Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas molculas
producen alteraciones vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de molculas y
clulas inmunes al foco inflamatorio.
3- Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de
la sangre, pero tambin de las zonas circundantes al foco.
4- Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el
fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar
o equilibrar el proceso.
5- Reparacin. Fase constituida por fenmenos que van a determinar la reparacin total o
parcial de los tejidos daados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.
LIBERACIN DE MEDIADORES. EL MASTOCITO
Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamacin, la fuente
principal de los mismos es el mastocito. Esta es una clula inmune inespecfica que tambin
procede de la mdula sea, aunque los mecanismos de su diferenciacin no son bien conocidos. El
mastocito contiene en el citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin preformados.
Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carcter lipdico que son sintetizados de
novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor
de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez liberados
La liberacin de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la ms frecuente sea la
lesin directa de la clula por le agente agresivo. Cuando la inflamacin progresa y se acumulan en
el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores
de membrana, inducen la activacin del mastocito y la consiguiente liberacin de mediadores.
Otro mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del
mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El
antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente con dos IgE contiguas sobre la
membrana
Los mecanismos bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien conocidos.
Parece que el proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa
A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentracin intracitoplasmtica
de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lpidos de membrana produciendo cido
araquidnico . Tambin aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se
incrementa la concentracin de este in en el citoplasma . El aumento de la concentracin de
Ca++ y el del cAMP determinan la formacin de microtbulos en el mastocito, as como el
movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular, producindose
posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al espacio
extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los grnulos, son
principalmente histamina, enzimas proteolticas, el factor quimiotctico del eosinfilo (ECF-A,
eosinophil chemotactic factor), factor quimiotctico del neutrfilo (NCF, neutrophil chemotactic
factor) y heparina.
Inmunologa 2A
38
El cido araquidnico formado puede seguir dos vas
metablicas, la de la enzima ciclo-oxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG)
y tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos (LT) . Todas
estas sustancias de carcter lipdico, sintetizadas de novo por el mastocito, son un segundo grupo
importante de mediadores de la inflamacin.
El basfilo es una clula preponderantemente sangunea, acude a los tejidos durante el
proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de mediadores ya que se activa por los
mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta clula.
LLEGADA DE MOLCULAS Y CLULAS INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO
Desde el punto de vista cronolgico, los mediadores de la inflamacin van a producir
bsicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el
trasvase de molculas desde la sangre al foco inflamatorio, as como la produccin de edema. En
una segunda fase, ms tarda, las propias alteraciones vasculares, as como la liberacin en el foco
de factores quimiotcticos, determinan la llegada de clulas inmunes procedentes de la sangre y
de los tejidos circundantes.
Fase inicial. Llegada de molculas
1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG
activan el complemento por la va clsica. La IgG, a su vez, se une a los receptores por la porcin Fc
(FcR) que presentan los fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis.
2. Factores del complemento. Adems de la activacin de la va clsica indicada anteriormente,
el complemento se puede activar por la va alternativa, por productos liberados directamente por
el germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra va, alcanza la va comn produce la lisis
del germen o la clula extraa inductora de la inflamacin. Los factores C3a y C5a, actuando sobre
receptores de membrana, activan al mastocito y basfilo induciendo la liberacin de mediadores y
amplificando, de esta forma, el fenmeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotctico,
mientras que el C3b, unindose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la fagocitosis
3. Kiningenos. Sobre estas molculas actan las kininogenasas liberadas por el mastocito y
basfilo dando lugar a las kininas
4. Protenas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la protena C Reactiva (PCR) que tiene
la capacidad de fijar determinados grmenes como el neumococo y de activar el complemento por
la va clsica
5. Factores de la coagulacin.

Inmunologa 2A
39

Fase tarda. Llegada de clulas

1. Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.
2. Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen
mediante fagocitosis o liberando factores txicos que contiene en sus grnulos citoplasmticos y
producindole, as, una muerte extracelular
3. Monocito/Macrfago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el
macrfago, llegan al foco ms tardamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en
macrfago. Esta clula presenta idnticas funciones a las sealadas para el neutrfilo. Acta
adems, como clula presentadora del antgeno a las clulas especficas T y B, iniciando, de esta
forma, la respuesta especfica
El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la interleucina 1 (IL-1), que es una autntica
hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce efectos sobre distintas partes
del organismo. Determina la aparicin de fiebre, probablemente induciendo la sntesis de PGE en
las clulas endoteliales que revisten los vasos sanguneos del hipotlamo; a su vez la PGE acta
sobre el centro termorregulador. Sobre la mdula sea favorece la produccin y liberacin de
neutrfilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hgado incrementa la sntesis de protenas de la
fase aguda.
A nivel local, la IL-1 activa la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B contribuyendo, as a
la respuesta especfica. Tambin activa la proliferacin de fibroblastos y produccin de colgeno,
fenmenos incluidos en la fase de reparacin de la inflamacin
4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica. Las clulas B
procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al
mastocito o basfilo pueden potenciar la inflamacin. Por otra parte, las clulas T comienzan a
producir linfoquinas que prolongan la inflamacin en una respuesta inmune ms elaborada.
5. Eosinfilo. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias, parece adems
tener en la inflamacin una funcin reguladora, por lo que ser estudiada en el siguiente apartado.
Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio se encuentra
estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los
mediadores que producen activacin, al variar su concentracin o actuar sobre distintos
receptores, van a producir inhibicin, consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin de
la respuesta inflamatoria. Los siguientes factores intervienen en esta regulacin:

1. Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basfilo una inhibicin
de la liberacin de mediadores, inhibe la actividad del neutrfilo, inhibe la quimiotaxis y activa las
clulas T supresoras.
Inmunologa 2A
40
2. PGE. Produce en el mastocito y basfilo una inhibicin de la
liberacin de mediadores y sobre los linfocitos una inhibicin de la proliferacin y diferenciacin.
3. Agonistas autonmicos. El mastocito y basfilo parecen presentar receptores y -
adrenrgicos y -colinrgicos que sugieren que la liberacin de mediadores podra estar sometida
a una regulacin autonmica. La activacin del receptor -adrenrgico produce una inhibicin,
mientras que la activacin del -adrenrgico y -colinrgico inducen la estimulacin
4. Heparina. Inhibe la coagulacin y la activacin de los factores del complemento.
5. Eosinfilo. Esta clula, atrada por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera una serie
de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la inflamacin. La
histaminasa acta sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa sobre
el PAF.
REPARACIN

Cuando las causas de la agresin han
desaparecido o han sido eliminadas por la propia
respuesta inflamatoria, se inician los procesos de
reparacin. Estos procesos integran la llegada a la
zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar
colgeno, proliferacin de clulas epiteliales y
proliferacin de vasos dentro de la herida .
No se conocen bien los mediadores
responsables de estos fenmenos, parece ser que la
IL-1 es la responsable de la activacin de los
fibroblastos.

Inmunologa 2A
41

INMUNIDAD ADAPTATIVA. Su implicacin en la clnica.
Inmunidad mediada por linfocitos T (Respuesta celular).
Para combatir diferentes tipos de microorganismos infecciosos, han evolucionado diferentes
poblaciones de linfocitos T. Con ello, la inmunidad celular proporciona ejemplos excelentes de la
especializacin de la inmunidad adaptativa. Las reacciones inmunitarias celulares exhiben varios
principios generales importantes. Los linfocitos T efectores de la lnea CD4* relacionan
elreconocimiento especfico de los microbios con el reclutamiento y activacin de otros leucocitos
que los destruyen. La naturaleza de los leucocitos que se activan est determinada por el
subgrupo de linfocitos T CD4'^ efectores inducidos en la respuesta inmunitaria. En general, los
linfocitos ThI activan los macrfagos, las reacciones ThI 7 estn dominadas por neutrfilos (y un
nmero variable de macrfagos), y los linfocitos T_2 reclutan y activan eosinfilos. Cada tipo de
leucocito est adaptado forma especial para destruir tipos particulares de microbios.Esta
cooperacin de los linfocitos T y otros leucocitos ilustra un nexo importante entre las inmunidades
adaptiva e innata: por medio de la secrecin de atocinas.

Los linfocitos T CD4 reconocen antgenos de microbios fagocitados y extracelulares y producen
citosinas que activan a los fagocitos para que maten a los microbios y estimulen la inflamacin.
Mientras que los linfocitos T citotxicos CD8 reconocen antgenos de los microbios que residen en
el citoplasma de las clulas infectadas y matan a las clulas.
Inmunologa 2A
42

La induccin de la respuesta, los linfocitos T CD8 y CD4 reconocen pptidos que derivan de los
antgenos protenicos que presentan las clulas dendrticas en los rganos linfticos perifricos. Se
estimula a los linfocitos T a proliferar, y estos se diferencian en clulas efectoras que entran en la
circulacin.
Complejo Principal de Histocompatibilidad. (Molculas de clase I y II).
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) est conformado por un conjunto de genes
cuyos productos son expresados en la superficie de las clulas del sistema inmune. La principal
caracterstica de estos genes es su elevado polimorfismo; esto es, la presencia de una gran
cantidad de variaciones en cada uno de los individuos. La importancia fisiolgica del MHC fue
establecida casi dos dcadas posteriores a su descubrimiento en 1940, cuando se observ su papel
en la respuesta a inmunizaciones. Posteriormente se han descubierto mltiples funciones
biolgicas, entre las ms importantes est la presentacin antignica, su papel en la
inmunobiologa del trasplante, la formacin del repertorio de clulas T y la autoinmunidad.
Inmunologa 2A
43

Molculas clase I. Las molculas de clase I estn compuestas de dos cadenas polipeptdicas
separadas, una cadena a codificada por el MHC de 44 kilodaltons (kD) y otra cadena de 12 kD
codificada por el cromosoma quince. Las tres cuartas partes de cada cadena se encuentran en la
regin extracelular, incluyendo el extremo aminoterminal, un segmento corto que atraviesa la
membrana y el restante, que incluye el extremo carboxiterminal, se interna en el citoplasma. La
cadena se une mediante enlaces no covalentes con la porcin externa de la cadena a y carece de
contacto directo con la membrana celular. La regin extracelular de la cadena a se divide en dos
partes: una regin aminoterminal de unin al pptido y otra regin similar a las inmunoglobulinas.
La Molcula de clase II est formada por dos cadenas polipeptdicas diferentes que estn
asociadas no covalentemente. Existe una cadena a de 32 a 34 kD y una de 29 a 32 kD. Ambas
cadenas codificadas por el MHC, con excepcin de la cadena a de la regin HLADR, son
polimrficas. Similar a la clase I, la molcula clase II se divide estructuralmente en una regin
extracelular y otra intracelular.
La regin extracelular se divide en segmentos de 90 aminocidos, 1, 2, 1, 2. A diferencia de la
clase I, la zona de unin al pptido est formada por ambas cadenas, segmentos 1 y 1,
respectivamente. Estas cadenas forman la hendidura, al igual que en la molcula clase I, los
residuos ms polimrficos se concentran en esta rea. La regin similar a Igs est formada por los
segmentos 2 y 2. Se cree que la relacin entre clulas CD4 + y molculas de clase II se debe a la
unin entre la molcula CD4 y los residuos no polimrficos del segmento 2. La regin intracelular
tambin comprende una zona intramembranacelular y otra intracitoplasmtica. Aunque se
conoce menos acerca de estas
regiones, se cree que son similares a
las descritas en clase I.
Reconocimiento de antgenos. (T CD4
y CD8)
Se muestra la secuencia da
acontecimientos en las respuestas
funcionales de los linfocitos T
efectores CD4''. Desde la circulacin
se reclutan clulas efectoras, que
activan los antgenos mostrados por
los macrfagos que tienen microbios
fagocitados y secretan citocinas que
amplifican y controlan la reaccin.
Los linfocitos T usan el CD40L y las
citocinas para activar los fagocitos y
las citosinas para reclutar ms
leucocitos.

Inmunologa 2A
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Receptor de clulas T (TCR).
El TCR est conformado por dos cadenas similares a las inmunoglobulinas, solo que los TCR nunca
son secretadas: siempre estn asociadas a la membrana celular. Por ello, constan de una porcin
en ambas cadenas que atraviesa la membrana bilipdica incluyendo un pequeo segmento que es
intracelular. Las dos cadenas se denominan TCR y TCR, se disponen una al lado de la otra unidas
por enlaces de disulfuro. Ciertas molculas de la superficie de las clulas T estabilizan tanto a las
interacciones mediadas por la TCR as como la comunicacin intracelular, entre ellas: CD3, CD4 y
CD8.
Activacin de linfocitos T.
La activacin inicial de los linfocitos T vrgenes ocurre, sobre todo, en los rganos linfticos
secundarios a travs de los cuales estas clulas circulan normalmente donde pueden encontrarse
con los antgenos presentados por las clulas dendrticas maduras.

Inmunologa 2A
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El reconocimiento del antgeno y otros estimulos activadores induce varias respuestas; la
secrecin de citosinas por los linfocitos T, la proliferacin de los linfocitos especficos frente al
antgeno, lo que aumenta el numero de clulas en clones especficos frente al antgeno y la
diferenciacin de las clulas vrgenes en linfocitos efectores y memoria.

Citocinas y molculas coestimulatorias en la activacin de clulas T.

La proliferacin y la diferenciacin de los
linfocitos T vrgenes requieren seales
proporcionadas por molculas situadas en las
APC, llamadas coestimuladores, adems de las
seales inducidas por el antgeno.
Inmunologa 2A
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Clulas presentadoras de antgenos a las clulas T.
Los linfocitos T vrgenes son activados por complejos de MHC situadas en las clulas presentadoras
de antgeno activadas. El reconocimiento del antgeno por los linfocitos T junto con la
coestimulacion induce la expresin del ligando para el CD40 en los linfocitos T activados. El CD40L
se une al CD40 situado en las APC y puede estimular la expresin de molculas B7 y la secrecin de
citosinas que activan los linfocito T.

Subgrupos de clulas T.

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Inmunologa 2A
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Inmunologa 2A
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Inmunologa 2A
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Inmunidad mediada por linfocitos B (Respuesta humoral)
Reconocimiento de antgenos.
Los antgenos pueden llegar a los linfocitos B vrgenes en los rganos linfticos en diferentes
formas y por mltiples vas. Los antgenos que entran atravesando una barrera epitelial, asi como
los antgenos que hay en la circulacin, son capaces de activar a los linfocitos B, y llegan a las zonas
de los linfoctos B por varios mecanismos.

Receptor de clulas B (BCR).
El principal receptor de las clulas B (BCR) es una molcula de inmunoglobulina no secretable,
capaz de reconocer el antgeno, tambin llamado inmunoglobulina de superficie. Cada receptor
tiene un especificidad por un nico antgeno y cada clula B tiene un solo tipo de receptores
haciendo que cada clula tenga especificidad para solo un antgeno.
La estructura del BCR es igual a la de una IgG, con algunas diferencias. En el extremo
carboxiterminal de las cadenas pesadas hay una secuencia hidrofbica que sirve de anclaje a la
membrana citoplasmtica. La regin citoslica es corta, apenas sobresale de la membrana en el
citoplasma y no tiene actividad enzimtica, pero est asociada a tirosincinasas encargadas de
transducir seales intracelulares.

Activacin de clulas B
Inmunologa 2A
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La activacin del linfocito B especficos frente al antgeno la
inicia la unin del antgeno a moleculuas de Ig de membrana, que en comunin, con las prteinas
onstituyen el complejo receptor para el antgeno de linfocitos B maduros. La activacin del
linfocito B facilita el cprreceptor CR2/CD21 sitaudo en los linfocitos B, que reconoce fragmentos
del complemento unidos de forma covalente al antgeno.
Proliferacin y diferenciacin de
linfocitos B.
Los linfocitos B que han sido activados
por los linfocitos T cooperadores en el
borde del folculo primario migran al
folculo y proliferan, lo que froma la
zona oscura del centro germinal. Aqu
mismo sufren una hipermutacin
somatica de las cadenas pesadas VDJ,
que migran a la zona clara donde se
encuentran con clulas dendrticas
foliculares que muestran el antgeno. Se
seleccionan a los linfocitos B maduros
con mayor afinidad y posteriormente se
diferencina en clulas b de memoria o
en clulas plasmticas.

Produccin de anticuerpos por clulas plasmticas.(IgD, IgM, IgG, IgA, IgE).
Poseen 3 regiones hipervariables en la cadena pesada y tres en la ligera, tienen compuestos de
aminocidos diferentes en cada Ig y son los que hacen que se unan. En la cadena pesada existe
otra regin que es la regin de diversidad. Hay 2 regiones de unin que varan de unas Ig a otras.
A nivel molecular del DNA hay un proceso de reordenamiento del DNA en los linfocitos B
(procesamiento interno). Se dan una multitud de combinaciones entre las diferentes regiones del
DNA que codifican para las Ig. Al final esto explica la gran diversidad de la zona variable de las
inmunoglobulinas. Para la cadena pesada humana hay unos 200 genes para las regiones variables
(Vx). Tenemos unos 50 genes que codifican para la regin de diversidad (Dx) de la cadena pesada y
4 que codifican para la regin de unin (Jx). Ms all en el DNA, tenemos los genes que codifican
para toda la regin conservada de la cadena pesada. Cada gen est separado por intrones, lo que
permite la recombinacin de un sitio u otro. En cada linfocito hay una reorganizacin que produce
un gen activo. Por azar se toma una regin de unin, una de diversidad, etc. Por unos mecanismos
determinados se selecciona un gen de la zona final (que son los genes g, a, etc.) que ser diferente
en cada Ig (son los genes activos). Despus se origina un transcrito primario que dar en mRNA.
Esta cadena interacciona con determinantes especficos antignicos. La cadena ligera posee 100-
200 genes para la regin variable, 5 para la zona de unin y 1 gen (k) que codifica para el dominio
constante de la cadena ligera.
Inmunologa 2A
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Procesos biolgicos mediados por anticuerpos :
Neutralizacin de microorganismos y toxinas bacterianas.

Opsonizacin y fagocitosis mediada por anticuerpos.
Los anticuerpos del isotipo IgG cubren los microbios y promueven su fagocitosis al unirse a los
receptores para el Fc situados en los fagocitos.

MECANISMOS DE
INMUNOREGULACIN
Tolerancia central.
Inmunologa 2A
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La tolerancia inmunitaria se define como una falta de respuesta a un antgeno inducida por la
exposicin anterior a ese antgeno. Cuandfo los linfocitos especficos se encuentran con sus
antgenos pueden activarse, lo que conduce a las respuestas inmunitarias, o pueden inactivarse o
eliminarse, lo que lleva a la tolerancia. Los antgenos que inducen tolerancia se denominan
tolergenos o antgenos tolerognicos.
Los sujetos normales toleran su propios antgenos porque los linfocitos que reconocen los
antgenos propios mueren o son inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos cambia.
Los linfocitos inmaduros especficos frente a los antgenos propios pueden encontrarse con estos
antgenos en los rganos linfticos generadores y ser eliminados, cambiar su especificidad o
evolucionar a linfocitos reguladores.
Tolerancia perifrica.
Es el conjunto de mecanismos que silencian a las clulas B y T que se escapan al control de la
tolerancia central. Estos mecanismos operan en los tejidos perifricos.
Delecin clonal: es la induccin de la muerte celular por apoptosis. - Es uno de los mecanismos
que impiden la activacin incontrolada de las clulas T activadas por antgeno. - El receptor Fas y
su ligando (Fas L) se coexpresan en estas clulas. - La interaccin ligando-receptor entre dos de
estas clulas activa la apoptosis (muerte celular programada).

Anergia clonal: Es la inactivacin funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Es inducida
por el encuentro con antgenos en ciertas condiciones. La activacin normal de las clulas T
requiere dos seales:
Reconocimiento del antgeno peptdico asociado al Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (que est en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno;
CPA).
Reconocimiento de molculas coestimuladoras como B7 (que tambin son presentadas
por las CPA) mediante el receptor CD28 de las clulas T.
Si el antgeno es presentado por clulas que no expresan coestimuladores se genera una
seal negativa y el linfocito T se convierte en una clula anrgica.
Inmunologa 2A
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Supresin perifrica por clulas T- Las clulas T
supresoras tienen la capacidad de regular negativamente las respuestas inmunitarias por
procesos moleculares poco caracterizados.

Clulas T reguladoras.
Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe discriminar entre lo propio y lo no propio.
Cuando esta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienza a destruir celulas y tejidos del
cuerpo que como resultado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos T reguladores
suprimen efectivamente la activacin del sistema inmunitario protegiendo as contra la
autoreactividad. El rol crtico que los linfocitos T reguladores cumplen en el sistema inmunitario se
ve evidenciada en el grave sndrome autoinmune que resulta cuando hay una deficiencia gentica
en las clulas T reguladoras.
Inmunologa 2A
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El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores
cumplen su funcin reguladora/supresora no ha sido bien caracterizado y es sujeto de intensa
investigacin. Experimentos in vitro han dado resultados contradictorios con respecto a el
requerimiento de contacto clula-a-clula para que la clula objetivo sea suprimida. Citoquinas
inmunosupresoras como TGF-beta e interleucina 10 (IL-10) estaran tambin implicadas en la
funcin del linfocito T regulador.
Una pregunta importante en el campo de la inmunologa es como la actividad inmunosupresora de
las clulas T reguladoras es modulada durante el curso de una respuesta inmune montada.
Mientras que la funcin inmunosupresora de los linfocitos T reguladores previenen el desarrollo
de enfermedades autoinmunes, esta funcin no sera deseable durante la respuesta inmune
frente a la infeccin con un microorganismo. Actuales hiptesis sugieren que cuando se enfrenta
una infeccin por un microorganismo la actividad de los linfocitos T reguladores podra estar
regulada en menos (regulacin negativa), ya sea directa o indirectamente, por otras clulas para
facilitar la eliminacin de la infeccin. Evidencias experimentales en modelos de ratn sugieren
que algunos patgenos podran haber evolucionado para manipular a los linfocitos T reguladores
con el fin de inmunosuprimir al husped y as potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, ha
sido reportada actividad de linfocitos T reguladores en el incremento de contextos severos
infecciosos, como infecciones por retrovirus y varias infecciones parasitarias incluidas Leishmania y
malaria.

Anergia
Actualmente se considera que la anergia de clulas T es un mecanismo de tolerancia, por el cual
los linfocitos permanecen inactivos funcionalmente durante perodos prolongados. Si bien la
sobrevida de las clulas que entran en anergia no es la normal, es mucho mayor que la de clulas
que han iniciado el proceso de apoptosis. Asimismo, aunque algunos de los pasos bioqumicos que
participan en la apoptosis inducida por antgeno y en la anergia se superponen, la activacin de
caspasas no tiene lugar durante la anergia. Este estado per se es autnomo de la clula aun
cuando en su induccin hayan participado otras clulas regulatorias. El mantenimiento del estado
de anergia puede requerir o no la persistencia del antgeno y puede ser o no reversible con el
Inmunologa 2A
56
agregado de IL-2. En algunos casos, la sntesis de ciertas citoquinas -
como IL-10- se asocia con un estado anrgico que acta en forma sinrgica para crear un fenotipo
de regulacin negativa.
En sentido amplio, la anergia de clulas T puede ser de dos categoras: detencin del crecimiento o
anergia clonal e inhibicin generalizada de la funcin proliferativa y efectora que algunos grupos
denominan tolerancia adaptativa. El primer tipo surge a partir de activacin incompleta y por lo
general se observa en clulas T previamente activadas, mientras que la tolerancia adaptativa
comienza ms a menudo en clulas nativas por estimulacin en un ambiente sin las seales
coestimulatorias necesarias o por una alta inhibicin. Si bien las bases moleculares de cada uno de
estos procesos slo se comprenden en forma parcial, la evidencia parece indicar que son
sustancialmente distintos. Aun as no puede descartarse la posibilidad de que ambos se den en
forma simultnea en una misma clula bajo ciertas condiciones.
Anergia clonal de clulas T
Induccin de anergia clonal
Puede inducirse en clones CD4+ sujetos a fuerte estimulacin de los receptores especficos de
clulas T (TCR) en ausencia de las seales de coestimulacin o mediante la estimulacin con un
ligando de baja afinidad en presencia de seales coestimulatorias. En cualquiera de estas
condiciones hay activacin celular incompleta y dbil pero la sntesis de protenas no se detiene.
La va que involucra el sistema CD28/B7 podra ser crucial en evitar la induccin de anergia y el
paso crtico parece ser desde G1 a S. La interaccin entre otras molculas como la molcula de
adhesin intercelular (ICAM-1) y el antgeno leucocitario (LFA-1) tambin parece ser importante.
En este contexto, la expresin de B7-1, B7-2 y de molculas del sistema mayor de
histocompatibilidad (HLA) clase II en las clulas presentadoras de antgenos (APC) es esencial. De
hecho, cuando las APC expresan HLA-II y B7-2 hay activacin T completa, con proliferacin y
diferenciacin. En cambio, cuando las APC expresan simultneamente ICAM-1 y HLA-II se induce
anergia clonal. La molcula ICAM-1 facilita la anergia al modificar el mecanismo de sealizacin a
partir del TCR.
La participacin del receptor de inhibicin CTLA-4 en la induccin de anergia es compleja. En
clulas CD4+, la mayor parte de esta protena se encuentra en el interior celular. Sin embargo, los
anticuerpos antiCTLA-4 o la deficiencia gentica del marcador no influyen en la induccin de
anergia. Empero, en un modelo recientemente descrito, el CTLA-4 parecera intervenir en forma
principal en la anergia T. De hecho, se comprob que un porcentaje significativo de linfocitos CD4+
no entra en divisin luego de la estimulacin con anticuerpos antiCD3 y APC. No obstante, hay
activacin celular tal como lo demuestra la expresin del antgeno CD69. Los hallazgos en conjunto
sugieren que el CTLA-4 es necesario para la interrupcin de la proliferacin celular pero no para la
induccin de anergia clonal. La interaccin de B7/CD28 no siempre evita la induccin de anergia y
el estado no siempre es reversible con el agregado de IL-2.
Hace tiempo se constat que la ciclosporina A bloquea la induccin de anergia, lo cual indica que
el sistema de calcio/calmodulina y calcineurina es crtico. Adems, el tratamiento de los clones
celulares T con un ionforo de calcio puede generar un estado transitorio de falta de respuesta
que simula la anergia clonal. No obstante, a diferencia de lo que ocurre con anticuerpos antiTCR, la
Inmunologa 2A
57
induccin tarda ms y se asocia con supresin de la produccin de
todas las citoquinas y quemoquinas; el estado es reversible hacia el cuarto da. El factor nuclear de
clulas T activadas (NFAT-1) podra ser importante en la induccin de este tipo de anergia.
Debido a que los ionforos de calcio usados en forma exclusiva no alcanzan para inducir anergia,
deben estar involucrados otros procesos. La droga SB203580 -que bloquea la va de la quinasa
activada por mitgenos (MAP)- y el PD90859 que bloquea el sistema de la MAP/ERK (va de la
quinasa regulada extracelularmente) no evitan la induccin de anergia. El nico frmaco que
bloquea la induccin de anergia es un anlogo de ATP que inhibe la actividad de la proteinquinasa
C (PKC). Hasta la fecha, slo se confirm la importancia de la va del calcio/NFAT en la induccin de
anergia.
Mantenimiento de la anergia clonal
La anergia clonal en clulas T murinas se caracteriza por un patrn inusual de produccin de
citoquinas en respuesta a la estimulacin del TCR, lo que sugiere un estado bsicamente
antiproliferativo. Al estimular nuevamente las clulas con APC y antgeno se ve una alteracin
profunda en la produccin de IL-2 mientras que la de IL-4 e interfern (IFN) GAMMA
prcticamente no se modifica. Sin embargo aun cuando hay produccin de IL-4, las clulas son
incapaces de proliferar en presencia de dicha citoquina. El bloqueo parece ocurrir en la va de la
quinasa Ras/MAP y los resultados en conjunto sugieren que el mecanismo subyacente es la
activacin de una protena que activa el guanosn trifosfato (GTP) y que mantiene el Ras en estado
inactivo.
Hace tiempo se demostr que la cantidad y actividad de la tirosinquinasa Fyn de la familia Src
estn elevadas en clulas T anrgicas, fenmeno que se observ en clulas murinas y humanas.
Otro factor involucrado en la induccin del estado anrgico es el inhibidor del ciclo celular
p27Kip1. Como se mencion, la anergia es la detencin del crecimiento y las drogas que inhiben la
progresin del ciclo celular, como rapamicina, favorecen la induccin de anergia. Sin embargo,
aunque se constat expresin excesiva de p27Kip1 en clulas anrgicas, la correlacin no pudo
confirmarse en modelos murinos. Ms an, pudo inducirse anergia clonal en animales sin el gen
de p27Kip1. Por lo tanto, hasta ahora no se confirm la participacin crucial de ninguna protena
como factor inductor de anergia. Debido a que la cicloheximida bloquea la induccin de anergia se
sospecha que al menos algunos factores anrgicos se sintetizan de nuevo durante el proceso.
Reversin del estado de anergia clonal
La exposicin de CD4+ anrgicas a forbol ster y al ionforo de calcio (PMA) e ionomicina se asocia
con produccin de IL-2 y proliferacin normal. El PMA activa la PKC y facilita la activacin del
sistema de la quinasa MAP. Sin embargo, el PMA en combinacin con la estimulacin del TCR slo
reconstituye parcialmente la capacidad de proliferacin, fenmeno que sugiere que el bloqueo de
la anergia es un proceso ms complejo. Los clones CD4+ murinos expresan en baja concentracin
el receptor de IL-2 de alta afinidad y, por ende, el estado anrgico puede revertirse con el
agregado de IL-2. En otras circunstancias se requiere adems, la activacin del TCR.
Se ha visto que la activacin de la quinasa Janus (JAK-3) mediante un anticuerpo especfico contra
la cadena GAMMA del receptor de IL-2 bloquea la induccin de anergia en clones celulares
humanos. El estado revierte con IL-2 y con estimulacin asociada del CD2, lo cual indica que la
Inmunologa 2A
58
vuelta al estado de normalidad requiere seales bioqumicas
adicionales. En clones murinos, la IL-2 es suficiente y la reversin puede suprimirse con
rapamicina, que inhibe la progresin del ciclo celular de G1 a S. En cambio no se bloquea con el
inhibidor de la fase S, hidroxiurea.
Anergia clonal de clulas CD8+
Mediante el uso de APC sin molculas coestimulatorias se comprob anergia de clulas CD8+ con
inhibicin de la produccin de IL-2 y de la proliferacin aunque sin afectar la actividad T citotxica
y la produccin de IFN-GAMMA. As, al igual que en el caso de clulas CD4+, la anergia de linfocitos
CD8+ parece ser esencialmente un estado antiproliferativo. Ms recientemente se describi la
falta de respuesta inducida por activacin (AINR), proceso que simula lo que ocurre en clulas
CD4+ en trminos de supresin de las vas de las quinasas MAP. En forma semejante a lo
observado en linfocitos CD4+, el bloqueo puede revertirse mediante la estimulacin con PMA e
ionomicina. Otro hallazgo en comn es que la AINR puede superarse si se emplean
concentraciones elevadas de IL-2 ya sea por el cultivo con clulas CD4+ o por el.

Apoptosis
La va extrnseca de sealizacin lo cual inicia apoptosis involucra interacciones mediadas por
receptores transmembranas. Estos receptores de muerte son miembros de una familia de
receptores de factor de necrosis tumoral (TNF). Los miembros de esta familia comparten dominios
extracelulares que son abundantes en cistena y tienen dominios citoplsmicos de
aproximadamente 80 aminocidos. Los modelos FasL/FasR y TNF-/TNFR1 mejor caracterizan los
eventos de la va extrnseca. En el modelo de FasL/FasR, la aglutinacin del Fas ligando al receptor
Fas causa la aglutinacin de la protena adaptador FADD. FADD se asocia con otra protena,
procaspasa-8. La dimerizacin de efector dominio causa la asociacin de FADD con procaspasa-8.
Despus de esto, un complejo de muerte inducida sealizacin es formado y como resultado la
procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se activa, la fase de ejecucin de apoptosis se
inicia. Esta fase es considerada la va final de apoptosis. Caspasas de ejecucin activan
endonucleasas citoplasmticos que degradan material nuclear y proteasas que degradan protenas
nucleares y citoesqueletos. Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas
que henden varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmtica del
citoesqueleto protena alfa fodrin, la protena nuclear NuMA y otros que causan los cambios en
morfologa y bioqumica en las clulas apoptticas.
Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la protena c-FLIP lo cual se ata
a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces.
En contraste con la va extrnseca que se induce extracelularmente, la va intrnseca se induce
intracelularmente. La va intrnseca de la apoptosis puede ser desencadenada por dao en el ADN
Inmunologa 2A
59
o estrs celular. Esto activa la expresin del gen supresor de
tumores p53, que a continuacin, activa las protenas pro-apoptticas. PUMA y NOXA se expresan
por el gen p53 y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la
permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresin de estas protenas
hace que se translocan a la
mitocondria y reducen la
membrana mitocondrial que
resulta en la liberacin de
citocromo C y Apaf-1. Una vez
que el citocromo C se une a
Apaf-1 y procaspasa-9, se
forma un apoptosoma. Este
apoptosoma a continuacin,
activa la caspasa-9. Una vez
que la caspasa-9 se activa, la
mayor activacin de otras
caspasas, como las caspasas-3
y -7 permiten la digestin de
los objetivos esenciales
Inmunologa 2A
60

INMUNIDAD CONTRA ORGANISMOS PATGENOS
INMUIDAD CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES :

Staphylococcus aureus.
El poder bactericida del perxido de
hidrgeno se incrementa por la
mieloperoxidasa y factores oxidables
como el yodo, el cloro y otros
halgenos. No existe otro patgeno
con la capacidad de producir tantas
sustancias agresivas (agresinas) y
factores que le permiten resistir los
mecanismos bactericidas antes
mencionados como el E. Aureus; un
ejemplo es la catalasa, que minimiza el
efecto causado por el perxido de
hidrgeno liberado.
La lactoferrina y la mieloperoxidasa (MPO) son enzimas con poder bactericida que proviene de los
grnulos especficos del PMN. Su funcin contra el microbio se establece por la capacidad de fijar
el hierro requerido por la bacteria; las enteroquelinas presentes en las bacterias (siderforos y
ferrominas) compiten por el hierro con los sistemas de la transferrina, lactoferrina. Estas enzimas
necesitan grandes cantidades de hierro para funcionar.
Para el funcionamiento de los sistemas enzimticos implicados en la bacterilisis del S. aureos se
precisa una amplia disponibilidad de otros elementos secundarios que funcionan como cofactores
de dichas enzimas. La lisozima que se halla en los grnulos primarios ataca los mucopptidos de
membrana bacterianos, las bacterias insensibles a ella se hacen ms sensibles en presencia de
cido ascrbico y de complemento.
La acidificacin del medio aumenta la actividad de algunos sistemas como MPO-H2O2, haluros y
lisozima; algunas bacterias son destruidas directamente por los cidos orgnicos.
El propio sistema de complemento mantiene su actividad en dependencia del aporte de magnesio
y de calcio, elementos que tambin participan en la fosforilacin de las protenas y en la
produccin de ATP. El aporte diario de los microelementos debe hacerse de manera equilibrada,
ya que en su relacin estrecha dentro del proceso metablico, el exceso de uno puede bloquear la
absorcin del otro . Por ejemplo, el exceso de calcio provoca disminucin del magnesio y los
niveles altos de zinc provocan aumento en la eliminacin del cobre. Por lo tanto, la regla de oro
para una nutricin adecuada es "equilibrio".
Los individuos con desnutricin proteico calrica tienen alterada la actividad de los PNN y los
macrfagos, el nmero de clulas es normal pero la afectacin se produce en la funcin (su
Inmunologa 2A
61
actividad oxidativa). Algunos autores plantean que concomita
con la deficiencia de vitamina A. La actividad fagoctica del neutrfilo se puede afectar tambin
por deficiencia de vitamina B6, B12, C, D, hierro, cobre, selenio y vitamina E. Todos estos
elementos participan a la vez en los procesos que lleva acabo el macrfago y en la inmunidad
celular T y B. La deficiencia severa de vitamina A provoca atrofia grave del timo y bazo y deprime
de manera muy crtica la actividad de las clulas asesinas naturales (NK).

INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES :

Micobacterias (Tuberculosis, lepra).
1as micobacterias, dentro de 1as c1u1as Jagocticas, son caaces de evadir 1a
resuesta kumora1 y mantener viabi1idad or 1argos erodos de tiemo. 1as
c1u1as Y toman
arte en 1a activacin y regu1acin de 1os macrJagos y, subsecuentemente en e1
contro1 de1 crecimiento mico bacteriano. 1a resuesta YH1 que constituye 1a
resuesta inmune rotectora a M. tvbersvtoscs, se encuentra sotrota^ da or
inter1euquina1 e inter1euquina12, medcada or c1u1as Y CD4 secretando
inter1euquina2 e interJern gammainterJern (ITN ), robab1emente, a1gunas
c1u1as Y CD4 se diJerencien y conviertan en c1u1as Y de memorca de targa ucda,
exresando un Jenotio de memoria.
En 1a inmunidad antimicobacteriana estn im1icados diJerentes gruos de c1u1as Y
inc1uyendo 1as c1u1as Y CD4 a1Ja/beta, 1as c1u1as Y CD8 a1Ja/beta y 1as c1u1as Y
gamma/de1ta. Ambos, 1os Jagocitos y 1os microorganismos sintetizan rotenas con e1 Jin
de Jaci1itar su sobrevida
5
. 1os datos recientes muestran una Juerte corre1acin entre
1a
roduccin de gamma interJern (YNT ) en 1as c1u1as Y gamma/de1ta y 1a
maniJestacin de tubercu1osis u1monar
rimaria, 1o cua1 es consistente con 1a kitesis de que estas c1u1as tienen un eJecto
inmune rotector en 1a inJeccin
6
. 1as c1u1as Y CD8, kan mostrado ser rotectoras
en contra de M. tvbersvtoscs en e1 ratn. 1os datos obtenidos
or exerimentacin sugieren que e1 modo rimario de accin de estas c1u1as es
1a secrecin de citoquinas, ms que una actividad 1tica directa de 1as c1u1as
CD8
. Su accin es ro1ongar 1a sobrevida de1 kused inJectado.

Inmunologa 2A
62

INMUNIDAD CONTRA LOS HONGOS :
Los hongos se agrupan en 3 reinos: FUNGI(aukariota), Potrozoa (Rhinosporidium Seeberi),
Chromista (Saprolegnia sp.)
Algunas infecciones micticas son endmicas y se deben a hongos presentes en el medio ambiente
cuyas esporas son inhaladas por los seres humanos. Otras infecciones micoticas reciben el nombre
de oportunistas ya que los agentes causales pueden producir una enfermedad leve en las personas
sanas. Los hongos pueden infectar y provocar enfermedades graves en las inmunodeprimidas.
Mecanismos de Infeccin
Inhalacin:Son asintomticas, son leves, la severidad de la infeccin est relacionada con el tipo de
hongo y con la dosis inhalada.
Invasin:Puede producirse a travs de la piel y las mucosas. El hongo penetra directamente en el
epitelio por medio de proteasas fngicas.
Tipos de micosis:
Micosis superficial: Por hongos dermatofitos, afectan a los componentes queratinizados e inertes
de la piel.
Micosis subcutnea: Despus de un traumatismo los hongos saprofitos dan lugar a ndulos o
ulceras crnicas en tejidos subcutneos.
Micosis sistmicas. Producidos por hongos saprofitos del suelo, Se inhalan del medio ambiente.
Provocan infecciones pulmonares en pacientes inmunocomprometidos. Histoplasma. En pacientes
inmunocompetentes: Aspergillus.
Candidiasis: Cndida albicans. Organismo comensal. Patgeno oportunista. Provocadas por
alteraciones fisiolgicas, frmacos inmunodepresores, flora normal por antibiticos. Provocan
enfermedades superficiales de la piel y membranas mucosas.
Las infecciones fngicas se suelen observar en:
Pacientes con SIDA que no han recibido tratamiento
Pacientes con Cncer o en tratamiento con quimioterapia
Pacientes trasplantados en tratamiento con frmacos inmunodepresores
Inmunidad en micologa.
Los mecanismos inmunolgicos desencadenados en las infecciones por hongos son variados y
complejos, estimulando mecanismos de defensa mediados por anticuerpos y por clulas. La
efectividad de la respuesta depende de: Estadio evolutivo, Etapa de la infeccin y localizacin.

Inmunologa 2A
63
Hongos: Organismos eucariotas.nico ncleo que
contiene diversos cromosomas, limitados por la membrana celular
Inmunidad en micosis: De tipo celular. Incluyen: linfocitos, macrfagos, neutrfilos y NK.
Inmunidad innata frente a los hongos: Los principales mediadores de la inmunidad innata son:
neutrfilos y macrfagos. Actan mediante:
Desgranulacin y liberacin de materiales txicos en el caso de las hifas grandes
Ingestin de levaduras o conidios
Estallido oxidativo (Principalmente Aspergilosis) , realiza alteraciones del sistema NAD oxidasa. Se
basan en el reconocimiento de los PAMP, en la pared celular de los hongos mediante las molculas
solubles de reconocimiento de patrones unidas a las clulas.
Importancia de la familia de los TRL :
TLR2: Reconoce a los fosfolipomananos fngicos de la Cndida albicans, las hifas del A. fumigatus y
conidios.
TRL4 CD14: Reconoce a la Cndida albicans, A. fumigatus y glucorunxilmanano de la capsula del
Cryptococcus neoformans .
Mecanismos de actuacin de los neutrfilos frente a hongos:
Mecanismos oxidativos: Generacin de anin superxido, perxido de hidrgeno, mieloperoxidasa
y haluros. No se ha detectado la intervencin de radicales hidroxlos.
Mecanismos no oxidativos: Pptidos catinicos de bajo peso molecular (defensinas). Protenas no
catinicas inducibles por IFN-gamma y TNF-alfa. Calprotectinas: complejo proteico presente en el
citoplasma de los neutrfilos que inhibe el crecimiento del hongo.
Inmunidad Adaptativa frente a los hongos:
Pacientes con alteraciones de las clulas T tienen mayor riesgo de padecer una enfermedad
fngica diseminada
La resistencia frente a la mayora de los hongos patgenos, incluyendo a los dermatofitos
dependen de la inmunidad mediada de las clulas T.
Los nios con inmunodeficiencia primaria con aumento de IgG, con alteracin de la produccin de
IGN - , tambin tienen mayor susceptibilidad a las infecciones fngicas.
Mecanismo para potenciar la sobrevivencia de los hongos:
Cryptoccus neoformas: Capsula de polisacridos inhibe la fagocitosis. Contrarrestado por efectos
opsonicos del complemento y anticuerpos.

Inmunologa 2A
64
Histoplasma: Patgeno intracelular que evita ser fagocitado. Altera
las vas normales de maduracin del fagosoma.
Dermatofitos: Suprimen las respuestas mediadas por clulas T del husped. La respuesta
inmunitaria frente a estos patgenos son muy complejas, por lo cual no se conocen en
profundidad.
Nuevas estrategias inmunolgicas para prevenir y tratar infecciones fngicas: Los anti fngicos
necesitan ayuda del sistema inmune para ser eficaces. Reduccin de inmunodepresin que
determina la susceptibilidad frente a los hongos.

Inmunoterapia: Administracin de citocinas en pacientes con cncer.Se usa factor estimulante de
la formacin de colonias de granulocitos para reducir neutropenia.
Cndida albicans
La mayora de las mujeres tienen una candidiasis vaginal en algn momento. Candida albicans es
un tipo comn de hongo, que a menudo se encuentra en pequeas cantidades en la vagina, la
boca, el tubo digestivo y en la piel. La mayora de las veces, no ocasiona infeccin ni sntomas.
La cndida y muchos otros microorganismos que normalmente viven en la vagina se mantienen
mutuamente en equilibrio. Sin embargo, algunas veces, la cantidad de Candida albicans aumenta
llevando a que se presente una candidiasis.
Esto puede suceder si usted:
Est tomando antibiticos usados para tratar otros tipos de infecciones. Los antibiticos cambian
el equilibrio normal entre los microorganismos de la vagina.
Est embarazada.
Es obesa.
Tiene diabetes.
La candidiasis no se disemina a travs del contacto sexual. Sin embargo, algunos hombres
presentarn sntomas como prurito y erupcin en el pene despus de tener contacto sexual con
una compaera infectada.
Tener muchas infecciones vaginales por cndida puede ser un signo de otros problemas de salud.
Otras infecciones y flujos vaginales se pueden confundir con candidiasis vaginal.
INMUNIDAD CONTRA LOS VIRUS :
Los virus son parsitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metablica de una
clula para replicarse. Su estructura bsica incluye un cido nucleico, que puede ser DNA o bien
RNA, rodeado por una envoltura protica o cpsula que le permite ingresar a las clulas. Una
infeccin viral comprende una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la
respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles.
Inmunologa 2A
65
Los virus ingresan al organismo por diversas vas incluyendo la
respiratoria, la gastrointestinal, la transcutnea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se
produce una etapa de replicacin primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido
blanco final. Las infecciones virales pueden ser lticas, latentes o persistentes. La respuesta inmune
adquiere caractersticas y efectividad diferentes de acuerdo a la va de ingreso del virus y al tipo de
infeccin que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos
inespecficos y especficos con caractersticas y efectividad particulares que dependen de la
naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecficos, los de mayor relevancia incluyen la
produccin de interfern tipo I, la presencia de clulas NK y la activacin del complemento. La
respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo
estos ltimos los ms eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al
organismo. As por ejemplo, en la va respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto
neutralizante de IgA secretora, la accin ltica de clulas NK y la funcin fagoctica de macrfagos.
En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso
de partculas virales. Entre ellos tienen importancia el pH cido gstrico, las sales biliares, enzimas
proteolticas e IgA secretora. En la piel, el estrato crneo constituye una barrera fsica que es
sobrepasada cuando los virus ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o
bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisin sexual ha adquirido especial importancia
a raz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la
respuesta inmunolgica cuya eficiencia depender de la etapa del ciclo infectivo viral en que
acten.
En una fase precoz de la infeccin tiene importancia la actividad ltica de las clulas NK las que
lisan clulas infectadas por virus ya sea directamente o bien a travs del mecanismo ADCC y la
activacin del complemento por via alterna.
Ms adelante, los virus, al ser en general muy inmunognicos, estimulan respuestas T y B. Los
linfocitos T CD4+ reconocen pptidos virales en el contexto de molculas MHC clase II en clulas
presentadoras de antgeno ejerciendo su funcin cooperadora con respuestas de linfocitos B y T
CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotxica es la ms efectiva ya que los linfocitos T
CD8+ activados, al reconocer pptidos antignicos de origen viral en molculas MHC clase I en
clulas infectadas por virus, son capaces de lisarlas
Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin
embargo son importantes en la prevencin de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos
presentes en protenas ubicadas en la superficie de la partcula viral (anticuerpos neutralizantes),
pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo
viral tales como unin a la membrana celular y penetracin a la clula. Adems pueden producir
agregados de viriones, acelerar su degradacin en vesculas y facilitar su fagocitosis al
opsonizarlos.
Inmunologa 2A
66
La activacin del complemento es otro mecanismo defensivo
antiviral. Este sistema puede ser activado por va clsica y alterna, conduciendo a la opsonizacin
por C3b y a la lisis de virus con cpsula o de clulas infectadas por virus. Su eficacia en el hombre
es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no presentan
una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infeccin viral se induce la sntesis de protenas llamadas interfern en las
clulas del husped. El interfern es liberado al extracelular y acta sobre clulas vecinas
unindose a un receptor e induciendo la sntesis de una protena kinasa que fosforila un factor de
iniciacin de la sntesis protica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la sntesis de
protenas virales. Adems el interfern activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y
estimulan a otras clulas que participan en la respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos
T citotxicos.
Virus de la hepatitis A. B y C.
La hepatitis viral es una enfermedad infecciosa del hgado causada por distintos virus y
caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamacin. El cuadro clnico y las lesiones histo-
lgicas producidas por los distintos agentes virales son prcticamente idnticos, pero existen
diferencias en el mecanismo de transmisin, el perodo de incubacin y la evolucin y, sobre todo,
en los marcadores serolgicos que permiten reconocer el agente responsable.
Se definen como hepatotropos primarios aquellos virus que tienen un tropismo especial por los
hepatocitos y por lo tanto, los infectan en forma preferencial lo cual no quiere decir que no
infecten otros tipos celulares; y se definen como hepatotropos secundarios aquellos virus que
infectan primariamente a otros tipos celulares pero que pueden, en el contexto de una infeccin
generalizada infectar los hepatocitos.
Tradicionalmente la hepatitis viral se dividi en dos tipos: la hepatitis A o infecciosa causada por
el virus de la hepatitis A y la hepatitis srica causada por el virus de la hepatitis
B. En el transcurso de estos ltimos 30 aos se han identificado nuevos virus causantes de
hepatitis en forma primaria: el virus de la hepatitis delta (VHD), el virus de la hepatitis C
responsable de la hepatitis no A no B clsica transmitida por va parenteral (VHC), hepatitis no A
no B epidmica que se transmite por va entrica denominado virus de la hepatitis E (VHE).

Inmunologa 2A
67
INMUNIDAD CONTRA LOS PARASITOS
INTRACELULARES :
Plasmodium falciparum
En la terminologa de las enfermedades infecciosas, una infeccin parasitaria es aquella producida
por parsitos de animales, como los protozoos, los helmintos y los ectoparsitos.
La mayora de los parsitos tienen ciclos vitales complejos, una parte de los cuales tiene lugar en el
ser humano (o en otros vertebrados), mientras que el resto depende de anfitrones intermedios,
como las moscas, las garrapatas o los caracoles.
Inmunidad innata frente a los parsitos
Aunque se ha demostrado que distintos protozoos y helmintos activan diferentes mecanismos de
la inmunidad innata, a menudo estos organismos pueden sobrevivir y replicarse en sus anfitriones
gracias a su capacidad para superar estas defensas. La respuesta inmunitaria innata ms
importante frente a los protozoos es la fagocitosis, pero muchos de estos parsitos resisten este
tipo de eliminacin e incluso pueden replicarse en el interior de los macrfagos. Algunos
protozoos expresan molculas de superficie que reconocen los TLR y activan los fagocitos. Sin
embargo, muchos helmintos tienen cubiertas gruesas que los hacen resistentes a los mecanismos
citoadicos de los neutrflos y los macrfagos, y son demasiado grandes para ser ingeridos por los
fagocitos. Algunos helmintos pueden activar la
va alternativa del complemento.
Inmunidad adaptativa frente a los parsitos
Propiedades estructurales y bioqumicas, sus
ciclos vitales y sus mecanismos patognicos. Por
tanto, no resulta sorprendente que diferentes
parsitos desencadenen reacciones inmunitarias
adaptativas peculiares.
El principal mecanismo de defensa contra los
protozoos que sobreviven en el interior de los
macrfagos es la inmunidad celular, en especial
la activacin de los macrfagos por las citosinas
sintetizadas por los linfocitos Th1.
La defensa contra muchas infecciones
helmnticas est mediada por la activacin de los
linfocitos Th2, lo que da lugar a la produccin de
anticuerpos IgE y a la activacin de los
eosinfilos.
Evasin inmunitaria por parte de los parsitos
Los parsitos evitan la inmunidad protectora reduciendo su capacidad inmungena e inhibiendo
las respuestas inmunitarias del anfitrin.

Inmunologa 2A
68

Trastornos de hipersensibilidad
RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD (Clasificacin de Gell y Coombs)
Los trastornos causados por respuestas inmunitarias se llaman enfermedades por
hipersensibilidad. Este trmino surge de la definicin clnica de la inmunidad como sensibilidad,
que se basa en la observacin de que un sujeto que se ha expuesto a un antgeno exhibe una
reaccin detectable o es sensible a encuentros posteriores con ese antgeno.
Causas de enfermedades por hipersensibilidad.
Las respuestas inmunitarias contra antgenos de diferentes fuentes pueden ser la causa
subyacente de los trastornos por hipersensibilidad.

Mecanismos y clasificaciones de las reacciones de hipersensibilidad.
Las enfermedades por hipersensibilidad se clasifican con frecuencia en funcin del tipo de
respuesta inmunitaria y de los mecanismos efectores responsables de las lesiones celular y tisular.
La clasificacin fue realizada por los inmunlogos Philip Gell y Robin Coombs.
1. La hipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad del tipo I) causada por anticuerpos IgE
especficos frente a antgenos ambientales y mastocitos es el tipo ms frecuente de enfermedad
por hipersensibilidad. Las enfermedades por hipersensibilidad inmediata, llamadas con frecuencia
trastornos alrgicos o atpicos, son los prototipos de las enfermedades causadas por la activacin
del subgrupo Th2 de linfocitos T cooperadores, en las que los linfocitos T estimulan la produccin
de anticuerpos IgE y la inflamacin.
2. Los anticuerpos IgG e IgM pueden provocar lesiones tisulares al activar el sistema del
complemento, reclutar clulas inflamatorias e interferir con las fu n dones celulares normales.
Algunos de estos anticuerpos son especficos frente a antgenos de clulas particulares o de la
matriz extracelular, y se encuentran unidos a estas clulas o a los tejidos o en forma de
anticuerpos libres en la circulacin; las enfermedades inducidas por tales anticuerpos se llaman
trastornos por hipersensibilidad del tipo II.
3. Las enfermedades por inmunocomplejos tambin se llaman trastornos por hipersensibilidad del
tipo III.
4. La lesin tisular puede deberse a linfocitos T que inducen inflamacin o m atan directamente a
las clulas diana; tales trastornos se llaman trastornos por hipersensibilidad del tipo IV.

Autoinmunidad. Reacciones contra los
microbios.
Reacciones contra antgenos
ambientales.
Inmunologa 2A
69
TIPO I: Reaccin de hipersensibilidad inmediata
mediada por IgE

La hipersensibilidad inmediata es una reaccin inmunitaria desencadenada por la unin del
antgeno a los mastocitos con la IgE ya unida, lo que lleva a la liberacin de mediadores
inflamatorios.
Los pasos en el desarrollo de la hipersensibilidad inmediata son la exposicin a un antgeno
(alrgeno) que estimula respuestas Th2 y la produccin de IgE, la unin de la IgE a receptores para
el Pee en los mastocitos, el entrecruzamiento de la IgE y de los receptores para el Pee por el
alrgeno, la activacin de los mastocitos y la liberacin de mediadores.
Los sujetos proclives a las reacciones de hipersensibilidad inmediata se llaman atpicos y a
menudo tienen ms IgE en la sangre y ms receptores especficos para el Fe de la IgE por
mastocito que los sujetos no atpicos.
La sntesis de IgE la inducen la exposicin al antgeno y las citocinas Th2, particularmente la IL-4.
Los mastocitos derivan de precursores de la mdula sea que m aduran en los tejidos. Expresan el
receptor de afinidad alta para la IgE (FceRI) y contienen grnulos citoplasmticos en los que
almacenan varios mediadores inflamatorios. Los subgrupos de mastocitos, incluidos los mastocitos
de mucosas y del tejido conjuntivo, pueden producir diferentes mediadores. Los basfilos son un
tipo de granulocito circulante que expresa receptores para la Pee de afinidad alta y contiene
grnulos con un contenido similar al de los mastocitos.
Los eosinfilos son una clase especial de granulocito; son reclutados en las reacciones
inflamatorias por quimiocinas e IL-4 y activados por la IL-5. Los eosinfilos son clulas efectoras
implicadas en la muerte de los parsitos. En las reacciones alrgicas, los eosinfilos contribuyen a
la lesin tisular.
En la unin del antgeno a la IgE situada en la superficie de los mastocitos o los basfilos, los
receptores para afinidad alta son entrecruzados y activan segundos mensajeros intracelulares que
llevan a la liberacin del grnulo y a la sntesis de nuevos mediadores. Los mastocitos y basfilos
activados producen tres importantes clases de mediadores: aminasbigenas, como la histamina;
mediadores lipdicos, como las prostaglandinas, los leucotrienos y el PAP; y citocinas, como el TNP,
la IL-4, la IL-13 y la IL-5.
Las aminas bigenas y los mediadores lipdicos producen las reacciones vasculares y musculares
lisas rpidas de la hipersensibilidad inmediata, como la vasodilatacin, la fuga y el edema
vasculares, la broncoconstriccin y la hipermotilidad intestinal. Las citocinas liberadas por los
mastocitos y los linfocitos Th2 median la reaccin de fase tarda, que es una reaccin inflamatoria
que implica la infiltracin por neutrfilos y eosinfiios.

TIPO II: Reaccin de hipersensibilidad inducida por anticuerpos
Inmunologa 2A
70
Las enfermedades mediadas por anticuerpos se producen bien
por anticuerpos que se unen a antgenos situados en clulas particulares o en tejidos
extracelulares, o por complejos antgeno-anticuerpo que se forman en la circulacin y se
depositan en las paredes vasculares.

Tipos de enfermedades mediadas por
anticuerpos. Los anticuerpos pueden unirse
de forma especfica a antgenos tisulares (A),
o depositarse en forma de inmunocomplejos
formados en la circulacin (B). En ambos
casos, los anticuerpos depositados inducen
una inflamacin, lo que conduce a la lesin
tisular.
Inmunologa 2A
71

Tipo III. Reacciones mediadas por complejos inmunes
Los inmunocomplejos que causan enfermedades pueden componerse de anticuerpos unidos a
antgenos propios o a antgenos extraos.
La aparicin de enfermedades causadas por inmunocomplejos la sospech ya en 1911 un astuto
mdico llamado Clemens von Pirquet. En aquel tiempo, la difteria se trataba con suero procedente
de caballos inmunizados con la toxina diftrica, que es u n ejemplo de inmunizacin pasiva contra
la toxina por la transferencia de suero que contiene anticuerpos antitoxnicos. Von Pirquet
observ la aparicin de inflamacin articular (artritis), exantema y fiebre en los pacientes a los que
haba inyectado el suero equino con la antitoxina.
Patogenia de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos
Durante las respuestas inmunitarias normales se producen complejos antgeno-anticuerpo, pero
provocan enfermedades solo cuando se producen en cantidades excesivas, no se eliminan lo
suficiente y se depositan en los tejidos.
Los complejos que contienen antgenos catinicos se unen con avidez a los componentes de las
membranas basales de carga negativa de los vasos sanguneos y de los glomrulos renales. Tales
complejos suelen producir lesiones tisulares intensas y duraderas.
Los inmunocomplejos pueden depositarse en vasos pequeos en casi cualquier tejido. Los
inmunocomplejos tambin pueden unirse a receptores para el Fe situados en los mastocitos y los
leucocitos, y activar estas clulas para que secreten citocinas y mediadores vasoactivos. Estos
Inmunologa 2A
72
mediadores pueden provocar el depsito de ms
inmunocomplejos en las paredes vasculares, al aumentar la permeabilidad vascular y el flujo
sanguneo.
El depsito de inmunocomplejos en las paredes vasculares lleva a una inflamacin mediada por el
complemento y el receptor para el Fe y a la lesin de los vasos y de los tejidos adyacentes.
Muchas enfermedades inmunitarias sistmicas de los seres humanos se deben al depsito de
inmunocomplejos en los vasos sanguneos.

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad mediada por clulas
Enfermedades causadas por los linfocitos t
Los linfocitos T daan los tejidos porque desencadenan la inflamacin o matan directamente a las
clulas diana.

Inmunologa 2A
73
Muchas enfermedades autoinmunes especficas de
rganos se deben a la interaccin de linfocitos autorreactivos T con antgenos propios, lo que
conduce a la liberacin de citocinas y a la inflamacin.
Las reacciones del linfocito T contra los microbios y otros antgenos extraos pueden conducir
tambin a la inflamacin y la lesin tisular en los lugares de infeccin o exposicin al antgeno.
Hipersensibilidad de tipo retardado
La hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, del ingls delayed -type hypersensitivity> es una
reaccin inflamatoria perjudicial mediada por citocinas debida a la activacin de los linfocitos T,
particularmente de los linfocitos T CD4+.
Las reacciones de DTH crnicas aparecen si una respuesta Th 1 a una infeccin activa los
macrfagos, pero no puede eliminarlos microbios fagocitados.
Enfermedades causadas por los linfocitos T citotxicos
Las respuestas de los CTL a la infeccin vrica pueden llevar a la lesin tisular al matar a las clulas
infectadas, aunque el propio virus no tenga efectos citopticos.
Tipo I.- Reaccin de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE
Varias enfermedades humanas se deben a respuestas inmunitarias a antgenos ambientales no
microbianos en las que intervienen los linfocitos Th2, la inmunoglobulina E (IgE), los mastocitos y
los eosinfilos. En estas respuestas, el antgeno induce a los linfocitos CD4+ Th2, que despus
ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos IgE que son especficos frente a los antgenos y se
unen a receptores para el Fe situados en los mastocitos y los basfilos.
Estos mediadores producen en su conjunto un aumento de la permeabilidad vascular, una
vasodilatacin y una contraccin del msculo liso bronquial y visceral. Esta reaccin se llama
hipersensibilidad inmediata. Tras la respuesta inmediata, hay un componente inflamatorio de
instauracin ms lenta llamado reaccin de fase tarda, caracterizado por la acumulacin de
neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y linfocitos CD4+ Th2.
El trmino hipersensibilidad inmediata se utiliza con frecuencia para describir las reacciones
inmediata y de fase tarda combinadas.
En la medicina clnica, estas reacciones se llaman alergia o atopia, y las enfermedades asociadas se
llaman alrgicas, atpicas o de hipersensibilidad inmediata.
Caractersticas generales de las reacciones inmunitarias dependientes de la IgE
Las principales caractersticas de las enfermedades alrgicas son la activacin de los linfocitos Th2
y la produccin de anticuerpos IgE.
La secuencia tpica de acontecimientos en la hipersensibilidad inmediata consiste en la exposicin
a un antgeno, la activacin de los linfocitos Th2 y los linfocitos B especficos frente al antgeno, la
produccin de anticuerpos IgE, la unin del anticuerpo a receptores para la Fc de los mastocitos y
la activacin de los mastocitos por la reexposicin al antgeno, lo que provoca la liberacin de
mediadores de los mastocitos y la posterior reaccin patolgica.
Hay una fuerte predisposicin gnica para el desarrollo de la atopia.
Inmunologa 2A
74
Los antgenos que desencadenan la hipersensibilidad inmediata,
tambin llamados alrgenos, son habitualmente protenas y sustancias qumicas ambientales que
pueden modificar las protenas.
Las atocinas producidas por los linfocitos Th2 son responsables de muchas de las caractersticas de
la hipersensibilidad inmediata.
Las manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas de la hipersensibilidad inmediata consisten en
varas reacciones vasculares y del msculo liso que aparecen rpidamente tras la exposicin
repetida al alrgeno (la reaccin inmediata) y en una reaccin inflamatoria tarda.
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata se manifiestan de diferentes formas, dependiendo
de los tejidos afectados, como los exantemas, la congestin sinusal, la constriccin bronquial, el
dolor abdominal, la diarrea y el shock sistmico. En la forma sistmica ms extrema, llamada
anafilaxia.

Produccin de IgE
Los sujetos atpicas producen cantidades elevadas de IgE
en respuesta a alrgenos ambientales, mientras que los
sujetos normales sintetizan generalmente otros isotipos
de Ig, como la IgM y la IgG, y solo pequeas cantidades de
IgE.
El anticuerpo IgE es responsable de la sensibilizacin de los
mastocitos y proporciona el reconocimiento del antgeno
en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Naturaleza de los alrgenos
Los antgenos que desencadenan reacciones de
hipersensibilidad inmediata (alrgenos) son protenas o
sustancias qumicas unidas a protenas a las cuales se expone el sujeto atpico de forma continua.
Activacin de los linfocitos Th2
La sntesis de IgE depende de la activacin de los linfocitos T CD4+ cooperadores del subgrupo Th2
y su secrecin de IL-4 e IL-13.
Inmunologa 2A
75
Los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos son las clulas
efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de las enfermedades alrgicas.

Los mastocitos activados secretan varios mediadores responsables de las manifestaciones de las
reacciones alrgicas.
Existente diferentes poblaciones de mastocitos que se distinguen por sus localizaciones
anatmicas, el contenido de sus grnulos y sus actividades.
Los basfilos son granulocitos sanguneos con similitudes estructurales y funcionales con los
mastocitos.

Efectos biolgicos de los mediadores de la hipersensibilidad inmediata.
Los mediadores de los mastocitos y los basfilos son aminas bigenas y enzimas almacenadas
preformadas en los grnulos, as como citocinas y mediadores lipdicos, que en gran parte se
sintetizan tras la activacin celular. Las aminas bigenas y los mediadores lipdicos inducen la fuga
vascular, la broncoconstriccin y la hipermotiliad intestinal, todos componentes de la respuesta
inmediata. Las citocinas y los mediadores lipdicos contribuyen a la inflamacin, lo que forma parte
de la reaccin de fase tarda. Las enzimas contribuyen probablemente a la lesin tisular. Los
eosinfilos activados liberan protenas catinicas preformadas, as como enzimas que son txicas
para los parsitos y las clulas del anfitrin. Algunas enzimas del grnulo del eosinfilo
contribuyen, probablemente, a la lesin tisular en las enfermedades alrgicas crnicas.
Inmunologa 2A
76

Vacunas
Aspectos tericos
El nacimiento de la inmunologa como ciencia se produjo con la vacunacin satisfactoria contra la
viruela realizada por Edward Jenner en 1796.
Inmunologa 2A
77
El xito de la vacunacin en la erradicacin de las
enfermedades infecciosas depende de varias propiedades de los microbios. Inmunizacin: pasiva y
activa

Inmunologa 2A
78

Adyuvantes e inmunomodulares
Para que se inicien las respuestas inmunitarias dependientes de los linfocitos T contra los
antgenos protenicos, estos deben administrarse ju n to con coadyuvantes. Casi todos los
coadyuvantes desencadenan respuestas inmunitarias innatas, con una mayor expresin de
coestimuladores y la sntesis de la IL-12, que estimulan el crecimiento y la diferenciacin de los
linfocitos T.
Inmunizacin pasiva
Tambin es posible conferir inmunidad protectora mediante la inmunizacin pasiva, por ejemplo,
administrando anticuerpos especficos. En la prctica clnica, la inmunizacin pasiva se utiliza,
sobre todo, para el tratamiento rpido de enfermedades potencialmente mortales producidas por
toxinas, como el ttanos, y para la proteccin frente a la rabia y la hepatitis.
Interferones
Los interferones son glicoprotenas que son secretadas por clulas de vertebrados infectadas por
virus. Despus de unirse a receptores de superficie de otras clulas, los interferones se convierten
en un estado antiviral, que impide la replicacin de una amplia variedad de virus de ARNs y ADNs.
El descubrimiento de estas molculas, en 1950, proviene de la observacin de que los individuos
infectados por un virus son resistentes a la infeccin por un segundo tipo de virus.
Existen tres familias de interferones: tipo a o interfern de leucocitos (clulas blancas de la
sangre), el tipo b o interfern del fibroblasto (que son las clulas del tejido conectivo), esta familia
est muy relacionada con la a y el tipo g o interfern del linfocito (clulas del sistema inmune).
Clasifiacin de
vacunas
Vacunas
bacterianas
atenuadas
inactivas
vacunas vricas
atenuadas
inactivas
Vacunas de
antgenos
purificados
sintticos
Vacunas
vricas vivas
virus
recombinantes
Vacunas de
ADN
Se dividen en
Inmunologa 2A
79
La sntesis del interfern es inducida por ARN de doble hebra (dsARN),
que es probablemente grado durante la infeccin por virus de ARN o ADN; o bien in vitro por la
presencia de poli(I) o poli(C) sintticos.
Estas molculas son efectivas incluso a concentraciones tan bajas como 3 x 10-14 M, lo calora los
hace las molculas biolgicas ms potentes, aunque su especificidad est lejos de la de
anticuerpos contra virus.
Los interferones previenen la proliferacin viral principalmente al inhibir la sntesis de protenas en
las clulas infectadas, de hecho el interfern del linfocito incluso modula la respuesta inmune y lo
hace a partir de dos formas diferentes
Inmunologa 2A
80
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias congnitas y adquiridas
Los defectos de uno o ms componentes del sistema inmunitario pueden llevar a trastornos graves
y a menudo mortales, que se llaman en conjunto enfermedades por inmunodeficiencias. Estas
enfermedades se clasifican ampliamente en dos grupos.
Las inmunodeficiencias congnitas primarias son defectos gnicos que aumentan la propensin a
las infecciones y que se manifiestan con frecuencia en la lactancia y la infancia, pero a veces en
fases posteriores de la vida.
Las inmunodeficiencias secundarias no son hereditarias, sino que aparecen como consecuencia de
la malnutricin, el cncer diseminado, el tratamiento con frmacos inmunosupresores o la
infeccin de las clulas del sistema inmunitario, sobre todo por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), el microorganismo etiolgico del sndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida).
Caractersticas generales de las enfermedades por inmunodeficiencia
La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es una mayor propensin a la infeccin.
Los pacientes con inmunodeficiencias tambin son proclives a ciertos tipos de cncer.
Ciertas inmunodeficiencias se asocian, paradjicamente, a una mayor incidencia de
autoinmunidad.
La inmunodefidencia puede deberse a defectos en el desarrollo o activacin del linfocito o
a defectos en los mecanismos efectores de las inmunidades innata y adaptativa.
Inmunodeficiencias congnitas (primarias).
En diferentes inmunodeficiencias congnitas, la alteracin causal puede estar en componentes del
sistema causal innato, en diferentes estadios del desarrollo del linfocito o en las respuestas de los
linfocitos maduros al estmulo antignico.

Defectos en la inmunidad innata
La inmunidad innata constituye la primera lnea de defensa contra los microorganismos
infecciosos. Dos importantes mediadores de la inmunidad innata son los fagocitos y el
complemento, que participan en las fases efectoras de la inmunidad adaptativa. Por tanto, los
trastornos congnitos de los fagocitos y del sistema del complemento dan lugar a infecciones
recurrentes.
Inmunologa 2A
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Inmunodeficiencias combinadas graves
Las inmunodeficiencias congnitas que afectan a las inmunidades humoral y celular se llaman
inmunodeficiencias combinadas, y a un subgrupo de ellas en las que faltan o son defectuosos la
mayora de los linfocitos T perifricos se las conoce como inmunodeficiencias combinadas graves
(IDCG).

Inmunologa 2A
82
Inmunodeficiencias adquiridas (secundarias).
Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo debido a anomalas que no son gnicas,
sino que se ad quieren a lo largo de la vida.
Las enfermedades por inmunodeficiencia adquirida se deben a dos tipos principales de
mecanismos patognicos. Primero, la
inmunosupresin puede deberse a una
compilacin biolgica de otro proceso morboso.
Segundo, las tambin llamadas
inmunodeficiencias yatrgenas pueden surgir
como complicaciones del tratamiento de otras
enfermedades.
Las enfermedades en las que la
inmunodeficiencia es una complicacin frecuente
son la malnutricin, las neoplasias y las
infecciones.
La inmunosupresin yatrgena suele deberse a
tratamientos farmacolgicos que matan o inhabilitan a los linfocitos.

Inmunologa 2A
83
Inmunologa de trasplantes
El trasplante es un tratamiento usado ampliamente para sustituir rganos y tejidos que no
funcionan por rganos o tejidos sanos.
El trasplante es el proceso de tomar clulas, tejidos u rganos, llamados injerto, de u n sujeto y
colocarlos en otro.
El sujeto que proporciona el injerto se llama donante y el que lo recibe receptor o anfitrin.
Transfusin se refiere a la transferencia de clulas sanguneas circulantes o plasma de un sujeto a
otro.
El trasplante clnico para tratar enfermedades humanas ha aumentado de forma estable durante
los ltimos 45 aos y, en la actualidad, se usan ampliamente los trasplantes de riones, corazones,
pulmones, hgados, pncreas y mdula sea.
El trasplante de clulas o tejidos de un sujeto a otro con una composicin gnica distinta conduce
al rechazo del trasplante debido a una respuesta inmunitaria adaptativa.
Los experimentos determinaron que el fracaso del injerto de piel se deba a una reaccin
inflamatoria llamada rechazo.
Un injerto trasplantado de un sujeto a s mismo se llama injerto autgeno. Un injerto trasplantado
entre dos sujetos con una composicin gnica idntica o singnicos se llama injerto singnico.
Un injerto trasplantado entre dos sujetos de la misma especie con una composicin gnica
diferente se llama injerto algeno (o
aloinjerto).
Un injerto trasplantado entre sujetos
de diferentes especies se llama
injerto xengeno (oxenoinjerto).
Las molculas que son reconocidas
como extraas en los aloinjertos se
llaman aloantgenos y en los
xenoinjertos se llaman
xenoantgenos.
Los linfocitos y los anticuerpos que
reaccionan con los aloantgenos o los
xenoantgenos se describen como
alorreactivos o xenorreactivos,
respectivamente.

Inmunologa 2A
84
Respuestas inmunitarias a los aloinjertos y el
reconocimiento de los aloantgenos
El reconocimiento de las clulas trasplantadas como propias o extraas est determinado por
genes polimrficos, llamados genes de histocompatibilidad, que difieren entre distintos miembros
de una especie.
Las molculas responsables de casi todas las reacciones fuertes (rpidas) de rechazo se llaman
molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHQ del ingls major histocompatibility
complex).
Las molculas algenas del MHC de un injerto pueden presentarse para su reconocimiento por los
linfocitos T del receptor de dos formas m uy diferentes, llamadas directa e indirecta.

Inmunologa 2A
85

Patrones y mecanismos de rechazo del aloinjerto
Rechazo hiperagudo
El rechazo hiperagudo se caracteriza por una oclusin trombtica de los vasos del injerto que
comienza a los pocos minutos u horas de que se anastomosen los vasos sanguneos del anfitrin a
los del injerto y est mediado por anticuerpos preexistentes en la circulacin del anfitrin que se
unen a los antgenos endoteliales del donante.
Rechazo agudo
El rechazo agudo es un proceso de lesin del parnquima del injerto y de los vasos sanguneos
mediado por los linfocitos T y los anticuerpos alorreactivos.

Rechazo celular agudo
Inmunologa 2A
86
El principal mecanismo de
rechazo celular agudo es la
muerte de las clulas del
injerto mediado por los CTL.
Rechazo agudo mediado por
anticuerpos
Los aloanticuerpos producen
un rechazo agudo al unirse a
los aloantgenos, sobre todo
a molculas del HLA situadas
en las clulas endoteliales
vasculares, lo que provoca
una lesin endotelial y una
trombosis intravascular que
da lugar a la destruccin del
injerto.
Rechazo crnico y
vasculopata del injerto
Como el tratamiento del
rechazo agudo ha mejorado,
la principal causa del fracaso
de aloinjertos de rganos
vascularizados es ahora el
rechazo crnico.
Una lesin dominante del rechazo crnico en los injertos vascularizados es la oclusin arterial
como resultado de la proliferacin de las clulas musculares lisas de la ntima, y los injertos
fracasan finalmente, sobre todo, debido a la lesin isqumica resultante.
Prevencin y tratamiento del rechazo del aloinjerto
Inmunosupresin para evitar o tratar el rechazo del aloinjerto.
Los frmacos inmunosupresores que inhiben o m atan a los linfocitos T son los principales usados
para tratar o evitar el rechazo del injerto. Se utilizan con frecuencia varios mtodos de
inmunosupresin.
Inhibidores de las vas de transmisin de seales del linfocito T: Los inhibidores de la
calcineurina ciclosporina y FK506 (tacrolims) inhiben la transcripcin de ciertos genes en
los linfocitos T, sobre todo los que codifican citocinas como la IL-2.
Antimetabolitos: Las toxinas metablicas que m atan a los linfocitos T en proliferacin se
usan combinadas con otros frmacos para tratar el rechazo del injerto.
Anticuerpos antilinfocticos bloqueantes de la funcin o eliminadores para tratar episodios
de rechazo agudo: se utilizan anticuerpos que reaccionan con estructuras de la superficie
del linfocito T y eliminan o inhiben los linfocitos T.
Inmunologa 2A
87
Bloqueo de coestimuladores: Los frmacos
que bloquean las vas coestimuladoras del linfocito T reducen el rechazo agudo del
aloinjerto.
Frmacos antiinflamatorios: Los frmacos antiinflamatorios, en concreto los
corticoesteroides, se usan con frecuencia para reducir la reaccin inflamatoria a los
aloinjertos de rganos.
Mtodos para reducir la inmunogenicidad de los aloinjertos
En el trasplante humano, la principal estrategia para reducir la inmunogenicidad del injerto ha sido
minimizar las diferencias aloantignicas entre el donante y el receptor.
Para evitar el rechazo hiperagudo se seleccionan los antgenos del grupo sanguneo ABO del
donante del injerto para que sean idnticos a los del receptor.
En el trasplante renal cuanto mayor sea el nmero de alelos del MHC compatibles entre el
donante y el receptor, mejor ser la supervivencia del injerto.
En los pacientes que necesitan aloinjertos tambin se estudia la presencia de anticuerpos
preformados contra las molculas del MHC donantes u otros antgenos de la superficie celular.
Transfusiones sanguneas y antgenas de los grupos sanguneos ABO Y Rh
La transfusin sangunea es una forma de trasplante en la que sangre completa o clulas
sanguneas de uno o ms sujetos se transfieren por va intravenosa a la circulacin de un anfitrin.
Los antgenos ABO son glcidos unidos a protenas y lpidos de la superficie celular que sintetizan
enzimas glucosiltransferasa polimrficas, cuya actividad vara en funcin del alelo heredado.
Los sujetos que expresan un antgeno ABO particular toleran ese antgeno, pero los sujetos que no
expresan ese antgeno producen anticuerpos naturales que reconocen el antgeno.
En la transfusin clnica, la eleccin de los donantes de sangre para un receptor particular se basa
en la expresin de antgenos del grupo sanguneo y de las respuestas de anticuerpos frente a ellos.

Inmunologa 2A
88
Inmunologa de tumores
El cncer es un problema de salud importante en todo el mundo y una de las causas ms
destacadas de morbilidad y mortalidad en los nios y los adultos. Los cnceres se originan por la
proliferacin y diseminacin fuera de control de clones de clulas transformadas malignas. La
mortalidad de los tumores malignos est determinada, en gran parte, por su actividad proliferativa
descontrolada, la resistencia de las clulas tumorales a la muerte apoptsica y la capacidad de las
clulas tumorales de invadir los tejidos del anfitrin y metastatizar a distancia.
El concepto de vigilancia inmunitaria, que fue propuesto por Macfarlane Burnet en los aos
cincuenta, afirma que una funcin fisiolgica del sistema inmunitario es reconocer y destruir
clones de clulas transformadas antes de que se conviertan en tumores y matar a los tumores
despus de que se hayan formado.
Caractersticas generales de la inmunidad antitumoral.
Los tumores estimulan respuestas inmunitarias adaptativas especficas.
Las respuestas inmunitarias no impiden con frecuencia el crecimiento de los tumores.
El sistema inmunitario puede activarse por estmulos externos para matar de forma eficaz
a las clulas tumorales y erradicar los tumores.
Antgenos tumorales
Estos antgenos en la inmunoterapia. La primera clasificacin de los antgenos tumorales se basaba
en sus patrones de expresin. Los antgenos que se expresan en las clulas tumorales, pero no en
las clulas normales, se denominan antgenos especficos de tumores; algunos de estos antgenos
son exclusivos de tumores individuales, mientras que otros son compartidos por tumores del
mismo tipo. Los antgenos tumorales que tambin se expresan en las clulas normales se
denominan antgenos asociados a tumores; en la mayora de los casos estos antgenos son
constituyentes celulares normales cuya expresin es aberrante o est regulada de forma anmala
en los tumores.
Inmunologa 2A
89

Antgenos especficos de tumores (TSA)
Son antgenos que aparecen en tumores, y se tratan de protenas citoslicas con alteraciones
estructurales. La mayora de estos antgenos solo se han encontrado en modelos murinos de
tumores inducidos por carcingenos, y son escasos los definidos en tumores humanos.
Antgenos asociados a tumores (TAA).
Son componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos
antgenos se incluyen:
Antgenos de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el
papiloma humano presentan una fuerte asociacin con virus y expresan una serie de
productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de
anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos
antgenos son siempre especficos del tipo de virus inductor del tumor,
independientemente del tipo de clula o tejido en donde se desarrolla el tumor.
Antgenos procedentes de reactivacin de genes embrionarios. Son antgenos
producidos normalmente por clulas embrionarias o fetales y que por lo tanto no son
expresados por las clulas de individuos adultos. Sin embargo, estos antgenos pueden
ser expresados por clulas cancerosas en el adulto, quiz por desrepresin del gen
regulador de su sntesis. Entre ellos se encuentran el antgeno carcinoembrionario y la
a-fetoprotena.
Protenas oncognicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparicin de un
tumor tienen lugar en tres tipos de genes: proto-oncogenes, genes supresores de
tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser
expresados de forma anmala dando lugar a un producto modificado que pueden
constituir antgenos especficos de tumor.
Inmunologa 2A
90
Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie
de las neoplasias de clulas B, as como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos se
consideran antgenos especficos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de
una estrategia de inmunoterapia
Induccin de respuestas antitumorales de linfocitos T.
Las respuestas de linfocitos T CD8+ frente a los tumores pueden inducirse por cebado cruzado
(presentacin cruzada), en donde las clulas tumorales o los antgenos tumorales son captados,
procesados y presentados a los linfocitos T por clulas presentadoras de antgeno (APC)
profesionales. En algunos casos, los coestimuladores B7 expresados por las APC proporcionan
segundas seales para la diferenciacin de los linfocitos T CD8. Las APC tambin pueden estimular
a los linfocitos T CD4^ cooperadores, que proporcionan las segundas seales para el desarrollo del
CTL Los CTL diferenciados matan clulas tumorales sin necesidad de coestimulacin y sin la ayuda
del linfocito T.

Evasin de respuestas inmunitarias por parte de los tumores

Inmunologa 2A
91

Vacunacin con antgenos tumorales
La inmunizacin de sujetos portadores de tumores con antgenos tumorales puede aumentar las
respuestas inmunitarias contra el tumor.

Oncogenes
En el hombre se han identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada
directamente con los complejos sistemas de seales que regulan el crecimiento, la proliferacin y
la divisin celular. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, debido a que bajo ciertas
Inmunologa 2A
92
condiciones, pueden funcionar como oncogenes, es decir, como
secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la formacin de neoplasia:
Oncogen Neoplasia
EGFR Carcinoma espinocelular
H-RAS Cncer de colon, pulmn y pncreas
K-RAS Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides,
melanoma
L-MYC Cncer de pulmn
NEU Neuroblastoma, cncer de mama
N-MYC Neuroblastoma
RET Cncer de tiroides
SRC Cncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma
Genes supresores de tumor
Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una clula en un organismo
multicelular se transforme en una clula cancergena.1 Los genes supresores de tumores se
encuentran en las clulas normales y generalmente inhiben la proliferacin celular excesiva. Una
mutacin o una delecin de un gen supresor tumoral, aumentar la probabilidad de que se
produzca un tumor, al perder su funcin. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es
similar a un oncogn.
Genes para protenas en el citoplasma
APC Est involucrado en cnceres de colon y estmago.
DPC4 Codifica para una molcula en una ruta de sealizacin que inhibe la divisin
celular. Involucrado en cncer pancretico.
NF-1 Codifica para una protena que inhibe una protena (Ras) estimulatoria.
Involucrado en neurofibroma y pheochromocytoma (cnceres del sistema nervioso
perifrico) y leucemia mieloide.
NF-2 Involucrado en meningioma y ependimoma (cnceres de cerebro) y schwannoma
(afecta la vaina que envuelve los nervios perifricos).
Genes para protenas en el ncleo
MTS1 Codifica para la protena p16, un componente del reloj del ciclo celular.
Involucrada en un amplio rango de cnceres.
RB Codifica para la protena pRB, uno de los principales controles del ciclo celular.
Involucrado en el retinoblastoma y cnceres de hueso, vejiga, clulas pequeas de
pulmn y cncer de mama.
p53 Codifica para la protena p53, la cual puede detener la divisin celular e inducir a
las clulas anormales a matarse ellas mismas. Involucrado en una gran cantidad de
cnceres.
WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del rin.
Genes para protenas cuya localizacin celular no est clara an
BRCA1 Involucrado en cnceres de mama y ovario.
BRCA2 Involucrado en cncer de mama.
VHL Involucrado en cncer de clulas renales.
Inmunologa 2A
93

Patologas a discusin
Leucemia
Las clulas del componente especfico del sistema inmune, los linfocitos T y B , as como aquellas
que participan en calidad de clulas accesorias a nivel de presentacin de antgeno o en los
mecanismos de amplificacin de la respuesta, los macrfagos, monocitos y polimorfonucleares,
pueden ser vctimas de transformacin maligna constituyendo las neoplasias que afectan al
sistema inmune.
El estudio, diagnstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en clulas sanguneas
de la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematologa. Las
gamapatias monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en clulas plasmticas suelen ser
abordadas por los inmunlogos clnicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoytico y
linfoide: leucemias, linfomas malignos, discrasias plasmocelulares.
Leucemias: neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la mdula sea.
All reemplazan paulatinamente al tejido hematopoytico normal, ingresan posteriormente a la
circulacin sangunea e invaden otros tejidos. Segn el grado de diferenciacin de las clulas
leucmicas, las leucemias se clasifican como agudas y crnicas. Las leucemias agudas se
caracterizan por la presencia de clulas muy inmaduras (blastos) y su curso clnico suele ser rpido
y fatal. En las leucemias crnicas, las clulas son leucocitos ms maduros, al menos inicialmente, y
la enfermedad es de curso clnico ms lento.
Las leucemias agudas y crnicas pueden ser mielocticas o linfocticas segn el tipo celular en el
que surgieron.
Psoriasis
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crnica de la piel mediada por clulas T que afecta a
individuos con predisposicin gentica y presenta varios subtipos clnicos. Se caracteriza por la
presencia de placas eritematosas bien definidas, escamosas y de bordes irregulares, que afectan
fundamentalmente las regiones de los codos, las rodillas, el cuero cabelludo y el tronco. El alelo
HLA-Cw6 del sistema principal de histocompatibilidad est relacionado con la presencia y
severidad de la enfermedad. Desde el punto de vista fisiopatognico, la psoriasis es una
enfermedad inmune de tipo Th1, en la que es fundamental el eje IL-23/Th17. Las clulas Th17
producen las citocinas proinflamatorias (IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-26) que activan los queratinocitos
y causan hiperproliferacin y mayor produccin de citocinas proinflamatorias y pptidos
antimicrobianos, los que a su vez reclutan y activan otras clulas inmunes de la piel inflamada. Se
Inmunologa 2A
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produce as una amplificacin de la respuesta inflamatoria que
conduce a las manifestaciones clnicas de la enfermedad. El tratamiento de la psoriasis incluye
agentes antiinflamatorios tpicos, fototerapia, inmunosupresores sistmicos y agentes biolgicos,
entre los que se encuentran las protenas de fusin, los inhibidores del factor de necrosis tumoral
alfa y los inhibidores de las interleucinas 12 y 23.
Dermatitis por contacto
Dermatitis de contacto es una reaccin de la piel consecuencia de la exposicin a alrgenos
(dermatitis alrgica de contacto) o irritantes (dermatitis irritante de contacto). La dermatitis
fototxica ocurre cuando el alrgeno o irritante es activado por la luz del Sol.
Se define como reaccin inmunolgica especfica frente a un hapteno devenido alergeno y puede
ser interpretada como prototipo de hipersensibilidad retardada de acuerdo a la clasificacin de
Turk y Gell y Coombs (tipo IV). Depende primariamente de la activacin de clulas T especficas
sensibilizadas.
Con respecto al sexo, al menos experimentalmente las mujeres no parecen ser ms sensibles a la
sensibilizacin, y la edad tiene poca influencia en la capacidad de sensibilizarse.
Las lesiones aparecen, inicialmente en el sitio en contacto con el agente causal, y sus
caractersticas (ms acotadas que las de la DIC) suelen correlacionar con los estadios del eczema
(agudo, subagudo y crnico) siendo en estos casos prcticamente indistinguibles de la
manifestaciones eczematosas de la DIC. En ciertas localizaciones como prpados y escroto el
eritema puede ser la manifestacin de la entidad. Con el paso del tiempo puede perderse la
referencia al sitio inicial del contacto, por generalizacin de las lesiones.
La asociacin entre el contactante y el rea anatmica donde se presenta la dermatitis favorecen
el diagnstico. El prurito constituye el sntoma capital.
Se produce por dos mecanismos distintos: 1) irritacin, y 2) reaccin de hipersensibilidad. La
primera es consecuencia a una lesin de la epidermis (capa ms superficial de la piel) directa por
causas inespecficas lo que conduce a una dermatitis por contacto irritativa, los factores que la
causan se denominan irritantes de contacto. Por otra parte la reaccin de hipersensibilidad est
dada por un proceso inmunolgico que esta mediado por linfocitos T (ciertos glbulos blancos
que se encuentran en la sangre); las sustancias que suelen condicionar esta reaccin se llaman
alrgenos o haptenos de contacto.
En una persona pueden coexistir los dos mecanismos ya que una piel irritada facilita la induccin a
una respuesta de hipersensibilidad.

Sndrome de DiGeorge.
El sndrome de DiGeorge es un trastorno gentico con cuadros variables presentes en cada
persona que lo padece. Sin embargo, las condiciones que son comunes del sndrome incluyen
determinados defectos cardiacos, efectos en el aspecto del rostro y ausencia o subdesarrollo del
timo y las glndulas paratiroides.
Inmunologa 2A
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El sndrome velocardiofacial (VCFS) es un trastorno gentico que se
relaciona con el sndrome de DiGeorge. El VCFS incluye una anomala cromosmica similar al
sndrome de DiGeorge.
En la dcada de 1980, se aplic la tecnologa para identificar un defecto cromosmico subyacente
en estos sndromes. Se determin que ms del 90 por ciento de todos lo pacientes con las
caractersticas de los sndromes DiGeorge, Shprintzen y velocardiofacial presentaban una
supresin cromosmica en la regin 22q11.2. En otras palabras, este sndrome era el mismo, pero
debido a que haba sido descripto por distintos investigadores de diferentes reas, el sndrome
llevaba varios nombres. Hoy, muchos mdicos e investigadores usan el trmino sndrome de
delecin 22q11.2, porque describe el problema cromosmico subyacente, o sndrome
velocardiofacial (VCFS), porque describe los principales sistemas del cuerpo involucrados. Sin
embargo, a los fines de este material, lo denominaremos sndrome DiGeorge.
Como se mencion anteriormente, el 90 por ciento de los pacientes con las caractersticas de este
sndrome carecen de una pequea porcin del cromosoma 22 en la regin q11. Esta regin incluye
alrededor de 30 genes individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras
especficas en todo el cuerpo. Se desconoce la razn por la cual esta regin del cromosoma 22 es
propensa a la delecin; sin embargo, es uno de los defectos cromosmicos ms frecuentes en los
recin nacidos. Se calcula que la delecin 22q11.2 ocurre en uno de cada 3000 a 4000 nacidos
vivos. La mayora de los casos de supresin 22q11.2 son infrecuentes o espordicos (ocurren al
azar). Sin embargo, en aproximadamente el 10 por ciento de las familias, esta supresin es
hereditaria y algunos miembros estn afectados y corren el riesgo de transmitir la a sus hijos. Este
gen es autosmico dominante; por lo tanto, cualquier persona que tiene esta supresin tiene un
50 por ciento de probabilidades de transmitirla a su hijo. Por esta razn, cada vez que se
diagnostica una supresin, se propone tanto al padre como a la madre la oportunidad de un
anlisis de sangre para detectarla.
Aproximadamente el 10 por ciento de las personas que tienen las caractersticas del sndrome
velocardiofacial (VCFS) no presentan supresin en la regin cromosmica 22q11.2. Se han
asociado otros defectos cromosmicos con estas caractersticas, como madres diabticas,
sndrome de alcoholismo fetal.
Se diagnostica adems de la historia prenatal, la historia mdica familiar completa y el examen
fsico, los procedimientos para diagnosticar el sndrome DiGeorge pueden incluir:
Anlisis de sangre y estudios para determinar problemas en el sistema inmunolgico.
Radiografa - estudio de diagnstico que utiliza rayos invisibles de energa
electromagntica para producir imgenes de los tejidos internos, los huesos y los rganos
en una placa.
Ecocardiografa - procedimiento que evala la estructura y funcionamiento del corazn
por medio de ondas sonoras que se graban en un sensor electrnico que, a su vez,
produce una imagen en movimiento del corazn y las vlvulas cardiacas.
Estudios de hibridacin in situ fluorescente (FISH)
Inmunologa 2A
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Dengue
El dengue es una enfermedad vectorial, provocada por el virus del mismo nombre. Este pertenece
a la familia de Flaviviridae y al gnero de Flavivirus. Es transmitido por el mosquito Aedes aegypti,
bien que otras especies (A. albopictus, por ejemplo) pueden tambin ser vectores de la ms
importante de las arbovirosis humanas.
Las personas que nunca han sido infectadas por un flavivirus o que no han sido vacunadas contra
ninguna de las patologas provocadas por ellos (fiebre amarilla, encefalitis Japonesa, ...),
desarrollan una respuesta primaria contra el virus, compuesta principalmente de la produccin de
IgM. Estos anticuerpos anti-dengue, aparecen en 50% de los pacientes durante la fase febril de la
infeccin primaria y en la otra mitad, durante la fase de recuperacin. Esta respuesta, considerada
"primaria" es detectada por la tcnica ELISA (MAC-ELISA). El "pico" de produccin de IgM
antidengue ocurre alrededor de 2 semanas despus de iniciados los sntomas para luego declinar a
niveles no detectables durante los siguientes 2-3 meses. La produccin de IgG aparece luego,
brevemente.
En el caso de infecciones secundarias, con virus de serotipo diferente a la infeccin primaria,
anticuerpos IgG de reaccin cruzada ("heterotpicos" o secuenciales) son incapaces de neutralizar
el virus y, al contrario, aumentan el nmero de macrfagos infectados formando complejos
anticuerpos-virus que son internalizados por las clulas. Por un mecanismo independiente de los
anticuerpos, las clulas dendrticas son infectadas precozmente por el virus. Estos fenmenos
activan los linfocitos T CD4+ cooperadores y T CD8+ citotxicos (CTL) que segregan citoquinas
capaces, por ejemplo, de lisar los monocitos infectados. La fagocitosis por los
monocitos/macrfagos y la activacin celular, llevan a la liberacin de algunas citoquinas como el
TNF-alfa y el IFN-gamma.
La activacin del complemento y la accin de las citoquinas mencionadas, incrementan la
permeabilidad capilar provocando as el fenmeno hemorrgico tpico de DHF. El nivel srico del
TNF aparece asociado a la severidad de la enfermedad y sera crtico para el desarrollo de esta
forma de la infeccin. En el caso del IFN-gamma su participacin consistira en estimular la
internalizacin de complejos antgeno-anticuerpo y la infeccin por el virus de clulas
(macrfagos/monocitos) dotadas del receptor Fc-gamma del cual aumenta su nmero y actividad
Tuberculosis.
La infeccin inicia con la entrada del bacilo de la tuberculosis en el cuerpo, la cual ingresa a travs
del tracto respiratorio al inhalar ncleos de saliva que contienen micobacterias, las cuales alcanzan
un tamao entre 12 mm o menos. La enfermedad depende del establecimiento y de la
proliferacin de bacilos virulentos y de la propia respuesta del husped. Una vez la bacteria en el
pulmn, pueden desencadenarse cuatro escenarios: 1) una respuesta inicial del hospedero que
permite matar a todos los bacilos efectivamente, por lo tanto la persona no desarrolla
tuberculosis; 2) el microorganismo comienza a multiplicarse inmediatamente despus de la
infeccin, causando una tuberculosis primaria; 3) el bacilo llega y se establece pero no causa
enfermedad, alcanzando un equilibrio con el husped; tales pacientes tienen una enfermedad
latente; finalmente 4) estos microorganismos latentes pueden eventualmente crecer y causar la
enfermedad de tuberculosis reactiva cuando se rompe ese equilibrio .
Inmunologa 2A
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Los individuos con una TB activa pueden contagiar con mayor
probabilidad a las personas con las que conviven habitualmente (familiares cercanos, amigos y
compaeros de trabajo) por lo que se recomienda que una vez identificado un individuo como
portador de una TB activa, todas las personas cercanas a l se realicen las pruebas pertinentes
para establecer su condicin infecciosa (4). Un paciente bacilfero puede infectar al 30% de las
personas que mantienen un contacto cercano con el, de los cuales solo del 5-15% de las personas
infectadas desarrollarn una TB activa que sin tratamiento puede seguir su curso, prolongarse y
causar la muerte en 2-3 aos.
Mecanismos de defensa local y mecanismo de entrada del bacilo a su clula husped:
El moco de la vas areas superiores es la primera lnea de defensa con la que se enfrenta la
micobacteria, ya que el moco contiene diversos efectores solubles como la lisozima, lactoferrina,
defensinas y catelicidinas. La lisozima digiere rpidamente la micobacteria en estudios in Vitro. La
lactoferrina secuestra el hierro del microambiente extracelular necesario para favorecer la
infeccin de macrfagos por el bacilo. Las alfa defensinas tienen actividad micobactericida in Vitro.
Los efectores solubles surfactantes en las vas respiratorias bajas con los que se puede encontrar
la micobacteria son principalmente las protenas surfactantes A (SP-A) y D (SP-D) que opsonizan al
bacilo. La opsonizacin de Mycobacterium tuberculosis por SP-A induce la fagocitosis por
macrfagos, mientras que SP-D la reduce. SP-A induce la expresin de CD206 (receptor de
manosa) en macrfagos, pero regula negativamente la produccin de intermediarios reactivos de
nitrgeno (IRNs), con un beneficio para el patgeno. Los anticuerpos especficos pueden ser
producidos contra Mycobacterium tuberculosis por clulas B tipo 1 y 2 respectivamente. Los
anticuerpos presentes en el moco opsonizan al bacilo e incrementan su fagocitosis por macrfagos
va receptores Fc. El componente C3b de complemento es liberado por las clulas alveolares tipo
II, as como por macrfagos alveolares, los cuales contribuyen a la opsonizacin y fagocitosis de la
micobacteria.

Una vez que la micobacteria pasa a vas respiratorias bajas ya sea opsonizada o no, se encuentra
con las clulas epiteliales y los macrfagos alveolares. El reconocimiento del bacilo se da a travs
de receptores que reconocen patrones moleculares (RRPM) del bacilo tales como receptores de
desecho, receptores de manosa, CD14, CD44, DC-SIGN y receptores para opsoninas (receptores
para protenas surfactantes, receptores Fc y receptores de complemento) (16-19). El
reconocimiento de lipoarabinoamana (LAM) y la lipoprotena secretoria de 19 kDa de
Mycobacterium tuberculosis es mediada por receptores parecidos a Toll (TLR) tipo 2 y 6 (TLR2 y
TLR6) expresados en la membrana de macrfagos alveolares. Componentes del sobrenadante de
cultivo de Mycobacterium tuberculosis son reconocidos por TLR4, mientras que el ADN
micobacteriano por TLR9.
Inmunopatologa de la tuberculosis pulmonar:
El estado inmunolgico del husped es fundamental en la interaccin husped-parsito y
determina el futuro de ambos. La micobacteria al igual que otras bacterias intracelulares
facultativas, tiene la capacidad de utilizar las clulas fagocticas para multiplicarse. La interaccin
de las micobacterias con el macrfago inicia con la unin de la bacteria (o de sus componentes) los
Inmunologa 2A
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RRPM, lo cual se traduce en la entrada de la micobacteria a la
celula huesped, asi como tambien en la ctivacion de cascadas intracelulares que conllevan a la
produccin de citocinas. Las citocinas proinflamatorias como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6
(IL-6), interleucina-8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) se producen en las etapas
iniciales de la infeccin, atraen los neutrfilos, linfocitos y macrfagos para que fagociten los
bacilos extracelulares, y adems generan un foco inflamatorio. Posteriormente, los linfocitos T
CD4 especficos se transforman en linfocitos Th1 bajo la influencia de IL-12 secretada por los
macrfagos. Estos linfocitos tras su activacin secretan otras citocinas, principalmente interfern-
gamma (IFN-g), el cual activar los macrfagos infectados, inducir la produccin de
intermediarios reactivos de nitrgeno y favorecer la eliminacin de la bacteria. Sin embargo,
mientras se desencadena esta respuesta inmune innata, los bacilos se van diseminando hacia los
ndulos linfticos regionales y los vasos sanguneos. Se ha atribuido un papel importante en la
resolucin de la infeccin a las citocinas de Th1, mientras que las de clulas T cooperadoras tipo 2
(Th2) como la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) no se han asociado con la resolucin de
la infeccin, pero si en el control del proceso inflamatorio que podra afectar al hospedero,
causando hasta la muerte.
La orientacin hacia una respuesta inmune tipo TH1 o TH2, parece estar relacionada, con la
naturaleza del ligando bacteriano y/o por la va del receptor de entrada a la clula fagoctica.
Investigaciones realizadas en nuestro laboratorio estimulando clulas mononucleares (CMN) de
individuos PPD (-) con dosis bajas y altas de M. tuberculosis H37Rv y sus fracciones, demostraron
que las protenas intracelulares son excelentes inductoras de TNF-a, IL-2 e IFN-g, mientras que los
polisacridos inducen una respuesta de Th2, representada por IL-10. Tambin se han encontrados
altos niveles de IL-8 en lavado broncoalveolar los cuales se relacionan con la presencia de clulas
polimorfonucleares en pacientes con tuberculosis pulmonar activa.
Fiebre tifoidea.
La alta frecuencia de la fiebre tifoidea y paratifoidea, como su caracterstica de endemicidad con
alzas estacionales peridicas, convierten a estas enfermedades en un permanente problema de
salud pblica en los pases en desarrollo, al punto de que su solucin ha motivado la inquietud de
instituciones internacionales.
En gran medida, el comportamiento de estos padecimientos se explica por factores de
saneamiento ambiental, como por otros relacionados con susceptibilidad y defensa del husped,
muy poco conocidos hasta ahora. En cuanto a la falta de medidas de inmunizacin realmente
efectivas para proteger al individuo, se vincula tanto con la dificultad para caracterizar el o los
antgenos de SuZmonelZa que inducen una respuesta protectora, como tambin al escaso
conocimiento actual con respecto a la respuesta inmune en el hombre, frente a estos agentes.
La respuesta inespecfica humoral, medida por actividad hemoltica de complemento y niveles de
C3, no difiri de los normales. La inmunidad inespecfica celular muestra neutropenia moderada y
disminucin de la adherencia de polimorfonucleares, hecho que sugiere una alteracin funcional
de estos. La respuesta humoral especfica por cuantificacin de inmunoglobulinas Ig e IgA
secretora en saliva, muestra un aumento progresivo de Ig2, mientras que los niveles de IgA e IgM
resultaron significativamente aumentados. Este aumento fue paralelo con el alza de linfocitos B
determinados por Ig de superficie. Los niveles de IgA secretora muestran correlacin con los das
Inmunologa 2A
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de evolucin de la enfermedad, aunque no hay diferencia
significativa respecto a los normales en ningn momento de la evolucin.
La inmunidad celular especfica, medida en nmero de linfocitos T y produccin de factor inhibidor
de migracin (FIM) frente a PPD, mostr una disminucin mantenida del porcentaje de linfocitos
T, con una baja significativa de su nmero absoluto al ingrese. Resultados similares se observaron
en la determinacin de la funcin del linfocito T, con produccin disminuida de FIM en la segunda
y tercera muestras, con tendencia a normalizarse hacia la convalecencia. Estos resultados sugieren
una alteracin de la respuesta inmune celular en la fiebre tifoidea.
Artritis reumatoide.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica, caracterizada por inflamacin crnica,
respuestas inmune humoral y celular anormales e hiperplasia sinovial. Afecta como promedio del
1 al 3 % de la poblacin mundial con predominio femenino y comienza generalmente en la cuarta
dcada de la vida. Su causa an no se ha precisado, aunque se ha establecido que en su patogenia
intervienen una combinacin de mltiples factores.
Dentro de estos factores se encuentran:
1. Factores ambientales.
La lista de probables mecanismos por los que un nmero creciente de hipotticos
microorganismos causales que pueden demostrarse en algunos pacientes, incluye:
- Induccin o alteracin de los antgenos del husped por antgenos exgenos.
- Mimetismo molecular.
- Activacin policlonal del sistema inmune por algunos virus o superantgenos.

En fecha reciente, la probable implicacin de virus pertenecientes a la familia de los retrovirus tipo
C, con actividad de transcriptasa inversa, cuyas partculas se han encontrado en los sinoviocitos de
pacientes con AR, ha cobrado gran importancia.
2. Factores genticos.
- Asociados al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) clase II.
Resulta bien conocida la asociacin existente entre la presencia del alelo HLA-DRB1, con el
dominio conocido como "eptope compartido" (en los aminocidos del 69 al 74 de la tercera
regin hipervariable del receptor de clula T (RCT)) y la AR.

Se ha demostrado que la presencia de este eptope es crucial, no slo en el surgimiento de la
enfermedad sino en la severidad y progresin de sta; demostrndose cmo existe un
denominado efecto dosis-gentico, en el que la severidad de los sntomas depende de la presencia
de este alelo y es as como individuos homocigticos para ste, tendrn una enfermedad ms
agresiva, con ersin articular y participacin sistmica.
Inmunologa 2A
100
Aunque se ha comprobado que en poblaciones no caucsicas, son
otras las especificidades del HLA-DR (B1-0101, B1-0114), las que se asocian con la AR, el patrn de
agresividad en presencia de estos alelos, se comporta de la misma forma que en el caso del
eptope crtico que ya mencionamos.
Retomando los estudios ms numerosos, donde se demuestra la asociacin AR-DR B1, se ha
comprobado, que en la posicin 71 del eptope crtico, si el aminocido presente es lisina, cuando
se produzca la cooperacin celular entre estas clulas T auxiliadoras, portadoras del DRB1, las
clulas dB segregarn factores reumatoideos (FR) y la enfermedad ser ms agresiva; mientras
que si el aminocido presente en posicin 71 es una arginina, el paciente no segregar FR y su
enfermedad tendr un mejor pronstico.
La asociacin HLA-AR, no est slo restringida a los genes DR, sino que se propone un denominado
haplotipo extendido, que involucra tambin a algunos genes DQ y a los genes TAP (que estn
codificados en la regin III del CPH) y que son importantes en el procesamiento y transporte del
antgeno, para su presentacin adecuada; as se ha comprobado en la AR, una frecuencia mayor
de los genes TAP20101-1693, asociada con DRB1 y que participa en la instruccin postmica del
RCT.
1. Genes no asociados con el CPH.
a) Genes de inmunoglobulinas (Igs).
Varias anomalas asociadas con la AR, se encuentran en los genes que codifican para la sntesis de
Igs:
El ya conocido defecto gentico en la glicosilacin de las molculas de IgC, que pueden convertirla
en antignica.
As como en los genes que codifican para la sntesis de FR (el principal autoanticuerpo que aparece
en la enfermedad), y se demuestra que la mayora de los genes que codifican para FR, se
encuentran en configuracin de lnea germinal (lo que pudiera asociarse con activacin policlonal
de linfocitos B) Genes del receptor de clula T (RCT).
La presencia en pacientes con AR, de mutaciones somticas adicinales, en el gen que codifica a la
cadena ligera kappa, en clulas sinoviales, con variaciones inesperadas en la longitud de la tercera
regin determinante de complementariedad (que forma el sitio de combinacin con el antgeno).8
Existe adems, diferencia en la seleccin de los segmentos variables, en la sntesis gentica de los
FR, entre sujetos sanos y pacientes con AR.
b) Genes del receptor de clula T (RCT):
En varios estudios se ha comprobado el uso preferencial de algunos segmentos variables beta
V3,10,14,17 como expresin de la expansin oligoclonal de clulas T artritognicas, lo que pudiera
relacionarse con la presencia de un antgeno, an no demostrado;8 aunque, en otros estudios,
estos segmentos preferenciales an no se han demostrado, s parece evidente que el repertorio
del TCR, en los pacientes con AR, puede estar incluido por el proceso conformacional postmico,
en relacin con las molculas del CPH.
Inmunologa 2A
101
- Genes que codifican citosinas:
En la AR se ha comprobado que existe un predominio de las acciones de las citocinas segregadas
por clulas Th-1 y clulas proinflamatorias, con un aumento en la expresin de algunos factores
que intervienen en los procesos de transcripcin gentica de las mismas (Por ejemplo: el
microsatlite del Factor de Necrosis Tumoral alfa).
- Genes que codifican molculas de adhesin: En el proceso inflamatorio que media el dao
articular, hay participacin de numerosas molculas de adhesin que facilitan el trnsito y las
interacciones celulares, es as que existe un manifiesto incremento de ICAM-1, VLA-4 y otros,
mediados por la accin de citocinas proinflamatorias.
De esta forma, encontramos que el dao articular en la AR, puede estar mediado por 2 vas
fundamentales:
Va T-dependiente, (con la participacin crtica de los sucesos de la respuesta inmune).
Va T-independiente (que veremos ms adelante).
Celulitis.
Celulitis (etimolgicamente: inflamacin de las clulas) es una inflamacin de los tejidos
conectivos celulares subcutneos (bajo la piel). Un tipo de tejido, conjuntivo, areolar, densamente
poblado por clulas (en especial adipocitos) (clulas del tejido grasoso). Generalmente es causada
por infecciones bacterianas, que pueden venir de bacterias exgenas o de la flora cutnea normal.
A menudo ocurre en zonas piel lesionada: heridas, cortes, quemaduras, picaduras de insecto, y
otros. Se trata a base de antibiticos, o con ciruga en casos graves.
Inmunologia: La piel est colonizada por una gran variedad de microorganismos (bacterias e
incluso hongos), localizados en el estrato crneo y en mayor nmero en los folculos pilosos y
conductos sebceos. Sin embargo como barrera protectora posee una serie de caractersticas que
impiden la infeccin: 1) estrato crneo que impermeabiliza y dificulta la entrada de nutrientes, 2)
recambio celular superficial, 3) barrera defensiva qumica con ph cido, 4) inmunidad cutnea
constituida por la IgA, las clulas del sistema mononuclear-fagoctico y el factor epidrmico
activador de los linfocitos T.
Las infecciones pueden aparecer a consecuencia de alteraciones en cualquiera de sus sistemas
protectores o bien ser una manifestacin ms de una infeccin sistmica mediada por una
coagulacin intravascular diseminada, afectacin vascular, embolismo arterial o toxinas
bacterianas.
Cuando la celulitis es leve, se trata con antibiticos por va oral durante unos diez das. Se deben
hacer visitas peridicas al doctor para asegurarse de que la medicacin funciona correctamente.
Adems, a veces se recetan antiinflamatorios o antipirticos (para bajar la temperatura). Tambin
se recomienda reposo y poner en alto la parte afectada.
Si los antibiticos por va oral no funcionan o si el paciente tiene tambin fiebre, es posible que
sean necesarios antibiticos por va intravenosa. Si la infeccin forma un absceso, se puede hacer
una incisin quirrgica para drenar el pus.
Inmunologa 2A
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Si se complica, la celulitis se puede extender a la sangre (causando
sepsis) o a otros tejidos, especialmente huesos (causando osteomielitis). En estos casos, o cuando
la terapia por antibiticos no funciona, puede ser necesario el desbridamiento mediante ciruga.
Inmunologa 2A
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Lepra
La enfermedad de Hansen es una enfermedad infecto contagiosa crnica, que debe ser
considerada como una enfermedad infecciosa modelo. Esta enfermedad es considerada por
muchos no solo como un trastorno mdico, sino como una dolencia con dimensiones psicolgicas,
socioeconmicas y espirituales, que incapacitan al paciente progresivamente, a menos que se le
adenda adecuadamente.
Cada una de sus caractersticas en sus diversas formas, no son sino la resultante respuesta del
organismo humano ante la agresin del Mycobacterium leprae, de acuerdo a su inmunidad, En
otras palabras las interacciones entre patgeno y sistema inmunitario, constituiran modelos
extraordinarios para investigar los mecanismos bsicos de la regulacin inmunitaria en el ser
humano.
Los avances en el conocimiento y control de esta enfermedad se han dado fundamentalmente en
el campo de la teraputica. En el campo de la inmunologa se han desarrollado tambin estudios
importantes, que nos permiten explicar aun parcialmente la patologa de la enfermedad.
Se ha establecido que las lesiones cutneas de la lepra, tienen patrones de clulas inmunitarias y
citoquinas que se correlacionan intensamente y que se pueden estudiar en las zonas de actividad
del proceso patolgico.
El rol que juegan los factores genticos en el desarrollo de la enfermedad ha sido una observacin
muy antigua. La frecuencia de la lepra en ciertas familias, el fracaso por entender por qu algunas
personas desarrollan lepra lepromatosa, otras, formas tuberculoides o cualquiera de las diferentes
formas de presentacin de la enfermedad ha permitido determinar a travs de estudios
inmunolgicos qu genes asociados a los HLA (antgenos linfocticos de histocompatibilidad)
especficos pueden ser ligados a diferentes clases de enfermedades. El estudio de estos genes
(HLA) del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) revelan la predominancia del MHC clase
II: HLA-DR3 en lepra tuberculoide. As el HLA-DR 2 es; heredado preferentemente por nios, con
enfermedad tuberculoide polar mientras que HLA-MT 1 y HLA-DQ1 estn asociados a enfermedad
lepromatosa polar. En otros casos el MHC clase I induce linfocitos T CD8+. Adems que en algunos
pacientes con reaccin tipo 2 (eritema nodoso leproso) y tipo 3 (fenmeno Lucio, Vasculitis
leucocitoclstica) se encontr MHC clase III: C4BQo. 2b.
La produccin local de citoquinas es diferente en la lepra tuberculoide, que en la lepromatosa,
debido a que es consecuencia de dos tipos de respuesta funcional de las clulas T ayudantes
(CD4+): tipo I (th 1), responsables de la inmunidad celular y produccin de interleuquinas (IL)2; y
las de tipo 2 (Th2) que producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13; responsables de la respuesta por
anticuerpos (inmunidad humoral). Se observan niveles altos de citoquinas tipo IL (interleuquinas)
2, INF (interfern) gama e IL-12 en las lesiones de las formas tuberculoides, a diferencia de lo que
ocurre en la lepra lepromatosa en la que se observa niveles altos, en las lesiones, de IL-4 e IL-10.
Adems se ha podido determinar incremento de las clulas CD8+ en los granulomas cutneos de la
lepra lepromatosa y CD4+ y 4B4 en las lesiones de la lepra tuberculoide.

Inmunologa 2A
104
El M. Leprae es capaz de producir formas clinicopatolgicas
mltiples de infeccin relacionada con la respuesta bipolar del sistema monocito-macrfago. Esto
da origen a lepra tuberculoide donde predomina la inmunidad mediada por clulas; y la lepra
lepromatosa de tipo humoral secundaria. La intensidad de la respuesta especfica inmune mediada
por clulas al M. leprae, se correlaciona con la clase de enfermedad que desarrolla el paciente.
Quienes hacen una forma de lepra tuberculoide polar tienen respuesta inmune intensa, reaccin
de Mitsuda + (lepromina) positiva y carga bacilar baja. Por el contrario los pacientes con lepra
lepromatosa tienen respuesta inmune no detectable, con reaccin de Mitsuda negativa y carga
bacilar alta. La alergia que se observa en la lepra lepromatosa polar perece ser que corresponde a
una serie de acciones que involucran a los macrfagos ya los linfocitos T, que no les permitiran
ejercer en forma adecuada, la defensa especfica contra el M. Leprae. Los macrfagos de las
clulas presentadoras de antgeno responden para ambos casos; en la lepra tuberculoide (Mitsuda
positivo) estas clulas fagocitan y destruyen al bacilo obteniendo informacin antignica completa
que en asociacin con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) tipo II pueden estimular
inmunidad mediada por clulas. En la lepra lepromatosa debido a un defecto de las enzimas del
lisosoma se produce lisis solo parcial del bacilo; estas clulas contienen informacin antignica
alterada, que cuando envejecen y son fagocitadas por otro macrfago, esta informacin
(predigerida) en asociacin con el MHC tipo II puede producir inmunidad de tipo humoral . El por
qu se desarrolla un patrn de resistencia o de tolerancia, el cmo podra inducirse para
modificarlo, nos permitira conocer los procesos de la inmunopatogenia de la lepra y a travs de
ella de las enfermedades infecciosas.
Para evaluar la viabilidad del M. leprae, hasta hace poco se utilizaba como nico mtodo confiable
la inoculacin en la almohadilla de la pata del ratn para su crecimiento. Actualmente se propone
al armadillo de 9 bandas como un buen animal experimental para la lepra que puede reemplazar a
estudio en humanos. En los ltimos aos se ha implementado la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR). Este procedimiento guarda relacin con el ndice morfolgico (M), lo que no
ocurre con el ndice bacteriolgico (IB). Esto se observa en los pacientes multibacilares sometidos
a poliquimioterapia (PQT). La PCR, adems de medir la viabilidad del M. leprae, tambin es usada
para evaluar individualmente los tratamientos administrados y los nuevos frmacos en vivo.
El glicolpido fenlico (PGL-1) es un antgeno del M. leprae y se puede medir en la orina para el
diagnstico y la evaluacin de la quimioterapia contra la lepra.

Candidiasis
Diversas especies de Cndida son componentes de la microbiota habitual del cuerpo humano,
atacando principalmente mucosas, entre ellas boca, faringe, laringe y tracto gastrointestinal. De
las ms de 100,000 especies de hongos conocidas, slo 175 colonizan al hombre y de ellos slo 20
producen infecciones entre otras: C. albicans, C. tropicalis, C. kefyr (pseudotropicalis, C. krusei, C.
guillermondi, C. parakrusei, C. zeylanvides, C. stellatoidea y C. brumptii.
reproduccin sexual, es un oportunista oral y genital de infecciones en los seres humanos. Las
infecciones fngicas sistmicas han surgido como causas importantes de morbilidad y mortalidad
en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, el SIDA, la quimioterapia del cncer, de
rganos o trasplante de mdula sea). Adems, las infecciones relacionadas con el hospital en
Inmunologa 2A
105
pacientes previamente no consideradas en riesgo (por
ejemplo, pacientes en una unidad de cuidados intensivos) se han convertido en un motivo de gran
preocupacin por la salud.
El organismo se protege de las infecciones por Candida de la siguiente forma:
a. Anticuerpos
b. Accin de la transferina srica
c. Inmunologa celular
Parece ser que los macrfagos y los linfocitos T
son los principales reguladores del crecimiento
de la Candida.
En estudios in vitro se demostr que la
prostaglandina E 2 (inmunodepresor
potente) promueve de las sepas de Candida
Albicans, su mecanismo probable es la
elevacin intracelular del AMPc inhibiendo la
multiplicacin de linfocitos T y bloqueando
la produccin de interleucina 2. Cuando el
interfern gama (polipptido producido por
los fibroblastos y activador del sistema
inmune) domina la activacin del sistema
inmunitario mediado por clulas, se inhibe la
proliferacin de Candida Albicans.
Por el contrario, cuando la inmunidad se encuentra bajo dominio de la prostaglandina E 2 la
fagocitosis por macrfagos disminuye y ello trae como consecuencia la proliferacin de la C.
Albicans.
Paludismo
Existen cuatro especies de Plasmodium que parasitan al hombre: P. vivax, P. malarie, P. falciparum
y P. ovale. Adems algunos plasmodios de antropoides como P. cynomolgi y P. brasilium le ha
producido enfermedad espontnea. P. malarie es aparentemente la nica especie de Plasmodium
que puede afectar a los antropoides en forma espontnea.El paludismo en la dcada de los 50s
era an la enfermedad ms extendida en el mundo, afectaba a centenares de millones de seres
humanos y causaba la muerte a varios millones cada ao. Hasta hace poco tiempo su distribucin
geogrfica comprenda una amplia faja que le daba la vuelta al planeta, situada entre los 40
Latitud Norte a los 60 Sur, (se le ha encontrado desde algunos poblados de Rusia hasta el Norte
de Argentina y Pretoria en frica); respecto a la altura ha sido endmico en la ribera del Mar
Muerto situado a 400 m.b.n.m y en la altiplanicie de Bolivia y Ecuador a 3,000 metros; sin embargo
predomina principalmente en las regiones tropicales y subtropicales.
Un ataque primario dejado evolucionar espontneamente suele terminar con rapidez. En caso de
paludismo por P. falciparum rara vez excede de 2-3 semanas; en cambio en el causado por otros
agentes etiolgicos, suele evolucionar de 3 semanas a ms de 2 meses.
Inmunologa 2A
106

Perodos de incubacin
El periodo de incubacin vara segn la especie infectante y de acuerdo con la cepa P. vivax y P.
ovale tienen un perodo de incubacin de 10 a 17 das, P. falciparum de 8 a 12 y P. malariae de 27
a 40 das.Los ltimos das del perodo de incubacin pueden caracterizarse por signos y sntomas
prodrmicos de tipo inespecfico: cefalalgia, fotofobia, dolores musculares, anorexia, nusea e
inclusive vmito; pero a menudo estos sntomas no se observan.Durante los primeros das de un
ataque primario rara vez hay crisis febriles tpicas y el enfermo puede tener fiebre continua,
remitente o intermitente y aun, en caso de paludismo por P. falciparum, tener una curva bimodal
diaria, lo que simulara la etapa febril de la enfermedad de Chagas o del Kala-azar.
El paroxismo febril casi siempre es precedido por un escalofro repentino, que estremece al
enfermo, al principio dura 10 a 15 minutos y se alarga un poco a medida que el cuadro clnico se
repite. La etapa febril sigue a la de escalofro sin solucin de continuidad, y se acompaa a
menudo de cefalea frontal intensa y dolores de tronco y miembros. En caso de infeccin por P.
falciparum estos sntomas son poco notables. La etapa febril dura 2-6 horas y es seguida por una
etapa de sudoracin intensa, al final de la cual el paciente suele sentirse dbil y agotado,
quedando casi siempre dormido. Al despertar su temperatura es normal y suele sentirse bien
hasta el comienzo de la siguiente crisis.
En el paludismo causado por P. vivax y P. ovale la periodicidad de la crisis es de 48 horas, lo que
corresponde al perodo de esquizogonia eritroctica. En P. falciparum es casi de 48 horas, debido al
mismo factor y en P. malariae de aproximadamente 72 horas. En general, los cuadros clnicos
menos graves son causados por P. ovale y P. vivax. Los moderadamente graves por P. malariae y
los graves e incluso frecuentemente mortales por P. falciparum.Las complicaciones graves por P.
vivax son raras y probablemente algunas obedecen a idnticos mecanismos patognicos que los
de P. falciparum. Se han reportado casos de coma y muerte sbita, as como manifestaciones de
ataque enceflico como hemipleja, neuritis perifrica, ruptura espontnea de bazo y sangrado
gastrointestinal grave.Las complicaciones graves son muy frecuentes y pueden ocurrir en cualquier
momento de la enfermedad causada por P. falciparum y muchas veces conducen a la muerte del
enfermo. La mayor parte de ellas obedecen a fenmenos tromboemblicos causados por masas
de eritrocitos parasitados.
En el caso de paludismo por P. falciparum se han citado diversas formas clnicas como paludismo
cerebral. Esta forma conduce al paciente al coma, a veces en forma muy rpida y a menudo mortal
si no se instituye terapia de urgencia.Otras complicaciones en este tipo de paludismo son:
hiperpirexia paldica, resultante aparentemente de lesiones al centro termorregulador del
hipotlamo. En este sndrome la temperatura asciende a ms de 42C y el enfermo entra en coma
y muere en caso de no instituirle tratamiento rpido. La fiebre biliosa, en la que existe grave dao
heptico, es una complicacin muy grave. Otras son: el paludismo disentrico, el paludismo lgido
caracterizado por hipopirexia, colapso vasomotor y estado de choque, aparentemente obedece al
ataque de suprarrenales. La fiebre de aguas negras o hemoglobinuria suele ocurrir en paludismo
causado por P. vivax, P. malariae y P. falciparum, obedece a la hemlisis intravascular rpida;
algunos autores sugieren que est meditado por un mecanismo de autoinmunidad. A veces lo
desencadena el tratamiento con quinina. El autoantgeno involucrado posiblemente est formado
Inmunologa 2A
107
por la asociacin eritrocito-parsito- quinina y casi siempre se observa
en reinfecciones por la misma cepa de P. falciparum. Ocasionalmente se instala insuficiencia renal
aguda, desencadenada por anoxia renal.
La esplenomegalia puede volverse apreciable al final de la primera semana de evolucin,
aumentando en forma progresiva; igual ocurre con la hepatomegalia. La anemia es secundaria a la
destruccin de eritrocitos parasitados o no (fenmenos autoinmunes) y es mucho ms importante
en el paludismo causado por P. falciparum en donde el parsito ataca a todas las etapas de
eritrocitos. En los causados por P. vivax slo parasitan reticulocitos y por P. malariae que se
circunscribe al ataque de los eritrocitos viejos.Paludismo crnico: Aparentemente slo las razas
sensibles pueden presentar caquexia palustre, en cambio otras ms resistentes curan
rpidamente.
Inmunopatogenia: El paroxismo paldico es desencadenado por la liberacin de metabolitos
contenidos en el eritrocito parasitado cuando ocurre su lisis. Estos metabolitos al ponerse en
contacto con los neutrfilos, los hacen liberar una lipoprotena que acta sobre el centro
termorregulador del hipotlamo. La gran invasividad que muestra P. falciparum, as como la
intensa esquizogonia eritrocitca lo hacen ser la especie ms peligrosa. La hepatomegalia y
esplenomegalia obedecen a hiperplasia compensadora de estas vsceras debido al incremento en
la destruccin y fagocitosis de clulas sanguneas parasitadas o no; a este mismo mecanismo se
debe tambin la anemia, as como el agotamiento de las reservas de hierro del organismo. El bazo
crece y al principio es blando. Al tratarse la parasitosis este rgano recupera su volumen normal,
pero en el paludismo crnico crece, se endurece y el pigmento paldico le da un color oscuro. El
hgado paldico incrementa su volumen por congestionamiento y los macrfagos fijos (clulas de
Kpffer) se llenan de hemozona que proviene de la hemoglobina del eritrocito destruido. Sin duda
el mecanismo patognico ms importante en el paludismo falciparum, que a veces suele
observarse en los causados por P. vivax y P, malariae es la gran adhesividad que muestran entre s
con el endotelio vascular los eritrocitos parasitados, lo que da origen a fenmenos
trombombolicos que suelen ser graves. Tambin se cita con mayor frecuencia pero hasta ahora
simplemente como hiptesis el sndrome de coagulacin intravascular diseminada. Sin duda los
fenmenos autoinmunes tienen gran importancia en la patogenia de esta parasitosis. Diversas
hemoglobinopatas tienen relacin con la resistencia a la enfermedad por P. falciparum en especial
la deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G.6-PD) en los eritrocitos, as como la
anemia de clulas falciformes, la talasemia y la presencia de hemoglobina s, c y e .La
susceptibilidad al paludismo es universal, aunque los nios menores de tres aos estn protegidos
por la IgG materna.
Se cree que la respuesta inmunolgica protectora ms importante est dada por la produccin de
anticuerpos que actan en forma independiente del complemento y que inhibe la entrada de los
merozoitos a las clulas del husped, sin embargo, no se debe desdear la inmunidad celular. Las
variaciones antignicas debidas a los cambios morfofisiolgicos del parsito, le permiten
protegerse mejor del embate de las clulas inmunes del husped, por lo que a pesar de una slida
inmunidad de ste, no es posible su pronta erradicacin celular.
Inmunologa 2A
108
Asma bronquial.
El asma es una enfermedad inflamatoria causada por reacciones alrgicas repetidas de fase
inmediata y tarda en el pulmn que conducen a la trada clnico-patolgica de obstruccin
intermitente y reversible de la va respiratoria, inflamacin bronquial crnica con eosinfilos e
hipertrofia del msculo liso bronquial e hiperreactividad a los broncoconstrictores. Los pacientes
sufren paroxismos de constriccin bronquial y de aumento de la produccin de moco espeso, lo
que lleva a una obstruccin bronquial y exacerba las dificultades respiratorias. El asma coexiste
con frecuencia con la bronquitis o el enfisema, y la combinacin de estas enfermedades puede
provocar una lesin grave en el tejido pulmonar. Los sujetos afectados pueden sufrir una
considerable morbilidad y el asma puede ser mortal. El asma afecta a alrededor de 10 millones de
personas en Estados Unidos, y la frecuencia de esta enfermedad ha aumentado significativamente
en los ltimos aos. La prevalencia es similar a la de otros pases industrializados, pero es menor
que en zonas menos desarrolladas del mundo. Una posible explicacin de la mayor prevalencia de
asma y otras enfermedades atpicas en los pases industrializados es que la frecuencia de
infecciones en estos pases es, en general, menor. Como expusimos antes, las respuestas
inmunitarias innatas asociadas a la mayora de las infecciones promueven las respuestas ThI y
suprmen las respuestas Th2 requeridas para el desarrollo de la atopia. Varios datos
epidemiolgicos son compatibles con la idea de que reducir las infecciones aumenta la prevalencia
de enfermedades alrgicas. Esta idea ha recibido el atractivo nombre de hiptesis de la higiene.
Alrededor del 70% de los casos de asma se asocian a una hipersensibilidad inmediata mediada por
la IgE. En el 30% restante de los pacientes, el asma puede no asociarse a la atopia y pueden
desencadenarla estmulos no inmunitarios, como los frmacos, el fro y el ejercicio. Incluso entre
los asmticos no atpicos, el proceso fisiopatolgico de constriccin de la va respiratoria es
similar, lo que indica que mecanismos alternativos de desgranulacin del mastocito (p. ej., por
neurotransmisores producidos de forma local) pueden subyacer a la enfermedad.
El tratamiento actual del asma tiene dos objetivos importantes: la prevencin y la reversin de la
inflamacin, y la relajacin del msculo liso de la va respiratoria. En los ltimos aos, el equilibrio
teraputico se ha inclinado hacia los frmacos antiinflamatorios como principal modo de
tratamiento. En la actualidad se utilizan varias clases de frmacos para tratar el asma. Los
corticoesteroides inhalados bloquean la produccin de citocinas inflamatorias. Los
corticoesteroides tambin pueden darse por va sistmica, especialmente una vez que la crisis se
ha controlado, para reducir la inflamacin. La relajacin del msculo liso bronquial se ha
conseguido principalmente elevando las concentraciones intracelulares de AMPc en las clulas
musculares lisas, lo que inhibe la contraccin.
Rinitis alrgica.
La rinitis alrgica, tambin llamada fiebre del heno, es quizs la ms frecuente de las
enfermedades alrgicas y es una consecuencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata a
alrgenos frecuentes, como el polen de las plantas o los caros del polvo domstico, localizados en
la va respiratoria superior por inhalacin. Las manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas son
el edema de la mucosa, la infiltracin leucocitica con abundantes eosinfilos, la secrecin de
moco, la tos, los estornudos y la dificultad respiratoria. La conjuntivitis alrgica con prurito se
asocia con frecuencia a la rinitis. Las evaginaciones focales de la mucosa nasal, llamadas plipos
Inmunologa 2A
109
nasales, llenos de lquido de edema y de eosinfilos pueden aparecer
en los pacientes que sufren brotes repetitivos frecuentes de rinitis alrgica. Los antihistamnicos
son los frmacos que ms se utilizan para tratar la rinitis alrgica.
Dermatitis atpica
Las reacciones alrgicas en la piel se manifiestan como Urticaria y eccema. La urticaria, que es
prcticamente una reaccin aguda de habn y eritema inducida por mediadores del mastocito,
aparece en respuesta al contacto directo con el alrgeno o despus de que un alrgeno entre en la
circulacin a travs del intestino o por inyeccin. Como la reaccin que surge est mediada por la
histamina, los antihistamnicos (antagonistas del receptor Hi) pueden bloquear esta respuesta casi
por completo. La urticaria puede persistir durante varias horas, probablemente porque el antgeno
permanece en el plasma. El eccema crnico (tambin llamado dermatitis atpica) es un trastorno
frecuente de la piel que puede deberse a una reaccin de fase tarda a un alrgeno en la piel. En la
reaccin cutnea en fase tarda, el TNF, la IL-4 y otras atocinas, probablemente derivadas de los
linfocitos Th2 y de los mastocitos, actan sobre las clulas endoteliales venulares para promover la
inflamacin. Como sera de esperar para una respuesta mediada por citocinas, los antihistamnicos
no inhiben la reaccin inflamatoria de fase tarda. Puede bloquearse mediante un tratamiento con
corticoesteroides, que inhiben la sntesis de citocinas. La sensibilidad por contacto crnica, que es
una reaccin de DTH mediada por ThI, tambin se llama a menudo eccema. Otro trmino usado
para los trastornos cutneos inmunitarios es el de dermatitis atpica; no todos los casos son
ejemplos de atopia.
Shock anafilctico
La anafilaxia es una reaccin sistmica de hipersensibilidad inmediata caracterizada por el edema
de muchos tejidos y una reduccin de la presin arterial, secundaria a la vasodilatacin.
Estos efectos se deben habitualmente a la presencia sistmica del antgeno introducido por
inyeccin, picadura del insecto o absorcin a travs de una superficie epitelial como la piel o la
mucosa intestinal. El alrgeno activa los mastocitos en muchos tejidos, lo que da lugar a la
liberacin de mediadores que acceden a los lechos vasculares de todo el cuerpo. La reduccin del
tono vascular y la fuga de plasma causadas por los mediadores liberados pueden provocar una
reduccin de la presin arterial o un shock, lo que se llama shock anafilctico, que es a menudo
mortal. Los efectos cardiovasculares se acompaan de una constriccin de las vas respiratorias
superiores e inferiores, un edema larngeo, una hipermotilidad intestinal, la produccin de moco
en el intestino y la va respiratoria, y lesiones urticariales (habones) en la piel. No se sabe qu
mediadores del mastocito son los ms importantes en el shock anafilctico. La piedra angular del
tratamiento es la epinefrina sistmica, que puede salvar la vida al revertir los efectos
broncoconstrictivos y vasodilatadores de los mediadores del mastocito. La epinefrina tambin
mejora el gasto cardaco, lo que mejora la supervivencia en caso de amenaza de colapso
circulatorio. Los antihistamnicos tambin pueden ser beneficiosos en la anafilaxia, lo que indica la
participacin de la histamina en esta reaccin. En algunos modelos animales, los antagonistas del
receptor del PAF ofrecen una proteccin parcial.
Fiebre reumtica.
La fase aguda de la fiebre reumtica se caracteriza por una reaccin inflamatoria proliferativa y
exudativa. Aunque el proceso es difuso se afectan primariamente el corazn, las articulaciones, el
Inmunologa 2A
110
cerebro y tejidos cutneos y subcutneos. Las lesiones de la
fiebre reumtica se presentan en todo el organismo, con especial predileccin por el tejido
conectivo.
A menudo existe considerable disparidad entre la gravedad de las manifestaciones clnicas de la
fiebre reumtica y la amplitud de los cambios histopatolgicos que produce. La corea de
Sydenham, los bloqueos de conduccin aurculoventricular y el eritema marginado parecen
relacionarse ms con trastornos funcionales que con lesiones visibles. En cambio, las lesiones
inflamatorias locales persistentes del miocardio, como el ndulo de Aschoff, no siempre se
correlacionan con las manifestaciones clnicas de carditis activa, y provocan diferencias entre
patlogos y clnicos con respecto a la definicin de actividad reumtica.
En general, la fase aguda de la fiebre reumtica se caracteriza por reacciones exudativas
diseminadas e inflamatorias proliferativas en corazn, articulaciones y piel. Las lesiones
inflamatorias locales se presentan sobre todo alrededor de los vasos sanguneos de pequeo
calibre y de las arteriolas que suelen verse afectados, produciendo una vasculitis generalizada de
los mismos, pero a diferencia de las arteritis de algunas enfermedades del tejido conectivo, en la
fiebre reumtica aguda no se observan lesiones trombticas.
La alteracin estructural fundamental del colgeno es la degeneracin fibrinoide que se asocia a
edema y fragmentacin de las fibras colgenas y a alteracin de las propiedades tintoriales de la
sustancia fundamental del tejido conectivo, que se transforma en eosinfila, aunque sus bases
qumicas no estn establecidas. El trmino degeneracin fibrinoide designa los cambios
estructurales bsicos en la colgena de los tejidos conectivos. La sustancia fibrinoide se asemeja a
la fibrina, tie como ella y es una manifestacin de la fase inicial de lesiones miocrdicas. Las fibras
de colgena en estas reas se vuelven edematosas y eosinfilas, y forman una malla de fibras
rgidas de aspecto creo.
El antgeno diana de esta enfermedad es el antgeno de la pared celular estreptoccica; el
anticuerpo reacciona de forma cruzada con el antgeno miocrdico; teniendo su mecanismo de
enfermedad de inflamacin, por medio de la activacin del macrfago; por ltimo ocasionando
manifestaciones clnico-patolgicas de miocarditis, y artritis.
Enfermedad de graves (hipertiroidismo).
La enfermedad de Graves-Basedow es una tiroiditis autoinmune de etiologa desconocida, que
estimula la glndula tiroides, y es la causa de tirotoxicosis ms comn. Se caracteriza por
hiperplasia difusa de la glndula tiroides resultando en un bocio e hiperfuncin de la glndula o
hipertiroidismo. La enfermedad recibe el nombre del mdico irlands Robert James Graves por sus
descripciones en 1835 y Karl Adolph von Basedow por sus reportes en 1840.
La enfermedad de Graves es la causa del 60 al 80% de todas las tiroxicosis, la incidencia vara
segn la ingesta del yodo (se aumenta con un alto consumo de yodo). Se produce en un 2% de las
mujeres y en los hombres la incidencia es diez veces menor, es la causa ms comn de
hipertiroidismo en personas jvenes; apareciendo, por lo general, en personas en un rango de
edad de entre los 20 y 50 aos de edad.
Inmunologa 2A
111
Causado por las TSI (inmunoglobulinas estimuladoras
de tiroides) dirigidas contra el TSH-R (receptor para la hormona estimuladora de tiroides). En estos
pacientes coexisten otras respuestas autoinmunitarias por lo que no existe una correlacin directa
entre los valores de la TSI y las hormonas tiroideas. Las manifestaciones extratiroideas de la
enfermedad de Gravesoftalmopata y dermopatase deben a la activacin de la mediacin
inmunolgica de los fibroblastos en msculos extraoculares y la piel con acumulacin de
glucosaminoglucanos, lo que da lugar a acumulacin de agua y edema. La activacin de los
fibroblastos est causada por citoquinas (IFN-, factor de necrosis tumoral, IL-1) derivados de
macrfagos y clulas as como infiltraciones locales.
La retraccin palpebral se debe a la hiperreactividad del simptico. En la enfermedad de Graves se
asocia a la oftalmopata de Graves (o oftalmopata asociada a tiroides, ya que el 10% de los
pacientes con oftamolpata no padecen de esta enfermedad). Las primeras manifestaciones
oftlmicas suelen ser sensacin de arena en los ojos, molestias oculares y lagrimeo excesivo. Un
tercio de los pacientes tiene proptosis, que se detecta mejor visualizando la esclertica entre el
borde inferior del iris y el prpado inferior, con los ojos en posicin primaria.
Esta enfermedad se trata con frmacos que reducen la produccin de hormona tiroidea, tiroxina,
iodo radiactivo, o con tiroidectoma. En general los frmacos de eleccin son: (1) PTU
(propiltiuracilo): Frmaco que inhibe la produccin de hormonas tiroideas, as como el paso de T4
a T3 en la periferia y (2) Propanolol: Que es un b-bloqueador, indicado para el control de la
actividad adrenrgica (temblores, sudoracin, etc). Los factores dietticos con la presencia de
disruptores hormonales como el abuso de cafena y ciertos residuos de pesticidas contribuyen
como promotores del cuadro. Otros factores dietticos estn en revisin. Los factores
psicosomticos estn a menudo involucrados como se ve con frecuencia en pacientes despus de
traumas psquicos severos que culminan con el sndrome
Lupus eritematoso sistmico.
El LES es u na enfermedad autoinmune crnica que cursa con recadas y remisiones, que afecta
sobre todo a mujeres, con una incidencia de 1 de cada 700 entre mujeres de 20 a 60 aos de edad
(alrededor de 1 cada 250 mujeres de raza negra) y una relacin mujer: hombre de 10:1. Las
principales manifestaciones clnicas son los exantemas, la artritis y la glomerulonefritis, pero
tambin son frecuentes la anemia hemoltica, la trombocitopenia y la afectacin del SNC. Se
encuentran muchos autoanticuerpos diferentes en los pacientes con LES. Los ms frecuentes son
los anticuerpos antinucleares, particularmente contra el ADN; otros son los anticuerpos contra las
ribonucleoprotenas, las histonas y antgenos nucleolares. Los inmunocomplejos formados a partir
de estos autoanticuerpos y sus antgenos especficos son responsables de la glomerulonefritis, la
artritis y la vasculitis, que afecta a las arterias pequeas de todo el cuerpo. La anemia y la
trombocitopenia hemolticas se deben a autoanticuerpos contra los eritrocitos y las plaquetas,
respectivam ente. La principal prueba diagnstica de la enfermedad es la presencia de anticuerpos
antinucleares; los anticuerpos contra el ADN bicatenario natural son especficos del LES.
Patogenia del lupus eritematoso sistmico
El LES es una enfermedad compleja en la que factores gnicos y ambientales contribuyen a la
interrupcin de la tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos. Entre los factores gnicos est la
herencia de alelos particulares del HLA. La razn de probabilidades (riesgo relativo) de los sujetos
Inmunologa 2A
112
con HLA-DR2 o HLA-DR3 es de 2 a 3 y, si estn presentes los dos
haplotipos, la razn de probabilidades es de alrededor de 5. Se observan defciencias gnicas de
las protenas de la va clsica del complemento, especialmente C lq, C2 o C4, en alrededor del 10%
de los pacientes con LES. Las deficiencias del complemento pueden dar lugar a una eliminacin
defectuosa de los inmunocomplejos y de las clulas apoptsicas, y a un fracaso de la tolerancia del
linfocito B. Se ha descrito un polimorfismo en el receptor para el Fe inhibidor llamado Fc^RIIB en
algunos pacientes; esto puede contribuir a un control inadecuado de la activacin del linfocito B o
a que no puedan atenuarse las respuestas inflamatorias en las clulas inmunitarias innatas. Se han
detectado otros muchos genes mediante estudios de asociacin pangenmicos, pero no se ha
establecido la funcin de cada uno de ellos, y sigue sin estar clara su contribucin al desarrollo de
la enfermedad. Entre los factores ambientales est la exposicin a la luz ultravioleta (UV). Se cree
que esto lleva a la muerte apoptsica de las clulas y a la liberacin de antgenos nucleares.

Glomerulonefritis postestreptococica
Es un trastorno renal que ocurre despus de la infeccin con ciertas cepas de la bacteria
estreptococo.
La glomerulonefritis posestreptoccica es una forma de glomerulonefritis. Es causada por una
infeccin con un tipo de bacteria estreptococos. La infeccin no se presenta en los riones, sino en
un rea diferente del cuerpo como la piel o la garganta.
La infeccin por las bacterias estreptoccicas provoca que los pequeos vasos sanguneos en las
unidades de filtro de los riones (glomrulos) se inflamen. Esto hace que los riones tengan menor
capacidad para filtrar la orina.
La glomerulonefritis posestreptoccica es poco comn hoy en da debido a que las infecciones que
pueden llevar al trastorno comnmente se tratan con antibiticos. El trastorno se puede presentar
1 o 2 semanas despus de una infeccin en la garganta no tratada o de 3 a 4 semanas despus de
una infeccin cutnea.
Puede ocurrir en personas de cualquier edad, pero se presenta con mayor frecuencia en nios
entre 6 y 10 aos. Aunque las infecciones de piel y de garganta son frecuentes en nios, la
glomerulonefritis posestreptoccica es una rara complicacin de estas infecciones.
Esta enfermedad esta mediada por inmunocomplejos, y el principal antgeno implicado son los
antgenos de la pared celular dele estreptococo; los cuales pueden plantarse en la membrana
basal glomerular, ocasionando en algn punto del curso de la enfermedad, manifestaciones
clnicas de nefritis.

Inmunologa en la infeccin de la Hepatitis B y C
El hgado humano adulto normal contiene 10
10
clulas linfoides, localizadas en los tractos
portales o dispersas en el parnquima.

La distribucin heptica de los linfocitos, en comparacin
con la de la sangre perifrica, se muestra en la tabla
Inmunologa 2A
113

Tabla . Clulas linfoides en la sangre y el hgado humanos
Tipos de linfocitos Sangre perifrica (%) Hgado (%)
T 72,0 37,0
NK 13,0 31,0
B 10,0 6,0
T 3,0 14,0
NKT 2,0 12,0

Tal vez una de las funciones ms importantes de este rgano est relacionada con la generacin
y maduracin extratmica de linfocitos, un fenmeno an debatido y de importantes
implicaciones para el mantenimiento de un sistema inmune funcional a lo largo de la vida,
sobre todo tras la involucin o deterioro de las estructuras encargadas primariamente de esta
funcin, lase timo y mdula sea. Est firmemente establecido el papel del hgado durante la
formacin embrionaria del sistema inmune, con algunas peculiaridades: poblacin progenitora
linfoide con capacidad para dar lugar tambin a clulas mieloides, as como ausencia de
reordenamientos de los genes del receptor de clulas T, de actividad de la enzima
Transferasa Deoxinucleotidilterminal y de expresin de molculas del Sistema Principal de
Histocompatibilidad (SPH) de clase II.
El epitelio biliar tiene un origen embrionario similar al del timo y el intestino, por lo que podra
aportar un ambiente para la maduracin de los linfocitos.
Por otro lado, se han encontrado clulas progenitoras linfoides pluripotenciales en el hgado
humano normal, con sus marcadores CD34, CD45 y HLA-DR; algunas tambin expresan CD56 o
CD7, lo que sugiere algn grado de compromiso hacia NK (del ingls Natural killer, asesina
natural), T o NKT. Estas clulas pluripotenciales c-kit+ dan lugar en el parnquima heptico
a linfocitos T extratmicos,

tambin pueden generar granulocitos y eritrocitos. En el
adulto, los granulocitos y linfocitos se forman en el parnquima y migran hacia la luz
sinusoidal tras madurar. Los hepatocitos producen interleucina (IL) 7,

citocina que participa en
la maduracin inicial; IL-2, - 12, -15 y -18 median la maduracin funcional. Algunos
reportes sealan tambin la presencia de ARN de los genes RAG-1, RAG-2 y pre-T,
5
lo cual
es un indicador de los procesos de maduracin T en el hgado. Las clulas T clsicas, CD4
+
y
CD8
+
, constituyen menos del 40 % de los linfocitos T CD3
+
en el hgado humano,
1
de ellas,
entre el 60 y el 90 % son CD8
+
. Otras poblaciones T encontradas en este rgano son CD4
+
CD8
+
(dobles positivas), CD4
-
CD8
-
(dobles negativas) y CD8
+
-
. La mayora de los linfocitos T en el
hgado expresa marcadores de activacin: CD45RO, CD25 y CD69, probablemente la
consecuencia de una continua estimulacin antignica en un rgano ricamente vascularizado y
Inmunologa 2A
114
que recibe la sangre que ha estado en contacto con los sitios
intestina- les de absorcin de elementos provenientes del exterior.
El hgado es un sitio de sntesis de citocinas, componentes del complemento y protenas de
fase aguda; la fibrosis en este rgano es altamente dependiente de las citocinas del perfil Th
(del ingls T helper) 2, aunque su papel en la regulacin de los genes de remodelacin de
la matriz extracelular an est por esclarecer.

El epitelio heptico expresa la molcula CD1,
por lo que se ha especulado que podra ser este tejido un sitio especializado en respuestas a
antgenos (Ags) no proteicos. Las clulas T responden a citocinas proinflamatorias producidas
por los hepatocitos y las clulas de Kupffer, liberando interfern (IFN) , factor de necrosis
tumoral (FNT) e IL-2. El 5 % produce citocinas del perfil Th2, IL-4 pero no IL-5; otras
producen a la vez IL-4 y tambin IFN, por lo que se clasifican como Th0. Tras la estimulacin
con citocinas, pueden generar potentes clulas asesinas activadas por linfocinas (clulas
LAK, del ingls Lymphokine-Activated Killer).
Algunas de las subpoblaciones T menos conocidas y frecuentes se encuentran en el hgado.
Entre un 15 y un 35 % de los linfocitos T son del tipo T, lo que convierte al hgado en una de
ms ricas fuentes de esta subpoblacin en todo el organismo.

Entre las funciones que se les ha
atribuido presuntamente estn, adems de la eliminacin de Ags, la reparacin y regenera-
cin del tejido heptico, la regulacin de los linfocitos T y, dada su capacidad para
producir IL-4 e IFN, existe la hiptesis de que puedan regular la diferenciacin Th1/Th2; este
ltimo aspecto es de importancia capital en el control de las hepatitis virales. Algunos
linfocitos expresan el complejo CD3/TCR junto a CD16, CD56 y CD161, marcadores tpicos de
clulas NK; la coexpresin de tales molculas definen una nueva subpoblacin: las clulas
NKT, que conforman entre el 32 y el 55 % de las clulas CD3+ del hgado,
8
escasas en este
rgano al nacimiento, y se ha reportado que se expanden selectivamente en el hgado de
enfermos crnicos de hepatitis B. Una tercera subpoblacin son las clulas T naturales,
caracterizadas por la expresin simultnea de CD3 y CD56.

Las tres subpoblaciones
mencionadas en este prrafo infiltran y rechazan tumores. La primera descripcin de las clulas
NK se realiz precisamente en el hgado, aunque de otra especie, la rata. Pueden llegar a
representar entre 30 y 50 % de los linfocitos hepticos.

En pacientes con cncer heptico
se incrementan hasta 90 %, tienen una baja expresin de sus receptores inhibitorios KIRs y
CD94, lo cual puede relacionarse con una mayor actividad citotxica, si bien la mayora no
expresa CD16, molcula relacionada con la citotoxicidad celular dependiente de anticuer-
pos. Si se tiene en cuenta que los hepato citos expresan bajos niveles de SPH de clase II,
puede entenderse que las clulas NK resulten importantes en el control de infecciones
hepatotrpicas..

Las dificultades en el conocimiento de la patogenia de la hepatitis B han residido, por un
lado, en la ausencia de un biomo- delo que permita el estudio exhaustivo de y la extrapolacin
de hallazgos a lo que sucede en los humanos. El VHB no infecta a
los ratones,

por lo que la enfermedad inducida y los experimentos de retos, tan tiles para
investigar el proceso resistencia enfermedad, as como la evaluacin de medidas
Inmunologa 2A
115
profilcticas o teraputicas, no pueden llevarse a cabo en
este animal de laboratorio; se ha logrado, sin embargo, crear ratones transgnicos que
expresan protenas virales y han sido de validez parcial.

Adems, el VHB no infecta clulas en
cultivo y no existe ningn sistema de cultivo tisular para propagarlo.

Un segundo elemento
est dado por el hecho de que los pacientes usualmente son estudiados tras desarrollar un
importante dao heptico, por lo cual los eventos virales e inmunolgicos durante la fase de
incubacin de la enfermedad no han sido definitivamente establecidos.
Una particularidad del VHB es su escaso efecto citoptico sobre el hepatocito: el virus no
suele destruir a las clulas que infecta;

sin embargo, es la respuesta inmune que se
desencadena tras la infeccin y encargada de la eliminacin del agente patgeno, la
responsable de las principales manifestaciones de la enfermedad. Para ambos brazos del
sistema inmune adaptativo, anticuerpos y linfocitos T, se cumple en el caso de la hepatitis B
la peculiar ambigedad de ser arma de doble filo: proteccin y dao separados por una lnea
poco definida.

- Respuesta humoral
La produccin de anticuerpos, que tiene lugar en respuesta a todas las protenas virales, es
ampliamente reconocida por su utilidad para el diagnstico, el pronstico y para definir las
fases de la enfermedad; contribuye a la eliminacin del virus por medio de la formacin de
inmunocomplejos y, a travs de stos, favorece la inmunidad celular al facilitar la presenta-
cin antignica. Adems, los anticuerpos contribuyen a la eliminacin viral al impedir la
entrada del virus a las clulas sus- ceptibles por bloqueo de receptores y limitan su
diseminacin extracelular al reti- rarlo de la circulacin por activacin del Complemento o por
unin a los receptores para Fc en los fagocitos. Finalmente, los anticuerpos pueden
depositarse en la superficie celular e impedir la liberacin de los viriones.
Los anticuerpos especficos para los antgenos S, preS1 y preS2 son neutralizantes y requieren
cooperacin T; el primero de ellos es de aparicin tarda, una vez que el antgeno de
superficie (AgsHB) ha desaparecido de la circulacin. Debido a que las vacunas disponibles para
la prevencin de la infeccin por el VHB se basan en el AgsHB, los anticuerpos contra l
(anti-HBs), que confieren inmunidad, son los que definen la proteccin inducida por la
inmunoprofilaxis, y se ha fijado como nivel mnimo una concentracin de anticuerpos
especficos de 10 UI/L;

de ah que la respuesta humoral sea la base del monitoreo de la
eficacia de las campaas de vacunacin y otros estudios epidemiolgicos. El primero de los
anticuerpos en aparecer, de la clase M (IgM) dirigido contra el antgeno core (AgcHB) durante
la infeccin aguda, no requiere de cooperacin T para su produccin. Sin embargo, tambin
queda para los anticuerpos la responsabilidad por las manifestaciones extrahepticas de la
Inmunologa 2A
116
enfermedad: urticaria, artralgia, glomerulonefritis,
crioglobulinemia y poliarteritis nodosa, causadas por el depsito de inmunocomplejos en
diversos sitios.

- Respuesta celular

La relevancia de la inmunidad celular en la defensa frente al VHB se manifiesta por los reportes
de una vigorosa respuesta policlonal de linfocitos T citotxicos contra eptopes de diferentes
protenas virales en pacientes con hepatitis aguda que curan de
la enfermedad.

Tal respuesta citotxica puede detectarse antes que la humoral y mantenerse
durante aos tras la recuperacin de la enfermedad, incluso sin evidencias de estimulacin
antignica.
11
La cuantificacin directa ex vivo de las clulas T CD4
+
y CD8
+
especficas,
usando tetrme- ros HLA-I y tincin intracelular de citoci-
nas, ha revelado que los mecanismos inmunes adaptativos estn presentes durantela fase
de incubacin de la enfermedad, al menos 4 semanas antes de los sntomas.

Tales resultados
sugieren que el patrn de reduccin de la replicacin viral no es directamente proporcional
al dao tisular durante la hepatitis B aguda en humanos. In- cluso, debido a que se aprecian
respuestas inmunes especficas y reducciones importantes en la replicacin viral durante la
fase de incubacin, es probable que los eventos inmunes centrales al control viral ocurran
antes de la enfermedad sintomtica. Otra singularidad que distingue a este virus es la propiedad
del AgsHB de ser presentado por las dos clases de molculas del SPH, I y II,
independientemente de la va de entrada a la clula presentadora de Ag.
Inmunologa 2A
117
En los ltimos aos; sin embargo, han ganado importancia los
mecanismos no citolticos para el control de la infeccin viral. La citotoxicidad es un proceso
inefi- ciente, al menos en el caso de la respuesta frente al VHB, pues requiere de contacto
fsico directo y los linfocitos son superados en nmero por las clulas hepticas. Destruir cada
hepatocito infectado provocara la prdida del rgano, lo que llevara a la muerte del
hospedero; no parece ser tal el caso, pues tras la eliminacin viral tiene lugar la total
recuperacin funcional del hgado en ms de 80 % de los enfermos agudos.

Inmunologa 2A
118

EL SNDROME HIPER IgM LIGADO AL X
DEFINICIN: Los pacientes con el Sndrome Hiper IgM ligado al X (XHIGM) tienen un defecto o
deficiencia de una protena que se encuentra en la superficie de los linfocitos T. La protena
afectada se llama ligando CD40 y se encuentra formada por un gen del cromosoma X. Por lo
tanto, esta enfermedad de inmunodeficiencia primaria se hereda como un rasgo recesivo ligado al
X y se encuentra por lo general solo en nios varones.
Como consecuencia de la deficiencia de ligando CD40, los linfocitos T afectados del paciente no
pueden instruir a los linfocitos B para que cambien la produccin de gammaglobulinas de IgM a IgG
e IgA. Como resultado, los pacientes con esta enfermedad de inmunodeficiencia primaria tienen
niveles reducidos de IgG e IgA del suero y un nivel normal o elevado de IgM. Adems, ya que el
ligando CD40 es importante para otras funciones de los linfocitos T, tienen tambin un defecto en
algunas de las funciones protectivas de sus linfocitos T.
Se ha observado una enfermedad parecida al sndrome XHIGM en mujeres y algunos hombres en
los que el gen ligando CD40 es normal. Las bases moleculares precisas para estas otras formas del
sndrome Hiper IgM estn siendo estudiadas y recientemente se han identificado varios defectos.

CUADRO CLNICO: La mayora de los pacientes con el sndrome Hiper IgM ligado al x (XHIGM por
sus siglas en ingls) manifiestan sntomas clnicos durante el primer o segundo ao de vida. Su
problema ms comn es un aumento en la susceptibilidad a infecciones.
Las infecciones ms comunes son las infecciones inferiores y superiores del tracto respiratorio. Los
agentes infecciosos ms frecuentes son las bacterias. Sin embargo, una variedad de otros
microorganismos pueden tambin provocar infecciones graves. Por ejemplo, la Neumona
pneumocistis carinii es relativamente comn durante los primeros meses e vida y su presencia
puede ser la primera indicacin que un nio tiene el sndrome XHIGM. Las infecciones pulmonares
pueden ser tambin causadas por virus tales como el Citomegalovirus y hongos como el Criptococo.
Las quejas gastrointestinales, ms comnmente la diarrea y malabsorcin, tambin han sido
reportadas en algunos pacientes. Uno de los principales organismos que provocan sntomas
gastrointestinales es el Criptosporidio que puede causar colangitis esclerosante, una enfermedad
grave del hgado. Aproximadamente la mitad de los pacientes con el sndrome XHIGM manifiestan
neutropenia (recuento bajo de glbulos blancos en sangre) ya sea transitoria o persistente. La
causa de la neutropenia es desconocida, aunque la
Inmunologa 2A

mayora de los pacientes responden al tratamiento con el factor
estimulante de colonias, G- CSF. La neutropenia es comnmente asociada con lceras bucales,
proctitis (inflamacin del recto) e infecciones de la piel.
El agrandamiento de los ndulos linfticos se observa con mayor frecuencia en pacientes con el
sndrome XHIGM que en la mayora de las enfermedades de inmunodeficiencia primarias. Como
resultado, los pacientes presentan de manera comn anginas agrandadas, bazo grande y ndulos
linfticos e hgado agrandados.
Los trastornos autoinmunes pueden tambin ocurrir en pacientes con el sndrome XHIGM. Sus
manifestaciones pueden incluir artritis crnica, recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia),
anemia hemoltica, hipotiroidismo y enfermedad del rin.

DIAGNSTICO: El diagnstico del Sndrome Hiper IgM ligado al X debe ser considerado en cualquier
nio que presente hipogammaglobulinemia caracterizado por un nivel bajo o ausente de IgG e IgA y
un nivel normal o elevado de IgM. Un hallazgo caracterstico es la falla de las clulas T activadas de
expresar el ligando CD40. Sin embargo, algunos pacientes con Inmunodeficiencia Comn Variable
pueden tener una expresin marcadamente deprimida de ligando CD40, mientras que el gen
ligando CD40 es perfectamente normal. Por lo tanto, el diagnstico final del sndrome XHIGM
depende de la identificacin de una mutacin que afecta al gen ligando CD40. Este tipo de anlisis
de ADN puede ser realizado en varios laboratorios especializados.

HERENCIA: El sndrome Hiper IgM ligado al X (XHIGM) es heredado como un trastorno recesivo
ligado al X. Por lo tanto, slo los nios pueden ser afectados. Vase el captulo de Herencia para
informacin ms completa acerca de cmo los trastornos recesivos ligados al X son transmitidos de
generacin en generacin. Ya que esta es una enfermedad heredada, transmitida como un rasgo
recesivo ligado al X, pueden existir hermanos o tos maternos (hermanos de la mam) que
presenten hallazgos cnicos similares. Sin embargo, como en otros trastornos ligados al X, puede
que no existan otros miembros de la familia afectados.
Si se conoce la mutacin precisa del gen para el ligando CD40 en una familia dada, y si el feto es
masculino, es posible realizar diagnstico prenatal. De la misma forma, las mujeres de la familia
pueden ser examinadas para ver si son portadoras de la mutacin y por lo tanto si se encuentran en
riesgo de tener un hijo afectado.

TRATAMIENTO: Ya que los pacientes con el sndrome Hiper IgM ligado al X (XHIGM) tienen una
severa deficiencia de IgG, las infusiones regulares de IVIG cada 3 o 4 semanas son efectivas en
disminuir la cantidad de infecciones (vase el captulo de Terapia Mdica Especfica). Las infusiones
regulares de IVIG reemplazan el IgG faltante y en muchas ocasiones resultan tambin en una
reduccin o normalizacin del nivel IgM del suero.
Ya que los pacientes con el Sndrome XHIGM presentan tambin una marcada susceptibilidad a la
Neumona pneumocistis carinii, es importante iniciar tratamiento profilctico para la neumona
Inmunologa 2A

pneumocistis carinii iniciando a los infantes afectados en profilaxis
con trimetoprima-sulfametoxazola (Bactrim, Septra) tan pronto como el diagnstico del sndrome
XHIGM se efecte.

Algunas veces, la neutropenia puede mejorar durante el tratamiento con IVIG. Los pacientes con
neutropenia persistente pueden responder tambin a la terapia de factor estimulante de colonias
de granulocitos. (G-CSF). Sin embargo, el tratamiento con G-CSF es nicamente necesario en
ciertos pacientes y el tratamiento a largo plazo con G-CSF no es recomendado.
Los nios con XHIGM, al igual que otros pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia
primarias, no deben recibir vacunas con virus vivos ya que existe una posibilidad remota que el
indicio de virus en la vacuna pueda causar enfermedades.
Es tambin importante reducir la posibilidad de contaminacin del agua para beber con
criptosporidio ya que la exposicin a este organismo puede provocar sntomas gastrointestinales
graves y enfermedad crnica del hgado. La familia debe ser proactiva y comunicarse con las
autoridades responsables del suministro local de agua y preguntar s el agua es segura y ha sido
analizada para el criptosporidio.
Ya que los pacientes con sndrome de XHIGM tienen defectos en la funcin de los linfocitos T
adems de la hipogammaglobulinemia, el tratamiento con IVIG puede no protegerlos por completo
contra todas las infecciones. Por lo tanto, en los ltimos aos se han apoyado los transplantes de
mdula sea y de clulas madre del cordn umbilical. Si existen hermanos del los mismos padres
que se encuentren sanos, se deben examinar los tejidos de toda la familia, incluyendo al paciente y
a los donadores potenciales para determinar si existe un hermano con HLA idntico que pudiera
servir como donador del transplante de mdula sea. Ms de una docena de pacientes con XHIGM
han recibido transplantes de mdula sea de hermanos con HLA idntico con gran xito. Es por
esto, que una cura permanente para este trastorno es posible. El transplante de clulas madre del
cordn umbilical, compatibles total o parcialmente, ha sido efectuado tambin con xito,
resultando en una reconstruccin inmune completa. Esta estrategia es especialmente
prometedora si no existe un hermano donador compatible. Los transplantes de donadores
compatibles no relacionados (MUD) son casi tan exitosos como los transplantes de hermanos
compatibles, especialmente si son realizados cuando el receptor es joven (< 8 aos). Ya que los
pacientes con XHIGM tienen reacciones de importancia de las clulas T ante los transplantes de
rganos, incluyendo el transplante de mdula sea, se requieren bajas dosis de radiacin o
medicinas inmunosupresoras.

EXPECTATIVAS: Aunque los pacientes con el sndrome Hiper IgM ligado al X tienen defectos en la
produccin tanto de IgG como de IgM y algunos aspectos de las funciones de los linfocitos T, existe
un nmero de terapias efectivas lo que permite que estos nios crezcan y se conviertan en adultos
productivos y felices.

Inmunologa 2A

Inmunidad en el VIH
El virus de VIH infecta los T CD4 porque la protena gp120 de su cpsula viral reconoce las
molculas CD4 que expresa en su membrana, pero necesita adems, otras molculas, los co-
receptores para quimioquinas, que actan como correceptores de la entrada del virus.
Estos co-receptores son: CCR5 y CXCR4.
De este modo el virus del VIH logra entrar a la clula por medio de estos receptores de
quimioquinas que se encuentran en la superficie celular, que coopera con la molcula
receptora CD4 para que el mismo ingrese.
De este modo el VIH puede utilizar para poder ingresar el coreceptor CCR5 junto con la molcula
CD4, estos virus son llamados Monotrpicos y corresponden al 95 % de los virus transmitidos.
El otro grupo corresponde a aquellos VIH que prefieren como coreceptor de quimioquinas el
CXCR4 junto con la molcula CD4 y son llamados Linfotrpicos.
Los macrfagos y las clulas dendrticas son infectadas porque tambin expresan dichos
marcadores en sus membranas, que le sirven al virus como receptores especficos para la
protena gp120 de su cpsula viral. Para mayor informacin ver mdulo virus.
Eventos que ocurren luego que el VIH ingresa al organismo
Cuando el VIH ingresa al organismo y se produce la infeccin, se establecen las siguientes
secuencias a saber:
La infeccin aguda es el perodo transcurrido desde el ingreso del VIH en el organismo hasta
la seroconversin completa. Este perodo dura aproximadamente 30 das, pudiendo tener
manifestaciones clnicas. Este perodo posee altos niveles de viremia, producindose la
respuesta inmune adaptativa de tipo celular, lo cual logra bajar o reducir luego la viremia. A
los 4-6 meses en funcin de mltiples factores del organismo y del virus se alcanza una fase o
perodo de equilibrio, que dar comienzo a la fase crnica de la infeccin por VIH. El
segmento comprendido entre la infeccin aguda y la infeccin crnica se denomina
infeccin reciente y comprende entre los 30 a 180 das.
El VIH posee un mecanismo que le permite atravesar la barrera de las mucosas, lo hacen por
medio de las clulas dendrticas. Recordemos que las clulas dendrticas emiten pseudpodos
que pueden
atravesar la barrera de las mucosas y atrapar los patgenos que se encuentren all, entre
ellos el virus del VIH, favoreciendo de esta manera su ingreso al interior del organismo.
Una vez que estas clulas contactan con el VIH, pueden unirlo o ser infectadas por el mismo e
iniciar su migracin a los ndulos linfticos, donde presentar los antgenos especficos del
virus a las clulas. Recordemos que las clulas dendrticas juegan un rol clave en activar la
respuesta inmune inicial y adaptativa transportando el virus VIH a las localizaciones linfticas ms
cercanas al sitio de ingreso
No slo las clulas dendrticas toman contacto con el virus, sino que tambin lo hacen los
macrfagos, terminando ambos por infectar clulas T. Para este virus su tasa de replicacin
Inmunologa 2A

es muy elevada, se produce diariamente un promedio de 10
a la 10 diez a la 11 viriones, con una vida media de 20 minutos, mientras que los linfocitos
productivamente infectados tienen una vida media de 1,5 das.
En otras palabras, el virus atraviesa el epitelio daado e infecta a las clulas, como por ejemplo
a las clulas dendrticas. Estas clulas expresan en su superficie una lectina (DC-SIGN) a la que
se adhiere el virus, siendo esta responsable de que el VIH sea transportado al tejido linftico
(presentadoras de antgenos). La infeccin de estas clulas ya es evidente a las 24-72 hs.
Las clulas dendrticas activan a las clulas T CD4 y las reclutan por quimiotaxis. Dado que estos
eventos ocurren antes de la aparicin de la respuesta inmune especfica, el virus est en ventaja
al poder invadir ms clulas T CD4 reclutadas. Es decir, en las 24- 48 hs. siguientes a la infeccin
las clulas dendrticas migran al ndulo linftico ms cercano, donde activan e infectan gran
cantidad de linfocitos CD4, amplificando en gran manera la infeccin y la carga viral. De esta
manera a los das de la infeccin, el VIH se disemina rpidamente en el sistema linftico, siendo
el ndulo linftico el primer sitio anatmico de infeccin. As la carga viral cada 0, 3 das se
duplica durante las 2-3 semanas de la infeccin y se alcanza el pico ms elevado en el plasma,
secreciones genitales, y otros compartimientos.
En menos de una semana el virus se disemina por sangre a todo el organismo (ganglios
linfticos, gnadas, sistema nervioso y digestivo), y cuando el paciente presenta sntomas, el
virus ya est instalado en todos los rganos y el reservorio viral ya est formado.
Podemos decir que la respuesta inmune vigorosa, al comienzo de la infeccin, puede ser la
responsable de contribuir al pico inicial de la replicacin viral.
Cuando el virus ingresa e infecta las clulas, stas comienzan a dar seales de alarma,
produciendo citoquinas (interfern-alfa e interfern-beta e interleuquina 12).
Las NK son la respuesta ms temprana a nivel de inmunidad celular contra las clulas infectadas
por VIH.
Las clulas T CD8 aparecen ms tardamente en la infeccin viral y son en definitiva las que
mantienen, en un determinado nivel la carga viral en el perodo asintomtico de la infeccin.
Recordemos que los linfocitos T citotxicos tienen un mecanismo efector parecido a las NK,
pero con otros medios, y termina induciendo la apoptosis celular.
En la infeccin primaria ocurre un pico de clulas que expresan VIH, durante la transicin de
infeccin primaria a crnica, ocurre un cambio desde clulas que expresan ARN del virus, a
viriones atrapados en el ndulo linftico. As los viriones atrapados empiezan a ser la forma
dominante del virus en el lugar, y esto est relacionado con la disminucin de clulas T
expresando ARN del virus.
Por ello la mejor estrategia de ataque al virus es la accin efectora de los componentes celulares
del sistema inmune, es decir, clulas NK y T citotxicas, que se especializan en destruir clulas
infectadas por virus.
Como sabemos, los linfocitos T CD4 son invadidos en gran medida por el VIH para replicarse,
esto ltimo afecta el control y regulacin de la respuesta inmune frente al agresor. Dicho esto,
Inmunologa 2A

si recordamos las etapas para lograr la activacin especfica de
los T CD8, se necesitan los siguientes pasos:
La presentacin del pptido antignico de las CPA a las T CD4
Las T CD4 se activan liberando citoquinas y se diferencian en clulas de memoria.
Las citoquinas activan a las T CD8
Las T CD8 se diferencian a clulas efectoras especfica contra el virus.
Esto indica que las CPA, como macrfagos y clulas dendrticas, son importantes para la
activacin de las T CD4, las cuales intervienen en la activacin especfica de los T CD8.
Recordemos que las CPA tambin son infectadas por el virus del VIH, lo cual hace disminuir
su poblacin y su mecanismo efector presentando antgenos en el ndulo linftico.
La invasin intracelular del virus en las T CD4 tambin impide su diferenciacin en las
subpoblaciones, en este caso polarizada hacia Th 1, la cual libera citoquinas amplificando la
activacin de los macrfagos y las NK.
Por otro lado las clulas dendrticas infectadas con virus liberan interleuquina 12, que a su vez
activan a las clulas NK que liberan interfern gamma impidiendo la replicacin viral. La
interleuquina 12 y el interfern gamma actan conjuntamente activando a las T CD4 y
polariza la diferenciacin celular hacia Th 1, lo cual conduce a una respuesta de tipo celular.
Esta polarizacin puede estar condicionada por el virus, puesto que el mismo puede inducir la
supresin de la polarizacin tipo Th 1 ya que no le conviene y lo destruye matando a la clula
que necesita para replicarse. De esta manera puede inducir una respuesta tipo Th 2, que es de
tipo humoral con liberacin de anticuerpos.
En la clula infectada, el genoma viral integrado al genoma de la clula, puede permanecer
all durante meses o aos. Slo si la clula se activa, comenzar la transcripcin de las
protenas que formarn los nuevos virus, los cuales saldrn para infectar otras T CD4.
El paso de cepas monotrpicas a linfotrpicas est relacionado con la capacidad que posee el
virus para mutar rpidamente.
Un nmero menor a 600 cl/ul, indica que el organismo est perdiendo la inmunidad celular,
alterndose adems los mecanismos efectores de las clulas NK y linfocitos T CD8.
El deterioro del sistema inmune conduce a activar a los escasos linfocitos restantes para
actuar contra las diversas infecciones oportunistas, pero esta activacin es aprovechada por
el virus para replicarse y proseguir con su infeccin.
Como sabemos en infecciones virales es muy poco lo que los anticuerpos pueden hacer ya que
neutralizara, opsonizara y facilitara la fagocitosis slo de virus que se encuentren fuera de la
clula, es decir extracelulares.
Los Ac cumplen un papel pobre en infecciones virales agudas, pero si son importantes en la
prevencin de reinfecciones:
Inmunologa 2A

Reduce su actividad inhibiendo algunas etapas del ciclo
reproductivo del virus, unindose a epitopos presentes en protenas ubicadas en la superficie
del virus neutralizndolo (anticuerpos neutralizantes). Adems al producir agregados de
viriones, facilita la fagocitosis por opsonizacin y acelera la degradacin en vesculas.
Tambin se induce a linfocitos B de memoria, que pueden estar presentes durante toda la vida
del individuo.
El reservorio viral es el responsable de que el VIH no se pueda erradicar, siendo los linfocitos
CD4, los macrfagos y los tejidos los principales reservorios del virus. Frente a ello los
tratamientos antire- trovirales encuentran un gran obstculo para ejercer su accin.

Mecanismos virolgicos de escape del VIH frente a la Respuesta Inmune
El virus del VIH, como todos los virus, se comporta como un parsi- to obligatorio porque para
replicarse necesita una clula viva, y pasa la mayor parte de su ciclo biolgico en el interior
celular. Por ello, est escondido e impide el ataque de los elementos de la inmunidad humoral
como el Sistema del Complemento y los anticuerpos.
Adems presenta estrategias de escape muy efectivas como:

Formacin de un pool de linfocitos T CD4 infectados de replicacin latente con
capacidad de activarse y replicar.
La rpida formacin del pool de clulas infectadas ocurre de manera muy temprana y antes de
que aparezca la respuesta inmune. Estos linfocitos contienen ADN pro viral, en estado latente,
con posibilida- des de activar su replicacin. Esto ltimo es la llave de la inmunopa- tognesis
del VIH, porque este pool de clulas es el reservorio estable en el que permanece escondido
el VIH de los efectos de la respuesta inmune y tambin el tratamiento antirretroviral de alta
eficacia (TAAE).

Variabilidad Gentica
La diversidad viral, determinada por la variabilidad gentica, influye en la progresin de la
enfermedad. El origen de la diversidad viral ocurre en la regin variable de la protena gp 120
de la cubierta viral, la cual es el blanco de los Anticuerpos (Ac) neutralizantes que se unen al
VIH previniendo la infeccin, donde se produce una glicosilacin (causada por el virus a su

Inmunologa 2A

alrededor) que provoca una especie de bloqueo (como si
fuera una pared que lo separa del medio) para evitar la accin de los Ac neutralizantes. Debido
a esto se producen nuevos anticuerpos neutralizantes, que estimulan la mutacin viral,
provocando un mayor escape de los virus respecto de los Ac. Esto produce un incremento de
la patogenicidad del virus que conduce a un aumento de la carga viral.
Anclaje de Viriones en la trama de Clulas Dendrticas
En el ndulo linftico este mecanismo lleva a la formacin de un reservorio estable de
viriones infectados, estableciendo una fuente de infeccin continua de T CD4.
Reservorios Virales
Son los lugares donde el VIH puede permanece oculto e indetectable en la sangre o plasma. Hay
tres sitios principales: el tejido linfoide, el sistema nervioso central y los tractos genitales
masculinos y femeni- nos.
Tejido Linfoide: existen muchos reservorios posibles, el ms estudiado es el pool de clulas T
CD4 que ya fueron analizadas anteriormente.
Sistema Nervioso Central: en la infeccin temprana del VIH, la carga viral del lquido
cefalorraqudeo es igual que en el plasma, pero a medida que la infeccin avanza se registra
una menor replicacin del VIH en plasma y mayor en el Sistema Nervioso Central.

Inmunologa 2A

Inmunidad en cncer (prstata y mama)
El sistema inmunitario, como todo sistema biolgico, est sometido a la presin evolutiva de la
seleccin natural, que acta sobre las poblaciones preservando a los individuos que, por azar,
resulten ms adaptados a su entorno. En el caso de los mamferos la seleccin natural ha
alcanzado con la inmunidad adaptativa un grado de sofisticacin muy elevado, ya que se precisa
mantener con vida al individuo durante los aos suficientes para su reproduccin, y a ese
objetivo contribuye la memoria inmunitaria, que es una de sus propiedades. En contraste, los
organismos con ciclos de vida ms breves, como los insectos, slo tienen inmunidad innata. Una
propiedad intrnseca de la inmunidad innata es la autotolerancia, de la que es responsable
la seleccin natural, por ejemplo eliminando fetos que, por azar, sufran mutaciones que
hagan que sus receptores de LPS reconozcan los eritrocitos propios y causen anemia.
La inmunidad adaptativa, como su nombre indica, funciona tambin con criterios evolutivos,
pero en este caso acta a nivel somtico, sobre clulas (los linfocitos T y B) con capacidad de
generacin de receptores distribuidos clonalmente (TCR y BCR). El objetivo en este caso es
preservar a los linfocitos que, por azar, han expresado receptores por un lado potencialmente
tiles frente a patgenos futuros, y por otro autotolerantes.
El primer objetivo (la utilidad futura) se consigue mediante la generacin de la diversidad, que
desarrolla sobre apenas 600 segmentos gnicos complejos malabarismos genmicos diseados
para ese nico fin y sujetos al azar, alcanzando la increble cifra de ms de 10
10
especificidades
distintas en cada linaje, a las que en conjunto se denomina el repertorio posible. Este repertorio
excede con mucho la propia diversidad del resto del genoma de cualquier ser humano, que
apenas llega a las 10
5
protenas distintas. El repertorio nos permite, por tanto, identificar un
universo antignico inmenso. Adems, al ser individual por estar sujeto al azar, confiere a la
poblacin una capacidad adaptativa muy superior a la que se conseguira si todos los individuos
expresaran un conjunto de receptores idnticos, por ms grande que fuera su nmero, ya que los
patgenos podran, por azar y posterior seleccin, mutar alejndose de las especificidades
estticas de dicho conjunto de receptores y finalmente eliminar a toda la poblacin. Por tanto,
al ser distinto el repertorio linfoide en cada individuo, el de la poblacin es casi infinito, lo
cual hace ms difcil que un patgeno concreto sea letal para toda ella.

El repertorio posible de cada individuo incluye desde luego a los antgenos de los
patgenos (incluso los de los que an no existen o, si pudiramos viajar en el tiempo, los del
pasado), pero tambin a los de todas sus clulas y molculas, puesto que se genera al azar
en el ncleo de los linfocitos y sin referencia previa a las especificidades resultantes. Pero la
realidad demuestra que nuestro sistema inmunitario adaptativo no es normalmente
autorreactivo, sino autotolerante. Para lograr este segundo objetivo (la autotolerancia) se
requiere un proceso activo denominado seleccin negativa, que purga el repertorio posible de
las especificidades propias (los receptores que reconocen autoantgenos). El resultado es el
repertorio til, que sigue siendo inmenso ya que los autoantgenos son en realidad un pequeo
subconjunto de los antgenos del universo. El repertorio til, no obstante, es suficientemente
grande para que un ratn cualquiera consiga la intil hazaa de hacer anticuerpos contra la
gonadotropina corinica humana, que son la base del test del embarazo. Es obvio que de nada
Inmunologa 2A

Epitelios
Segundos
Horas Das
Innata
(fagocitos)
Adaptativa
(anticuerpos)
sirve cargar con especificidades absurdas como esa, pero esa
capacidad garantiza el reconocimiento de antgenos de verdadero inters evolutivo, como los
que se generan cada da en infinidad de patgenos y que la inmunidad adaptativa con
exquisito detalle distingue de los propios.

Por otro lado, el cncer es una genopata generalmente adquirida sujeta tambin a la presin
evolutiva, en este caso para la supervivencia de la clula tumoral en el hostil entorno de un
ser vivo, que naturalmente tiene multitud de mecanismos antitumorales, sobre todo intrnsecos
ya que la oncognesis es un problema universal pero intrnseco.
Inmunologa 2A

Puesto que la clula tumoral acumula mutaciones, algunas de las
cuales, por azar, sortean los mecanismos intrnsecos de control celular y por tanto se
seleccionan, es posible que algunas generen eptopos T o B para los cuales la autotolerancia no
existe. Por tanto resulta atractivo pensar que la inmunidad adaptativa realiza misiones de
inmunovigilancia antitumoral

La inmunidad evolucion para prevenir y eliminar infecciones
Los individuos sin sistema inmunitario (disgenesia reticular, 1) o con la inmunidad muy
comprometida (inmunodeficiencia combinada grave) no son viables porque no logran
sobrevivir a las infecciones, a no ser que se les proporcione un nuevo sistema inmunitario
mediante trasplante de mdula sea. De hecho el campo de las inmunodeficiencias congnitas
suele estar relacionado con la Pediatra, porque es en edad peditrica cuando se manifiestan
casi todas. As, las inmunodeficiencias congnitas en humanos especficas de clulas o
molculas tpicamente implicadas en la inmunovigilancia se asocian ms bien a infecciones en la
infancia que a cncer: la falta de linfocitos NK a herpesvirus, la de linfocitos T a diversos virus,
bacterias y hongos, la de linfocitos B o complemento a bacterias.

Por tanto, la seleccin natural elimina rpidamente de la poblacin las mutaciones que, por azar,
reducen la inmunidad, y ha acumulado lentamente las que, por azar, la mejoran, aunque el
trasplante de mdula sea y los frmacos antiinfecciosos estn cambiando esta tendencia. El
cncer es el menor de los problemas de esos pacientes, ya que tarda meses o aos en
desarrollarse, mientras que las infecciones lo hacen en horas o das.

Otro ejemplo son las inmunodeficiencias adquiridas por supresin farmacolgica (trasplante) o
por infeccin (HIV), que se asocian fundamentalmente a cncer por oncopatgenos vricos (3, 9).
De existir la inmunovigilancia, estos tumores deberan ser de cualquier tipo (menos del 20% de
los cnceres son de origen vrico), y sin embargo parece que priman los que se deben a la
incapacidad del sistema inmunitario para eliminar clulas infectadas por virus que
eventualmente inducen cambios oncognicos.
A pesar de los esfuerzos de la inmunidad, la prevalencia de las infecciones es muy
importante en individuos inmunocompetentes (ms del 30% de la humanidad sufre
infecciones en este momento, en buena parte por micobacterias). En comparacin, la
prevalencia global del cncer es menos del 1% (Tabla 1) y el cncer no est entre las 10
principales causas de muerte en pases pobres, donde la evolucin es ms comparable a la que
ha ocurrido en la historia de la humanidad.

Inmunologa 2A

Rechazo a injerto

Un trasplante o injerto es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de una parte del
organismo a otra o de un individuo a otro. Segn la relacin existente entre donante y receptor,
existen diferentes tipos de trasplante. As, se denomina autotrasplante aquel injerto en el que
donante y receptor son el mismo individuo, como ocurre, por ejemplo, en trasplantes de piel;
trasplante singnico es aquel que se realiza entre dos individuos que son genticamente idnticos
(gemelos univitelinos o animales de experimentacin seleccionados); alotrasplante es el que se
realiza entre dos individuos diferentes pertenecientes a la misma especie y xenotrasplante, el
efectuado entre dos individuos de especies distintas.
La prctica de los trasplantes en clnica humana se ha extendido considerablemente en los ltimos
aos al llegar a convertirse en el tratamiento de eleccin en el fracaso renal, heptico o cardiaco.
Igualmente, el trasplante de mdula sea representa, hoy en da, la terapia mas adecuada para
determinadas inmunodeficiencias y sndromes linfoproliferativos, especialmente leucemias. En
ambas situaciones se trata de alotrasplantes en los que donante y receptor son en la mayora de
los casos individuos genticamente distintos. Precisamente estas diferencias genticas son las
responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria de rechazo dirigida
contra las estructuras extraas presentes en las clulas del injerto que, en la clnica, tratamos de
evitar mediante el uso de diversas sustancias inmunosupresoras .
El trasplante de mdula sea es, desde el punto de vista inmunolgico, un caso especial, pues el
injerto contiene clulas inmunocompetentes. En esta situacin la respuesta inmunitaria es
bidireccional: una reaccin de rechazo, promovida por el receptor contra el injerto, y una inversa,
denominada de injerto contra hospedador, tambin conocida por las siglas GVHD (del ingls graft
versus host disease) producida por la respuesta inmunitaria de las clulas inmunocompetentes del
injerto contra el organismo receptor .
TIPOS DE RECHAZO
Dependiendo de la velocidad con la que se produzca, se distinguen 4 tipos de rechazo:
El rechazo hiperagudo, que se produce slo horas o incluso minutos despus de realizado el
injerto, y el rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros das postrasplante se
producen, en la mayora de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del
receptor frente a las molculas HLA del donante. El rechazo agudo, es aquel que se produce en el
primer mes postrasplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo
agudo, pero los hallazgos histolgicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en
l intervienen tanto la inmunidad especfica (humoral y celular) como otros mecanismos no
especficos (respuesta inflamatoria con estimulacin de polimorfonucleares, plaquetas y
macrfagos, etc.). Por ltimo, el rechazo crnico, se produce meses o aos despus del trasplante
y su etiologa no se conoce con exactitud.
Debemos aclarar que este esquema es sobre todo vlido en el caso del trasplante renal, que al ser
el mas extendido, sirve de modelo general para el resto de los injertos.
Factores que influyen en el rechazo de rganos
Inmunologa 2A

Nos hemos referido ya a que el xito o el fracaso de un determinado trasplante, depende en gran
medida de la relacin gentica existente entre donante y receptor. Pues bien, cada especie animal
posee un conjunto de genes denominado genricamente Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC), y en el caso de los humanos sistema HLA (del ingls Human Leukocyte Antigens), que ha
sido estudiado en el captulo 5, que codifica para una serie de molculas presentes en la superficie
de las clulas, que son las que determinan en gran parte el grado de compatibilidad o
incompatibilidad en el trasplante de rganos. Es evidente que la funcin fisiolgica de estas
molculas no es el rechazo de rganos o tejidos, pero el conocimiento que se tiene en la
actualidad de ellas, proviene en gran medida de la influencia que ejercen en la inmunologa del
trasplante.
La presencia en los rganos injertados de molculas HLA distintas a las del receptor (situacin de
incompatibilidad HLA) provoca en ste el desarrollo de anticuerpos y clulas T citotxicas dirigidas
frente a dichas molculas, lo que conduce al rechazo de dicho rgano. Por el contrario, si las
molculas HLA presentes en el rgano injertado son iguales a las del receptor (situacin de
compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la incidencia y la severidad del rechazo,
aumentando por tanto la supervivencia del injerto.
En la prevencin del rechazo (y de la GVHD en su caso) se puede actuar a diferentes niveles. Antes
del trasplante, buscando la mxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor y
asegurndose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpos preformados contra los
antgenos HLA del donante; y despus del trasplante con el uso de una terapia inmunosupresora
adecuada a cada caso.
Influencia de la compatibilidad HLA

Si se analiza el tiempo de supervivencia del injerto, se demuestra que cuanto mayor es la
compatibilidad HLA mayor es la supervivencia de los mismos. En efecto, la supervivencia a largo
plazo (sobre todo despus de los 5 primeros aos), es mayor cuanto mayor sea el grado de
compatibilidad HLA, sobre todo en lo que se refiere a las molculas de clase II. Por ello, es
necesario realizar la tipificacin HLA de aquellos pacientes que entran en lista de espera para
recibir un determinado rgano. En el momento en que se produce una donacin de cadver, se
realiza la tipificacin HLA del donante, lo que nos permite seleccionar los mejores receptores de
entre todos los candidatos que figuran en la lista de espera.
El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea ms importante que la de clase I en el
trasplante de rganos, no esta totalmente aclarado, pero parece tener su origen en la manera en
que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, slo son capaces de
reconocer las molculas que le son presentadas en la superficie de las clulas unidas a molculas
de clase II (restriccin por clase II), por el contrario,
los linfocitos T CD8+, slo son capaces de reconocer molculas que le son presentadas en la
superficie de las clulas unidas a molculas de clase I (restriccin por clase I). Como la activacin
de las clulas T CD8+ requiere la participacin de clulas T CD4+ activadas, es bastante lgico
Inmunologa 2A

pensar que las diferencias en las molculas de clase II induzcan una
respuesta alognica ms intensa que las diferencias en las molculas de clase I.
La compatibilidad HLA (sobre todo para el locus HLA-DRB1*) aumenta la supervivencia del injerto
en todos los tipos de trasplantes, salvo en el trasplante heptico. Sin embargo, en determinados
tipos de trasplante, por ejemplo el trasplante cardiaco, prima la urgencia clnica sobre cualquier
otra consideracin, por lo que la mayora de las veces no se tienen en cuenta los criterios de
compatibilidad. En el trasplante heptico los resultados de supervivencia del rgano en relacin
con la compatibilidad HLA del donante y receptor son contradictorios e incluso se ha asociado un
mayor grado de compatibilidad con una mayor incidencia de rechazo. La explicacin a este hecho,
en principio sorprendente, podra ser que mecanismos inmunolgicos distintos del rechazo
podran contribuir al fallo heptico. Esta respuesta inmunolgica podra estar dirigida frente a
antgenos virales o asociados a enfermedades autoinmunes que operen a travs de mecanismos
restringidos por molculas HLA. Por lo tanto en el trasplante heptico el papel de la compatibilidad
HLA podra ser dual, por un lado la compatibilidad reducira el riesgo de rechazo, pero aumentara
la posibilidad de que se produjeran otro tipo de reacciones inmunolgicas dirigidas contra el
hgado injertado.
En cuanto al trasplante de mdula sea, la mayora se realiza entre hermanos HLA idnticos,
siendo necesario estudiar a todos los familiares en primer grado (padres y hermanos) para
determinar que efectivamente donante y receptor heredan los mismos haplotipos HLA parentales.
En caso de no existir hermanos HLA idnticos se podra recurrir a padres o a otros parientes
haploidnticos, sobre todo en los casos en los que el haplotipo no idntico fuese compatible. A
veces, cuando el paciente presenta un haplotipo extendido con una frecuencia relativamente
elevada en la poblacin, es adecuado realizar una bsqueda de donante compatible entre los
familiares en segundo grado (tos y primos). En estos casos la bsqueda se realizar siempre en la
rama de la familia (paterna o materna) que, en principio, no presenta el haplotipo extendido, ya
que buscamos un individuo que presente el haplotipo ms raro por herencia y el haplotipo
extendido por azar. Actualmente, funcionan bancos de donantes voluntarios de mdula sea para
aquellos individuos que carecen de hermanos HLA idnticos. La probabilidad de encontrar un
donante voluntario no emparentado para un determinado paciente depende de la frecuencia con
la que sus antgenos HLA se encuentren en la poblacin
Antes de realizar un trasplante de mdula sea, sea de un donante familiar o de un individuo no
emparentado se realiza una prueba denominada cultivo mixto de linfocitos (MLC), consistente en
enfrentar los linfocitos del donante y del receptor y observar si existe proliferacin celular, hecho
que ocurre si existen diferencias en la regin HLA de clase II de ambos individuos. El desarrollo de
mtodos de tipaje de alta resolucin sobre DNA de cada locus HLA, est permitiendo obviar el
MLC. De hecho, ya existen trabajos en este sentido en los que se observa una mejor correlacin
entre la aparicin de GVHD de grado severo y la existencia de diferencias en la regin HLA cuando
se utilizan estos mtodos de tipaje, que cuando se utiliza el MLC.
Influencia de otros factores genticos

Inmunologa 2A

Un hecho demostrado repetidamente es que la supervivencia del injerto es
mayor entre individuos emparentados HLA compatibles que entre individuos no emparentados
con el mismo grado de compatibilidad HLA, esto puede ser originado por tres causas.
En primer lugar, en un estudio familiar, los hermanos que presentan los mismos haplotipos son
HLA idnticos. Sin embargo, cuando se trata de individuos no emparentados no se puede hablar
de individuos HLA idnticos, ya que aunque dos individuos presenten aparentemente las mismas
molculas HLA, el polimorfismo del sistema es tan elevado que pueden existir diferencias que no
se puedan apreciar con la tcnica de tipaje serolgico que es la que habitualmente se utiliza.
En segundo lugar, normalmente slo se estudian 3 4 loci del MHC (normalmente los loci HLA-A,
HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1), en el caso de hermanos, y debido al desequilibrio de ligamiento entre
todos los genes de la regin MHC, los loci no estudiados sern tambin idnticos, salvo en aquellos
raros casos en los que se haya producido alguna recombinacin. Sin embargo, entre individuos no
emparentados los loci no estudiados pueden ser diferentes.
Por ltimo, la compatibilidad MHC es importante en la supervivencia del injerto, pero no es el
nico sistema que influye en la aparicin del rechazo. En este sentido, se sabe que existe un grupo
de elementos polimrficos, no relacionados entre s ni con el MHC denominados antgenos
menores de histocompatibilidad que presentan importancia en el rechazo de injertos. Es fcil
entender que la probabilidad de que estas molculas sean idnticas es mayor entre hermanos que
entre individuos no emparentados.
Presencia de anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del paciente. Para prevenir el rechazo
hiperagudo y el rechazo acelerado es necesario determinar si en el suero del receptor se
encuentran anticuerpos frente a las molculas HLA del donante. Para ello, se realiza una prueba
cruzada entre las clulas T del donante y el suero del receptor. Si en el suero del receptor existen
anticuerpos capaces de reconocer las clulas T del donante, el trasplante se contraindica
totalmente, ya que esta reaccin evidencia, en la mayora de los casos, la existencia de
anticuerpos preformados en el suero del receptor dirigidos frente a las molculas de clase I del
donante que causara un rechazo hiperagudo o acelerado si el injerto se realizara.
El trasplante heptico constituye una excepcin a esta regla, es decir, la existencia de una prueba
cruzada positiva frente a linfocitos T del donante no contraindica el trasplante. Las bases de la
resistencia del trasplante heptico al rechazo hiperagudo son desconocidas pero podran estar
determinadas, por ejemplo, por la secrecin de molculas HLA solubles por parte de las clulas
hepticas, estas molculas solubles podran neutralizar los anticuerpos anti-HLA preexistentes en
el suero del receptor
Terapia inmunosupresora

Como hemos dicho anteriormente el trasplante puede fracasar desde un punto de vista
inmunolgico porque se produzca rechazo (o en su caso GVHD). Hasta ahora nos hemos referido a
las diferentes cuestiones que es necesario tener en cuenta para mejorar la supervivencia del
injerto antes del trasplante. Despus del trasplante se puede actuar en la prevencin del rechazo
con la utilizacin de agentes inmunosupresores. Por supuesto, el agente inmunosupresor ideal,
Inmunologa 2A

sera aquel capaz de reducir o anular la posibilidad de un rechazo, pero sin
afectar al resto de las respuestas inmunes. Por desgracia este agente inmunosupresor no ha sido
descubierto hasta el momento, por lo que es necesario tener en cuenta que los pacientes
inmunosuprimidos presentan problemas de disminucin de defensas frente a todo tipo de
organismos patgenos y de desarrollo de determinados tipos de tumores.

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Alumno: Villegas Snchez Wosbal Dr.

Aurelio Flores Garca Unidad de aprendizaje:

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