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Hématologie A 31

Adénopathie superficielle

Orientation diagnostique

DR Olivier TOURNILHAC, PR Philippe TRAVADE

Unité d’hématologie clinique, Fédération maladies infectieuses-médecine interne-hématologie clinique adultes, Hôtel-Dieu, CHRU, 63000 Clermont-Ferrand.

Points Forts à comprendre

• La découverte d’une ou plusieurs adénopathies superficielles n’est parfois qu’un élément d’un diagnostic évident ou déjà connu. En revanche, cette découverte est souvent le point de départ de la démarche diagnostique.

• Il est important de préciser les caractéristiques cliniques de ces adénopathies : la distinction entre adénopathie isolée et polyadénopathie est à la base du raisonnement diagnostique.

• Une adénopathie isolée doit faire rechercher une lésion (cancer, infection) dans le territoire de drainage avant d’envisager toute autre cause.

• Les polyadénopathies sont de causes multiples, dominées par les infections virales, mais elles révèlent parfois une hémopathie (leucémie, lymphome).

• La ponction ganglionnaire est un examen simple, fréquemment réalisé, qui apporte souvent une orientation diagnostique, mais ne peut remplacer la biopsie ganglionnaire qui reste indispensable pour affirmer le diagnostic de lymphome ou de maladie de Hodgkin.

Démarche diagnostique

Définition et diagnostic positif d’une adénopathie superficiellede lymphome ou de maladie de Hodgkin. Démarche diagnostique C’est l’augmentation du volume d’un ganglion lympha-

C’est l’augmentation du volume d’un ganglion lympha-

tique qui devient palpable. Ce ganglion peut siéger dans l’une des aires suivantes :

– cervicale (sous-maxillaire, sous-mentonnière, prétra-

gienne, occipitale, jugulo-carotidienne, sus-claviculaire,

rétrospinale) ;

– axillaire ;

– inguinale et rétrocrurale ;

– épitrochléenne, poplitée, intercostale.

Diagnostic différentiel; – épitrochléenne, poplitée, intercostale. 1. Nature ganglionnaire ou non de la tuméfaction Quelle que

1. Nature ganglionnaire ou non de la tuméfaction

Quelle que soit l’aire ganglionnaire, il faut éliminer un lipome, une tumeur maligne non ganglionnaire, une tumeur bénigne (fibrome, neurinome).

Dans les aires cervicales, il faut écarter une hypertrophie d’une glande sous-maxillaire (par une palpation bidigi- tale) ou parotidienne (parfois siège d’une adénopathie intraparotidienne) ; une tumeur thyroïdienne (mobile à la déglutition) ; une masse d’origine vasculaire (battante si elle est artérielle comme un anévrisme carotidien) ou un kyste vestigial du tractus thyréoglosse. Les aires axillaires peuvent être le siège d’une hidrosa- dénite (inflammation d’une glande sudoripare). Dans les aires inguinocrurales, il faut éliminer une her- nie (impulsive à la toux), une phlébite de la crosse de la saphène (cordon induré), un anévrisme artériel (masse battante, expansive).

2. Ganglions palpables mais non pathologiques

Chez l’enfant et le sujet maigre, il n’est pas rare de pal- per de petits ganglions (inférieurs à 0,5 cm) particulière- ment dans les aires cervicales et inguinales. En cas de doute sur un aspect pathologique, une surveillance est de toute façon indispensable.

une surveillance est de toute façon indispensable. Éléments du diagnostic étiologique 1. Interrogatoire Il

Éléments du diagnostic étiologique

1. Interrogatoire

Il permet de préciser la date et les circonstances de découverte, les modalités évolutives, le caractère dou- loureux ou non de l’adénopathie. On recherche des signes généraux : fièvre, sueurs noc- turnes, asthénie, anorexie, amaigrissement, prurit géné- ralisé. Les antécédents personnels seront également précisés :

terrain alcoolo-tabagique, contacts sexuels non proté- gés, contage tuberculeux, contact avec des animaux (griffure de chat, morsure), prises médicamenteuses, voyages, ainsi que les antécédents familiaux (notam- ment de cancer).

2. Examen clinique

• Il faut examiner méthodiquement l’ensemble des aires ganglionnaires afin de distinguer :

– les adénopathies isolées : une seule adénopathie ou un groupe d’adénopathies siégeant dans une seule aire gan- glionnaire ; – les polyadénopathies, siégeant dans plusieurs aires ganglionnaires, qui peuvent être symétriques ou asymé- triques.

ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE

• Il faut préciser les caractéristiques physiques de ces adénopathies :

– localisation et taille (mesurée au mieux avec un pied à coulisse) ;

– consistance : molle, élastique, rénitente, dure, parfois pierreuse ;

– existence d’une douleur à la palpation ;

– aspect inflammatoire, rouge, chaud, fluctuant voire « présuppuratif » ;

– mobilité ou adhérence aux plans profonds.

• Il faut bien entendu effectuer un examen clinique

complet et rechercher tout particulièrement :

– une splénomégalie et une hypertrophie amygdalienne ;

– une lésion dans le territoire de drainage d’une adéno-

pathie isolée ;

– des signes indirects témoignant de la présence d’adéno-

pathies profondes. Il s’agit essentiellement d’un syndrome cave supérieur (œdème palpébral, facial et sus-claviculaire, turgescence jugulaire, circulation collatérale thoracique) ou d’œdèmes compressifs des membres inférieurs voire de complications thrombotiques.

• Il est impératif de reporter ces constations sur un schéma daté.

3. Examens complémentaires

• Certains sont simples et systématiques. Il s’agit de :

l’hémogramme qui peut apporter des renseignements capitaux : cytopénie, polynucléose, syndrome mononu- cléosique, présence de cellules lymphoïdes atypiques ou de blastes, éosinophilie… ; la recherche d’un syndrome inflammatoire (vitesse de sédimentation, protéine C- réactive).

• D’autres ne sont pratiqués qu’en fonction du contexte :

la radiographie thoracique qui peut dépister des adéno- pathies médiastinales ou des nodules pulmonaires (la tomodensitométrie est l’examen de référence pour la mise en évidence d’adénopathies profondes) ; l’électro- phorèse des protides sériques qui recherche un pic monoclonal ; les LDH (lactic dehydrogenase) (mar- queur de masse tumorale des lymphomes) ; les sérolo- gies virales (notamment la sérologie du virus d’immuno- déficience humaine) ; la ponction ganglionnaire (voir :

Pour approfondir 1) ; la biopsie ganglionnaire (voir :

Pour approfondir 2).

Diagnostic étiologique

En fonction des renseignements obtenus lors de cette première étape, les orientations diagnostiques sont diffé- rentes s’il s’agit d’une adénopathie isolée ou d’une polyadénopathie, et si le contexte de survenue est aigu ou chronique.

et si le contexte de survenue est aigu ou chronique. Adénopathie isolée Affirmer qu’une adénopathie est

Adénopathie isolée

Affirmer qu’une adénopathie est isolée implique comme nous l’avons vu que toutes les aires ganglionnaires aient été examinées et qu’une splénomégalie ait été recher- chée. La démarche diagnostique s’appuiera essentielle-

ment sur la rapidité d’évolution, les caractéristiques physiques, l’examen très soigneux du territoire de drai- nage de l’adénopathie, et souvent l’abord du ganglion par ponction voire biopsie.

1. Évolution aiguë

Il s’agit généralement d’une infection dans le territoire de drainage de l’adénopathie. Le diagnostic est aisé devant une adénopathie manifestement inflammatoire :

douleur à la pression, chaleur, rougeur, périadénite ou même ramollissement et fistulisation, s’accompagnant parfois de signes généraux (fièvre).

• L’adénite infectieuse « à pyogène » est la plus fré-

quente. Le foyer infectieux dans le territoire de drainage n’est pas toujours retrouvé. L’adénite peut s’associer à une lymphangite.

Quelle que soit l’aire, il peut s’agir d’une infection cutanée. Selon la localisation, on recherche :

– cervicale haute : foyer infectieux dentaire, facial, ocu- laire, oropharyngé dont angine, otite ;

– prétragienne : infection oculaire ;

– axillaire : lésions du membre supérieur et particulière- ment des doigts (panaris) ;

– inguino-crurale : lésions du membre inférieur (érysi-

pèle, panaris). La ponction ganglionnaire est souvent évocatrice par la présence de pus qui doit être aspiré pour une étude cyto-

logique et bactériologique. Il faut signaler que la ponc- tion d’un kyste du tractus thyréoglosse ramène un liquide puriforme ; la cytologie rétablit le diagnostic.

• D’autres causes sont à rechercher en fonction du

contexte :

– les maladies aiguës d’inoculation font suite à des mor-

sures, blessures, griffures animales dans le territoire de drainage : il s’agit essentiellement de pasteurellose (plaie très douloureuse, récente – quelques heures – avec écoulement séreux, lymphangite, évolution rapi- de), et tularémie (morsure de rongeur – dont lièvre – incubation 4-8 jours) ;

– les maladies vénériennes sont évoquées devant la

notion de rapports sexuels non protégés, d’ulcération génitale, anale ou pharyngienne. En effet, certaines de

ces affections peuvent s’accompagner d’adénopathie d’évolution aiguë : l’herpès et le chancre mou (Hæmophilus ducreyi). Dans cette situation, la sérologie du virus d’immunodéficience humaine et la recherche de gonocoques sont systématiques.

– une adénopathie lymphomateuse peut parfois simuler

une adénite aiguë. La ponction ganglionnaire oriente

alors le diagnostic.

2. Évolution chronique ou subaiguë

Une métastase ganglionnaire ou une hémopathie

maligne sont les hypothèses à envisager en premier lieu, même si une cause infectieuse n’est pas à exclure.

• Il faut rechercher une tumeur du voisinage : il s’agit d’adénopathies volumineuses fixées et de consistance pierreuse, mais ces caractéristiques ne sont pas constantes.

La tumeur est parfois évidente à l’examen clinique (ou à la radiographie thoracique) dans le territoire drainé par l’adénopathie :

– mélanome, cancer épidermoïde cutané quelle que soit

l’aire ganglionnaire ;

– tumeur des voies aérodigestives supérieures (plancher

de la bouche, langue, lèvres), nodule thyroïdien, pour une adénopathie cervicale ;

– dysphagie, masse à la radiographie thoracique évo-

quant un cancer de l’œsophage pour une adénopathie sus-claviculaire (surtout à droite) ;

– tumeur du sein pour une adénopathie sus-claviculaire ou axillaire ;

– masse abdominale, nodules hépatiques suspects,

tumeur testiculaire, pour une adénopathie sus-clavicu- laire gauche (ganglion de Troisier) ;

– tumeur de la verge, de la vulve ou du canal anal pour

une adénopathie inguinale ou crurale. Si la tumeur n’est pas évidente, la ponction ganglionnaire

oriente le diagnostic en retrouvant des cellules métasta- tiques ; il est alors nécessaire d’effectuer rapidement un bilan à la recherche d’une néoplasie primitive qui sera biopsiée :

– panendoscopie des voies aérodigestives supérieures

en cas d’adénopathie cervicale ;

– mammographie en cas d’adénopathie axillaire ou sus-

claviculaire ;

– scanner thoracique et abdominal, fibroscopie œsogas-

troduodénale, coloscopie en cas d’adénopathie sus-cla- viculaire. Si ce bilan est négatif ou si la tumeur est difficilement

accessible, une biopsie ganglionnaire sera décidée.

Pour certains, la ponction d’un ganglion métastatique favoriserait la dissémination locale de la maladie. Ainsi, si le contexte clinique est très en faveur d’une métastase, un bilan à la recherche d’une lésion primitive sans recours préalable à la ponction peut être entrepris. • Certains éléments peuvent orienter vers une hémopa- thie maligne, essentiellement maladie de Hodgkin ou lymphome malin non Hodgkinien. Les adénopathies sont le plus souvent fermes et non douloureuses, mais leurs caractéristiques cliniques sont en fait très variables. Ces hémopathies peuvent égale- ment être décelées devant une polyadénopathie. Les élé- ments orientant vers une maladie de Hodgkin ou un lymphome malin non hodgkinien, très inconstants, sont :

– des signes généraux : fièvre, sueurs, amaigrissement ;

– un prurit surtout dans la maladie de Hodgkin et dans les lymphomes malins non hodgkiniens de phénotype T ;

– des douleurs ganglionnaires à l’ingestion d’alcool, très rares mais très évocatrices d’une maladie de Hodgkin ;

– une élévation des LDH, marqueur d’agressivité et de

masse tumorale pour le lymphome malin non hodgki- nien (plus que dans la maladie de Hodgkin) ;

– une éosinophilie dans la maladie de Hodgkin et dans

certains lymphomes non hodgkiniens de phénotype T ;

– des cellules lymphoïdes atypiques sur le frottis san-

Hématologie

guin dans les lymphomes malins non hodgkiniens avec envahissement médullaire et passage sanguin. La ponction ganglionnaire peut apporter des arguments cytologiques de grande valeur : présence de cellules de Sternberg évoquant la maladie de Hodgkin, frottis homogène de cellules lymphoïdes évoquant un lympho- me malin non hodgkinien. Cependant, l’analyse cytolo- gique du frottis ganglionnaire n’a qu’une valeur indica- tive, et une biopsie ganglionnaire est indispensable pour confirmer l’un de ces diagnostics. L’évolution de certains lymphomes malins non hodgki- niens de haute malignité peut être très rapide avec troubles métaboliques, atteinte neuroméningée, com- pression, et réaliser une urgence diagnostique et théra- peutique. • Certaines causes infectieuses peuvent également être évoquées devant des adénopathies isolées. Les adénopathies sont d’évolution chronique ou subai- guë, parfois associées à des signes généraux discrets (fièvre modérée). Adénite à mycobactérie : Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch) est le plus souvent en cause. On y pen- sera plus volontiers chez un patient originaire du tiers- monde ou issu d’un milieu défavorisé. Il s’agit d’une ou plusieurs adénopathies habituellement cervicales, de consistance ferme puis d’évolution torpide vers le ramollissement et la fistulisation. La biopsie ganglion- naire est nécessaire sauf si la ponction ganglionnaire montre un liquide puriforme contenant des bacilles acido-alcoolorésistants (BAAR) à l’examen direct après coloration de Ziehl. Une culture sur milieu de Löwenstein est indispensable pour l’identification et l’antibiogramme. La recherche d’autres localisations est la règle, et une antibiothérapie sera prescrite pour 6 à 9 mois. Les autres mycobactérioses sont plus rares. Mycobacterium bovis se rencontre plutôt dans des loca- lisations axillaires. Les mycobactéries atypiques se voient surtout chez l’immunodéprimé. La « bécégite » est une suppuration au niveau du site d’injection du vaccin associée à une adénopathie axillaire satellite. La maladie des griffes du chat (lymphoréticulose bénigne d’inoculation) est évoquée devant la notion de griffure, parfois ancienne (incubation 7 à 60 jours) par un chat. L’adénopathie, faiblement inflammatoire, évolue lentement vers la suppuration (régression spontanée pos- sible). La ponction ganglionnaire avec coloration de Warthin-Starry peut mettre en évidence des coccoba- cilles. La sérologie de Bartonella henselae et Afipia felis et surtout la recherche du génome bactérien (sur prélève- ment ganglionnaire) apportent le diagnostic de certitude. La primo-infection toxoplasmique se présente rarement sous la forme d’une adénopathie isolée. L’adénopathie est discrètement sensible et inflammatoire, habituelle- ment cervicale (notamment sous-mentonnière). Sont plus rarement évoquées, à la suite d’un contact vénérien, la syphilis et la maladie de Nicolas-Favre et à la suite de soins dentaires, l’actinomycose cervicale.

ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE

ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE Polyadénopathie Il faut toujours rechercher une splénomégalie associée. Les principaux

Polyadénopathie

Il faut toujours rechercher une splénomégalie associée. Les principaux éléments d’orientation devant une poly- adénopathie sont : les signes évoquant une infection virale, l’évolution (aiguë ou chronique), la répartition symétrique ou non des adénopathies, l’hémogramme, et la sérologie du virus d’immunodéficience humaine. Ces éléments vont conduire parfois facilement au diagnostic, dans les autres cas, seules la ponction et la biopsie ganglionnaire permettront de porter un diagnostic.

1. Causes infectieuses

• Évolution aiguë : les adénopathies sont souvent symé- triques et de petite taille. Elle peuvent s’accompagner de signes d’infection virale aiguë (signes généraux, rash, pharyngite, angine, conjonctivite, syndrome grippal…) ; il faut rechercher une notion de contage. L’existence d’un syndrome mononucléosique à l’exa- men attentif du frottis sanguin oriente fortement le dia- gnostic. C’est la présence de grands lymphocytes hyper- basophiles d’aspect atypique, associés à des petits lymphocytes d’aspect normal et à des cellules d’aspect plasmocytaire. Il existe parfois une hyperlymphocytose. Ce syndrome est isolé ou associé à une thrombopénie (d’origine périphérique) et à une discrète neutropénie. Deux causes sont prédominantes, l’une par sa fréquence (la mononucléose infectieuse), l’autre par sa gravité (la primo-infection par le virus d’immunodéficience humaine). La mononucléose infectieuse est une infection d’instal- lation rapide qui associe habituellement une angine, une asthénie très marquée, et parfois une fièvre. Un exanthè- me morbilliforme spontané ou déclenché par la prise de pénicilline A est très évocateur. La polyadénopathie, habituellement de prédominance cervicale postérieure, peut prendre un aspect tumoral. Une cytolyse hépatique est fréquente. Le diagnostic repose soit sur la mise en évidence d’anticorps hétérophiles par test de la mononu- cléose infectieuse, très sensible (95 %), mais à contrôler par la réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn, soit sur la présence d’IgM anti-VCA (viral capside antigen) à la sérologie Epstein-Barr. La primo-infection par virus d’immunodéficience humaine peut être symptomatique. Le tableau est proche de la mononucléose infectieuse : fièvre, syndrome grip- pal, asthénie, pharyngite, rash déclenché parfois par la pénicilline A, cytolyse hépatique modérée. Ces manifes- tations sont transitoires, disparaissant en quelques semaines. Il faut rechercher les facteurs de risque. Le diagnostic repose sur la sérologie du virus qui à ce stade peut être encore négative, imposant alors la recherche de l’antigène p24. En cas de forte suspicion, si l’antigène p24 et la sérologie du virus sont négatifs, l’étude de la charge virale peut être demandée.

D’autres étiologies existent : toxoplasmose ; rubéole (souvent adénopathies cervicales postérieures de très petite taille) ; adénovirose ; primo-infection à cyto- mégalovirus. Le syndrome mononucléosique n’est pas toujours pré- sent et les adénopathies peuvent résumer la présentation

clinique ; seules les sérologies permettront de porter le diagnostic.

• Évolution chronique : il faut penser en premier lieu à

la lymphadénopathie chronique généralisée associée au virus d’immunodéficience humaine. Cette polyadénopa- thie est symétrique et parfois associée à des infections opportunistes. Le diagnostic repose sur la sérologie du virus. Dans ce contexte, l’apparition d’adénopathies asymétriques, de grande taille (> 2 cm), d’évolution plus aiguë, doit faire évoquer un lymphome associé au virus d’immunodéficience. La ponction peut montrer des cel- lules suspectes et la biopsie ganglionnaire s’impose. D’autres causes infectieuses sont plus rares, brucellose, syphilis secondaire, leishmaniose viscérale, tuberculose ganglionnaire [forme généralisée et (ou) hématopoïé- tique].

2. Causes malignes

• Une leucémie aiguë est évoquée, surtout s’il existe

également une asthénie, un syndrome infectieux et un purpura. La présence de blastes dans le sang, quel

qu’en soit le taux, associée ou non à des signes d’insuf- fisance médullaire (anémie arégénérative, neutropénie, thrombopénie) est fortement évocatrice du diagnostic. Une pancytopénie sans blastose doit également faire évoquer le diagnostic de leucémie aiguë. Cette hypo- thèse doit être confirmée en urgence par un myélo- gramme, et impose une hospitalisation rapide. Il s’agit plus souvent d’une leucémie aiguë lymphoïde que myéloïde.

• Le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique

(LLC) sera évoqué devant une hyperlymphocytose san- guine (lymphocytes > 4 G/L). L’examen du frottis san- guin montre des petits lymphocytes d’aspect banal, et des cellules altérées (ombres de Gümprecht). L’hyperlymphocytose s’accompagne d’anémie et (ou) de thrombopénie dans les formes évoluées. La polyadé- nopathie est symétrique, évoluant dans un contexte « indolent ». L’étude immunologique (marqueurs) des cellules lymphoïdes du sang périphérique est la clef du diagnostic (cellules B, CD5+, CD23+ et faible densité d’expression des Ig de membrane). • D’autres hémopathies lymphoïdes chroniques, proches de la leucémie lymphoïde chronique, mais moins fréquentes peuvent être évoquées sur la présence de cellules lymphoïdes atypiques sanguines. Il existe souvent une hyperlymphocytose accompagnée parfois d’anémie, de thrombopénie, ou de neutropénie. Il peut s’agir d’un lymphome malin non hodgkinien de faible malignité (lymphome folliculaire, lymphome à cellules du manteau) avec dissémination sanguine, d’une leucé- mie prolymphocytaire, d’une maladie de Waldenström

(association à une IgM monoclonale sérique > 5 g/L). L’étude cytologique et immunologique des cellules lymphoïdes du sang périphérique est là encore la base

du diagnostic. Ensuite, selon les cas, une biopsie gan- glionnaire, un myélogramme, une biopsie médullaire, un caryotype des cellules tumorales pourront être demandés.

• Il existe parfois des signes très suspects de lymphome

malin non hodgkinien ou de maladie de Hodgkin particulièrement devant une polyadénopathie asymé- trique avec éléments de grande taille (> 2 cm), d’évolu- tion chronique ou subaiguë voire plus rarement aiguë (dans les lymphomes malins non hodgkiniens de très forte malignité). Le résultat de la ponction ganglionnai- re renforce en général la suspicion. Mais la biopsie gan- glionnaire est indispensable pour affirmer le diagnostic et préciser le type du lymphome. • Plus rarement une polyadénopathie asymétrique

d’évolution chronique ou subaiguë peut être révélatrice d’un cancer métastatique. Le diagnostic fortement sus- pecté à la ponction ganglionnaire sera confirmé par la découverte d’une tumeur primitive ou par la biopsie ganglionnaire.

3. Autres causes

• La sarcoïdose est évoquée devant une polyadénopathie

cervico-axillaire, parfois épitrochléenne. Les signes généraux sont peu marqués. La radiographie pulmonaire est évocatrice : adénopathies médiastinales hilaires,

intertrachéobronchique et parfois syndrome interstitiel. Une atteinte systémique est possible. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’un granulome épithé- lioïde et gigantocellulaire sans caséum à la biopsie gan- glionnaire.

• Au cours des maladies systémiques, les adénopathies

lorsqu’elles existent sont de petite taille. Elles sont ren- contrées dans le lupus surtout, mais aussi dans la poly- arthrite rhumatoïde, la maladie de Still, la dermato- myosite, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la maladie

de Kawasaki, la maladie de Whipple…

• Une prise médicamenteuse peut induire la survenue

d’adénopathies (hydantoïnes, quinidine, bêtalactamines, anti-inflammatoires non stéroïdiens). Néanmoins, une telle hypothèse ne sera retenue qu’après élimination des autres causes. La disparition de ces adénopathies à l’ar- rêt du médicament peut être lente, mais elle est indis- pensable au diagnostic. Certaines affections peuvent être responsables de poly- adénopathies parfois qualifiées de « dysimmunitaires », mimant en tout point un lymphome. Il s’agit de la mala- die de Castleman, des adénopathies compliquant les déficits immunitaires constitutionnels, et de la maladie de Rosai et Dorfman. Dans ces situations, seule la biop-

sie ganglionnaire permet d’écarter le diagnostic de lym-

phome.

POUR APPROFONDIR

Hématologie

1 / Ponction ganglionnaire

La ponction s’effectue à l’aide d’une aiguille fine sans aspiration. Après mobilisation de l’extrémité de l’aiguille dans le ganglion, le suc ganglionnai- re monte par capillarité. Le contenu de l’aiguille est projeté sur une lame à l’aide d’une seringue, puis étalé pour analyse cytologique.

En cas de suspicion d’adénite purulente, on ponctionne en aspirant du liquide dont on demande une analyse bactériologique : examen direct avec coloration de Gram et de Ziehl-Neelsen, culture sur milieux stan- dard de Löwenstein-Jensen. D’autres techniques peuvent être deman- dées selon l’orientation clinique (coloration de Warthin-Starry, etc.).

Si le frottis est suspect de lymphome (maladie de Hodgkin ou lymphome non hodgkinien), une biopsie ganglionnaire est indispensable.

Si le frottis est suspect de métastase ganglionnaire, on recherche une tumeur primitive.

Si le frottis est polymorphe « d’allure réactionnelle », on pratique une sur- veillance, et une biopsie dans un second temps s’il y a persistance ou aug- mentation de volume, ou une biopsie immédiate si on trouve une adéno- pathie de grande taille ou une suspicion clinique de malignité.

2 / Biopsie ganglionnaire

Elle est décidée :

• lorsqu’aucune cause n’est évidente au terme des explorations, et que

l’adénopathie persiste après une période de quelques semaines de sur- veillance ;

• quand un lymphome non hodgkinien ou une maladie de Hodgkin est

probable (ponction, clinique), afin d’apporter un diagnostic de certitude et de préciser le type du lymphome ;

• si on suspecte une tuberculose (non prouvée par la ponction ganglion- naire ou une autre méthode) ;

• si le frottis ganglionnaire est suspect de métastase et que la tumeur pri-

mitive est indétectable ou inaccessible, (pour certains l’exérèse ganglion- naire est de toute façon indispensable).

Des précautions sont nécessaires :

• avant tout traitement (notamment par corticothérapie) ;

• il faut organiser le prélèvement pour que puissent être réalisés les exa-

mens histologique, cytologique (empreintes), immunologique (immuno- histologie et cytométrie en flux), cytogénétique, et éventuellement bacté- riologique et étude en biologie moléculaire (prévenir les laboratoires). Le transport rapide et sans fixateur est impératif. Au mieux un échantillon sera congelé ;

• il faut prélever la totalité du ganglion (mais un curage n’est pas nécessai- re, excepté dans certains cas de métastase) : c’est une biopsie-exérèse.

Points Forts à retenir

• Il faut toujours considérer que la survenue d'une adénopathie est pathologique.

• Les maladies infectieuses et néoplasiques sont les grandes causes des adénopathies.

• La biopsie ganglionnaire est un geste indispensable lorsque qu'aucun diagnostic étiologique n'a pu être fait et pour préciser le type histologique dans les lymphomes malins.

Hématologie B 314

Agranulocytoses iatrogéniques

Étiologie, diagnostic, traitement

PR Gérard SÉBAHOUN

Service d’hématologie, CHU Nord, 13915 Marseille Cedex 20.

Points Forts à comprendre

• L’infection bactérienne est le risque majeur en cas de neutropénie sévère. La guérison dépend exclusivement du traitement antibiotique qui n’est plus optimisé par la fonction phagocytaire des polynucléaires.

• Le pronostic de l’infection est déterminé par la profondeur et la durée de la neutropénie.

• La fièvre est le plus souvent le seul signe de l’infection, la neutropénie étant responsable d’une atténuation habituelle des signes locaux. Une infection à bacilles Gram négatifs, en particulier celle causée par Pseudomonas aeruginosa peut être fulminante.

• Le G-CSF, bien que coûteux, se justifie car l’accélération de la récupération hématopoïétique permet de réduire la mortalité et la durée de l’hospitalisation. Par contre, il n’est pas indiqué en l’absence d’infection.

• Les tests in vitro permettent rarement de conclure à la responsabilité d’un médicament. Ils sont souvent réalisés avec le médicament natif et des faux négatifs peuvent être liés à l’activité immunogène d’un des métabolites du médicament.

L’agranulocytose se définit comme l’absence totale de polynucléaires neutrophiles circulants. On groupe sous ce terme les neutropénies sévères (polynucléaires neu- trophiles 0,3 x 10 9 /L), exposant aux mêmes compli- cations infectieuses. L’Organisation mondiale de la santé définit une neutro- pénie de grade IV lorsque le chiffre des polynucléaires est inférieur à 0,5 x 10 9 /L. Les agranulocytoses aiguës ont pour la plupart une ori- gine médicamenteuse. Elles sont réversibles et leur pro- nostic, lié aux complications infectieuses, est amélioré par une réanimation bien conduite. C’est cependant une urgence médicale du fait du risque d’infection systé- mique foudroyante. Sont exclus de cette étude, les cas comportant des cyto- pénies sur plusieurs lignées hématopoïétiques, les neu- tropénies sévères mais prévisibles liées aux chimiothé- rapies anticancéreuses.

Étiologie

liées aux chimiothé- rapies anticancéreuses. Étiologie Agranulocytoses médicamenteuses Parmi les accidents

Agranulocytoses médicamenteuses

Parmi les accidents hématologiques toxiques, elles sont les plus fréquentes. Elles sont cependant peu courantes (un peu moins de 5 cas par million d’habitants et par an). Il existe une très importante susceptibilité indivi- duelle et les cas sont essentiellement féminins. De nom- breuses familles de médicaments ont été incriminées. Leur recensement n’est pas définitif et il faut être attentif à toute nouvelle toxicité, souvent dépistée par l’inter- médiaire des centres de pharmacovigilance. Les agranulocytoses médicamenteuses relèvent de 2 méca- nismes possibles sans qu’un mécanisme puisse toujours être clair pour un médicament donné ou invariablement en cause pour un même médicament (voir : Pour approfondir).

1. Mécanisme immunologique

C’est le mécanisme probablement le plus fréquemment en cause. L’accident médicamenteux est indépendant de la dose administrée. Il nécessite un contact préalable avec le médicament, l’accident ne survenant jamais après une première introduction. Le délai entre premier contact et réintroduction n’a aucune importance (passé un délai de 8-10 jours nécessaire à la synthèse des anticorps). Lors de la réintroduction du médicament, la disparition des neutrophiles est rapide en quelques heures. Un facteur génétique intervient et il a été démontré dans certains cas d’agranulocytose immunologique une asso- ciation avec certains haplotypes HLA (human leucocyte antigen) classe II.

2. Mécanisme toxique

Ici, la toxicité est dose-dépendante, apparaissant lors de traitements prolongés avec aggravation progressive lors de la poursuite du traitement. Une seconde administra- tion du médicament n’entraînera pas de toxicité si les doses sont plus faibles, mais sera à nouveau toxique lorsque des doses plus importantes seront atteintes. Il existe une susceptibilité individuelle (soit une sensibilité des progéniteurs médullaires au médicament qui pour- rait révéler une anomalie latente, soit une perturbation du métabolisme du médicament qui augmente sa toxicité). Le tableau indique les principaux médicaments pour les- quels une responsabilité est reconnue. La plupart de ces médicaments sont susceptibles de toxicité sur les autres lignées hématopoïétiques (plaquettaire en particulier).

AGRANULOCYTOSES IATROGÉNIQUES

TABLEAU

Principaux médicaments pouvant être responsables d’agranulocytose Antalgiques et anti-inflammatoires
Principaux médicaments pouvant être responsables d’agranulocytose
Antalgiques et anti-inflammatoires
Antithyroïdiens de synthèse
noramidopyrine (Novalgine, Pyréthane,
Viscéralgine forte, Salgydal, Optalidon)
❑ carbimazole (Néomercazole)
❑ benzylthiouracile (Basdène)
❑ fénoprofène (Nalgésic)
❑ kétoprofène (Profénid)
❑ ibuprofène (Brufen, Advil, Nurofen)
Médicaments cardiovasculaires
❑ acide méfénamique (Ponstyl)
indométacine (Indocid)
❑ phénylbutazone (Butazolidine)
Antiarythmiques
❑ oxyphénylbutazone (Tandéril)
❑ ajmaline, disopyramide (Rythmodan)
❑ sels d’or (Allochrysine)
❑ quinidine (Longacor, Natisédine)
❑ diclofénac (Voltarène)
❑ procaïnamide (Pronestyl)
❑ étodolac (Lodine)
flécanide (Flécaïne)
❑ Colchicine
Anti-hypertenseurs
❑ captopril (Lopril ),
Antibiotiques
❑ diazoxide (Hyperstat)
Bêtabloquants
propanolol (Avlocardyl )
❑ Pénicillines : pénicilline, ampicilline, amoxicilline,
oxacilline, méticilline, carbénicilline, ticarcilline,
pipéracilline
Diurétiques
❑ acétazolamide (Diamox)
❑ Céphalosporines : céfotaxime, céfalotine, céfalexine
❑ hydrochlorothiazide (Modurétic)
❑ Chloramphénicol
❑ spironolactone (Aldactone)
❑ Acide fusidique
❑ Vancomycine
Vasoprotecteur
dobésilate de calcium (Doxium)
Antiagrégeants
Antifongiques
❑ ticlopidine (Ticlid)
❑ clopidogrel (Plavix)
❑ Flucytosine (Ancotil)
❑ Terbinafine (Lamisil)
Médicaments neurologiques
Sulfamides
Anticonvulsivants
❑ phénytoïne (Di-Hydan)
❑ éthosuccimide (Zarontin)
Hypoglycémiants
❑ carbamazépine (Tégrétol)
❑ chlorpropamide (Diabinèse)
❑ valproate (Dépakine)
❑ tolbutamide (Dolipol)
Anxiolytiques
Antibactériens
❑ chlordiazépoxide (Librium)
❑ sulfasalazine (Salazopyrine)
❑ diazépam (Valium)
❑ trimétroprime-sulfaméthoxazole (Bactrim, Eusaprim)
❑ méprobamate (Équanil)
Diurétiques
Antidépresseurs
imipramine (Tofranil)
Antiviraux
Neuroleptiques
❑ clozapine (Leponex)
❑ zidovudine (Retrovir)
❑ olanzapine (Zyprexa)
❑ ganciclovir (Cymévan)
❑ chlorpromazine (Largactil)
❑ aciclovir (Zovirax)
❑ lévomépromazine (Nozinan)
❑ clomipramine (Anafranil)
Anti-acides
Antipaludéens
❑ cimétidine (Tagamet)
❑ quinine, pyriméthamine (Fansidar)
❑ ranitidine (Raniplex, Azantac)
❑ amodiaquine (Flavoquine)
❑ famotidine (Pepdine)
❑ hydroxychloroquine (Plaquénil)
❑ oméprazole (Mopral, Zoltum)
❑ proguanil (Paludrine)
Autres :
allopurinol (Zyloric), lévamisole (Solaskil), D-pénicillamine (Trolovol), dapsone (Disulone), aminoglutéthimide (Orimétène), flutamide (Eulexine)

Diagnostic positif

Signes cliniquesDiagnostic positif Le début est brutal, survenant 8 à 15 jours après le début du traitement

Le début est brutal, survenant 8 à 15 jours après le début du traitement impliqué ou immédiatement lors d’une nouvelle administration dans le cas d’un mécanisme immunologique. Cependant, dans le cas d’un méca- nisme toxique, les signes peuvent apparaître beaucoup plus longtemps après l’exposition médicamenteuse.

1. Syndrome infectieux

C’est l’élément clinique dominant. La fièvre est élevée (> 38 ˚C), avec frissons, tachycar- die, parfois associée à un choc inaugural. Certaines localisations infectieuses sont particulières :

localisations bucco-pharyngées (amygdales, voile du palais), des gencives (lésions ulcéro-nécrotiques aph- toïdes), candidose digestive sévère, foyers pulmonaires systématisés, localisations périnéales pouvant s’associer à des cellulites extensives. D’autres ne sont pas particulières à l’agranulocytose :

infection urinaire, infection cutanée. Par rapport à un sujet non neutropénique, l’expression clinique des infections est modifiée en cas de neutropé- nie sévère : les signes locaux sont modérés, les signes généraux sont majorés. Une fièvre isolée sans point d’appel localisé est l’ex- pression la plus habituelle de l’infection au début. Elle peut être aussi l’expression d’une bactériémie ou d’une infection viscérale grave menaçant la vie du patient.

2. Examen clinique

L’examen ne montre pas d’hépatosplénomégalie, par- fois des adénopathies inflammatoires en regard d’un foyer infectieux (oto-rhino-laryngé par exemple) .

Signes hématologiquesd’un foyer infectieux (oto-rhino-laryngé par exemple) . 1. Hémogramme Les globules blancs sont diminués,

1. Hémogramme

Les globules blancs sont diminués, habituellement infé- rieurs à 2 x 10 9 /L. Les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 0,3 x 10 9 /L (c’est la valeur absolue du chiffre des neutrophiles qui est à prendre en compte). Le reste de la formule leucocytaire montre une majorité de lymphocytes, quelques monocytes, parfois une discrète éosinophilie (traduisant une réaction allergique). Il n’y a pas de forme anormale circulante. L’hémoglobine et les plaquettes sont classiquement normales mais on trouve assez fréquemment une anémie ou une thrombopénie modérées.

2. Myélogramme

La cellularité médullaire est normale ou légèrement diminuée. Il n’y a pas de cellule anormale. L’atteinte de la lignée granuleuse est élective : soit absence totale d’éléments granuleux, soit blocage de maturation à un stade précoce (myéloblaste-promyélocyte), ou plus tar-

Hématologie

dif (myélocyte-métamyélocyte) avec excès d’éléments à ce stade et absence d’éléments granuleux au-delà. Il existe une lympho-plasmocytose, parfois importante, des macrophages. Les lignées érythroblastique et méga- caryocytaire sont normales.

érythroblastique et méga- caryocytaire sont normales. Examens paracliniques • Les examens d’imageries

Examens paracliniques

• Les examens d’imageries (radiographie, échographie,

scanner) sont souvent peu parlants au début de l’infec- tion. Une radiographie thoracique doit être systéma- tique.

• Les examens endoscopiques sont des techniques inva-

sives à haut risque infectieux et leurs indications sont limitées.

• Les prélèvements bactériologiques sont indispen-

sables pour préciser la nature des agents infectieux en cause : hémocultures répétées, prélèvements locaux [ORL, peau, muqueuses, urines, liquide céphalorachi- dien (LCR)…] Leurs résultats ne seront pas attendus pour la mise en route du traitement mais seront utiles pour une adapta- tion ultérieure de l’antibiothérapie. Les infections à germes Gram positifs sont les plus fré- quentes, représentant plus de 60 % des infections micro- biologiquement documentées : staphylocoque coagulase négatif, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider-

midis, streptocoques. Les infections à germes Gram négatifs sont surtout d’origine endogène (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). Les Pseudomonas sont les germes les plus redoutables. Les infections fongiques (Candida) se voient lors des neutropénies prolongées et chez le sujet immunodéprimé. Malgré la répétition des prélèvements bactériologiques, la proportion d’épisodes fébriles documentés chez les patients neutropéniques sévères n’est que de 25 %.

Diagnostic différentiel

Sur l’aspect du myélogrammesévères n’est que de 25 %. Diagnostic différentiel On peut exceptionnellement discuter : – une leucémie

On peut exceptionnellement discuter :

– une leucémie aiguë myéloblastique ou promyélocytaire devant un excès de cellules jeunes ;

– une anémie réfractaire avec excès de blastes ;

– une maladie de Waldenström ou un myélome sur une lympho-plasmocytose ou plasmocytose importante.

sur une lympho-plasmocytose ou plasmocytose importante. Discussion avec les autres neutropénies sévères –

Discussion avec les autres neutropénies sévères

– Chimio-induites, attendues et toujours associées à une toxicité sur les autres lignées.

– Virales : mononucléose infectieuse, cytomégalovirus, parvovirus B 19, hépatite virale, virus de l’immuno- déficience humaine.

AGRANULOCYTOSES IATROGÉNIQUES

– Bactériennes : typhoïde, brucellose, tuberculose,

septicémie bactérienne.

– Parasitaires : leishmaniose viscérale.

– Les autres neutropénies n’atteignent qu’exceptionnel- lement le stade d’agranulocytose.

Diagnostic évolutif et diagnostic de gravité

Diagnostic évolutif et diagnostic de gravité Évolution L’agranulocytose est une affection transitoire.

Évolution

L’agranulocytose est une affection transitoire. La récupération hématologique se fait entre 3 à 15 jours selon le degré d’atteinte médullaire, exceptionnellement davantage. La récupération des polynucléaires se fera en quelques jours en cas de moelle riche, avec blocage de maturation granuleuse. Elle sera plus longue en cas d’hypoplasie de la lignée granuleuse. La récupération se manifeste par une montée des monocytes, suivie, 48 heures plus tard, des polynucléaires neutrophiles. Une période régénérative avec hyperleucocytose neutro- phile, myélémie et augmentation des plaquettes est habituelle. Lorsque le mécanisme toxique direct est en cause, il per- siste souvent après récupération hématologique un dom- mage résiduel attesté par une diminution du clonage des GM-CFC médullaires par rapport à un sujet normal.

Morbidité et mortalitédes GM-CFC médullaires par rapport à un sujet normal. Elles sont clairement liées à la rapidité

Elles sont clairement liées à la rapidité de la récupéra- tion granuleuse, si bien que le pronostic est associé au risque infectieux. Ce dernier dépend :

– de la durée de l’agranulocytose. Elle peut être évaluée d’après le myélogramme. En cas d’absence totale de

lignée granuleuse, l’agranulocytose dure 15 jours. En cas de blocage de maturation la réparation est plus rapide. Mais la poursuite du médicament empêche la réparation ;

– de la conduite de la réanimation anti-infectieuse qui a permis de diminuer la mortalité ;

– de l’existence de facteurs favorisant l’infection :

lésions cutanéo-muqueuses, voie veineuse centrale, bronchopathie chronique, uropathie chronique ;

– de l’existence de facteurs associés pouvant compli-

quer le tableau : âge, antécédents cardiovasculaires, insuffisance rénale, dénutrition, déshydratation et hypo- tension, diabète, insuffisance hépatique, déficit immuni- taire avec lymphopénie. Au total, la mortalité est de l’ordre de 7 %.

Diagnostic étiologique

mortalité est de l’ordre de 7 %. Diagnostic étiologique Enquête étiologique L’interrogatoire tente de faire la

Enquête étiologique

L’interrogatoire tente de faire la preuve d’une toxicité médicamenteuse, précisant les médicaments habituels ou ponctuels, leur posologie, y compris certains consi-

dérés comme anodins par le patient. La chronologie pré- cise de l’administration du médicament par rapport à l’apparition des signes cliniques est importante. L’origine est rarement évidente avec un seul médica- ment potentiellement toxique, connu du patient. Le dia- gnostic sélectif est habituellement difficile devant de nombreuses prises médicamenteuses et une aide peut être apportée par les centres de pharmacovigilance qui indiquent une imputabilité pour chaque médicament pris par le patient.

Tests biologiquesimputabilité pour chaque médicament pris par le patient. Les preuves de la responsabilité d’un médicament sont

Les preuves de la responsabilité d’un médicament sont

souvent difficiles à obtenir. Elles peuvent être apportées par des tests biologiques qui ne sont pas pratiqués de manière courante mais pour lesquels il est intéressant de congeler le sérum du patient à la phase aiguë pour des études ultérieures.

• Recherche d’anticorps sériques antigranulocytaires

dirigés contre des neutrophiles sains, en immunofluo-

rescence (GIFT : granulocyte immunofluorescence test), en immuno-essai (CELIA : competitive enzyme linked immuno assay, ou MAIGA : monoclonal antibody immobilisation of granulocytic antigen), en leuco- agglutination, en granulocytotoxicité.

• Culture de progéniteurs granuleux en milieu semi- solide :

– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin nor-

mal en présence de sérum du patient de la phase aiguë, de médicament et de complément ;

– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin nor-

mal en présence de sérum du patient de la phase aiguë par comparaison avec le sérum d’un individu traité par

le même médicament ;

– clonage de GM-CFC médullaires du patient après

récupération hématologique en présence ou non de médicament. Une inhibition du clonage des GM-CFC en présence de médicament, indépendamment de l’addition de sérum de la phase aiguë est en faveur d’un mécanisme toxique direct. Une inhibition en présence seulement du sérum de la phase aiguë du patient est en faveur d’un mécanisme immunologique.

Traitement

Tout médicament non indispensable doit être arrêté. Tout médicament supposé toxique et nécessaire doit être remplacé par un médicament dont l’innocuité est reconnue.

Prévention de l’infection, mesurespar un médicament dont l’innocuité est reconnue. d’hygiène et de surveillance – Isolement en chambre

d’hygiène et de surveillance

– Isolement en chambre particulière.

– Administration exclusive d’aliments cuits.

– Soins d’hygiène : toilette soigneuse du patient, bains

de bouche antiseptiques, lavage des mains avant et après

contact avec le patient, port de bavette, surblouse, sur- chausses, gants pour les soins.

– Surveillance clinique, prise régulière de température.

– Prélèvements bactériologiques systématiques (hémo-

cultures, nez, pharynx, rectum, urines) et dirigés par la symptomatologie.

– Surveillance de la radiographie thoracique.

– Antibioprophylaxie : l’administration de ciprofloxa-

cine permet de prévenir les infections à germes Gram négatifs. L’addition d’une pénicilline ou d’un macrolide permet la prévention des infections à germes Gram posi- tifs. L’administration d’un antifongique (fluconazole) peut être proposée aux sujets à haut risque, sans qu’un bénéfice ait été démontré en prophylaxie primaire.

bénéfice ait été démontré en prophylaxie primaire. Traitement de l’infection En cas de fièvre et (ou)

Traitement de l’infection

En cas de fièvre et (ou) de foyers symptomatiques, l’anti- bioprophylaxie est remplacée par une antibiothérapie curative empirique à large spectre administrée par voie intraveineuse. Cette antibiothérapie sera entreprise avant toute documentation bactériologique et devra associer, sauf contre-indication, une pénicilline ou une céphalo- sporine de 3 e génération et un aminoglycoside. Elle doit être d’emblée efficace sur les germes Gram négatifs et notamment sur Pseudomonas aeruginosa. Elle pourra être guidée par des signes cliniques évocateurs : un éry- sipèle, des furoncles évoquent un Gram positif (staphy- locoque, streptocoque), une localisation urinaire ou anale évoque un Gram négatif (Enterobacter, Pseudomonas). Les taux bactéricides sériques doivent être supérieurs à ceux permettant une évolution favo- rable des septicémies chez le sujet non neutropénique. Les choix préférentiels associent habituellement ticar- cilline-acide clavulanique, pipéracilline-tazobactam, ceftazidime, céfépime, imipénème-cilastine + amikacine ou isépamicine. Un traitement de seconde intention sera envisagé après évaluation à 48-72 heures de la situation clinique ou au vu des résultats bactériologiques. Si la réponse clinique est bonne, le traitement initial est poursuivi. Si les signes infectieux persistent, on ajoute un glycopeptide (vanco- mycine, téicoplanine) en présence d’un staphylocoque ou d’un autre Gram positif, et on adaptera le traitement à l’antibiogramme. L’échec d’une antibiothérapie adaptée ou l’absence d’isolement bactérien fait envisager un trai- tement antifongique par amphotéricine B. L’utilisation de facteurs de croissance granulocytaires permet d’accélérer la récupération hématologique, de réduire les complications fatales, de diminuer la durée de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation. Le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) recombinant (Granocyte, Neupogen) est préféré au GM-CSF (granu- locyte macrophage colony stimulating factor) pour sa meilleure tolérance. La dose standard est de 5 mg par kg et par jour, par voie sous-cutanée, jusqu’à correction du chiffre des polynucléaires. Une cure courte de 5 à 7

Hématologie

jours est habituellement suffisante, entraînant une réponse rapide et une résolution immédiate des signes infectieux. Les effets secondaires possibles du G-CSF sont des céphalées, des myalgies, des douleurs osseuses, répondant à la prise de paracétamol. Une thrombopénie et une lymphopénie transitoires peuvent se voir.

et une lymphopénie transitoires peuvent se voir. Prévention des récidives Chez tout patient ayant

Prévention des récidives

Chez tout patient ayant présenté une agranulocytose, le médicament causal est à proscrire définitivement ainsi que toute spécialité en contenant. Toute réintroduction (lorsqu’il s’agit d’un phénomène immuno-allergique) indépendamment de la dose et sous quelque forme que ce soit, aboutira à nouveau à une agranulocytose. Il faut donner au patient une liste de ces spécialités. Il vaut mieux éviter tout médicament susceptible d’entraîner une toxicité hématopoïétique.

Points Forts à retenir

• Le risque infectieux est sévère quand

le nombre de polynucléaires est inférieur

à 0,5 x 10 9 /L, il est majeur

lorsque l’agranulocytose se prolonge au-delà de 7 jours.

• Les signes infectieux locaux sont souvent modérés. Les signes généraux sont habituellement majorés. Une fièvre d’origine indéterminée est un tableau fréquent. Le risque majeur est celui d’un choc septique à Gram négatifs.

• L’infection n’est bactériologiquement documentée que dans 25 % des cas.

• Une antibiothérapie empirique à large spectre doit être mise en œuvre d’urgence, dès les prélèvements bactériologiques effectués.

• Elle sera éventuellement adaptée en cas de persistance de l’infection à 48 heures.

• Le médicament en cause est parfois difficile

à identifier, notamment chez les sujets

polymédicamentés.

• Après récupération hématologique, le médicament en cause doit être définitivement proscrit.

AGRANULOCYTOSES IATROGÉNIQUES

POUR APPROFONDIR

Mécanismes

Les agranulocytoses médicamenteuses relèvent de deux mécanismes physiopathologiques possibles, immunologique ou par toxicité directe. Habituellement cependant, le mécanisme précis par lequel un médicament provoque une agranulocytose n’est pas connu et les facteurs susceptibles d’entraîner une sensibilisation des patients ne sont pas connus. Un patient peut avoir consommé le médicament pendant des mois ou des années avant de faire une agranu- locytose.

Mécanisme immunologique

Ce mécanisme est démontré pour l’amidopyrine, le diclo- fénac, les pénicillines, les antithyroïdiens de synthèse, les antipaludéens, le lévamisole, la chlorpropamide, la clozapi- ne.

Le médicament peut agir de plusieurs façons.

Se comportant comme un haptène (fig. 1), le médicament

peut se fixer sur la membrane du polynucléaire, induire la formation d’anticorps dirigés contre ce complexe devenu antigénique. Ces anticorps sont responsables de la lyse des cellules cibles porteuses du médicament.

Le médicament peut induire la formation d’anticorps

(fig. 2), les deux formant un immun-complexe qui s’adsorbe sur la membrane des polynucléaires et entraîne la lyse cellu- laire par activation du complément. Ce mécanisme est considéré comme le plus souvent en cause.

Enfin, le médicament peut altérer la membrane des poly-

nucléaires, induisant la formation d’auto-anticorps (fig. 3) qui vont détruire les cellules cibles en l’absence du médica- ment.

Cette activité lytique s’exerce sur le compartiment circu- lant, éventuellement sur les précurseurs granuleux médul- laires partageant les mêmes déterminants antigéniques que les granulocytes circulants.

En dehors des anticorps quinine-dépendants, les structures spécifiques des granulocytes reconnues par les anticorps médicament-dépendants ne sont pas identifiées.

Mécanisme toxique direct

Ce mécanisme est démontré pour les phénothiazines, la phénylbutazone, la carbamazépine, les sels d’or, la cimé- tidine.

L’atteinte porte sur les cellules souches myéloïdes, et une toxicité modérée sur les autres lignées, érythroblastique et mégacaryocytaire, peut se voir. La neutropénie est plus fréquente que l’agranulocytose qui n’en est que l’aboutis- sement extrême. Soit une anomalie du métabolisme du médicament conduit à un taux toxique du médicament ou d’un de ses métabolites pour les progéniteurs granuleux,

M

+
+
M + M
M
+
M

1

Dans le mécanisme de type haptène, le médicament se lie à la

cellule cible, il y a production d’anticorps et destruction par ces anti- corps des cellules porteuses du médicament.

M + M + M 2 Il y a formation d’un immun-complexe avec l’anticorps induit
M +
M
+
M
2
Il y a formation d’un immun-complexe avec l’anticorps induit

par le médicament, adhésion de l’immun-complexe à la cellule cible et destruction de la cellule cible.

+
+

M

3

Dans le mécanisme auto-immun, le médicament induit un auto-

anticorps et la cellule cible est détruite par l’anticorps, en l’absence du médicament.

Hématologie A 72

Allongement du temps de céphaline kaolin ou activée (TCK,TCA*),du temps de Quick, du temps de saignement

Orientation diagnostique

PR Ludovic DROUET

Service d’angio-hématologie, hôpital Lariboisière, 75475 Paris Cedex 10.

Points Forts à comprendre

• L’hémostase, au sens large du terme, implique l’arrêt du saignement ou l’hémostase primaire faisant intervenir les plaquettes

et les cofacteurs, la stabilisation du caillot par la coagulation plasmatique et par la formation d’un réseau de fibrine et le remodelage du caillot par le système fibrinolytique.

• Une anomalie sur un de ces systèmes fait porter un risque de saignement.

• Les tests d’orientation à la recherche d’un risque hémorragique avant une situation

à risque (comme un acte opératoire), ou pour

rechercher l’étiologie d’un état hémorragique associent donc le temps de saignement (TS) pour explorer l’hémostase primaire, les temps de Quick (TQ) et de céphaline + activateur (TCA) pour explorer la coagulation.

• Deux types d’anomalies échappent :

– déficit en facteur stabilisant la fibrine

(facteur XIII) dont seuls les déficits totaux

saignent. Ce sont des déficits exceptionnels de symptomatologie particulière (association

à des troubles de cicatrisation) ;

– les hyperfibrinolyses, non pas les formes

généralisées (car elles influent sur les facteurs

circulants en particulier le fibrinogène) mais les formes localisées en particulier tissulaires (par exemple utérine).

* Le TCA (temps de céphaline activée) est appelé dans le texte :

temps de céphaline + activateur.

C’est l’association de la clinique (examen et interroga- toire) et des examens biologiques qui permet au mieux d’évaluer le risque ou de rechercher une étiologie.

Il faut noter que l’interrogatoire à la recherche d’une tendance hémorragique est difficile chez le malade (dont le jeune âge peut ne l’avoir jamais mis en véritable situation à risque, ou dont l’ancienneté de la pathologie peut l’avoir fait s’y habituer…) ; c’est donc souligner le peu de fiabilité quand on l’interroge sur ses antécédents familiaux. Ces examens de dépistage jouent donc un rôle soit en complément d’un interrogatoire défaillant, soit en début de caractérisation lors d’un interrogatoire évocateur. Ni les examens ne peuvent éviter l’interroga- toire ni l’interrogatoire ne peut se substituer aux examens. Ce bilan (temps de saignement, temps de Quick, temps de céphaline + activateur) est donc réalisé dans deux conditions différentes, soit lors d’un bilan préopératoire systématique à la recherche d’un risque hémorragique chez un patient sans antécédent hémorragique ni person- nel, ni familial, soit au cours de l’exploration d’un incident hémorragique spontané ou provoqué (fig. 1). Dans les deux cas, l’interrogatoire du patient est fondamental :

rechercher toute notion d’incident hémorragique anor- mal, spontané ou provoqué en particulier après une intervention chirurgicale même bénigne de type extrac- tion dentaire, amygdalectomie, et préciser le type de saignement – anomalie de l’hémostase primaire (hémor- ragie muqueuse, purpura), anomalie de la coagulation (hématome profond, hémarthrose) –, et le délai d’appa- rition (par rapport à la blessure, lésion…). Au bilan de dépistage habituel – temps de saignement pour étudier l’hémostase primaire (il convient d’y associer la numération formule sanguine qui comprend la numé- ration plaquettaire), temps de Quick et temps de cépha- line + activateur pour étudier la coagulation – il est for- tement conseillé d’associer un dosage du fibrinogène par une technique fonctionnelle. Certaines anomalies échappent à ce bilan de dépistage qu’il faudra rechercher spécifiquement si la clinique est évocatrice.

ALLONGEMENT DU TCA, DU TEMPS DE QUICK, DU TEMPS DE SAIGNEMENT

Syndrome hémorragique de type trouble de l’hémostase primaire Syndrome hémorragique de type trouble de la
Syndrome hémorragique
de type trouble de l’hémostase
primaire
Syndrome hémorragique
de type trouble de la coagulation
plasmatique
Examen systématique
préopératoire
4 Temps de saignement
4 Numération plaquettaire
(numération formule sanguine)
4 Temps de Quick
4 Temps de céphaline
+ activateur (TCA)
4 Dosage du fibrinogène
1
Circonstances de réalisation des tests à la recherche d’une anomalie de l’hémostase.

Allongement du temps de saignement

Les atteintes de l’hémostase primaire se caractérisent par des hémorragies cutanéo-muqueuses dont l’interro- gatoire fait préciser : le caractère congénital ou acquis (depuis quand et dans quelles conditions) et l’existence d’une pathologie similaire dans la famille, les conditions déclenchantes en particulier la prise d’anti-inflamma- toires non stéroïdiens (aspirine) pour préciser si celle-ci aggrave ou révèle le syndrome hémorragique.

si celle-ci aggrave ou révèle le syndrome hémorragique. Mécanisme D’un point de vue schématique, l’allongement

Mécanisme

D’un point de vue schématique, l’allongement du temps de saignement correspond à un trouble de l’interaction des plaquettes sanguines avec les tissus conjonctifs auxquels elles se trouvent exposées lors d’une brèche vasculaire et qui devrait être responsable de la réaction hémostatique. L’anomalie peut donc se situer à 3 niveaux (fig. 2) :

• les plaquettes peuvent être déficientes : en nombre, ce sont alors les thrombopénies diagnostiquées par la numération plaquettaire ; en qualité, ce sont les thrombo- pathies qui peuvent toucher toutes les fonctions d’inter- action et de réactivité des plaquettes avec le conjonctif, entre elles et avec la coagulation. Il est à noter que le nombre ne remplace pas la qualité, par exemple, les thrombocytémies des syndromes myéloprolifératifs où les plaquettes qui sont fonctionnellement déficitaires font alterner le risque thrombotique (augmentation du nombre et hyperactivation) et le risque hémorragique (déficit fonctionnel consécutif) et que les plaquettes agissent avec leur environnement dans des conditions hémorrhéologiques optimales et que, quand elles sont gravement perturbées (anémie intense, pic mono- clonal…), cela peut entraîner un allongement du temps de saignement et un risque hémorragique ;

• les cofacteurs plasmatiques d’interaction des pla-

quettes sont essentiellement le facteur von Willebrand et à un degré moindre le fibrinogène dont le déficit n’en- traîne un trouble de l’hémostase primaire qu’en cas d’hypofibrinogénémie majeure voire d’afibrinogénémie (qui est exceptionnelle) ;

• la structure du conjonctif sur lequel interagissent les plaquettes.

du conjonctif sur lequel interagissent les plaquettes. Diagnostic 1. Thrombopénies Leur mécanisme est détaillé

Diagnostic

1. Thrombopénies

Leur mécanisme est détaillé dans le tableau I.

• La découverte d’un chiffre de plaquettes diminué à

la numération plaquettaire implique de vérifier qu’il s’agit bien d’une vraie thrombopénie et non pas d’un artefact technique dû à une agglutination des plaquettes dans l’anticoagulant habituellement utilisé, l’EDTA

(éthylène-diamine-tétra-acétique). Ce contrôle est réali- sé par un examen du frottis de sang et la numération plaquettaire sur un autre anticoagulant voire en sang capillaire prélevé sans anticoagulant.

• Le diagnostic de thrombopénie étant confirmé, il

s’agit alors de rechercher le mécanisme de la thrombo- pénie. Schématiquement, il existe deux mécanismes :

soit un défaut de production des plaquettes, soit un excès de destruction et (ou) une anomalie de distri- bution des plaquettes. Pour distinguer les anomalies de production, c’est essentiellement l’examen médul- laire associé à la numération formule sanguine qui permet de déterminer s’il s’agit d’une atteinte purement mégacaryocytoplaquettaire ou d’une atteinte globale d’une ou de plusieurs lignées. L’évolution, l’étude familiale et les examens complémentaires permettent de distinguer et de préciser les formes congénitales des formes acquises.

Hématologie

ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT Numération plaquettaire (numération formule sanguine) Anémie Thrombopénie
ALLONGEMENT
DU
TEMPS
DE
SAIGNEMENT
Numération plaquettaire (numération formule sanguine)
Anémie
Thrombopénie
Chiffre de plaquettes normal
Thrombocytémie
Constitutionnelle
Acquise
Dosages :
4 facteur von Willebrand
4 fibrinogène
Diagnostic des thrombopénies
Anomalie
Normalité
Maladie
Afibrinogénémie
de Willebrand
Étude des fonctions
plaquettaires
Diagnostic
Diagnostic
des maladies
des thrombopa-
de Willebrand
thies
2
Allongement du temps de saignement.

TABLEAU I

Mécanismes des thrombopénies

Thrombopénies centrales (par trouble de la production)

 

Thrombopénies périphériques

Thrombopoïèse diminuée

Consommation

– certaines thrombopénies constitutionnelles

– hypersplénisme

– insuffisance médullaire – aplasie, atteinte toxique (radiations, drogues)

– consommation par activation : coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), coagulation intravasculaire localisée (prothèse cardiaque, angiome)

Destruction immunologie

– envahissement médullaire et destruction du tissu de soutien médullaire (hémopathie maligne, métastase de tumeurs solides)

Thrombopoïèse inefficace

– auto-anticorps (purpura thrombopénique idiopathique, lupus)

– déficit en vitamines (vitamine B12, acide folique)

– allo-anticorps (post-transfusionnel)

– thrombopénie familiale

– immuno-allergique : héparine (thrombopénie immuno- allergique) mais aussi nombreux autres médicaments (nivaquine, digoxine, anti-H2, thiazidiques…)

Thrombopénies multifactorielles

– myélodysplasie

Virales (infection par le virus de l’immunodéficience humaine, hépatites…)

Cirrhose

ALLONGEMENT DU TCA, DU TEMPS DE QUICK, DU TEMPS DE SAIGNEMENT

• Les plaquettes peuvent être consommées, soit dans le

cadre d’un syndrome de coagulation ou de réaction à des surfaces thrombogènes comme le sont les coagula- tions intravasculaires disséminées (CIVD), purpura thrombotique thrombopénique, syndrome hémolytique et urémique, les coagulations intravasculaires localisées, dans les angiomes (syndrome de Kassabach-Merritt), sur des surfaces ou dans un organe artificiel (prothèse cardiovasculaire ou surtout circulation extracorporelle), soit dans le cadre d’une destruction immunologique, thrombopénies auto-immunes, thrombopénies post- transfusionnelles, thrombopénies néonatales iso- immunes, thrombopénies immuno-allergiques médica- menteuses. On en rapproche, soit les trappings dans les grandes masses vasculaires type thrombopénies des splénomégalies, soit les formes mixtes associant

consommation et hémodilution comme dans les thrombo- pénies de réanimation ou de transfusion massive, ou les thrombopénies du 3 e trimestre de la grossesse.

2. Chiffre de plaquettes normal ou moins modifié que ne le voudrait l’allongement du temps de saignement et le syndrome hémorragique

L’allongement du temps de saignement peut alors dépendre de 4 mécanismes : une anomalie intrinsèque des plaquettes et ce sont des thrombopathies ; une ano- malie des cofacteurs plasmatiques des fonctions pla- quettaires : maladie de Willebrand, afibrinogénémie ;

une anomalie de réactivité du tissu conjonctif (en parti- culier du collagène) ; une anomalie d’interaction des plaquettes avec les éléments figurés (hémorrhéologie) ; les anémies ou polyglobulies sévères induisent un trouble de réactivité plaquettaire.

• Allongement du temps de saignement par thrombo-

pathies : toutes les étapes fonctionnelles et méta- boliques des plaquettes peuvent être atteintes. Les principales thrombopathies héréditaires sont résumées dans la figure 3. Leur diagnostic spécifique est réalisé en laboratoires spécialisés, voire hautement spécialisés dans lesquels les tests de première ligne à l’heure actuelle sont les tests d’agrégations plaquettaires à différents inducteurs et de cytométrie de flux pour quantifier les glycoprotéines de membrane et les conte- nus granulaires. Les thrombopathies acquises sont beaucoup plus fréquentes que les thrombopathies constitutionnelles. La cause la plus fréquente est médicamenteuse en particulier par prise d’antiagrégeants plaquettaires qui reproduisent différentes thrombopathies constitu- tionnelles. De nombreux autres médicaments agissent plus ou moins spécifiquement sur les plaquettes (anti- inflammatoires non stéroïdiens, pénicillines et céphalo- sporines…), de nombreuses pathologies induisent des thrombopathies et plus ou moins de thrombopénies (voire hyperplaquettose) avec des mécanismes souvent intégrés : les pathologies hématologiques – syndromes myéloprolifératifs (associant risque hémorragique et

thrombose), leucémies aiguës et états préleucémiques – ; l’insuffisance rénale chronique ; l’alcoolisme qui associe souvent thrombopénie et thrombopathie avec des méca- nismes complexes au stade de la cirrhose. • Allongement du temps de saignement par atteinte de cofacteurs plasmatiques : un arrêt efficace du saigne- ment (mesuré par le temps de saignement) nécessite une interaction des plaquettes avec les tissus conjonctifs exposés et une interaction des plaquettes entre elles. Ces deux mécanismes impliquent des cofacteurs plasmatiques, en particulier le fibrinogène et le facteur von Willebrand. Afibrinogénémie congénitale : de faibles quantités de fibrinogène (0,10 g/L) sont suffisantes pour permettre une réactivité plaquettaire. Dans les déficits en fibrino- gène, seule l’afibrinogénémie induit un allongement du temps de saignement. Maladies de Willebrand : on doit dire les maladies de Willebrand car il en existe plusieurs sous-types. La maladie de Willebrand de type 1 est la maladie hémorra- gique constitutionnelle avec la prévalence la plus forte car les anomalies biologiques de type I sont retrouvées dans 1 à 2 % de la population générale. Le dosage précis du facteur von Willebrand est difficile car le taux plasmatique est variable dans le nycthémère, modifié par les stimulations extérieures (stimulations adrénergiques, syndromes inflammatoires, stimulation hormonale (intrinsèque : cycle chez la femme ; extrin- sèque : contraception), influencé par le groupe sanguin :

les sujets de groupe O ont un taux de facteur von Willebrand en moyenne inférieur de 20 % aux sujets de groupe non O. La détermination du facteur von Willebrand demande de mesurer les différents compo- sants du complexe : le facteur VIIIc (de la coagulation) qui, dans la circulation, est lié au facteur von Willebrand qui le stabilise, le dosage quantitatif de ce dernier qui se fait par une technique immunologique (facteur von Willebrand antigène), le dosage qualitatif du facteur von Willebrand qui se fait en induisant l’interaction du Willebrand avec les plaquettes (d’où une agglutination des plaquettes) par un réactif, la ristocétine (facteur von Willebrand cofacteur de la ristocétine). Ces trois examens de routine sont complétés le cas échéant si le diagnostic de maladie de Willebrand variant est soupçonné par : la recherche d’une sensibili- té des plaquettes à s’agglutiner aux très faibles doses de ristocétine ; l’étude de la répartition multimérique du facteur von Willebrand par électrophorèse sur gel d’aga- rose ; le dosage du facteur von Willebrand intraplaquet- taire ; l’étude de la liaison du facteur von Willebrand au collagène, la liaison du facteur VIII au Willebrand voire la recherche des mutations sur le gène car celles respon- sables des principales formes de maladie de Willebrand de type 2 sont assez localisées. Il existe schématiquement 3 types de maladies de Willebrand (tableau II) : la forme la plus fréquente (type 1) est une forme avec un déficit quantitatif modéré. Les 3 activités du complexe FVIII-facteur von Willebrand sont parallèlement diminuées aux alentours

Hématologie

ACQUISES CONSTITUTIONNELLES Médicamenteuses Étude des fonctions et des constituants plaquettaires Anomalies
ACQUISES
CONSTITUTIONNELLES
Médicamenteuses
Étude des fonctions
et des constituants plaquettaires
Anomalies
Anomalies
Anomalies
Anomalies
Anomalies
des phospholipides
des glycoprotéines
des récepteurs
métaboliques
granulaires
de membrane
de menbranes
Aspirine
Triclopidine,
Clopidogrel
Thrombasthénies
Déficit
Déficit
Déficit
de Glanzmann
en récepteur
en cyclo-
en granules
Antagonistes
(GP IIb/IIIa)
de l’ADP
oxygénase
denses (δ)
de
GP
IIb/IIIa
Syndrome de
Scott
Dystrophie
Déficit
en récepteur
au TXA 2
Déficit en
Déficit
thrombocytaire
thromboxane
en granules
hémorragipare
synthétase
alpha (α)
ou maladie
Les antiplaquettaires les plus fréquemment
de Bernard-
Soulier
utilisés, aspirine, tiénopyridines (Ticlid, clopido-
(GP Ib-V-IX)
grel), antagonistes de GP IIb/IIIa (Réopro) repro-
duisent des maladies héréditaires.
Maladie
de Willebrand
plaquettaire
(GP Ib)
Défaut
GP : glycoprotéines de membranes plaquettaires
d’adhésion
ADP : adénosine diphosphorique
(GP Ia/IIa)
TXA 2 : thromboxane A 2
3
Diagnostic des thrombopathies.
 

TABLEAU II

 
 

Diagnostic des maladies de Willebrand*

 

Sous-type

Dosage

Dosage

Dosage du facteur von Willebrand cofacteur de la ristocétine

Agrégabilité

Profil multi-

de maladie

du facteur

du facteur

plaquettaire aux

numérique

de Willebrand

VIIIc

von Willebrand

faibles doses

du facteur

antigène

de ristocétine

von Willebrand

1

diminué

Diminué

Diminué

Absente

Normal

(classiquement 30 %)

(classiquement 30 %)

(classiquement 30 %)

2A

diminué

Diminué

Très diminué

Absente

Absence hauts

ou normal

poids moléculaires

2B +

diminué

diminué

Très diminué

Augmentée

Absence hauts

thrombopénie

ou normal

poids moléculaires

2N

Diminué

diminué

diminué

Absente

Normal

ou normal

ou normal

3

Très diminué

Absent

Absent

Absent

Pas de facteur von Willebrand

* Il faut y rajouter le pseudo 2B qui est une thrombopathie par anomalie de la GP Ib qui fixe anormalement le facteur von Willebrand circulant et donc se traduit par les mêmes anomalies que le 2B.

ALLONGEMENT DU TCA, DU TEMPS DE QUICK, DU TEMPS DE SAIGNEMENT

de 30 %, ce qui est dû à une anomalie hétérozygote ; les types 2 sont les formes d’anomalies qualitatives ; les types 3, les plus rares, sont des déficits sévères homozygotes. À part la forme plaquettaire due à une anomalie dérivée des glycoprotéines de liaison du facteur von Willebrand à la plaquette (GPIb), il existe des formes acquises de maladie de Willebrand dues à une consommation du fac- teur von Willebrand (le plus souvent dans un processus immunologique). • Allongement du temps de saignement par défaut de réactivité du conjonctif et en particulier du collagène :

c’est un diagnostic qui est évoqué devant les allonge- ments « idiopathiques » du temps de saignement, c’est- à-dire non inexpliqué par toutes les causes passées en revue précédemment. Il n’existe pas de preuve convain- cante de leur existence.

Allongement des temps de Quick et de céphaline + activateur

PhysiopathologieAllongement des temps de Quick et de céphaline + activateur Alors que le temps de saignement

Alors que le temps de saignement explore globalement l’hémostase primaire, les anomalies de la coagulation sont dépistées par un allongement du temps de Quick et

du temps de céphaline + activateur, tests qui explorent l’ensemble des facteurs plasmatiques de la coagulation (en dehors du facteur XIII) (fig. 4).

1. Temps de Quick

Le temps de Quick consiste à ajouter de la thromboplastine et du calcium à du plasma anticoagulé par du citrate (chélateur du calcium). La thromboplastine est un extrait tissulaire (et maintenant un produit de biotechnologie) qui associe le facteur initiateur de la coagulation : le facteur tissulaire, et les phospholipides qui forment les surfaces moléculaires nécessaires pour que s’assemblent efficacement les complexes des facteurs de coagulation. Cette voie que l’on appelle maintenant voie du facteur tissulaire (anciennement voie extrinsèque ou exogène) est la seule efficace. On peut avoir du mal à comprendre que ce test ne soit pas sensible aux déficits en facteurs VIII et IX qui sont des facteurs indispensables et dont les déficits (hémophilie A et B) entraînent les syn- dromes hémorragiques que l’on connaît. Cela est dû au fait que la forte quantité de thromboplastine, réactif ajouté au plasma à tester, entraîne une formation brutale des complexes (le temps de Quick normal est de 11 à 13 secondes selon les réactifs) qui court-circuite le com- plexe de la prothrombinase (c’est directement le facteur

plexe de la prothrombinase (c’est directement le facteur 4 Exploration des facteurs de la coagulation. 1814

4

Exploration des facteurs de la coagulation.

VIIa qui active le facteur X en Xa). Alors qu’in vivo, du fait des concentrations relatives et des conditions de flux, ce complexe de la prothrombinase joue une place prépondérante. Le taux de prothrombine (TP) est une manière d’expri- mer le temps de Quick non plus en temps absolu mais en pourcentage de la normale. Les valeurs normales du taux de prothrombine sont de 70 à 120 %. Son expres- sion en pourcentage est très facile à comprendre pour

suivre les traitements anticoagulants aux antivitamines K. On a bien compris combien le réactif thromboplastine influe sur le taux de prothrombine, et c’est pour éviter cette variabilité technique que le test a été normalisé sous la forme de l’INR (international normalized ratio) pour suivre maintenant les traitements par antivitamines K (AVK). L’INR est ce rapport du temps de Quick du malade au temps de Quick du témoin corrigé par un facteur dépendant de la sensibilité du réactif à la diminution des facteurs dépendants de la vitamine K (l’INR n’a donc de sens que chez les malades anti- coagulés aux antivitamines K). D’une manière générale, la diminution d’un facteur de coagulation ne porte un risque hémorragique élevé que lorsque le facteur est inférieur à 30 % et alors plus

le facteur est diminué, plus le risque hémorragique est

élevé. C’est pour cela qu’un taux de prothrombine entre 50 et 60 % ne reflète qu’une anomalie modérée alors qu’un taux de prothrombine inférieur à 30 % signifie un temps de Quick très allongé et un risque hémorragique majeur. La seule exception à cette règle est le déficit dû à un inhibiteur, acquis contre un facteur spécifique du temps de Quick. L’exemple le plus fréquent (même s’il est glo- balement rare et s’il affecte le temps de céphaline + activateur et pas le taux de prothrombine) est l’antifac-

teur VIII ; en effet, le complexe facteur + inhibiteur

conserve une activité dans les tests de coagulation mais

a perdu de son efficacité in vivo. Une diminution

relativement modérée (environ 30 %) par un inhibiteur comporte un risque hémorragique majeur.

noter que d’un point de vue technique, le réactif du

À

temps de Quick contient en outre un inactivateur de l’héparine qui rend ce test insensible aux concentrations

thérapeutiques d’héparine.

2. Temps de céphaline + activateur

Autrefois appelé temps de céphaline kaolin, le temps de céphaline + activateur consiste à ajouter une surface d’activation de la phase contact de la coagulation (qui

n’était autrefois que le kaolin et qui maintenant peut être

la silice, l’acide élagique…). La céphaline est un phos-

pholipide qui forme la surface moléculaire nécessaire pour que s’assemblent les complexes des facteurs de

coagulation ainsi que du calcium à du plasma anticoagu-

lé par du citrate. Ce test explore ce que l’on appelait la

voie intrinsèque ou endogène de la coagulation. L’activation de la phase contact va activer la cascade de

la coagulation. Il est donc particulièrement sensible à la

Hématologie

phase contact alors que cette phase ne joue pas de rôle physiologique significatif dans la coagulation (et dont les déficits ne portent pas de risque hémorragique). En revanche, activant lentement la coagulation (les temps sont 3 fois plus longs que le temps de Quick), il est sensible aux anomalies sur le complexe de la

prothrombinase et en particulier aux déficits en facteur

VIII et IX dont il assure efficacement le dépistage.

À la pratique de ces deux tests (temps de Quick et temps de céphaline + activateur), 4 possibilités peuvent schématiquement se présenter : les résultats sont nor- maux, on peut alors raisonnablement éliminer une ano- malie hémorragipare de la coagulation (en dehors des cas particuliers de déficits totaux en facteur XIII déjà évoqués) ; soit seul le temps de Quick est allongé ; soit seul le temps de céphaline + activateur est allongé ;

soit le temps de céphaline + activateur et le temps de

Quick sont allongés.

Allongement isolé du temps de Quickcéphaline + activateur et le temps de Quick sont allongés. En théorie, seuls les déficits en

En théorie, seuls les déficits en facteur VII allongent le temps de Quick et pas le temps de céphaline + activateur.

Les déficits constitutionnels hétérozygotes (50 %) sont

rares et homozygotes exceptionnels. On a récemment décrit des polymorphismes qui influent sur le taux de facteur VII et l’association de plusieurs polymorphismes génétiques peut aboutir à de véritables déficits (jusqu’à 30 %). Le facteur VII étant le facteur dépendant de la vitamine K à la durée de vie la plus courte à l’induction d’un traitement par antivitamine K (ou en cas de carence en vitamine K), c’est le facteur VII qui chute le premier. En pratique, le temps de céphaline + activateur est beau- coup moins sensible aux facteurs dépendants de la vita-

mine K que le temps de Quick (un taux de prothrombine à 50 % peut être associé à un temps de céphaline + acti- vateur encore dans les limites de la normale). Donc un allongement apparemment isolé du temps de Quick doit faire doser l’ensemble des facteurs du complexe pro- thrombinique (V, complexe VII + X, II), sauf cas parti- culier, le dosage du VII et du X n’est fait qu’après une épreuve de recharge en vitamine K.

Allongement du temps de céphaline + activateur, sans allongement significatif du temps de Quickfait qu’après une épreuve de recharge en vitamine K. Il faut alors compléter les examens par

Il faut alors compléter les examens par le dosage du fibrinogène et un temps de thrombine (TT).

1. Temps de thrombine allongé

Un temps de thrombine allongé avec un fibrinogène nor-

mal évoque en premier lieu l’action d’une antithrombi-

ne, classiquement l’héparine non fractionnée et, depuis quelques temps, les antithrombines directes, en particu-

1816

ALLONGEMENT DU TCA, DU TEMPS DE QUICK, DU TEMPS DE SAIGNEMENT

LA REVUE DU PRATICIEN 1999, 49

5 TEMPS DE QUICK – TEMPS DE CÉPHALINE + ACTIVATEUR – FIBRINOGÈNE Tous les résultats

5

TEMPS DE QUICK – TEMPS DE CÉPHALINE + ACTIVATEUR – FIBRINOGÈNE Tous les résultats normaux
TEMPS
DE
QUICK
TEMPS
DE
CÉPHALINE
+
ACTIVATEUR
FIBRINOGÈNE
Tous les résultats
normaux
Allongement du
temps de Quick
Abaissement isolé
Allongement isolé du temps
de céphaline + activateur
Anomalies de plusieurs tests
du fibrinogène
Temps de thrombine
normal
Temps de thrombine
allongé
Anomalie
prédominant sur le
temps de céphaline
Anomalie prédominant
sur le temps de Quick
+
activateur
Stop sauf
En fonction
Antithrombine
Recherche
cas particuliers
Dosage individuel
de tous les facteurs
de complexes
prothrombinique V,
VII+ X, II
d’une hypo-
Héparine
Analyse
des anomalies du
temps de Quick
ou d’une
dysfibrinogénémie
Épreuve
de correction
par le plasma
témoin
du temps
de thrombine
non fractionnée
constitutionnelle
Hirudine
et de la correction
du temps
de céphaline
Test de charge
à la vitamine K
+
activateur
pour le
témoin
Temps de céphaline
+ activateur corrigé
Temps de céphaline
+ activateur non corrigé
Héparine
4
Insuffisance
ou hirudine
hépatique
4 Troubles
de synthèse
hépatique
Anticoagulant
4
Coagulopathie de
(II, V, VII, X)
circulant type lupus
consommation
4
Consommation
Anticoagulant
circulant type lupus
ou anticorps
neutralisant
antifacteur de la voie
intrinsèque
4
Hypovitaminose K
(V, II)
Déficit
en facteur VIII,
IX, XI, XII ou autre
facteur de la phase
contact
4
Déficit isolé
4
en un facteur
de coagulation ou
hypofibrinogénémie
sévère
Avitaminose K
(VII, X, II)
4 Anti-phospholipides

Modifications du temps de Quick et du temps de céphaline + activateur.

lier l’hirudine. Si le malade n’en reçoit pas et si le prélè- vement n’a pas pu être souillé (tube de coagulation pré- levé après un tube de prélèvement sur héparine), il peut s’agir d’un trouble de la fibrinogénoformation (dysfibri- nogénémie), soit constitutionnel, soit acquis soit par anomalie de synthèse (cirrhose) ou par interférence extérieure (très forte augmentation des produits de dégradation de la fibrine, paraprotéine, exceptionnel auto-anticorps antithrombine).

2. Temps de thrombine normal

Si le temps de thrombine et le temps de Quick sont normaux, c’est alors le cas d’un allongement isolé du temps de céphaline + activateur qui peut correspondre soit à un inhibiteur de la coagulation, soit à un déficit en un facteur non exploré par le temps de Quick. La distinction entre les deux repose sur l’épreuve de cor- rection de l’allongement du temps de céphaline + activa- teur du malade par du plasma témoin normal. Mais il faut savoir que pour les allongements modérés (10 à 15 s) qui peuvent correspondre à un inhibiteur peu puissant, l’épreuve peut être non conclusive obligeant, si le contexte le nécessite, à doser individuellement tous les facteurs et s’ils sont normaux à rechercher des arguments pour un inhibiteur par d’autres techniques spécialisées. • Si l’allongement est significatif en l’absence de cor- rection, le diagnostic d’inhibiteur est supposé et est confirmé par des tests spécifiques démontrant la spécifi- cité antiphospholipidique de l’inhibiteur. Les antiphos- pholipides ne font pas saigner mais s’il ne s’agit pas d’un antiphospholipide et a fortiori s’il existe un déficit isolé sur un des facteurs de la coagulation exploré par le temps de céphaline + activateur, un inhibiteur neutrali- sant doit être évoqué. Cela permet de comprendre pour- quoi l’exploration ne peut pas s’arrêter à la recherche d’un anticoagulant circulant type lupus mais doit com- porter un dosage individuel de tous les facteurs portant un risque potentiel hémorragipare en particulier les fac- teurs VIII et IX. • En cas de correction du temps de céphaline + activateur du malade par le plasma du témoin : un déficit en facteur de coagulation est alors probable. Le temps de Quick étant normal, ce déficit porte donc sur un ou plusieurs des facteurs suivants: VIII, IX, XI, XII ou un autre facteur de la phase contact (prékallikréine, kininogène de haut poids moléculaire). C’est le dosage individuel de ces facteurs qui permet de faire le diagnostic exact. Il faut savoir que certains anticorps de faible affinité dirigés contre l’un ou l’autre des facteurs de la coagulation peuvent apparaître comme corrigés après une incubation courte. L’incubation doit être prolongée (au moins jusqu’à 2 h) et quand il y a doute, des tech- niques spéciales doivent être mises en œuvre. Le déficit en facteur XII est le plus souvent congénital (quelquefois acquis comme au cours des fuites pro- téiques massives du syndrome néphrotique). Ce déficit n’entraîne aucune tendance hémorragique (bien qu’il allonge de manière importante le temps de céphaline +

Hématologie

activateur). On a même évoqué l’hypothèse selon laquelle ce facteur, qui joue un rôle dans une des voies d’activation de la fibrinolyse, peut entraîner un risque

thrombotique (cette notion est très discutée aujourd’hui). Quand l’allongement n’est expliqué pour aucun des déficits classiques en VIII, IX, XI, XII, on évoque un déficit en prékallikréine ou en kininogène de haut poids moléculaire dont la confirmation doit être apportée par un laboratoire hautement spécialisé. Les déficits comme le déficit en facteur XII ne s’accompagnent d’aucune tendance hémorragique, ce qui confirme le rôle accessoire des facteurs contact dans l’hémostase physiologique. L’hémophilie est la conséquence d’un déficit en facteur

VIII pour l’hémophilie A et un facteur IX pour l’hémo-

philie B. Sur le plan clinique, en pratique rien ne dis- tingue ces deux déficits. L’hémophilie A (5 fois plus fré-

quente que la B) a une fréquence estimée de 1 sur 5 000. L’hémophilie est une maladie récessive liée au sexe. Les garçons sont atteints et les filles sont généralement indemnes de troubles cliniques. Un hémophile donne naissance à des garçons indemnes et à des filles conduc- trices. Le diagnostic biologique est simple, c’est un allongement du temps de céphaline + activateur à temps de Quick normal : le dosage spécifique des facteurs pré-

cise le type de l’hémophilie et sa gravité. Un taux de fac-

teur

VIII ou IX indétectable ou inférieur à 2 % définit

une

hémophilie sévère caractérisée par des accidents

hémorragiques nombreux et spontanés. Un taux de fac-

teur VIII ou IX entre 2 et 5 % définit une hémophilie

modérée où les accidents hémorragiques sont moins fré- quents mais tout aussi préoccupants. L’hémophilie modérée ne l’est que dans l’effondrement du taux de facteur, non dans la gravité des accidents. Au-dessus de 5 %, c’est l’hémophilie mineure où les accidents hémorragiques sont le plus souvent provo-

qués. Lorsque le taux est compris entre 15 et 30 %, l’hé- mophilie peut être méconnue et ne se manifester que

très tard dans la vie par exemple par une hémorragie

postopératoire. Il faut bien savoir le risque de ces formes

appelées mineures mais se révélant plus ou moins tardi- vement par un accident hémorragique gravissime. Cinq à dix pour cent des hémophiles sévères (donc sub- stitués à de nombreuses occasions) peuvent s’immuniser

contre le facteur dont ils sont dépourvus. Cette immuni- sation qui pose de gros problèmes thérapeutiques doit

être systématiquement recherchée par une surveillance

rigoureuse. Ces anticorps surviennent le plus souvent en

cas de facteur VIIIc indosable mais pas exclusivement. Il peut s’agir de variants moléculaires justifiant le recours à la biologie moléculaire. Il faut rapprocher la maladie de Willebrand 2N (taux de facteur VIIIc par défaut de liaison à sa molécule

stabilisatrice le facteur von Willebrand anormal dans cette forme de Willebrand) des hémophilies A ; en effet, si on y pense plus facilement chez la femme, les formes de l’homme ont, pour certaines, été initialement diagnos- tiquées comme des hémophilies mineures ou modérées.

Les hémophiles doivent être pris en charge dans une

structure spécialisée (Centre de traitement des hémo-

ALLONGEMENT DU TCA, DU TEMPS DE QUICK, DU TEMPS DE SAIGNEMENT

philes) qui seul peut fournir l’approche multidisciplinaire adaptée tant sur la prise en charge de l’hémophile, que de sa famille pour l’ensemble des problèmes spécifiques liés au suivi biologique, transfusionnel, orthopédique, social et de conseil génétique. Le déficit en facteur XI porte un risque hémorragique pour les taux inférieurs à 30 %. Ce risque hémorragique existe constamment pour les déficits sévères (homozy- gotes déficits inférieurs à 1 %), mais est variable pour les taux entre quelques percentiles et 30 % d’un sujet à l’autre sans qu’il soit clairement établi si cette variabilité dépend du type d’anomalie moléculaire et (ou) du type de déficit en facteur XI du contenu des granules α plaquettaires.

en facteur XI du contenu des granules α plaquettaires. Allongements combinés du temps de Quick et

Allongements combinés du temps de Quick et du temps de céphaline + activateur

Pour les diminutions du fibrinogène, il faut savoir que des taux aussi bas que 0,5 g/L de fibrinogène ne modifient ni le temps de Quick ni le temps de céphaline + activateur. À l’opposé, des augmentations très fortes (> 10 g/L) allongent ces tests. Les diminutions peuvent corres- pondre à des hypo- ou des dysfibrinogénémies et peu- vent être constitutionnelles ou acquises. Si plusieurs résultats de ces deux tests de première inten- tion, temps de Quick et temps de céphaline + activateur, sont anormaux, il peut s’agir de plusieurs pathologies différentes dont les examens de coagulation associés au contexte clinique et aux autres examens biologiques per- mettront le diagnostic spécifique : pathologie hépatique, coagulopathie de consommation, hypovitaminose K, déficit isolé constitutionnel ou acquis en facteur inter- venant à la fois dans le temps de Quick et le temps de céphaline + activateur, auxquels il faut rajouter certaines formes d’antiphospholipides puissants qui peuvent aussi agir sur le temps de Quick. Quand le temps de Quick est allongé, l’analyse indivi- duelle des facteurs du complexe prothrombinique oriente parmi les diagnostics proposés suivant qu’il s’agit de la combinaison de déficits de facteurs de synthèse hépa- tique (II,V, VII, X), consommés au cours de la coagula- tion (V, II), dépendants de la vitamine K (VII, X, II). Une hypofibrinogénémie complète souvent les deux premiers tableaux. Une thrombopénie et une augmentation significative des complexes solubles de fibrine et des produits de dégra- dation de la fibrine font partie du tableau complet de coagulopathie de consommation. En fait, les tableaux biologiques sont souvent dissociés car les mécanismes physiopathogéniques sont fréquem- ment intriqués ou parce qu’il faut avoir des connaissances techniques : les réactifs commerciaux de temps de Quick possèdent un inhibiteur qui antagonise l’héparine jusqu’à 2 U/mL, donc le temps de Quick n’est qu’apparemment insensible aux doses thérapeutiques d’héparine. Les déficits congénitaux induisant un allongement du temps de céphaline + activateur et du temps de Quick sont

Points Forts à retenir

• Le bilan global de screening :

temps de saignement, temps de Quick, temps de céphaline + activateur explore théoriquement les principales composantes de l’hémostase prises au sens large mais le temps de saignement est très dépendant du technicien, peu sensible et peu spécifique.

• Le temps de céphaline + activateur est très sensible à des diminutions des facteurs de la phase contact, à des activités anticoagulant circulant transitoires (en particulier chez l’enfant) qui n’induisent pas de risque hémorragique majoré.

• Si l’intérêt d’un dépistage systématique, en particulier préopératoire, est remis en question par certains, en particulier dans une logique coût/efficacité, à condition d’être remplacé par un examen clinique et un interrogatoire rigoureux, cette attitude ne peut pas être acceptée car l’examen clinique et l’interrogatoire n’ont pas constamment ce caractère rigoureux et parce que, même bien faite, il ne sont pas toujours possibles ou contributifs (âge jeune, maladie ou thérapeutique intercurrente…).

• Si les données de cet interrogatoire soulèvent un doute, le bilan est alors déclenché qui comporte comme tests initiaux de screening :

temps de saignement, numération plaquettaire, temps de Quick, temps de céphaline + activateur, dosage du fibrinogène et s’oriente en fonction de la clinique et des anomalies rencontrées.

les déficits en fibrinogène, II, V, et X. Les déficits en facteur V les plus graves s’accompagnent aussi d’un allongement du temps de saignement que l’on explique par un défaut de l’activité procoagulante des plaquettes. Pour les déficits partiels en facteur V, l’intensité du syndrome hémorragique est également reliée au contenu des plaquettes en facteur V qui est stocké dans les granules α. Le dernier point à ne pas oublier est que l’allongement du temps de céphaline + activateur n’a pas d’indication proportionnelle du risque hémorragique. Les héparines de bas poids moléculaire à dose potentiellement hémor- ragipare n’allongent pas ou très peu le temps de céphali- ne + activateur. Avec les antithrombines directes comme l’hirudine, le risque hémorragique survient pour des allongements du temps de céphaline + activateur plus modérés qu’avec l’héparine non fractionnée. Les anti- coagulants circulants type lupus, n’ont pas de risque hémorragique (contrairement aux inhibiteurs directs des

Anémie

Orientation diagnostique

Pr François DREYFUS

Service d’hématologie (Pr J.-P. Lévy), hôpital Cochin, 75679 Paris cedex 14

Points Forts à comprendre

• L’anémie, qu’elle soit à traduction clinique

ou qu’elle soit purement biologique, est toujours pathologique. La baisse du taux d’hémoglobine,

n’est pas suffisante pour la caractériser ; il faut systématiquement obtenir le volume globulaire moyen et la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Seuls, ces deux paramètres, pourront permettre de classer les différents types d’anémie.

• Le chiffre des réticulocytes témoignant

des caractères régénératifs ou non de l’anémie est la troisième constante éventuellement à obtenir pour définir le caractère central ou périphérique de l’anémie.

L’hémogramme fait de façon systématique ou devant un tableau clinique évoquant une anémie l’affirme sur un taux d’hémoglobine inférieur à 13 g/dL chez l’homme, 12 g/dL chez la femme et l’enfant de plus de 10 ans ; 11 g/dL chez l’enfant de moins de 1 an, et de 10,5 g/dL chez la femme enceinte durant le troisième trimestre.

Orientation diagnostique

La constatation d’une anémie diagnostiquée sur le chiffre bas de l’hémoglobine justifie l’analyse de critères biolo- giques caractéristiques de la lignée rouge :

– le taux des réticulocytes qui affirme le caractère central ou périphérique de l’anémie ;

– le volume globulaire moyen (VGM) qui permet de sépa-

rer les anémies microcytaires (VGM < 84 µ 3 ), des anémies macrocytaires (VGM > 98 µ 3 ), des normocytaires (84 µ 3 < VGM < 98 µ 3 ).

La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) permet de différencier l’hypochromie (CCMH < 32 %) de la normochromie (CCMH 32 %). Ainsi l’analyse de ces différentes constantes permettra de séparer : les anémies microcytaires ou hypochromes ; les anémies normocytaires/macrocytaires arégénératives ; les anémies normocytaires/macrocytaires régénératives.

Hématologie

A 68

Anémies microcytaires

L’existence d’une microcytose traduit une anomalie de syn- thèse de l’hémoblogine et dans la grande majorité des cas est le reflet d’une anomalie d’utilisation du fer. Ainsi le dosage du fer permettra de différencier : les ané- mies microcytaires à fer bas (260 µg/100 mL chez la femme et 270 µg/100 mL chez l’homme), des anémies microcy- taires à fer normal.

chez l’homme), des anémies microcy- taires à fer normal. Anémies microcytaires hyposidérémiques Elles

Anémies microcytaires hyposidérémiques

Elles correspondent à deux situations : les anémies inflam- matoires, où le fer est stocké dans les macrophages sous l’action des interleukines de l’inflammation IL6, TNF α ; les anémies par carence en fer.

1. Anémies inflammatoires

Leur diagnostic repose sur :le contexte clinique de la mala- die inflammatoire (collagénose, infection) ; le contexte bio- logique de maladie inflammatoire : augmentation de la vitesse de sédimentation, augmentation du fibrinogène, des α 2-globulines, présence d’une thrombocytose ; le dosage du fer bas avec une capacité de saturation de la sidérophi- line (CTS) basse ( 50 µmol/L) ; le dosage de la ferritine normal ou élevé. L’anémie n’est que le témoin de la maladie inflammatoire, elle ne nécessite aucun traitement spécifique. Elle néces- sie rarement des transfusions.

2. Anémie par carence martiale

• Biologiquement : elle associe un dosage du fer bas avec

une capacité de saturation de la sidérophiline augmentée (> 60 µmol/L) et une ferritine basse : le dosage de la fer- ritine est fiable et reproductible. Il est le reflet exact de la quantité de fer de l’organisme. En cas d’association d’une inflammation et d’une carence en fer, le taux de ferritine augmente toujours pouvant marquer la carence en fer.

• Cliniquement : il faut rechercher une cause à la carence

en fer. Cette recherche étiologique dépend de l’âge du patient (tableau) : chez la femme non ménopausée, il faut rechercher en priorité une cause gynécologique ; chez l’homme ou la femme ménopausée, il faut rechercher en priorité une cause digestive, tumorale ou non tumorale ; on recherchera en cas de négativité des investigations des

causes plus rares, et des facteurs favorisants. – Causes plus rares : hémosidérinurie chronique des hémo- lyses chroniques, parasitose (ankylostome), malabsorption

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

317

ANÉMIE

(maladie cœliaque, absorption de terre), hémosidérose pul- monaire, épistaxis récidivant (maladie de Rendu Osler), maladie psychiatrique (anémie de Fergeol). – Facteurs favorisants : troubles de l’hémostase (maladie de Willebrand), dons de sang répétés.

3. Chez le nourrisson

La carence en fer est fréquente et est pratiquement toujours due à une carence d’apport alimentaire. La gémellité et la carence en fer chez la mère sont des facteurs favorisants.

carence en fer chez la mère sont des facteurs favorisants. Anémies microcytaires normosidérémiques La normalité du

Anémies microcytaires normosidérémiques

La normalité du fer sérique doit être contrôlée deux fois avant de pouvoir affirmer la normalité du fer. On doit évoquer deux pathologies : les thalassémies et les anémies réfractaires.

1. Thalassémies

Non pas tant le tableau de la β-thalassémie majeure ou maladie de Colley mais l’α ou la β-thalassémie mineure ou hétérozygote.

• La β-thalassémie atteint le sujet du pourtour méditer-

ranéen et d’Asie du Sud-Est ; réalise au tableau de micro- cytose isolée ou pseudo-polyglobulie microcytaire ; le diagnostic repose sur électrophorèse de l’hémoglobine objectivant une augmentation de l’hémoglobine A2 3,5 %.

• L’α-thalassémie : atteint les sujets noirs et les sujets

d’Asie du Sud-Est ; réalise un tableau de microcytose iso-

Cause des carences en fer chez l’adulte

Gynécologiques

– fibrome ou polype utérin

– cancer vaginal ou utérin

– déséquilibres hormonaux

– dispositif de contraception intra-utérin

Digestives :

non tumorales

– œsophagite peptique

– varice œsophagienne

– hernie hiatale *

– gastrite médicamenteuse ou alcoolique

– diverticule de Meckel

– maladie de Crohn/rectocolite hémorragique

– angiodysplasie colique

– polype

– hémorroïdes*

tumorales

– cancer

– syndrome de Kaposi

– ampulome watérien

– lymphome

* Ce sont des diagnostics d’élimination

318

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

lée ou de pseudo-polyglobulie microcytaire ; l’électropho- rèse de l’hémoglobine est normale.

2. Anémie réfractaire

Il s’agit d’anémie réfractaire le plus souvent constitution- nelle parfois acquise. Le diagnostic repose sur la ponction sternale qui objective des anomalies caractéristiques des érythroblastes.

Anémies normocytaires ou macrocytaires non régénératives

Ce sont les plus fréquentes. L’absence de régénération ou l’insuffisance de régénération devant une anémie, se défi- nit par un chiffre de réticulocytes inférieur à 150 000/mm 3 . Cette absence de régénération ne peut être affirmée que si le phénomène ayant induit l’anémie évolue depuis plus d’une semaine. C’est le temps nécessaire pour que la moelle produise un chiffre suffisant de réticulocytes. Dans le doute, on recontrôlera le chiffre des réticulocytes et l’on conduira une double enquête étiologique : celle d’une anémie nor- mocytaire non régénérative et celle d’une anémie normo- cytaire régénérative. En dehors de cette circonstance, le caractère arégénératif témoigne du caractère central de l’anémie. Cette atteinte centrale peut être secondaire à une pathologie extrahéma- tologique ou due à une pathologie médullaire.

extrahéma- tologique ou due à une pathologie médullaire. Anémie normochrome, macrocytaire non régénérative due à

Anémie normochrome,

macrocytaire non régénérative due à une pathologie extramédullaire

1. Anémie due à une insuffisance rénale

Due à l’absence de production d’érythropoïétine. L’inten- sité est proportionnelle à l’insuffisance rénale mesurée par le taux sanguin de créatinine.

2. Anémie au cours

des insuffisances endocrines

De nombreuses pathologies endocrines s’accompagnent d’une anémie non régénérative. Thyroïdienne (hypo- ou hyperthyroïdie), insuffisance sur- rénalienne, hypogonadisme, hyperparathyroïdisme, hypo- pituitarisme.

3. Anémie et alcoolisme

L’intoxication alcoolique peut par de multiples mécanismes entraîner une anémie non régénérative. Sidération médul- laire au cours d’une intoxication aiguë, macrocytose due à des anomalies des lipides membranaires érythroctaires, syn- drome hypersplénisme, carence vitaminique (B12, folates).

4. Syndrome inflammatoire débutant

Avant l’apparition de la microcytose, l’anémie inflamma- toire est normocytaire ; le contexte clinique et biologique permet d’affirmer le diagnostic.

Hématologie

1 Hématies en larme. Aspect caracté-
1
Hématies en larme. Aspect caracté-

ristique sur lame, avec des globules rouges allongés ; témoignant de la pré- sence d’une fibrose médullaire.

2 Hématies avec Plasmodium falcipa-
2
Hématies avec Plasmodium falcipa-

rum, responsable d’hémolyse aiguë infec- tieuse.

3 Schizocytes, témoignant
3
Schizocytes,
témoignant

d’une anémie hémolytique d’ori- gine mécanique.

5. Hémodilution

Il faut la suspecter quand l’anémie apparaît dans un contexte évocateur : insuffisance cardiaque gauche, splé- nomégalie, présence d’un pic à l’électrophorèse des pro- tides au niveau des β2 ou α-globulines. En dehors de ces circonstances, une exploration de la moelle s’impose par une ponction sternale dans un premier temps.

s’impose par une ponction sternale dans un premier temps. Anémie normochrome due à une pathologie médullaire

Anémie normochrome

due à une pathologie médullaire

La ponction permettra ainsi de différencier plusieurs aspects cytologiques : l’absence de lignée rouge médullaire ou érythroblastopénie ; des anomalies morphologiques des cellules médullaires soit à type de mégaloblastose, soit à type de dysmyélopoïèse. Enfin, la ponction est peu riche en cellules ou normale, imposant alors la biopsie médul- laire.

1. Érythroblastopénie

Elle réalise un tableau biologique assez caractéristique puisque outre l’anémie, le taux des réticulocytes est nul et que la lignée rouge de la moelle n’est pas représentée. On distingue les érythroblastopénies aiguës survenant au décours d’une infection à parvovirus B19 ou après une prise médicamenteuse ou lors de l’évolution d’une leucémie lymphoïde chronique et les formes chroniques : chez l’adulte, devant faire rechercher une tumeur bénigne thy- mique, chez l’enfant, un syndrome de Blackfan-Diamond.

2. Mégaloblastose

Elle réalise un aspect cytologique médullaire typique témoignant d’une carence en acide folique ou en vitamine B12. Il convient après le dosage de ces vitamines et avant tout traitement (ou transfusion) de rechercher en premier lieu une carence en folates. Elle est le plus souvent due à une carence d’apport ou à un excès d’utilisation (grossesses répétées, alcoolisme, médicaments antifoliques) ; moins souvent, elle est due à une carence d’absorption (entéro- pathie exsudative, chirurgie digestive extensive). Si aucune cause n’est retrouvée, il faut rechercher une carence en B12 dominée par la maladie de Biermer. Son dia- gnostic repose sur : un dosage vitaminique bas et une achlor-

hydrie histamino-résistante avec absence de facteur intrin- sèque, démontrée par son dosage dans le liquide gastrique ou par un test de Schilling avec ou sans facteur intrinsèque. S’il ne s’agit pas d’une maladie de Biermer, il faudra rechercher une infection par le botriocéphale ou un syn- drome de malabsorption.

3. Syndromes myélodysplasiques

Ils touchent essentiellement les sujets âgés ; l’anémie nor- mocytaire ou macrocytaire non régénérative est le stigmate biologique le plus fréquent. Leur diagnostic est réalisé par la ponction sternale qui per- met en outre de préciser le pronostic. En effet, les anémies réfractaires sans blastes ont une durée de vie longue de plu- sieurs années alors que les anémies réfractaires avec un excès de blastes vont évoluer rapidement vers une leucé- mie en quelques mois.

4. Moelle envahie

La ponction sternale permettra d’objectiver un envahisse- ment par des cellules tumorales hématopoïétiques (leucé- mie aiguë, lymphome, myélome) ou extrahématopoïétiques (métastases). Le plus souvent, l’anémie s’associe à une myélémie ou à une érythroblastémie assez caractéristique.

5. Moelle pauvre ou normale

Devant ce résultat du myélogramme, il faut proposer une biopsie médullaire. Seule, en effet, la biopsie permettra de faire le diagnostic d’une aplasie médullaire devant une moelle désertique, d’une myélofibrose en précisant son importance, une lésion métastatique non vue au myélo- gramme ou enfin un tableau de myélodysplasie à moelle pauvre.

Anémie normocytaire ou macrocytaire régénérative

Le caractère régénératif (réticulocytes 150 000/mm 3 ) affirme la nature périphérique de l’anémie. Il faut recher- cher en premier lieu un syndrome hémorragique, une hyperhémolyse, et en cas de négativité de ces deux causes, il faut évoquer la réparation d’une insuffisance de l’éry- thropoïèse.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

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ANÉMIE

Syndrome hémorragiqueANÉMIE Il est souvent évident parfois, s’inscrivant dans un contexte particulier (troubles de l’hémostase, prise

Il est souvent évident parfois, s’inscrivant dans un contexte particulier (troubles de l’hémostase, prise d’anti-inflam- matoires, traitement anticoagulant), parfois plus difficile, si l’hémorragie n’est pas extériorisée. Il est donc impor- tant de rechercher un contexte évocateur, des signes de choc, des signes d’anémie aiguë (pâleur cutanéo- muqueuse, sensation de soif, vertiges, asthénie brutale).

Hyperhémolysemuqueuse, sensation de soif, vertiges, asthénie brutale). Si l’anémie s’accompagne de stigmates d’hémolyse,

Si l’anémie s’accompagne de stigmates d’hémolyse, outre la régénération, on note l’effondrement de l’haptoglobine et l’augmentation de la bilirubine libre.

1. Hémolyses extracorpusculaires

Le globule rouge est normal, il est détruit par un agent ou un mécanisme qui lui est extérieur. Pour en faire le dia- gnostic en cas de difficultés, la durée de vie d’un globule rouge allogénique compatible peut être d’un apport impor- tant. Leur durée de vie diminuée confirme la nature extra- corpusculaire du phénomène. Il faut évoquer une cause infectieuse, paludisme septicé- mies à gram-négatif ; une intoxication par le plomb ; une morsure de serpent, une valve cardiaque mécanique ; une microangiopathie thrombotique ;un effort physique impor- tant (hémolyse du marathonien) ; une cause immunolo- gique avec mise en évidence anticorps anti-érythrocytaire, par le test de Coombs. Ainsi, le contexte clinique est évocateur. En plus des signes d’hémolyse, le contexte fébrile conduira à faire pratiquer une goutte épaisse et des hémocultures. Une anémie méca- nique fera rechercher des schizocytes, dont la présence confirme le mécanisme de l’hémolyse. En cas de suspicion d’hémolyse, la réalisation du test de Coombs permettra de confirmer sa nature immunologique sans que ce dernier puisse préciser le caractère auto-immun, allo-immun ou immuno-allergique de l’hémolyse.

2. Hémolyse corpusculaire

Elle s’inscrit le plus souvent dans une histoire familiale qu’il faut rechercher ; elle peut être due à des anomalies ; • Membranes : la plus fréquente des anomalies est la mala- die de Minkowsky-Chauffard ou microsphérocytose héré- ditaire, caractérisé par le caractère familial ; l’autohémo- lyse augmentée, corrigée par adjonction de sucre fait le diagnostic.

320

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

D’autres anomalies de la membrane (elliptocytose, acan- thocytose) peuvent donner le même tableau.

Anomalies de l’hémoglobine : la drépanocytose homo-

zygote et parfois hétérozygote responsable d’hyperhémo-

lyse. Le diagnostic, outre l’enquête familiale, repose sur l’électrophorèse de l’hémoglobine. L’hémoglobine C et les hémoglobines instables sont les deux autres causes d’hémoglobinopathie provoquant une hyperhémolyse.

Anomalie enzymatique : de très nombreux déficits enzy-

matiques peuvent provoquer une hyperhémolyse. Deux résument la grande majorité : glucose 6 phosphate des hydrogénases (G6PD) et pyruvate-kinase (PK). Le déficit en G6PD, touchent essentiellement l’homme et réalise des crises d’hémolyse au décours de la prise médi- camenteuse (antipaludique, sulfamide) ou de fièvres. Leur diagnostic repose sur l’histoire familiale, la présence

de corps de Heintz sur le frottis sanguin et le dosage de l’enzyme à distance de la crise hémolytique. Le déficit en PK est plus rare touchant également l’homme

et la femme ; le diagnostic se fait par dosages enzymatiques et par le test d’autohémolyse corrigé par adhénosine tri-

phoshate.

Points Forts à retenir

• Ce n’est que grâce à une analyse soigneuse de la numération que l’on peut orienter correctement les recherches étiologiques devant une anémie.

Toute interprétation inexacte d’une de ses trois valeurs, conduira à des demandes d’examens inutiles.

• Parfois, l’anémie a des causes multiples et c’est par la confrontation clinique et biologique, que l’on pourra déterminer l’ensemble des causes de l’anémie.

• La surveillance de l’évolution de l’anémie au

décours du traitement permettra de conforter la justesse du diagnostic.

POUR EN SAVOIR PLUS

Bernard J, Lévy JP, Varet B. Hématologie. Parisss : Masson, 1990. Wintrobe MM. Clinical hematology. 7th ed, Philadelphia 1975.

Hématologie

B 312

Anémie par carence martiale

Étiologie, physiopathologie, diagnostic, traitement, avec la posologie du traitement martial

Pr Xavier TROUSSARD

Laboratoire d’hématologie, CHU Côte de Nacre, 14033 Caen cedex

Points Forts à comprendre

• La carence en fer est la conséquence

d’un déséquilibre entre des pertes excessives et des apports insuffisants pour compenser ces pertes. Les réserves en fer dépendent de l’âge

et de certaines conditions physiologiques (périodes

d’activité génitale, activités sportives

• Si ces réserves diminuent, il en résulte

une carence en fer avec apparition d’une anémie microcytaire avec ferritine basse.

• Pour restaurer les réserves, le traitement

substitutif doit être suffisamment prolongé. Il doit être aussi préventif chez les groupes de patients à risques.

).

Points importants de la question

La carence en fer et l’anémie microcytaire qui en résulte sont le témoin d’un déséquilibre entre des pertes exces- sives et des apports insuffisants pour compenser ces pertes. Les hémorragies digestives et utérines représentent la prin- cipale cause de carence en fer. La baisse de la ferritine est la première étape de la carence martiale : elle est le témoin d’une diminution des réserves en fer de l’organisme. La diminution du pourcentage de la saturation de la transfer- rine, la microcytose, puis l’anémie apparaissent secondai- rement. Un traitement substitutif suffisamment prolongé, associé dans tous les cas au traitement de la cause de la carence martiale, évitera les risques de rechute. L’identifi- cation des groupes de patients à risques élevés (croissance, périodes d’activité génitale, activités sportives fré- quentes…) permet un traitement préventif adapté.

Étiologie

La recherche d’une cause de carence en fer repose sur un interrogatoire minutieux et un examen clinique rigoureux (comprenant un toucher rectal et un examen gynécolo- gique). Une carence en fer peut survenir dans quatre cir- constances :

– les besoins sont augmentés, en particulier pendant la croissance et la grossesse ;

– les apports alimentaires sont insuffisants, en particulier dans les pays où l’alimentation est pauvre en protéines ani- males ;

– le fer est mal absorbé ;

– les pertes digestives sont augmentées en cas d’hémorra-

gie. Les hémorragies d’origine utérine et (ou) digestive représentent la principale cause des carences en fer. Une perte de 1 mL d’érythrocytes est responsable d’une perte de 0,5 mg de fer.

1. Besoins augmentés

2. Défauts d’apport

Ils peuvent être observés dans certains pays aux conditions socio-économiques défectueuses (alimentation pauvre en protéines animales) et dans certains cas d’anorexie men- tale.

3. Malabsorption

L’hyposidérémie est une conséquence des malabsorptions du grêle proximal : elle peut révéler une maladie cœliaque chez l’adulte ou l’enfant.

4. Hémorragies

• Saignements génitaux : chez la femme en période d’ac-

tivité génitale, des saignements utérins abondants expli- quent souvent la survenue d’une carence martiale. Il est parfois difficile de faire préciser par l’interrogatoire l’abon- dance des pertes.

Les causes les plus fréquentes sont les polypes ou fibromes utérins, et les cancers utérins. Il s’agit plus rarement d’un trouble de l’hémostase, notamment une maladie de Wille- brand ou une thrombopénie. La présence d’un stérilet est un facteur aggravant dans tous les cas.

• Saignements digestifs : la présence de troubles digestifs,

une constipation récente, des épigastralgies, des épisodes de diarrhée alternant avec des épisodes de constipation inci- tent à réaliser une exploration digestive. La recherche de sang dans les selles est un examen soumis à de nombreux aléas avec des faux positifs et des faux néga- tifs : un résultat peut être négatif en cas de saignement inter- mittent. Les résultats de cet examen ne doivent pas modi- fier la décision d’entreprendre une exploration digestive. Une coloscopie sera réalisée dans un premier temps chez les patients de la cinquantaine : la fibroscopie gastrique

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

1025

ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE

avec biopsies duodénales sera préférée d’emblée chez un patient plus jeune. Si ces deux examens ne sont pas infor- matifs, l’exploration digestive sera complétée par un tran- sit du grêle. Une lésion digestive est dépistée dans plus de 60 % des cas. Les tumeurs malignes sont dominées par les adéno- carcinomes coliques et gastriques, les lymphomes malins non hodgkiniens gastriques ou du grêle, les localisations digestives de sarcome de Kaposi. Les lésions non tumo- rales sont l’œsophagite peptique, les ulcères gastro-duo- dénaux, les angiodysplasies coliques, les polypes intesti- naux ou les angiomatoses de Rendu-Osler. Le saignement digestif est lié plus rarement à certaines parasitoses endé- miques : ankylostomiase, Schistosomia hæmatobium). Dans tous les cas, il ne faudra pas incriminer un saigne- ment à un traitement par anti-inflammatoires non stéroï- diens, ou un traitement par héparine, qui favorisent le sai- gnement d’une lésion digestive méconnue ou attribuer trop facilement le saignement à des hémorroïdes sans avoir au préalable réalisé une exploration digestive. • Saignements d’autre origine : des saignements d’autre origine sont parfois observés dans l’hémosidérose pulmo- naire idiopathique de l’enfant, l’hémolyse intravasculaire chronique et prolongée (dans le cadre d’une hémoglobi- nurie paroxystique nocturne ou d’une hémolyse mécanique chez les patients porteurs de valves). Le syndrome de Las- thénie de Ferjol est observé chez des femmes pratiquant des soustractions de sang dissimulées.

Physiopathologie

1. Apports alimentaires quotidiens en fer

Le métabolisme du fer est très équilibré. Pour compenser les pertes (cutanées, digestives et génito-urinaires) quoti- diennes en fer, un apport de 1 à 2 mg par jour est néces- saire chez l’homme adulte ou la femme en dehors des périodes d’activité génitale. C’est principalement sous forme non héminique (90 %) que le fer est apporté dans l’alimentation (céréales, légumes et fruits). Le fer est absorbé principalement dans le duodénum et le jéjunum proximal. La quantité absorbée dépend de la quantité apportée et de sa biodisponibilité. Le coefficient d’ab- sorption est de 30 à 40 % : il est réduit à 10 % en cas d’ané- mie par carence martiale. Augmentent l’absorption du fer non héminique, la viande, les volailles et le poisson, l’acide ascorbique et les aliments fermentés (choucroute en particulier). Les facteurs qui diminuent l’absorption du fer non hémi- nique sont les phytates, le thé et le calcium.

2. Réserves en fer chez l’adulte

Le fer de l’organisme (55 mg/kg chez l’homme et 45 mg/kg chez la femme, soit un stock de 3 000 à 4 000 mg) est réparti essentiellement (60-70 %) dans l’hémoglobine des érytro- cytes. Un mL de globules rouges contient 0,5 mg de fer. Le fer contenu dans la myoglobine, les cytochromes des mitochondries, ou d’autres enzymes contenant du fer, représente environ 10 % des réserves en fer. Le reste, envi-

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ron 20 à 30 % est stocké sous forme de ferritine, principa- lement dans les hépatocytes, les érythroblastes et les cel- lules macrophagiques. Au niveau sanguin, le fer est lié en majorité à la transfer- rine : il représente moins de 0,1 % du contenu en fer de l’organisme.

Au niveau membranaire, le fer lié à la transferrine se fixe sur le récepteur de la transferrine, qui est alors internalisé. Après endocytose, le fer est relargué et l’apotransferrine recyclée. Le fer appartient à un pool labile: il est transféré, soit vers un site fonctionnel, soit vers sa protéine de stoc- kage, la ferritine. Il est dans la cellule sous la dépendance d’une protéine régulatrice, l’IRF (iron regulatory protein). Cette protéine module en sens inverse le niveau du récep- teur de la transferrine et celui de la ferritine. Si la charge en fer de la cellule diminue, l’IRF augmente le nombre de récepteur de la transferrine, ce qui favorise ainsi l’entrée du fer dans la cellule, et diminue la synthèse de ferritine. Les réserves en fer dépendent de l’âge et de certaines condi- tions physiologiques.

• Impact de l’âge :

– à la naissance, le nouveau-né dispose d’un stock en fer

de 70 mg/kg, réparti pour 50 % dans l’hémoglobine et pour

50 % sous forme de ferritine ;

– pendant les premiers mois, les besoins en fer du nour-

risson sont très élevés en raison d’une augmentation impor- tante de la masse sanguine. Cependant, l’alimentation lac- tée est pauvre en fer. Le nouveau-né est dans l’obligation de puiser sur ses réserves : il est exposé au risque de carence

martiale, quand il naît avec des réserves insuffisantes (pré- maturé, jumeaux, enfant né d’une mère carencée…) ;

– après 6 mois, l’alimentation devient moins lactée et se

rapproche de celle des adultes. L’apport alimentaire quo- tidien couvre généralement les besoins de cette période ;

– après la puberté, les besoins en fer sont de l’ordre de 1 mg et sont compensés par l’apport alimentaire.

• Impact de certaines conditions physiologiques :

– femme en période d’activité génitale. Les règles (30 à

50 ml par cycle) font perdre 15 à 25 mg de fer par mois. La

grossesse induit aussi un besoin supplémentaire spécifique estimé à 750 à 1 000 mg ;

– activités sportives. Certaines activités sportives, en par-

ticulier la course à pieds prolongée (coureurs de marathon), sont susceptibles par des saignements digestifs répétés

d’induire une carence martiale, plus fréquemment obser- vée chez la femme ;

– dons du sang. Chaque don du sang de 400 mL provoque

une déplétion de 200 mg de fer. La législation française autorise quatre dons de sang, ce qui correspond à des besoins quotidiens d’environ 3 mg. Une carence en fer chez les donneurs de sang est plus fréquemment observée chez la femme en période d’activité génitale.

4. Étapes de la carence en fer

La premier stade est celui de la carence martiale isolée. Le stock en fer des réserves de l’organisme se réduit pro- gressivement. Lorsque les réserves sont épuisées, la carence en fer reten- tit sur l’érythropoïèse dans un second temps.

Enfin, dans une troisième étape, lorsque la carence se pro- longe, il apparaît une anémie microcytaire ferriprive.

Diagnostic

1. Établir le diagnostic d’une carence en fer

Il repose, dans la grande majorité des cas, sur des critères biologiques simples. Une carence martiale isolée sans retentissement hémato- logique est affirmée si le taux de ferritine sérique est infé- rieur aux valeurs normales de référence. La ferritine sérique est le reflet indirect du stock en fer dans l’organisme. Un µg /L de ferritine sérique correspond à 8-10 mg de réserves de fer dans l’organisme. Les valeurs de la ferritine sérique sont dépendantes du sexe : elles sont chez l’homme com- prises entre 30 ng/mL (valeur basse) et 150 ng/mL (valeur haute). Chez la femme, la limite inférieure est souvent plus basse, entre 10 et 12 ng/mL. Des réserves en fer plus réduites chez la femme expliquent ces différences. À cette phase précoce de la carence martiale, il apparaît une diminution du fer sérique et une augmentation de la transferrine. La modification de ces paramètres devient dif- ficilement interprétable en cas de réaction inflammatoire associée.

Lorsque les réserves en fer sont épuisées, la carence mar- tiale retentit sur l’érythropoïèse. Les modifications sont les suivantes :

– diminution du pourcentage de la saturation de la trans- ferrine < 0,16 ;

– augmentation de la protoporphyrine érythrocytaire ;

– augmentation de l’indice de dispersion des volumes des

hématies exprimé sur les compteurs de globules automa- tiques par la valeur red blood cells distribution width (RdW) ;

– microcytose avec un volume globulaire moyen (VGM) inférieur à 80 µm 3 , souvent associée à

– une anémie (hémoglobine inférieure à 130 g/L chez

l’homme et 110 g/L chez la femme). L’anémie profonde est d’installation progressive, ce qui explique sa tolérance habituelle en raison des mécanismes compensateurs mis en jeu. Les signes cliniques sont tardifs : il s’agit d’asthé- nie, de difficultés à assurer des efforts physiques ou intel- lectuels, de manifestations neurosensorielles (vertiges, acouphènes), de troubles de la croissance des ongles (koï- lonychie), de glossite atrophique, de dysphagie avec syn-

drome de Plummer-Vinson, de géophagie, de pagophagie ou de trichophagie ;

– une augmentation modérée du nombre des plaquettes est

habituelle (500 à 600 x 10 9 /L) ;

– le myélogramme est inutile et ne se justifie pas dans le

diagnostic d’une carence en fer avec ou sans retentissement sur l’érythropoïèse.

2. Circonstances pouvant rendre

le diagnostic biologique difficile

Elles sont au nombre de trois :

– en cas de réaction inflammatoire, il est difficile de mettre en évidence une composante carentielle éventuelle de

Hématologie

l’anémie. La ferritine sérique est augmentée, le fer sérique abaissé et la transferrine abaissée ;

– en cas de carence martiale associée à une carence en

folates, la microcytose est absente ;

– chez un patient polyglobulique traité par saignées, il est nécessaire de respecter la carence.

3. Une microcytose

Elle peut être le témoin d’un trait thalassémique. Même si les origines ethniques suggèrent ce diagnostic, il faut corriger une carence en fer possiblement associée avant de réaliser une électrophorèse de l’hémoglobine. La carence en fer est susceptible de masquer une augmenta- tion de la fraction A2 de l’hémoglobine (caractéristique du trait β-thalassémique).

Traitement

1. Traitement curatif

Il est double : il faut restaurer les réserves en fer de l’orga- nisme et supprimer la cause de la carence. • Restaurer les réserves en fer par un traitement substi- tutif : la restauration des réserves en fer de l’organisme est réalisée par un traitement par sels de fer per os. Le sel de référence est le sulfate : d’autres sels existent, tous aussi efficaces les uns que les autres (voir tableau). Il existe de nombreuses préparations, qui en réalité diffèrent essen- tiellement par leur contenu en fer métal. La posologie est de 2 à 3 mg/kg de fer métal par jour, de préférence à dis- tance des repas. Cependant, dans environ un tiers des cas, des troubles digestifs à titre de nausées, épigastriques, sen- sation de plénitude apparaissent 30 à 60 minutes après la prise. La prise du fer pendant les repas permet de réduire l’intolérance digestive. Dans tous les cas, une coloration noire des selles apparaît : le patient doit en être prévenu. Le traitement doit être prolongé pendant une période de six mois, ou jusqu’à correction de la ferritine sérique. Seule, une telle stratégie évitera les risques de récidives à court terme.

TABLEAU

 

Liste des principaux traitements contenant du fer

Nom de la spécialité

Sels ferreux

Contenu en fer

Ascofer Ferrostrane Fumafer Inofer Féro-Grad LP Vitamine C 500 Tardyferon + Vitamine C

ascorbate

33 mg/cp

férédétate

34 mg/mL

fumarate

66 mg/cp

succinate

33 mg/cp

sulfate

105 mg/cp

sulfate

80 mg/cp

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ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE

Le traitement par fer, par voie injectable, n’apporte aucun avantage et doit être réservé exclusivement en cas de mau- vaise compliance ou en cas de malabsorption digestive majeure. • Traiter la cause de la carence en fer. Il faut dans tous les cas traiter la cause de la carence en fer, (voir traitement d’une tumeur digestive d’un cancer utérin) et réduire les facteurs pouvant aggraver la carence martiale.

2. Traitement préventif

Il cherche à réduire les facteurs de risques de carence mar- tiale dans les groupes de patients à risques. Alimentation riche en protéines animales et surtout en viandes.

1 mg/kg/jour chez la femme enceinte à partir du quatrième

mois de grossesse, sauf si le dosage de ferritine est élevé et peut faire suggérer une hémochromatose.

2 à 3 mg/kg chez le nourrisson dès le troisième ou qua-

trième mois, surtout en cas de prématurité ou en cas de carence en fer chez la mère.

1 à 2 mg/kg pendant un mois après chaque don du sang,

surtout chez la femme en période d’activité génitale.

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Points Forts à retenir

• La carence en fer est un problème fréquent en hématologie. Elle entraîne une anémie

microcytaire associée à un taux de ferritine sérique bas. Elle est secondaire dans la plupart des cas

à des hémorragies d’origine digestive ou utérine.

Le traitement substitutif doit être suffisamment

prolongé pour éviter toute récidive : il doit être associé à la suppression de la cause de la carence en fer. Le traitement préventif chez les patients

à risques doit être systématique

hématologie

B 311

Anémies hémolytiques auto-immunes

Étiologie, diagnostic, traitement

PR Jean-Claude BROUET

Service d’immuno-hématologie, hôpital Saint-Louis, 75475 Paris Cedex 10.

Points Forts à comprendre

• Les auto-anticorps responsables d’anémie hémolytique auto-immune furent les premiers auto-anticorps pathogènes caractérisés en pathologie humaine. Ils sont responsables d’un raccourcissement de la durée de vie des hématies (voir : Pour approfondir 1).

• L’intensité de l’anémie est variable, il s’agit d’une anémie acquise régénérative s’accompagnant de signes biologiques de destruction des hématies (augmentation de la bilirubine, des lacticodéshydrogénases [LDH], diminution de l’haptoglobine).

• Le diagnostic immuno-hématologique est centré sur le test de Coombs qui permet de définir la nature et la spécificité des auto-anticorps. On distingue les anémies hémolytiques auto- immunes à anticorps chauds et anticorps froids selon la température à laquelle ces anticorps ont une affinité maximale pour le globule rouge. Ces deux entités correspondent à des tableaux cliniques et évolutifs différents. L’examen immuno-hématologique recherche également la présence dans le sérum d’anti- corps ou d’hémolysine.

• La moitié environ des anémies hémolytiques auto-immunes est idiopathique, l’autre moitié associée à une hémopathie lymphoïde, une affection auto-immune ou bien un déficit immunitaire.

• Les anémies hémolytiques immuno- allergiques, faisant intervenir un médicament, posent des questions différentes.

• Le traitement, selon les caractéristiques de l’hémolyse repose sur corticoïdes, splénectomie et immunosuppresseurs.

Étiologie

L’incidence des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) est environ de 1/80 000, la fréquence augmentant au delà de 40-50 ans. Les cas d’hémoglobinurie

paroxystique a frigore se distinguent par leur rareté et leur survenue dans l’enfance après une infection virale ; leur évolution est habituellement transitoire. Plus de la moitié des anémies hémolytiques auto- immunes reste idiopathique, on doit mettre à part les hémolyses immuno-allergiques, essentiellement médi- camenteuses, qui n’appartiennent pas stricto sensu aux hémolyses auto-immunes mais qui doivent être men- tionnées en raison de la positivité fréquente d’un test de Coombs (voir : Pour approfondir 2). Dans les anémies hémolytiques auto-immunes, il y a perte de tolérance vis-à-vis de certains antigènes du globule rouge; si son mécanisme est inconnu, les affections associées, hémo- pathies lymphoïdes, maladies auto-immunes, déficit immunitaire sont révélatrices d’anomalies génétiques ou acquises de l’immunité humorale. Parmi les maladies lymphoprolifératives, la leucémie lymphoïde chronique est l’affection sous-jacente la plus fréquente (7 à 25 %) alors que l’incidence d’autres maladies, lymphome non hodgkinien ou hodgkinien est beaucoup plus rare (moins de 2 %). Une place particulière doit être faite aux lymphadénopathies angio-immuno- blastiques (lymphomes de nature T avec hypergamma- globulinémie et auto-anticorps) ; en effet, dans près de la moitié des cas il existe une hémolyse auto-immune. Parmi les maladies auto-immunes, une hémolyse est fréquente au cours du lupus érythémateux, plus rare dans la polyarthrite rhumatoïde et la rectocolite hémor- ragique. L’association à une thrombopénie immunologique (syndrome d’Evans) est assez fréquente ; le pronostic de cette maladie avec double auto-immunisation globule rouge et plaquette est plus grave que chacune des cyto- pénies isolément. Plusieurs de ces affections auto- immunes peuvent se succéder ou être observées d’emblée. Une anémie hémolytique auto-immune, parfois associée à une autre cytopénie portant sur la lignée plaquettaire ou granuleuse peut s’observer dans certains déficits immunitaires génétiques ou acquis (déficit immunitaire dit commun variable de l’adulte). Diverses tumeurs solides ont pu être associées à des hémolyses auto-immunes ; le lien le plus solide concerne les tumeurs ovariennes qui doivent être systématiquement recherchées (kyste de l’ovaire) puisque le traitement de la tumeur peut entraîner une guérison de l’hémolyse auto-immune.

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

Les hémolyses auto-immunes coïncidant avec une maladie infectieuse, habituellement virale prennent l’aspect d’une anémie aiguë transitoire, surtout chez l’enfant. Un titre élevé d’agglutinines froides et (ou) une pneumopathie orientent vers une affection à mycoplasme ; des auto-anticorps anti-globule rouge sont fréquents au cours de la mononucléose infectieuse. Le plus souvent, le virus responsable n’est pas identifié. Quelques cas d’hémolyses auto-immunes se révélant en cours de grossesse et disparaissant après l’accouche- ment ont été signalés.

Diagnostic Signes cliniques
Diagnostic
Signes cliniques

Le début d’une hémolyse auto-immune est très variable. Il peut être aigu, l’anémie s’installant en quelques jours accompagnée de fièvre, de symptômes digestifs et de signes d’anoxie voire de choc hypovolémique avec hémoglobinurie. Ce mode de révélation est fréquent dans les hémolyses aiguës transitoires de l’enfant. Habituellement le début est progressif avec des symp- tômes liés à l’anémie (asthénie, dyspnée, palpitations, angor), parfois une fièvre inexpliquée. Rarement un ictère ou des urines foncées conduisent à la découverte de l’anémie. L’examen clinique révèle pâleur, ictère souvent modéré, splénomégalie. Les signes cliniques d’une maladie associée peuvent être également révélateurs. Des signes cliniques particuliers sont observés dans la maladie des agglutinines froides. Il existe en effet lors de l’exposition au froid des manifestations vasculaires des extrémités : syndrome de Raynaud, acrocyanose provoquée par l’agglutination des hématies dans les tissus sous-cutanés au niveau du nez, des orteils, des oreilles, décoloration brutale de la peau accompagnée d’un engourdissement et parfois de douleurs. Ces manifestations sont à l’origine de troubles trophiques pouvant aller jusqu’à la nécrose. L’intensité de l’anémie est très variable de 3 à 10 g/dL, normochrome, normocytaire parfois macrocytaire témoignant de la réticulocytose avec parfois érythro- blasto-myélémie. Une microsphérocytose est évocatrice d’hémolyse auto-immune. La réticulocytose est très franchement élevée entre 100 et 800 000/mm 3 . Elle peut être retardée voire absente dans certaines formes cliniques où il existe une destruction simultanée des globules rouges et des érythroblastes, la moelle étant alors le siège d’une érythropoïèse inefficace. Une érythroblastopénie peut également être d’origine immunologique ou bien liée à une infection par le parvovirus B19. Le myélogramme peut avoir un intérêt diagnostique lorsqu’il existe une hémopathie lymphoïde sous-jacente. Notons la fréquence sur l’hémogramme d’une hyperleucocytose avec formule sanguine normale et d’une thrombocytose témoignant d’une régénération

médullaire intéressant certes la lignée érythroblastique mais aussi les autres lignées myéloïdes. D’autres signes biologiques témoignent de la destruction des hématies, augmentation de la bilirubine non conjuguée qui cependant est inconstante ; son degré est fonction de l’intensité de l’anémie et de la sévérité de l’hémolyse. Les urines contiennent de l’urobiline, de l’hémoglobine dans les hémolyses aiguës. La chute de l’haptoglobine est proportionnelle au degré d’hémolyse, quasiment constante, témoignant, quels que soient le mécanisme et le siège de la destruction des globules rouges d’une destruction intravasculaire reflétée également par l’augmentation du taux des lacticodéshydrogénases. Lorsque les examens cliniques et paracliniques ne permettent pas d’affirmer formellement une hémolyse auto-immune, l’étude de la durée de vie des hématies du malade, comme celle d’hématies normales allogéniques de même phénotype, révèle une destruction périphérique des hématies, en principe immunologique ; cet examen peut aussi renseigner sur le siège de la destruction, splénique, hépatique ou bien mixte.

de la destruction, splénique, hépatique ou bien mixte. Diagnostic immuno-hématologique Il repose sur le test de

Diagnostic immuno-hématologique

Il repose sur le test de Coombs direct qui, du fait de sa simplicité et de sa sensibilité, est l’examen déterminant mais également sur l’étude de l’éluat des globules rouges et sur la caractérisation des anticorps sériques. Ces examens doivent permettre d’affirmer la présence d’auto-anticorps dirigés contre un antigène des globules rouges et identifier leur spécificité.

1. Test de Coombs

Le test de Coombs direct détecte à la surface des hématies des auto-anticorps anti-globule rouge ou des fractions du complément. Les réactifs utilisés sont des antiglobulines dites polyspécifiques contenant des anticorps dirigés contre les différentes classes d’immuno- globulines humaines ainsi que contre différentes frac- tions du complément (deux antiglobulines polyvalentes méritent d’être utilisées car la qualité de ces réactifs est variable) ; une antiglobuline dirigée contre les immuno- globulines IgG humaines, caractéristiques des anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps chauds et une antiglobuline reconnaissant les fractions du complé- ment, notamment C3d, C3b, C4d. Les autres réactifs ne sont utilisés que dans des situations rares (antiglobuline réagissant avec les IgM ou les IgA, rarement en cause dans les hémolyses auto-immunes). La technique classique est basée sur l’agglutination des hématies du malade après lavages. La réaction d’aggluti- nation se fait sur plaque, en tube ou peut être sensibilisée par des macromolécules (technique sur auto-analyseur). La limite inférieure de détection des molécules d’IgG fixées à la surface des globules rouges est d’environ une centaine par hématie. Le test de Coombs direct connaît cependant certaines limites ; il existe des anémies hémolytiques auto-

immunes à test de Coombs négatif que la densité des auto-anticorps à la surface du globule rouge soit faible ou bien que le réactif (antiglobuline) ait une qualité insuffisante. En second lieu, la positivité d’un test de Coombs peut s’observer en dehors d’une hémolyse auto-immune après transfusion sanguine (les hématies transfusées étant sensibilisées par des allo-anticorps produits par le receveur), à la suite d’injections de produits thérapeutiques d’origine humaine (immuno- globulines intraveineuses) ou animale (sérum antilympho- cytaire). Il est exceptionnel d’observer un test de Coombs positif en l’absence d’hémolyse auto-immune bien que la présence d’IgG ou de certaines fractions du complément ait pu être décrite chez des sujets normaux.

2. Étude de l’éluat

L’élution a pour but de détacher de la surface des hématies les anticorps fixés afin de permettre d’étudier leur spécificité. Elle est réalisée par des méthodes physiques ou chimiques (chaleur, éther). Elle peut être positive alors que le test de Coombs direct est négatif.

3. Étude du sérum

Elle permet, par une réaction de Coombs indirecte, de confirmer la présence d’un auto-anticorps, de préciser la nature de l’anticorps en cause (IgG ou IgM), d’analyser l’optimum thermique et l’amplitude thermique de l’anti- corps, d’étudier la spécificité de l’auto-anticorps, de rechercher la présence d’hémolysine, d’apprécier dans le temps le titre de l’auto-anticorps et d’en suivre l’évolution sous traitement. L’absence d’auto-anticorps sérique ne permet pas d’écarter la nature auto-immune d’une hémolyse. Les agglutinines froides sont recher- chées par une réaction d’agglutination en tube à + 4 ˚C.

Classification immuno- hématologique

en tube à + 4 ˚C. Classification immuno- hématologique Auto-anticorps chauds Ils sont essentiellement de nature

Auto-anticorps chauds

Ils sont essentiellement de nature IgG, leur capacité de fixer du complément varie selon la sous-classe d’IgG et la quantité d’auto-anticorps présente à la surface des hématies. Le test de Coombs direct est le plus souvent de nature IgG, plus rarement de type IgG et complément. Il existe à titre plus exceptionnel des auto-anticorps chauds de nature IgM fixant le complément qui est alors détecté par le test de Coombs direct, les anticorps IgM sont mis en évidence dans le sérum plus rarement dans l’éluat. Une activité hémolytique (hémolysine chaude) peut également être mise en évidence. Les anticorps IgG sont dirigés contre des épitopes exprimés par le complexe antigénique Rh (seules les hématies n’exprimant pas le complexe Rh sont négatives dans le test de Coombs). Certains anticorps IgG reconnaissent des antigènes parfaitement identifiés du locus Rh (e, c, E, C). Les autres spécificités antigéniques sont rares.

Auto-anticorps froidsE, C). Les autres spécificités antigéniques sont rares. Hématologie Il s’agit d’auto-anticorps d’optimum

Hématologie

Il s’agit d’auto-anticorps d’optimum thermique bas (+ 4˚C), de nature IgM et fixant le complément. Leur amplitude thermique est variable et peut atteindre 37 ˚C. Cette amplitude joue un rôle dans l’expression clinique de ces auto-anticorps. Il peut s’agir d’auto-anticorps IgM polyclonaux (maladie aiguë avec agglutinines froides) ou bien d’anticorps IgM monoclonaux (maladie chronique des agglutinines froides). Le test de Coombs est positif, de type complément seul. Les auto-anticorps sont rarement présents dans l’éluat, ils sont détectés par contre, à un titre élevé, dans le sérum. La spécificité de ces auto-anticorps IgM est dirigée habituellement contre le groupe sanguin Ii (seuls les anticorps anti-I entraînent une hémolyse puisque les hématies adultes sont dépourvues habituellement de l’antigène i). La spécificité pour le groupe sanguin Pr n’est pas exceptionnelle. Les auto-anticorps (ou hémolysines) « biphasiques » sont rares ; il s’agit d’anticorps de nature IgG fixant le complément. Le terme biphasique est utilisé par référence à la technique en 2 temps nécessitant leur mise en évidence in vitro : fixation de l’anticorps à basse température, incubation à 37 ˚C avec élution de l’anticorps et activation du complément. Le test de Coombs direct est en général de type complément, plus rarement de type IgG complé- ment. La spécificité de cette hémolysine biphasique est dirigée contre un antigène du groupe P ; l’hémolysine est responsable des anémies aiguës, habituellement post- infectieuses de l’enfant. Cette classification des anémies hémolytiques auto- immunes est utile pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des malades. L’association anticorps chauds et froids n’est pas exceptionnelle. Le test de Coombs est alors positif de type IgG et complément. Il existe des anticorps froids de grande amplitude thermique. Habituellement l’hémolyse est sévère. Anticorps chauds et anticorps froids peuvent se succéder dans le temps chez un même malade.

Traitement

Hémolyse à anticorps « chauds »se succéder dans le temps chez un même malade. Traitement Les corticostéroïdes (Cortancyl) représentent un

Les corticostéroïdes (Cortancyl) représentent un traitement efficace mais ne permettent que rarement une guérison. Les corticoïdes pourraient diminuer la synthèse des auto-anticorps, modifier l’affinité de l’anticorps pour l’antigène cible sur l’hématie, enfin, modifier la clairance des cellules sensibilisées par le système macrophagique. La corticothérapie est utilisée, sauf contre-indication formelle, à une posologie de 1 à 2 mg/kg ; la diminution de l’hémolyse s’observe entre 1 et 6 semaines avec ascension du taux d’hémoglobine et diminution des signes indirects d’hémolyse. L’utilisation de fortes doses de cortisone administrées en bolus par voie intra-

ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES

veineuse en cas d’hémolyse grave peut être envisagée. La diminution de la posologie doit être prudente, débutée lorsque le taux d’hémoglobine atteint 11-12 g/dL et se déroule en 6 à 12 mois. En cas de rechute, une posologie plus élevée peut être prise, elle s’avérera habituellement efficace et une diminution encore plus progressive devra être tentée. Dans plus de 80 % des cas, la corticothérapie ne peut être abandonnée et un traite- ment d’entretien est poursuivi à une posologie variable entre 0,1 et 0,2 mg/kg. Les limites de la corticothérapie amènent fréquemment à envisager une splénectomie, efficace dans environ 50 % des cas. Cependant, des rechutes précoces ou tardives peuvent s’observer. Une corticothérapie peut être nécessaire lorsque la rémission est incomplète. Les échecs ou les contre-indications de la corticothérapie et (ou) de la splénectomie peuvent conduire à un traitement immunosuppresseur qui, dans ces situations, sera forcément prolongé et l’on peut utiliser l’azathio- prine (Imurel) ou le cyclophosphamide (Endoxan). Ce traitement immunosuppresseur efficace chez le tiers des malades peut aussi permettre une « épargne » cortisonique. Les autres traitements envisageables sont le danazol, androgène synthétique à activité androgénique faible ou l’utilisation des immunoglobulines intraveineuses à fortes doses. Les résultats à court et à long terme de ces traitements restent très incertains. Le traitement des affections associées, notamment proliférations lymphoïdes malignes ou maladies auto- immunes, influent peu sur l’attitude thérapeutique ; il est cependant légitime, notamment dans ces dernières affections, d’essayer de traiter de manière efficace la maladie sous-jacente. Le traitement symptomatique de l’anémie peut exiger des transfusions de concentrés globulaires. Ce traitement est envisagé en cas d’anémie extrême ou de résistance au bout de quelques jours ou d’inefficacité initiale de la corticothérapie. Les caractéristiques des auto-anticorps ne permettent pas d’éviter l’hémolyse des globules rouges transfusés et il faut donc adapter les transfusions au retentissement fonctionnel de l’anémie (anoxie, angor). Rarement l’ablation d’une tumeur ou une colectomie dans la rectocolite hémorragique permettent la guérison de l’hémolyse.

hémorragique permettent la guérison de l’hémolyse. Hémolyse à anticorps « froids » La corticothérapie est

Hémolyse à anticorps « froids »

La corticothérapie est habituellement inefficace sauf peut-être lorsque le titre d’agglutinines froides est faible et l’amplitude thermique très large, entre 4 et 37 ˚C. La splénectomie est habituellement inefficace puisque la destruction des hématies s’effectue dans le foie. Dans la maladie chronique des agglutinines froides, lorsqu’il existe une hémopathie lymphoïde associée, la chimio- thérapie permet une réduction du clone B synthétisant les auto-anticorps, par conséquent une réduction du titre des agglutinines froides et une atténuation voire une

disparition de l’hémolyse. Lorsqu’il n’existe pas d’hémopathie lymphoïde associée, ce traitement est plus rarement efficace. Lorsque l’hémolyse est modérée, un traitement symptomatique, des précautions

de bon sens pour éviter les accidents liés à l’exposition au froid doivent être conseillés. En cas de poussée hémolytique, des transfusions de sang réchauffé à 37 ˚C

sont justifiées.

Points Forts à retenir

• Le diagnostic d’anémie hémolytique auto-immune est facile à évoquer devant une anémie régénérative acquise ; le test de Coombs est l’argument diagnostique essentiel, cependant il existe des hémolyses auto-immunes avec test de Coombs négatif diagnostiquées sur un raccourcissement de la durée de vie d’hématies autologues et de celles d’un sujet

sain. Il existe également des situations où le test de Coombs est positif sans hémolyse patente (durée de vie normale).

• Le traitement des anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps dits chauds (test de Coombs IgG ou IgG complément) repose sur une corticothérapie, une splénectomie et (ou) un traitement immunosuppresseur.

• Dans les formes chroniques, la corticothérapie, quels que soient les traitements associés, doit fréquemment être poursuivie sur de nombreuses années.

• Une affection associée justifie un traitement propre et son évolution est souvent dissociée de celle de l’hémolyse auto-immune (leucémie lymphoïde chronique par exemple).

• Dans les anémies hémolytiques auto-immunes

à anticorps froids, le test de Coombs est positif

de type complément, et il existe un titre élevé d’auto-anticorps de classe IgM.

• Les formes chroniques correspondent

à la prolifération monoclonale du clone

de cellules B synthétisant les auto-anticorps anti-globule rouge qui sont monoclonaux, dirigés habituellement contre des déterminants du groupe sanguin Ii.

• La destruction des globules rouges étant hépatique, le traitement n’est souvent que symptomatique ; lorsqu’il existe une hémopathie lymphoplasmocytaire associée, une chimiothérapie mérite d’être proposée car l’efficacité sur l’hémopathie lymphoïde entraîne une diminution du taux de l’auto- anticorps anti-globule rouge.

POUR EN SAVOIR PLUS

Le Pennec PY, Rouger Ph. Anémies hémolytiques immunolo- giques. TCB 1995 ; 2 : 123-33.

Rochant H. Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI). In :

Dreyfus B (ed.). L’hématologie, 3 e édition. Paris : Flammarion, 1992 : 449-80.

POUR APPROFONDIR

1 / Mécanisme de destruction des hématies

L’hémolyse résulte de divers mécanismes. L’activation du complé- ment peut aboutir à la formation du complexe d’attaque membranai- re (C7, C8, C9) entraînant la lyse intravasculaire des hématies. En fait, en raison de systèmes inhibiteurs de la voie complémentaire, l’activa- tion s’arrête habituellement au niveau de la fraction C3 entraînant la dégradation de cette molécule et la fixation à la membrane des globules rouges de fragment du C3 (C3b notamment). La présence de ces fractions va permettre leur interaction avec des récepteurs du complément, notamment le récepteur CR3 présent sur les mono- cytes macrophages et polynucléaires neutrophiles qui jouent un rôle majeur dans la phagocytose et la destruction des hématies. Dans les hémolyses à anticorps chauds IgG, la sensibilisation des globules rouges conduit également à une phagocytose accrue. La destruction des hématies sensibilisées par des auto-anticorps IgG se fait essentiellement dans la rate (d’où l’efficacité de la splénectomie dans cette variété d’hémolyse auto-immune) alors que les hématies sensibilisées par le complément (dans la maladie chronique des agglutinines froides) se fait essentiellement au niveau hépatique (inefficacité de la splénectomie).

2 / Anémies hémolytiques immunologiques d’origine médicamenteuse

Les hémolyses médicamenteuses appartiennent au diagnostic diffé- rentiel d’une hémolyse auto-immune. Différents mécanismes ont été envisagés permettant d’expliquer la production d’anticorps anti- médicaments et (ou) d’auto-anticorps aboutissant à une hémolyse. L’α-méthyldopa entraîne chez environ 15 % des malades l’apparition d’auto-anticorps chauds identiques à ceux des formes idiopathiques. L’hémolyse n’est constatée que chez 10 % des malades ayant un test de Coombs positif. Ce médicament apparaît comme favorisant la pro- duction d’auto-anticorps anti-Rh, la positivité du test de Coombs disparaît quelques semaines ou mois après l’arrêt des médicaments. Un médicament (ou l’un de ses métabolites) peut être absorbé à la surface des hématies entraînant la production d’anticorps dirigés contre le complexe hématies-médicament. Le test de Coombs est alors positif seulement en présence du médicament. Il est enfin admis que des complexes médicament-anticorps peuvent s’établir dans le sérum et s’absorber secondairement sur la membrane du globule rouge entraînant l’activation du complément et l’hémolyse. Le diagnostic immuno-hématologique est souvent très difficile car la substance chimique responsable de la réponse immune peut être l’un des métabolites du médicament in vivo et une recherche d’anticorps anti-médicament négative ne peut faire écarter le diagnostic d’anémie

Hématologie

Hématologie B 313

Anémies macrocytaires de l’adulte

Physiopathologie, étiologie, diagnostic et traitement

PR Jacques PRIS, DR Sarah KHATIBI

Service d’hématologie, CHU Purpan, 31059 Toulouse Cedex 3.

Points Forts à comprendre

• Une anémie macrocytaire suggère une anomalie de croissance des érythroblastes. Elle ne peut être due à un saignement chronique.

• La connaissance de la physiologie de l’absorption de la vitamine B12 et de l’acide folique est indispensable pour un raisonnement diagnostic cohérent.

• Une carence en vitamine B12 ou en acide folique provoque les mêmes anomalies hématologiques : macrocytose et mégaloblastose médullaire.

• La maladie de Biermer est le prototype des anémies mégaloblastiques en raison d’une carence sélective en vitamine B12.

• Le myélogramme est indispensable au diagnostic de ces anémies.

• Une macrocytose peut exister sans mégaloblastose.

Physiopathologie

peut exister sans mégaloblastose. Physiopathologie Actions cellulaires de la vitamine B12 et de l’acide

Actions cellulaires de la vitamine B12

et de l’acide folique

Le mégaloblaste est un érythroblaste (Ebl) anormal présent dans la moelle de malades avec une carence en vitamine B12 ou en acide folique. Par maturation et divisions successives, il donne naissance à un globule rouge (GR) de grande taille ou macrocyte. Il contient plus d’acide ribonucléique (ARN) dans son cytoplasme que l’érythroblaste normal ; par contre, l’acide désoxyribo- nucléique (ADN) nucléaire y est en plus faible quantité. C’est donc la diminution de la synthèse de l’ADN qui entraîne ralentissement et diminution des mitoses : le globule rouge produit est de plus grande taille. Le mécanisme biochimique de la diminution de la synthèse de l’ADN est connu. Il est lié à un défaut de production de la déoxythymidine triphosphate (dTTP), constituant essentiel des bases puriques de l’ADN, par transformation de la déoxyuridine monophosphate (dUMP).

La thymidine n’est pas un constituant de l’ARN cyto- plasmique. La maturation du cytoplasme n’est pas modifiée par une carence en vitamine B12 ou en acide folique. Une succession de réactions activent cette transformation (fig. 1) ; la vitamine B12 (sous sa forme de méthylcoba- lamine) a donné son radical méthyl à l’homocystéine qui devient de la méthionine. La méthionine donne un -CH3 à une molécule de méthyl-folate qui devient un tétra- hydrofolate (THF4). Celui-ci apporte à son tour un radical -CH3 pour que la dUMP devienne de la dTTP. Une carence en vitamine B12 ou en acide folique a donc la même conséquence : blocage d’une des étapes essen- tielles à la synthèse d’une base purique de l’ADN, la thymidine. Il en découle un ralentissement de la crois- sance des cellules myéloïdes et en particulier des érythroblastes (mégaloblastose et macrocytose), mais également des cellules épithéliales (langue et glossite), des cellules des épithéliums digestifs (muqueuse du grêle et diarrhée). La non-méthylation de l’homocystéine par carence en vitamine B12 entraîne à son tour une carence en S-adéno- sylméthionine (SAM), molécule indispensable au maintien de l’intégrité de la myéline des gaines nerveuses. C’est ainsi que se développent les lésions neurologiques constatées dans les carences en vitamine B12 (atteinte des axones des cordons postérieurs de la moelle, des axones des nerfs périphériques et de la substance blanche). Cette cascade d’événements biochimiques explique qu’une carence en vitamine B12 ou en acide folique pro- voque les mêmes anomalies cellulaires : mégaloblastose médullaire, anémie macrocytaire, cytopénies et dysmor- phies des cellules myéloïdes, parfois étendues à des cellules épithéliales et qu’une carence en vitamine B12 provoque à la fois des anomalies hématologiques et neurologiques.

à la fois des anomalies hématologiques et neurologiques. Métabolisme de la vitamine B12 1. Apports L’ensemble

Métabolisme de la vitamine B12

1. Apports

L’ensemble des cobalamines est regroupé sous le terme de vitamine B12 ; il existe en fait plusieurs molécules différentes : hydroxo-, cyano-, aqua- et nitrocobalamine.

ANÉMIES MACROCYTAIRES DE L’ADULTE

1

ADN (cellules myéloïdes et épithéliales)

dUMP dUMP
dUMP
dUMP
-CH3 THF4 (AF)
-CH3
THF4 (AF)

-CH3

et épithéliales) dUMP dUMP -CH3 THF4 (AF) -CH3 Méthyl-folate -CH3 Méthyl-cobalamine (vitamine B12)
et épithéliales) dUMP dUMP -CH3 THF4 (AF) -CH3 Méthyl-folate -CH3 Méthyl-cobalamine (vitamine B12)

Méthyl-folate

et épithéliales) dUMP dUMP -CH3 THF4 (AF) -CH3 Méthyl-folate -CH3 Méthyl-cobalamine (vitamine B12) Homocystéine

-CH3

-CH3 Méthyl-cobalamine (vitamine B12)

Méthyl-cobalamine (vitamine B12)

Méthyl-cobalamine (vitamine B12)
et épithéliales) dUMP dUMP -CH3 THF4 (AF) -CH3 Méthyl-folate -CH3 Méthyl-cobalamine (vitamine B12) Homocystéine

Homocystéine

Actions cellulaires coordonnées et points d’impact de la vitamine B12 et de l’acide folique (AF) [schéma simplifié].

Méthionine

Méthionine SAM

SAM

Méthionine SAM

dUMP : déoxyuridine monophosphate ; dTTP : déoxythymidine triphosphate ; -CH3 : radical méthyl ; THF4 : tétrahydrofolate.

Elles sont produites par les bactéries du côlon mais ne peuvent y être absorbées ; la source principale est alimentaire : la vitamine B12 est liée aux protéines animales. Elle est retrouvée en grande quantité dans le foie, les reins, les muscles. Elle est absente des végétaux. Les besoins quotidiens sont modestes : 0,1 à 1 µg/j. L’apport d’un régime standard occidental est largement excédentaire : 20 µg/j. Les stocks d’un homme adulte sont de 3 000 µg. Ainsi s’explique le nécessaire délai de 5 à 6 ans avant que ne se crée une carence vraie avec épuisement des stocks tissulaires de vitamine B12, une fois qu’a débuté le déficit.

2. Absorption

Les protéases et le ClH du suc gastrique coupent la liaison entre la vitamine B12 et les protéines alimentaires. La seule diminution de l’acidité gastrique peut donc induire une carence fruste (retrouvée dans les gastrites des personnes âgées ou même lors de traitements anti-acides). Les cobalamines sont ensuite liées à une protéine R salivaire dans l’estomac ; arrivées dans le duodénum, elles en sont détachées en pH basique grâce aux sucs pancréatiques. Elles sont ensuite transférées sur le facteur intrinsèque, glycoprotéine sécrétée par les cellules pariétales du fundus gastrique. La sécrétion est augmentée par l’histamine ou la pentagastrine (celle du ClH également). Attachée au facteur intrinsèque, ce n’est que dans l’iléon qu’elle est absorbée. À la surface des cellules de la muqueuse iléale existe un récepteur qui fixe l’ensemble facteur intrinsèque + vitamine B12 ensuite internalisé

par la cellule ; la vitamine B12 y est séparée du facteur intrinsèque ; elle s’attache à une protéine de transport, la transcobalamine II (TC II). La TC II transporte la vita- mine B12 jusqu’aux sites de stockage (foie, rate, reins, cœur) et d’utilisation (cellules souches de la lignée myéloïde). D’autres transcobalamines comme la TC III servent au stockage tissulaire.

comme la TC III servent au stockage tissulaire. Métabolisme de l’acide folique On regroupe, sous le

Métabolisme de l’acide folique

On regroupe, sous le nom d’acide folique, l’acide ptéroyl- glutamique et ses homologues. Il est contenu dans les feuilles des végétaux, d’où son nom (folia), mais aussi dans les levures, le foie et les reins où il est gardé en réserve, le lait de vache et ses dérivés, le lait maternel. Substance thermolabile, il disparaît lors d’une cuisson trop prolongée. Les besoins quotidiens sont de 50 µg/j ; un régime occi- dental en contient 200 µg environ. Les stocks humains adultes sont suffisants pour assurer les besoins pour une durée de 21 j en cas de carence totale (contre 5-6 ans pour la vitamine B12). L’absorption digestive de l’acide folique alimentaire se produit dans le jéjunum une fois les polyglutamates transformés en monoglutamates. L’absorption est rapide et optimale pour le THF4. La cellule jéjunale rapidement traversée, le THF4 circule librement dans le plasma jusqu’au foie où, après avoir subi une excrétion biliaire avec réabsorption digestive, il est définitivement stocké ainsi que dans les globules rouges où l’on sait le doser. On peut ainsi connaître les réserves vraies de l’organisme, bien plus fidèlement qu’avec un simple dosage sérique.

Macrocytoses non mégaloblastiques • Macrocytose liée à une stimulation excessive des érythroblastes : une

Macrocytoses non mégaloblastiques

• Macrocytose liée à une stimulation excessive des

érythroblastes : une augmentation de l’érythropoïèse

par excès d’érythropoïétine (EPO) entraîne une macro- cytose par diminution du nombre de mitoses : macro- cytose des hémolyses chroniques et autres anémies régénératives.

• Macrocytose de l’alcoolisme chronique : cette macro-

cytose se produit en dehors de toute carence en acide folique ou de toute hépatopathie sévère. On évoque une action cellulaire directe de l’alcool sur les érythroblastes

(vacuolisation du cytoplasme). Elle est isolée, sans anémie.

• Macrocytose des cirrhoses et des ictères rétention-

nels sévères : il y a altération de la membrane phospho- lipidique du globule rouge liée à des perturbations du

métabolisme du cholestérol.

• Macrocytose des hypothyroïdies : le ralentissement de

l’érythropoïèse par défaut de thyroxine en est la cause.

• Macrocytose des myélodysplasies acquises primitives :

une anomalie de l’ADN des cellules souches avec ralentis-

sement de la division cellulaire en est la cause probable.

• Macrocytose due à des médicaments n’ayant pas

d’action sur l’acide folique ou la vitamine B12: l’hydroxy- urée, la cytosine-arabinoside ou la 6-mercaptopurine modifient la duplication de l’ADN, ralentissent et diminuent le nombre de mitoses entraînant une anémie macrocytaire.

Causes (fig. 2)

Nous ne traiterons pas les anémies macrocytaires congé- nitales, habituellement diagnostiquées dès l’enfance.

Hématologie

diagnostiquées dès l’enfance. Hématologie Anémies macrocytaires et mégaloblastiques 1. Carences en

Anémies macrocytaires et mégaloblastiques

1. Carences en vitamine B12

• Pathologie gastrique :

– maladie de Biermer (MB) : elle touche plus volontiers les femmes de plus de 60 ans. Une gastrite atrophique, acquise et définitive, cause initiale de tous les troubles ressentis est déclenchée par un processus auto-immun. Dans le sérum et le suc gastrique de ces malades, on retrouve des auto-anticorps (AAC) anti-cellules pariétales gastriques et anti-facteur intrinsèque. Les auto-anticorps anti-cellules pariétales gastriques sont dirigés contre une ATPase de la pompe à protons située dans la paroi de ces cellules ; ils peuvent induire une gastrite chez des souris à qui on les injecte. Les auto-anticorps anti- facteur intrinsèque bloquent l’activité du facteur intrinsèque ; il y a donc diminution de sécrétion du facteur intrinsèque et blocage de son activité. Achlorhydrie et absence de facteur intrinsèque s’addi- tionnent pour bloquer l’absorption de la vitamine B12 ;

– gastrectomie : totale (et non partielle), elle reproduit, 5 à 6 ans après sa réalisation, les effets de la gastrite de la maladie de Biermer avec, en plus, une carence en fer ;

– syndrome de Zollinger-Ellison : l’excès d’acidité gas- trique empêche l’action du suc pancréatique pour couper la liaison B12-protéine R ;

– gastrite atrophique banale des personnes âgées : une carence modérée en vitamine B12 est parfois constatée.

• Insuffisance pancréatique externe : elle diminue l’absorption de la vitamine B12 mais trop peu pour causer une mégaloblastose vraie.

 

Anémie macrocytaire

 
 
 

Myélogramme

 
  Réticulocytes

Réticulocytes

  Réticulocytes

Myélogramme

Réticulocytes

Myélogramme Réticulocytes

Myélogramme

Réticulocytes

Myélogramme Réticulocytes
 

Dosage, B12, AF

Dosage, B12, AF
Dosage, B12, AF
 

Réticulocytes

augmentés

Réticulocytes augmentés Réticulocytes bas

Réticulocytes

bas

Réticulocytes augmentés Réticulocytes bas

B12

AF

Régénération

myélodysplasies

(hémolyse)
(hémolyse)

(hémolyse)

Biermer

Maladie digestive Régime carencé

Autres

2

Arbre de décision d’une anémie macrocytaire.

 

ANÉMIES MACROCYTAIRES DE L’ADULTE

• Affections iléales : dans l’iléon est absorbé le complexe

vitamine B12 + facteur intrinsèque. Certaines modifications

de cette partie du grêle entraînent une anémie macrocytaire :

– résection chirurgicale ;

– entérite régionale (maladie de Crohn) ;

– bothriocéphales dans le grêle : absorption compétitive de la vitamine B12 chez les mineurs finlandais ;

– pullulation microbienne : consommation de la vitamine B12 alimentaire par les bactéries et atrophie de la muqueuse. Elle se voit dans les diverticuloses et les rétrécissements importants du grêle, une anse borgne après chirurgie gastro-duodénale, la sprue tropicale, l’amylose.

• Par manque d’apport : un régime végétarien strict

(sans œufs ni laitages) provoque en 5 à 6 ans une carence profonde en vitamine B12. Cette situation est rarement

observée en Europe.

• Par effets secondaires médicamenteux : l’acide para-

amino-salicylique (PAS), la néomycine, la colchicine, les biguanides, les anti-H2 au long cours ont été retrouvés dans ces causes ; le protoxyde d’azote a pu provoquer

une carence aiguë.

2. Carences en acide folique

• Par manque d’apport :

– régimes carencés : une cuisson excessive des aliments, une dénutrition provoquent en quelques semaines une carence vraie en acide folique. La macrocytose et la mégaloblastose sont moins nettes que dans une mala- die de Biermer, en raison de carences associées : fer, protides, cuivre, zinc, cobalt, vitamine B6 ;

– alcoolisme : il ne peut à lui seul provoquer une anémie macrocytaire (macrocytose isolée). La survenue d’une anémie doit faire évoquer un déficit en acide folique ou une cirrhose ;

– malades en réanimation prolongée ;

– malades âgés : ils appartiennent à un groupe fortement exposé à un tel risque (difficultés économiques, troubles masticatoires, dépendance, anorexie) ;

– grossesse : un régime de type occidental peut être déséquilibré lors de grossesses répétées, gémellaires, avec allaitement. La prescription systématique d’acide folique à toutes les femmes enceintes est ainsi justifiée. Dans les pays en voie de développement, la grossesse est un facteur de risque important.

• Par défaut d’absorption digestive :

– chirurgie d’exérèse du grêle ;

– fistules digestives ;

– maladie cœliaque : l’atrophie des cellules villositaires intestinales rencontrée dans l’entéropathie au gluten affecte le jéjunum, donc les sites d’absorption préféren- tielle de l’acide folique, mais aussi du fer, des protides ;

– sprue tropicale.

• Par utilisation compétitive :

– dans les hémolyses chroniques : l’acide folique est consommé par les nombreux érythroblastes en division ;

– dans les maladies dermatologiques étendues desqua- matives : psoriasis.

• Par effets secondaires médicamenteux :

– antifoliques : méthotrexate, pentamidine, pyrimétha- mine, triamtérène, triméthoprime ;

– inhibiteurs de l’absorption : sulfasalazine ;

– mécanisme mal compris : hydantoïnes, contraceptifs oraux œstroprogestatifs.

: hydantoïnes, contraceptifs oraux œstroprogestatifs. Anémies macrocytaires non mégaloblastiques • Maladies

Anémies macrocytaires non mégaloblastiques

• Maladies graves du foie : les perturbations du cycle

entéro-hépatique de l’acide folique diminuent sa biodispo-

nibilité sans entraîner de carence au sens strict du terme.

• Hypothyroïdie : la thyroxine intervient dans l’érythro- poïèse en synergie probable avec l’EPO.

• Régénération efficace d’une anémie : un grand nombre

de réticulocytes dont on connaît le volume globulaire moyen (VGM) supérieur à celui des globules rouges plus vieux pourrait en être une des raisons.

• Cytostatiques : hydroxyurée, cytosine-arabinoside,

cyclophosphamide.

• Syndromes myélodysplasiques primitifs et acquis : la

macrocytose avec anémie y est pratiquement constante dans toutes ses formes. Les anomalies des érythroblastes ont longtemps été confondues avec une mégaloblastose, à telle enseigne qu’ils étaient autrefois appelés « anémies réfractaires » (au traitement par la vitamine B12 ou l’acide folique). Les mutations géniques sont décisives ; la réduction du nombre de mitoses aboutit à la production d’un macrocyte sans entraîner les anomalies morpho- logiques des mégaloblastes. On constate une érythro- poïèse inefficace par excès d’apoptose, comme dans les anémies mégaloblastiques.

Diagnostic positif

Circonstances de diagnosticdans les anémies mégaloblastiques. Diagnostic positif Elles sont multiples : – manifestations de la série

Elles sont multiples :

– manifestations de la série anémique avec dyspnée, fatigue, progressives dans leur installation ;

– amaigrissement et anorexie ;

– diarrhée au long cours ;

– troubles de la marche, maladresse manuelle ;

– maladie d’allure psychiatrique avec perte de mémoire, désorientation, faisant évoquer chez une personne âgée une démence sénile ;

– fièvre avec ou sans infection ;

– très souvent, une découverte fortuite à l’occasion d’un hémogramme systématique.

fortuite à l’occasion d’un hémogramme systématique. Confirmation du diagnostic par un hémogramme

Confirmation du diagnostic par un hémogramme

L’hémoglobine (Hb) inférieure à 12 g/100 mL chez une femme et à 13 g/100 mL chez un homme atteste la présence d’une anémie. Le volume globulaire moyen est supérieur à 98-100 fl et peut atteindre 160 fl : cette macrocytose est confirmée par l’examen de la lame de sang.

Avant toute thérapeutique intempestiveIl faut compléter les examens par une numération des réticulocytes, un myélogramme, un dosage de

Il faut compléter les examens par une numération des réticulocytes, un myélogramme, un dosage de la vitamine B12 et de l’acide folique sérique et érythrocytaire.

Diagnostic différentiel

Quelques artefacts peuvent faire croire à une macrocytose :

dans le myélome, les rouleaux formés par des globules rouges et dans des cryoglobulinémies des agglutinats de globules rouges. L’examen de la lame redresse ce faux diagnostic.

Diagnostic étiologique

Anémies macrocytaires mégaloblastiques 1. Signes communs 1. Signes communs

• Sur l’hémogramme : une anémie profonde qui peut

atteindre 4 à 5 g/100 mL d’hémoglobine, une macrocytose importante à 130 fl et plus, avec réticulocytes bas ; c’est une anémie arégénérative. Les globules rouges sont gros et ovalaires : macro-ovalocytes. Certains ont dans leur cytoplasme des inclusions : corps de Jolly et anneaux de

Cabot. Ils sont de taille et de coloration inégales (aniso- cytose et polychromatophilie). Les globules rouges sont bas avec une neutropénie ; les polynucléaires neutro- philes (PNN) ont des lobes nucléaires augmentés en nombre ; une thrombopénie est retrouvée avec souvent une macroplaquettose visible.

• Sur le myélogramme : richesse cellulaire importante,

en particulier de la série érythroblastique. Ce sont en fait des mégaloblastes (fig. 3 et 4). De grande taille, leur

noyau est fait d’une chromatine finement perlée ; le

cytoplasme est bleu sombre, hyperbasophile dans les stades les plus jeunes de la lignée. Ils se chargent correc- tement en hémoglobine aux stades ultimes de maturation. Le contraste entre un noyau qui reste anormalement jeune et un cytoplasme qui vieillit plus vite définit l’asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique. On remarque également des anomalies de la lignée blanche et plaquettaire : cellules de grande taille avec des métamyélocytes aux noyaux allongés (métamyélocytes rubanés). Les mégacaryocytes sont de grande taille. Il y a donc un contraste entre la richesse de la moelle en précurseurs des globules rouges et l’anémie arégénérative. Cela traduit l’érythropoïèse inefficace par avortement intramédullaire.

• Certaines anomalies biochimiques rendent compte

de cette mort cellulaire avec libération de leur contenu dans le sérum : bilirubine indirecte et sidérémie aug- mentées par catabolisme de l’hémoglobine du cytoplasme mégaloblastique, lacticodéshydrogénases (LDH) très élevées (4 à 10 fois la normale) en raison d’une grande richesse des mégaloblastes en cette enzyme.

• Quelques variations peuvent être décrites :

– des formes décapitées par une thérapeutique intem- pestive : la mégaloblastose disparaît en 24 h, les réticulo- cytes augmentent dès le 3 e jour, les dosages de l’acide

Hématologie

3 Érythroblastes normaux (flèches).
3 Érythroblastes normaux (flèches).
4 Mégaloblastes basophiles (flèches).
4 Mégaloblastes basophiles (flèches).

folique ou de la vitamine B12 sont faussés. Il persiste cependant des anomalies leucocytaires pendant 2 semaines ; – des formes où macrocytose et mégaloblastose sont masquées par une carence en fer : dans cette association, la microcytose domine et cède la place à une macrocy- tose après thérapeutique martiale. Dans une thalassémie, la microcytose congénitale empêche l’apparition d’une macrocytose.

2. Maladie de Biermer

• Manifestations cliniques : un amaigrissement avec

anorexie souvent intense, élective pour les viandes, des selles molles, quelques vagues douleurs abdominales donnent un aspect de maladie digestive. Il s’y associe

parfois une glossite (dite de Hunter). Si des petits signes neurologiques sont notés avec notamment une abolition de la perception des vibrations du diapason, le diagnos- tic est fortement évocateur.

• Anomalies hématologiques : typiques.

• Dosage de la vitamine B12 sérique : les taux sont

inférieurs à 100 pg/mL.

• Gastrite atrophique : elle est visible par l’endoscopie (aires nacrées d’atrophie dans la région du fundus), prouvée par la biopsie de la muqueuse (disparition des

ANÉMIES MACROCYTAIRES DE L’ADULTE

cellules pariétales, atrophie de la muqueuse, présence de cellules lymphoplasmocytaires dans le chorion muqueux). Elle est mise indirectement en évidence par un chimisme gastrique (achlorhydrie pentagastrino-résistante, dite jadis histamino-résistante).

• Malabsorption digestive de la vitamine B12 : elle est

confirmée par le test de Schilling ; de la vitamine B12 marquée par du cobalt radioactif est donnée par voie buccale après saturation des aires de stockage (1 000 µg d’hydroxocobalamine par voie intramusculaire 2 h avant) ; les urines recueillies dans les 24 h qui suivent contiennent peu de vitamine B12 ; il n’y a pas eu de passage digestif. Lors d’une épreuve refaite quelques jours après avec de la vitamine B12 marquée et du facteur intrinsèque dans la même gélule, on obtient une nette ascension de la quantité de vitamine B12 dans les

urines ; l’absence de facteur intrinsèque est ainsi démontrée.

• Des auto-anticorps divers sont retrouvés : anti-

cellules pariétales gastriques (85 % des malades), anti- facteur intrinsèque (55 % des malades), anti-thyroïdiens, anticorps anti-nucléaires (ACAN), facteurs rhumatoïdes.

• Une forme particulière où dominent les signes neuro-

logiques parfois isolés : troubles de la marche avec signe de Romberg et syndrome pyramidal ; ce tableau (sclérose combinée de la moelle) se voit comme première manifestation ou après un arrêt intempestif d’un traitement prescrit plusieurs années auparavant. La régression des signes neurologiques à la reprise du traitement par la vitamine B12 est très imparfaite. On peut rencontrer des formes avec neuropathies périphériques sensitivo- motrices ou désordres psychiatriques purs.

3. Autres carences en vitamine B12

Parmi les carences en B12, 30 % ne sont pas des maladies de Biermer. La plupart des causes de ce chapitre sont évidentes dès l’interrogatoire : gastrectomie, chirurgie de l’iléon, régime aberrant. Deux erreurs peuvent être commises :

– faire d’une gastrite banale celle d’une maladie de

Biermer ; les personnes âgées ont des gastrites de toute la muqueuse gastrique, sans note dysimmunitaire, sans perturbation profonde de l’absorption de la vitamine B12, même si les taux sériques peuvent être bas ;

– attribuer à une maladie de Biermer une diarrhée qui

est en fait celle d’une maladie primitive de l’iléon :

colite segmentaire, pullulation microbienne, fistule post-chirurgicale.

4. Carences en acide folique

L’interrogatoire permet d’évaluer l’apport quotidien en acide folique. La diarrhée au long cours et les troubles digestifs font évoquer une malabsorption digestive :

selles molles et abondantes, amaigrissement, petits œdèmes des membres inférieurs par hypoalbuminémie probable, douleurs osseuses des ostéomalacies. Les médicaments absorbés sont relevés. Le dosage de l’acide folique dans le sérum et les globules rouges donne une idée des stocks de l’organisme à condi- tion de le réaliser avant toute prescription de ce produit.

Ce diagnostic doit être envisagé dans les anémies macrocytaires des femmes enceintes, des personnes âgées, des alcooliques ou des personnes ayant des difficultés socio-économiques. Pour les autres groupes de malades, le transit du grêle, la recherche de signes cliniques et biologiques de mal- absorption (calcémie, phosphatases alcalines, sidérémie, protides et albuminémie), la biopsie jéjunale, des copro- cultures, la recherche d’une stéatorrhée font partie du bilan.

Anémie macrocytaire non mégaloblastiquela recherche d’une stéatorrhée font partie du bilan. Nous avons vu la liste de ces causes.

Nous avons vu la liste de ces causes. Celles qui posent un vrai problème de diagnostic sont les syndromes myélo- dysplasiques acquis et primitifs. Leur fréquence en Europe est beaucoup plus importante que celle des

carences. Elles atteignent les personnes de plus de 60 ans. L’analyse cytologique de l’hémogramme et du myélo- gramme est décisive de même que l’absence de carence en acide folique et en vitamine B12.

• Sur l’hémogramme : anémie macrocytaire non régé-

nérative, macrocytose sans ovalocytose ni polychromato- philie, parfois quelques érythroblastes circulants non basophiles, une neutropénie souvent importante, des polynucléaires neutrophiles avec des noyaux condensés, non segmentés en lobes (anomalie acquise dite de

Pelger-Huet), avec des granulations neutrophiles qui ont disparu ; la thrombopénie est modérée.

• Sur le myélogramme : l’érythroblastose peut être

importante mais la coloration de Perls qui évalue l’hémo- sidérine dans le cytoplasme montre une abondance de grains, regroupés en anneau autour du noyau (ring- sidéroblastes ou sidéroblastes de type 3). Lorsqu’ils représentent plus de 40 % des érythroblastes, on parle d’anémie sidéroblastique acquise. Un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique est noté mais c’est le noyau qui vieillit plus vite que le cytoplasme, peu chargé en hémoglobine. Chez certains malades, le myélogramme contient 5 à 20 % de petits myéloblastes peu différenciés :

cette myélodysplasie est classée dans le groupe des ané- mies réfractaires avec excès de blastes (AREB). Les mégacaryocytes de petite taille (micro-mégacaryocytes) sont différents des grandes cellules rencontrées dans les anémies macrocytaires carentielles. Le caryotype, la biopsie de moelle servent à mieux définir diagnostic et pronostic : la transformation en leucémie aiguë est redoutable.

Traitement

Maladie de Biermeren leucémie aiguë est redoutable. Traitement 1. Moyens La vitamine B12 est disponible sous forme de

1. Moyens

La vitamine B12 est disponible sous forme de cyano- ou hydroxocobalamine. On préfère cette dernière en raison d’une meilleure rétention tissulaire lors de chaque injec- tion : Vitamine B12 Aguettant, ampoules pour injection intramusculaire à 100 µg/mL.

2. Indications

Les schémas d’administration sont multiples, mais tous insistent sur :

– une voie d’administration intramusculaire ;

– un traitement à vie ;

– l’inutilité de fortes doses (fuite urinaire due à la quantité limitée de TC II disponible pour le transport sérique du produit). Nous utilisons les doses suivantes : 1 ampoule intramus- culaire tous les jours durant 7 jours, puis 1 toutes les semaines durant 1 mois, puis 1 tous les mois la vie durant. • Résultats : en 24 h, les mégaloblastes disparaissent de la moelle, en 3 ou 4 j les réticulocytes commencent à augmenter, ils atteignent un pic vers le 6 ou 7 e j (crise réticulocytaire). Durant 14 j persistent les anomalies des polynucléaires neutrophiles et les signes biochimiques d’érythropoïèse inefficace (augmentation des LDH et de la bilirubine indirecte) ; l’hémoglobine augmente de 1 g/semaine, le volume globulaire moyen redevient normal en 1 mois. La glossite et la diarrhée disparaissent rapidement, de même que l’altération de l’état général. La gastrite et les troubles de l’absorption de la vitamine B12 ne disparaissent jamais, d’où la nécessité d’un trai- tement administré pour la vie. Cette gastrite est une lésion prénéoplasique : la fréquence des cancers gastriques est augmentée et justifie la réalisation d’une fibroscopie tous les 2 ans. On trouve également une fréquence excessive de gastrinomes en raison d’une gastrinémie réflexe élevée. Les transfusions de globules rouges sont réservées aux anémies sévères avec retentissement cardiovasculaire ; elles sont administrées prudemment (lentement et en petites quantités quotidiennes) pour éviter une surcharge vasculaire (risque d’œdème aigu du poumon). Le fer n’a que peu d’indications, à moins d’avoir mis en évidence une carence vraie associée. L’acide folique est contre-indiqué car il a provoqué l’apparition ou l’aggravation de manifestations neuro- logiques. Dans les très rares cas où l’administration intramuscu- laire est impossible, de fortes doses de vitamine B12 par voie buccale peuvent vaincre la malabsorption iléale (1000 µg/j) : absorption par diffusion passive.

iléale (1000 µg/j) : absorption par diffusion passive. Autres carences en vitamine B12 En présence de

Autres carences en vitamine B12

En présence de régimes carencés, la vitamine B12 par voie buccale (100 µg/j) permet d’attendre l’effet des conseils diététiques. Dans les gastrectomies totales, la vitamine B12 doit être donnée par voie intramusuclaire comme dans la maladie de Biermer, mais associée à du fer. Les pullulations microbiennes sont traitées par désinfec- tion intestinale. Un traitement de la maladie sous-jacente doit toujours être entrepris.

Hématologie

Anémies macrocytaires des carences en acide foliquesous-jacente doit toujours être entrepris. Hématologie • Moyens : acide folique en comprimés : Speciafoldine 5

• Moyens : acide folique en comprimés : Speciafoldine

5 mg ; acide folique en ampoule injectable intramusculaire ou intraveineuse : Folinate de calcium Aguettant 5 mg.

• Indications : l’administration de 1 cp/j suffit, y compris

quand la carence est due à une mauvaise absorption digestive. On réserve la voie parentérale aux malades qui ne peuvent avaler les comprimés. Ces carences sont habituellement complexes, aussi faut- il également traiter les carences associées : fer, protides, zinc, vitamine B6… D’une façon générale, le traitement de la cause de la carence est indispensable. Les indications des transfusions sont semblables à celles formulées à propos de la maladie de Biermer.

Anémies macrocytaires non mégaloblastiquesà celles formulées à propos de la maladie de Biermer. Le seul problème concerne celui des

Le seul problème concerne celui des myélodysplasies. Aucun traitement n’est régulièrement efficace. Les transfusions de sang déleucocyté et phénotypé sont donc indispensables à partir du moment où l’hémoglobine passe au-dessous de 8 g/100 mL, ou si cette anémie est cliniquement mal tolérée.

Il est parfois constaté une efficacité de l’administration d’EPO si les taux endogènes sont inférieurs à 500 UI/L. Les androgènes sont rarement efficaces. Ces maladies étant assimilables à des leucémies aiguës, des protocoles expérimentaux de chimiothérapie sont en cours d’éva-

luation.

Points Forts à retenir

• Le diagnostic de maladie de Biermer ne peut se faire que sur une association d’anomalies :

cliniques, gastriques, hématologiques, dysimmunitaires, et isotopiques (malabsorption de la vitamine B12).

• Un traitement de maladie de Biermer ne doit jamais être arrêté.

• Les dosages de la vitamine B12 et de l’acide folique doivent être effectués avant toute thérapeutique.

• L’interrogatoire est fondamental : alimentation et mode de vie, médicaments, alcool, troubles digestifs.

• Le test thérapeutique par la vitamine B12 ne mérite pas ce qualificatif dans la maladie de Biermer.

• L’analyse cytologique des anomalies de l’hémogramme et du myélogramme est un moment essentiel du diagnostic.

• Un alcoolique anémique a une complication de sa maladie : dénutrition, cirrhose.

Hématologie B 315

Coagulation intravasculaire disséminée

Étiologie et diagnostic

PR Gérard POTRON

Laboratoire central d’hématologie, hôpital Robert-Debré, 51092 Reims Cedex.

Points Forts à comprendre

• La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) peut être définie comme un syndrome acquis caractérisé par l’activation intravasculaire de la coagulation et apparaissant dans de nombreuses pathologies : septicémies, traumatismes, brûlures, prééclampsie, cancers.

• Cela entraîne une symptomatologie très variée dans une gamme très large de gravité, accompagnée également de tableaux biologiques variés et donc de diagnostics difficiles pourtant importants avant d’engager une thérapeutique adaptée. Celle-ci doit surtout tenter d’empêcher l’extension du mécanisme physiopathologique à l’origine de la coagulation intravasculaire disséminée et donc avant tout maîtriser la pathologie déclenchante.

• La terminologie utilisée dans cette pathologie est confuse. Coagulation intravasculaire disséminée et syndrome de réponse inflammatoire systématique (SIRS) décrivent des conditions physiopathologiques voisines tandis que le syndrome de déficit multiple des organes (MODS) décrit le résultat de ce processus.

Aspects physiopathologiques

Leur connaissance est indispensable pour formuler un diagnostic adapté et surtout adopter un traitement efficace (figure). Les coagulations intravasculaires disséminées sont caractérisées par un déséquilibre entre une activation systémique de l’hémostase et un défaut ou un déborde- ment des systèmes inhibiteurs de ce système à l’origine de dépôts de fibrine dans la microcirculation entraînant un déficit fonctionnel de certains organes. Dans beaucoup de maladies, l’activation de la coagulation plasmatique est indirecte. Ainsi, dans les septicémies, c’est surtout l’endotoxine libérée par les bactéries qui

active les monocytes et, sans doute, les cellules endo- théliales déclenchant la production de facteur tissulaire par ces cellules et activant la voie extrinsèque de la coagulation. La thrombine (facteur IIa) se forme, elle active à son tour les plaquettes. Dans la pathologie gynécologique, c’est parfois le passage du liquide amniotique dans la circulation qui peut activer la coa- gulation. Lors d’hémolyse aiguë, c’est la présence de membranes érythrocytaires associées au contenu érythrocytaire qui agit (tableau I).

TABLEAU I

Activateurs de l’hémostase dans les coagulations intravasculaires disséminées

Endotoxine : monocytes et endothélium, libérant des cytokines

Hémolyse (membranes + contenu) : hémostase

Liquide amniotique : fibrinolyse et coagulation

Enzymes (pancréatites) : coagulation, plaquettes

Fragments cellulaires (écrasement – ischémies) :

hémostase

Simultanément, les systèmes inhibiteurs physiologiques se trouvent amoindris. L’endotoxine, beaucoup de cytokines produites par la réaction inflammatoire leucocytaire inhibent la production endothéliale de thrombomoduline empêchant l’activation du système protéines C et S. L’antithrombine est « consommée » par sa participation rapide à l’inhibition des différentes enzymes de la coagulation mais également dégradée par les enzymes des leucocytes engagés dans la réponse inflammatoire. La production massive de cytokines en particulier d’origine leucocytaire (interleukine 6 [IL-6], tumour necrosis factor [TNF], IL-1) entraîne une réaction inflammatoire systémique.

COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSÉMINÉE

La participation de la fibrinolyse est complexe : expéri- mentalement, on observe généralement une fibrinolyse précoce puis rapidement une inhibition de cette fibrinolyse par libération endothéliale de plasminogen activator inhibitor, PAI-1 empêchant l’activation de plasminogène. En clinique, une hyperfibrinolyse apparaît souvent due soit au phénomène déclenchant (liquide amniotique) conséquence de l’activation de la coagulation, soit à la participation cellulaire de la réponse inflammatoire. L’activation de la coagulation entraîne des dépôts de fibrine plus ou moins étendus dans toute la microcircu- lation mais plus volontiers dans certains organes cibles comme les reins, le foie, les poumons, le cerveau dont le fonctionnement est gravement altéré. Cette activation de la coagulation entraîne par ailleurs un risque d’apparition associée de thromboses dans les grosses veines (tableau II).

TABLEAU II

 

Conséquences de l’activation de l’hémostase

Diminution par consommation de :

facteurs de coagulation

plaquettes

inhibiteurs (anti-thrombine)

Inhibition des inhibiteurs (cytokines)

thrombomoduline + protéines C et S

Activation de fibrinolyse

réduction de fibrinogène

produits de dégradation inhibant l’hémostase

Thrombus dans la microcirculation

déficit de synthèse hépatique

L’activation de la coagulation transforme et donc consomme des facteurs de la coagulation (d’où le terme parfois donné à ces syndromes de « coagulopathie par consommation ») qui n’est pas compensée par une synthèse hépatique déficiente. La formation de thrombine active les plaquettes entraînant une thrombopénie. Si une hyperfibrinolyse apparaît, du fibrinogène est dégradé comme d’ailleurs les facteurs labiles V et VIII. Le tout explique l’apparition d’un syndrome hémorragique. Cette activation pathologique de l’hémostase est donc toujours secondaire à différentes maladies. Intervenir sur l’hémostase peut être utile mais beaucoup moins que de traiter la cause déclenchante voire, dans une pathologie donnée, d’en faire la prévention. C’est ce qui explique que les dramatiques tableaux des descriptions des années 1960 ont presque totalement disparu.

Pathologie déclenchante Activation Inflammation aiguë monocytes + cytokines
Pathologie déclenchante
Activation
Inflammation aiguë
monocytes
+ cytokines
Activation Inflammation aiguë monocytes + cytokines ± endothélium Activation de Déficit PAI-1 la

± endothélium

Activation de Déficit PAI-1 la coagulation des systèmes + déficit + plaquettes inhibiteurs de fibrinolyse
Activation de
Déficit
PAI-1
la coagulation
des systèmes
+ déficit
+ plaquettes
inhibiteurs
de fibrinolyse
Formation de fibrine
Réponse
fibrinolytique
insuffisante
Consommation
Activation
de la
+
fibrinolyse
Dépôts
de fibrine
dans la micro-
circulation
Dégradation
des facteurs
de coagulation
et plaquettes
Défauts
de fonction
d’organes
Hémorragies
cibles
Défauts de fonction d’organes Hémorragies cibles Schéma physiopathologique des coagulations intra-

Schéma physiopathologique des coagulations intra-

vasculaires disséminées.

Ces progrès ne doivent pas faire négliger ces phéno- mènes car une aggravation brutale due à un geste théra- peutique mal adapté peut brutalement déséquilibrer une forme chronique.

Étiologie

Les infections bactériennes sont les plus souvent en cause mais virus et parasites peuvent intervenir. La production de cytokines joue un rôle physiopatho- logique et aggrave le pronostic clinique. Les traumatismes agissent par passage du matériel tissulaire dans la circulation surtout si les cellules sont riches en facteur tissulaire comme par exemple le cerveau.

TABLEAU III

Maladies pouvant entraîner une coagulation intravasculaire disséminée

Formes aiguës

Formes chroniques

Médecine

 

Septicémies

Cancers

Allergies

Vascularites

Coups de chaleur

Cirrhose hépatique

Transplantation

Syndrome de détresse

Hépatite fulminante

respiratoire de l’adulte