11.

Trabajo realizado por un grupo de mdicos investigadores de un hospital de

China
OBJETIVO:
Explorar el efecto de la denervacin simptica renal sobre el sistema renina -
angiotensina-aldosterona y la reduccin de la presin arterial en pacientes con
hipertensin resistente a tratamiento.
MTODOS:
Diez pacientes con hipertensin resistente se revisaron de forma retrospectiva de
junio 2011 a diciembre 2011, de los cuales 10 pacientes fueron seleccionados para la
denervacin simptica renal.
RESULTADOS:
1) La presin arterial despus de denervacin renal simptica disminuy
significativamente a la semana entre 9.1 y 22.8 mm de Hg, al mes entre 14.7 y 34.8 mm
de Hg, a los 3 meses entre 20.7 y 42.6/mm de Hg y a los 6 meses entre 21.6 y 43.2/mm
de Hg.
2) Los niveles de renina, angiotensina II y aldosterona disminuyeron 1,11 0,89
ng/ml, 17,06 13,82 ng/l y 404,5 285,8 ng/l, respectivamente, y la frecuencia cardaca
se redujo en 5,1 latidos promedio por minuto.
3) El grosor de las paredes del ventrculo izquierdo disminuyeron.
4) La diuresis mejor y niveles de sodio en la sangre disminuyeron.
Preguntas
a) Haga un esquema de anatomo-metablico de la sntesis de los
diferentes pptidos del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAS).

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)
Los componentes principales que forman este sistema son: la renina, el
angiotensingeno, la enzima convertidora de angiotensina tipo 1 (ECA 1), la Ang I y II, los
receptores de siete dominios transmembranales AT1 y AT2 y la aldosterona.
El SRAA se dispara con una disminucin en la tensin arterial, detectada
mediante barorreceptores presentes en el arco artico y en el seno carotdeo, que
producen una activacin del sistema simptico, se estimula a la Renina una aspartil
proteasa que es secretada por las clulas granulares del aparato yuxtaglomerular,
localizadas en la arteria aferente, esta enzima cataliza la conversin del angiotensingeno
de 452 aminocidos, de la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el hgado.
Cuando la renina interacta con el angiotensingeno rompe el enlace existente
entre Leu
10
y Val
11
, y lo transforma en el decapptido (protena secretada en el hgado)
angiotensina I, seguidamente por accin de la enzima convertidora de angiotensina (ECA,
secretada por las clulas endoteliales de los pulmones fundamentalmente, y de los
riones) es una dipeptidil-carboxipeptidasa que utiliza Zn
2+
y Cl
-
como cofactores, e
hidroliza el decapptido en el terminal His
9
-Leu
10
.
Posteriormente, la Ang I es transformada en Angiotensina II (Ang II) un
octapptido, la Ang II tiene una vida media biolgica en la circulacin que va de 15 a 60
segundos y constituye el producto final con mayor actividad biolgica del SRA. La Ang II
acta en el msculo liso vascular, se considera un agente muy potente que aumenta la
presin sangunea inclusive ms que la noradrenalina. La Ang II acta en la zona
glomerulosa de la corteza suprarrenal estimulando la biosntesis y secrecin de
aldosterona: es una hormona esteroidea de la familia de los mineralcorticoides, producida
por la seccin externa de la zona glomerular de la corteza adrenal en la glndula
suprarrenal, la cual va a actuar en los tbulos distales del rin y va a promover la
reabsorcin de sodio y agua, aumentando as el volumen plasmtico que incrementa la
funcin arterial y en el tbulo proximal incrementando la reabsorcin de sodio e
inhibiendo la secrecin de renina, y en el sistema nervioso en donde estimula la ingestin
de agua y aumenta la secrecin de vasopresina de la neurohipofisis.
Por otra parte, la degradacin de la Ang II por aminopeptidasas lleva a la
formacin de la angiotensina III y angiotensina IV (Ang III y Ang IV, respectivamente) cuya
actividad biolgica es poco conocida. Ademas la Ang II es un pptido excitador del
simptico con efectos en diferentes focos que incluyen el hipotlamo y el bulbo, la mdula
espinal, los ganglios simpticos, y las terminaciones nerviosas. Por otro lado, La ECA
acta a su vez sobre la bradiquinina, un pptido fisiolgico y farmacolgicamente activo
que est formado por nueve aminocidos, causa vasodilatacin por medio de la secrecin
de prostaciclinas, xido ntrico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio.

Esta pgina fue modificada por ltima vez el 20 may 2014, a las
21:23.http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_renina_angiotensina_aldosterona
Rosa Ma Barrn. Renina angiotensina.
http://es.slideshare.net/RosaMaBarrn/renina-angiotensina. Apr 06, 2011


b) Indique los receptores y los mecanismos de transduccin
sobre los cuales acta angiotensina II.
RECEPTORES MEMBRANALES
PARA LA ANGIOTENSINA II

En la actualidad se considera que las mltiples acciones de la Ang II, tanto a nivel
circulatorio (SRA) como a nivel de los tejidos (SLGAII), son mediadas por dos subtipos
principales de receptores: el receptor AT1 y el receptor AT2 (4). Ambos receptores
pertenecen a la familia de receptores con siete dominios transmembranales y comparten
aproximadamente el 30 % de su secuencia de aminocidos (5).
Adems de stos, existen otros dos receptores membranales para la Ang II: el
receptor AT3 y el receptor AT4 tambin denominados receptores atpicos, los cuales son
capaces de unir a la Ang II, y a sus productos: la Ang III y la Ang IV. En la tabla 1 se
muestra de forma comparativa las caractersticas generales de estos cuatro receptores.
Receptor AT1
En los humanos, el receptor AT1 presenta una estructura mostrando los 7
dominios transmembrana
Presente en riones, SNC, sistema nervioso perifrico, sistema cardiovascular
(arterias y corazn), adipocitos, pulmones y ovarios.
Es codificado por un solo gen ubicado en el brazo q, banda 22 del cromosoma 3,
mientras que en los ratones se conocen 2 genes localizados en los cromosomas 17 y 2
que dan origen a dos formas del receptor AT1 conocidas como receptor AT1a y receptor
AT1b respectivamente, con ms de 95% de similitud en su secuencia de aminocidos. La
distribucin del receptor AT1 ha sido estudiada extensamente, reconocindose en la
actualidad en la mayora de los tejidos en humanos, primates y roedores, siendo adems
el tipo predominante en los adultos.
Se caracteriza por acoplarse a protenas Gq, esto le permite activar fosfolipasas
como la A, la D, y la C. Esta ltima, la fosfolipasa C genera que sta hidrolice al fosfatidil
inositol difosfato (PIP2) en el interior de la membrana celular, as se liberan dos segundos
mensajeros, el inositol 1, 4, 5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol. Mientras el IP3 es volcado
al citosol estimula el aumento de calcio intracelular (por entrada desde el exterior
mediante canales y por liberacin desde el Retculo sarcoplasmtico), El IP3 se une a
canal de Ca+ dependiente de ligando en el retculo Ca+ se libera y se une a calmodulina
y este complejo calcio-calmadulina activa a la kinasa de la cadena ligera de miosina
favoreciendo la interaccion actina-miosina y se produce la contraccion de la musculatura
lisa de arteriolas eferentes y se produce vasoconstriccin.
Asi mismo el DAG activar las quinasas para que estas a su vez fosforilen a las
protenas contrctiles de las clulas. El DAG y Ca+ se unen a PKC y la activan esta
fosforila al inbidor 1 activndolo y permitiendo la inhibicin de las fosfatasas y a su vez
fosforila a Ras lo que favorece la ruta de mapkinasa y por lo tanto la via mitogenica y de
proliferacin celular.
Asi pues el AT1 media que se fosforile diferentes protenas que participan en
acciones tales como: la contraccin de msculo liso y la secrecin de aldosterona, as
como el crecimiento y la proliferacin celular (6).
De esta forma el receptor AT1 es el encargado de mediar la mayora de las
acciones conocidas de la Ang II como son la vasoconstriccin y el incremento en la
proliferacin celular.
Otra caracterstica del receptor AT1 es que al unir Ang II se produce una
fosforilacin importante de sus residuos de serina en el extremo carboxilo terminal, lo cual
conlleva al reclutamiento de un grupo de protenas denominadas arrestinas, permitiendo
la endocitosis del complejo Ang II-receptor
AT1 dentro de vesculas recubiertas con clatrina y la desensibilizacin del
sistema. Una vez que el receptor AT1 es internalizado, puede ser degradado o
desfosforilado y reciclado hacia la superficie celular, cabe aclarar que lo anterior no
sucede con el receptor AT2
La consecuencia final del incremento de angiotensina II y su unin al
receptor es un aumento intracelular de la concentracin de calcio y una mayor
contractilidad de las fibras citoesquelticas. Todo ello a nivel cardiovacular aumenta la
contractilidad y la frecuencia cardaca (inotropa y cronotropa positivas) y aumenta el tono
arterio-venoso. En la capa glomerular de la corteza adrenal, se aumenta la sntesis de
aldosterona. Adems, la actividad del receptor induce la expresin de varios genes
encargados de la sntesis protica y de ADN, esta va nuclear sera la responsable del
estmulo de proliferacin y diferenciacin celular observado tras perfusiones de
angiotensina II. Por ltimo, la angiotensina II activa a la fosfolipasa A2, responsable de
sintetizar el cido araquidnico desde fosfatidilcolina, este cido es el precursor de los
eicosanoides.
Resumen de efectos de la Ang II sobre AT1
Reabsorcin distal de Na
+
por aumento de aldosterona en la corteza adrenal.
Reabsocin proximal de Na
+
.
Activacin del centro de la sed y sntesis de vasopresina a nivel del SNC.
Aumento de la liberacin de noradrenalina en las terminaciones nerviosas del
Sistema Nervioso Vegetativo Simptico.
Vasoconstriccin arterial a nivel vascular.
Promueve la proliferacin y diferenciacin celular.
Genera cido araquidnico, precursor de los eicosanoides.
Activacin de las cascadas de las Mapkinasas.

Receptor AT2
Estructura mostrando los 7 dominios transmembrana.
El gen que codifica al receptor AT2 se encuentra en el cromosoma X, tanto en
humanos como en ratones. El receptor AT2 se expresa de manera predominante durante
la etapa fetal, disminuyendo su expresin de manera considerable al momento del
nacimiento, aunque se sigue detectando en niveles bajos en varios tejidos, por ejemplo:
nervioso, cardaco, y renal.
Cabe mencionar que en la etapa adulta los niveles de expresin de este receptor
se incrementan bajo condiciones de estrs o de dao tisular.
Las vas de sealizacin del receptor AT2 no se conocen del todo, sin embargo
existe evidencia que apoya el acoplamiento del receptor AT2 a protenas G inhibidoras lo
cual provoca la activacin de fosfatasas tanto de serina-treonina como la PP2A, as como
de tirosina como la protena tirosina fosfatasa SHP-1. Este acoplamiento provoca la
desfosforilacin de protenas activadas por el acoplamiento del receptor AT1 con Gq
(AT1-Gq), siendo ste un mecanismo por la cual el receptor AT2, antagoniza las
acciones del receptor AT1. Los efectos fisiolgicos del receptor AT2 son contrarios a los
del receptor AT1, es decir participa en la vasodilatacin y en la inhibicin de la
proliferacin celular, adems interviene en el desarrollo fetal y en la diferenciacin tisular.

Receptores AT3 y AT4
El receptor AT3 no ha sido completamente caracterizado, se ha identificado solo
en una lnea celular de ratn (Neuro-2A). Este receptor tiene alta afinidad por la Ang II,
pero muestra baja afinidad para la Ang III (1).
El receptor AT4 ha sido caracterizado como una aminopeptidasa de membrana
regulada por insulina
(IRAP siglas de su nombre en ingls insulin-regulated membrane
aminopeptidase), que muestra baja afinidad por la Ang II, y se ha reconocido en el tejido
nervioso y renal.
Ni el receptor AT3 ni el receptor AT4 reconocen a los antagonistas especficos
para el receptor AT1 (bifenilimidazoles como el losartn) o para el receptor AT2 (tetra-
hidro-imidazopiridinas como el PD123319) (1, 8). A la fecha la funcin de estos receptores
no se ha establecido.

RECEPTORES "NO AT1 NO AT2"
Evidencia de receptores en el citosol
En 1992 el grupo de Sugiura y colaboradores clonaron una de las protenas
citoslicas de hgado porcino capaz de unir Ang II y a sus anlogos con afinidad similar a
la del receptor membranal
AT1 (9). Sin embargo, los autores no encontraron homologa al comparar la
secuencia de aminocidos con la secuencia descrita para el receptor membranal AT1.
Adems, estas protenas no mostraron afinidad por el losartn o el EXP655 los cuales son
antagonistas no peptdicos de los receptores membranales AT1 y AT2 respectivamente.
Estos hallazgos sugieren que en el citosol existen protenas de unin para Ang II
con propiedades estructurales y farmacolgicas diferentes a los receptores membranales
AT1 y AT2.
Evidencia de receptores en el ncleo
En 1992, Tang y colaboradores (10) empleando preparados nucleares extrados
de hgado de rata y Ang II marcada con 125I, demostraron la presencia de sitios en el
ncleo que unen Ang II con alta afinidad (Kd 1.4 nM), as como la unin de diferentes
pptidos anlogos de la Ang II. Adems, se observ que un antagonista del receptor AT1
(losartn), bloque y desplaz por completo la unin de la Ang II al receptor nuclear con
una Kd similar a la observada a nivel membranal, lo que sugiere que ambos receptores
comparten propiedades farmacolgicas.
En apoyo a estas observaciones se encuentra la identificacin por medio de
microscopa electrnica y Ang II marcada [125I] de sitios de unin para Ang II en
envolturas nucleares extradas de tejido heptico de rata, unin que era bloqueada por
losartn, mientras que no se afectaba con antagonistas especficos del receptor AT2
(11).
Tambin se ha demostrado la presencia de Ang II en el ncleo de neuronas de
corteza cerebelar de rata, con predominio en la eucromatina transcripcionalmente activa
(12). Por otra parte, Eggena y colaboradores pusieron de manifiesto el papel de la Ang II
como un factor capaz de modificar la conformacin de la cromatina y que se une a
secuencias especficas del ADN, produciendo cambios en la expresin de genes blanco
implicados en la proliferacin celular. En este estudio se observ un incremento en el
ANGIOTENSINA II
Resistencia
perifrica alterada
Funcin renal
alterada
Estructura
cardiovascular alterada
MECANISMOS
Vasoconstriccin
directa.
Aumento de la
actividad simptica.
Efecto directo
para aumentar la
resorcin de Na+ en el
tbulo proximal.
Liberacin de
aldosterona.
Hemodinmic
a renal alterada.
Efectos no
mediados por factores
hemodinmicos.
Efectos
mediados por factores
hemodinamicos.
RESULTADO
Respuesta presora
rpida.
Respu
esta motora lenta.
Hipertrofia y
remodelado vasculares y
cardiacos.
ARN total extrado de ncleos de tejido heptico murino, en respuesta a la Ang II (10-9
mol/L). Tambin se observ que el ARNm especfico tanto REB 25(2): 55-60, 2006
Receptores para la Angiotensina II 59 para renina como para el angiotensingeno se
incrementaron. Estos efectos son inhibidos por el losartn, como por un antagonista no
selectivo de los receptores membranales



http://www.facmed.unam.mx/publicaciones/ampb/numeros/2006/02/f_55_
AngiotensinaII.pdf
http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_la_angiotensina

c) Investigue y/o razone por qu la denervacin simptica renal
disminuye la actividad del SRAS. la respuesta de la C es lo que est en
cursivo
La hipertensin arterial (HTA) es un importante factor de riesgo de enfermedad
coronaria y cerebrovascular y de insuficiencia cardiaca y renal. A pesar de los avances en
el diagnstico, tratamiento y conocimiento social de la enfermedad, el mal control de la
presin arterial (PA) es una de las la principales causas de mortalidad, con cerca de 7
millones de muertes al ao.
La hipertensin arterial resistente o refractaria se define como aquella en la que
persisten cifras 140 mm Hg de presin arterial sistlica (PAS) y/o 90 mm Hg de
presin arterial diastlica (PAD) a pesar de un plan teraputico en el que se incluyan
hbitos de vida saludables y tres o ms medicamentos antihipertensivos (incluido un
diurtico) administrados en dosis adecuadas.
Aunque la patognesis de la HTA es multifactorial, hay pruebas inequvocas de la
contribucin del sistema nervioso simptico en su desarrollo y en la aparicin de sus
efectos adversos. Muchas formas de hipertensin tienen un importante componente
neurognico, incluyendo la HTA esencial, la HTA relacionada con la obesidad, la
hipertensin renal, la asociada con apnea obstructiva del sueo y la preeclampsia. En
estas circunstancias, el incremento de la PA se inicia y se mantiene, al menos en parte,
por la activacin simptica.
Actividad simptica renal eferente
La inervacin simptica renal se realiza a travs de una densa red de neuronas
postganglionares. Las fibras simpticas eferentes renales se originan en las regiones
dorsal y lumbar del tronco simptico. Desde all, alcanzan los ganglios paravertebrales
ipsilaterales y contralaterales y los ganglios prevertebrales (mesentrico superior y
celaco). Las fibras postganglionares corren a lo largo de la arteria renal, entran en el hilio
renal, se dividen en pequeos haces y penetran en la corteza y el rea yuxtaglomerular
en paralelo con los vasos sanguneos. La activacin simptica del rin incrementa la
produccin y la tasa de excedente de noradrenalina (spillover), mientras que la
interrupcin de las fibras simpticas produce una marcada disminucin de dicha tasa de
excedente. En la hipertensin esencial se ha observado una elevada tasa de excedente
de noradrenalina, estando tambin relacionada esta elevacin con los daos que
aparecen en rganos diana, como por ejemplo, la hipertrofia de ventrculo izquierdo.
La inervacin del rin por fibras nerviosas simpticas, exclusivamente
noradrenrgicas, produce varios efectos. En primer lugar, la liberacin de noradenalina
estimula los 1-adrenorreceptores postsinpticos localizados en la membrana de las
clulas epiteliales de los tbulos renales produciendoun incremento de la actividad de la
bomba de sodio y con ello del transporte transepitelial de este in. En segundo lugar, la
activacin de 1-adrenorreceptores de las clulas yuxtaglomerulares libera renina,
produciendo un aumento de la reabsorcin tubular de sodio. Por ltimo, la
activacinsimptica renal produce contraccin del msculo liso de la vasculatura
preglomerular, disminuyendo el flujo renal y la tasa de filtracin glomerular. La liberacin
de renina contribuye adems a la hipertensin mediante la produccin de angiotensina II y
de aldosterona, con sus mltiples efectos hipertensos.
Actividad simptica renal Aferente:
Los nervios simpticos renales aferentes se originan fundamentalmente dela
pared de la pelvis renal, en donde existen dos tipos de receptores: mecanorreceptores
localizados en su pared y que responden a incrementos de presin arteriales, venosos o
ureteropelvicos y quimiorreceptores del intersticio renal, sensibles a cambios en la
concentracin inica y osmolar y a la isquemia o la oclusin arterial. Los riones se
comunican con estructuras del sistema nervioso central a travs de nervios aferentes
sensoriales, que con origen en la pared de la pelvis renal, corren a lo largo de la arteria
renal hasta llegar al ganglio de la raz dorsal ipsilateral. Patologa renal, como la isquemia
o la hipoxia, se traduce en un aumento de la actividad renal aferente, la cual contribuye
directamente a la hipertensin sistmica mediante la modulacin de la actividad simptica
del sistema nervioso y favoreciendo la liberacin de vasopresina y oxitocina de la
neurohipfisis.
La inervacin simptica estimula la arteriola aferente, disminuyendo el flujo por
la arteriola eferente del glomrulo renal produciendo una volemia que hace que
aumenta la produccin de renina por la celular yuxtaglomerular renales.
Con la denervacin no se estimula la arteriola eferente no se dismuniye el
flujo por la arteriola eferente por la no se presenta la volemia y la actividad de las
sras se dismunuye pero se reduce la produccin de renina en el glomrulo renal.

https://www.sergas.es/Docs/Avalia-t/avalia-t201208DenervacionRenal.pdf