LOS SISTEMAS DE LIBERACIN MODIFICADA DE FRMACOS

En el diseo de los sistemas de liberacin modificada se utilizan diferentes estrategias dirigidas a

optimizar la seguridad y eficacia de los tratamientos farmacoteraputicos, simplificando la posologa y/o
disminuyendo los efectos adversos que puede presentar la terapia convencional.
La patente de Israel Lipowski publicada en 1940 puede ser considerada como el trabajo ms antiguo en el
rea de las formas farmacuticas de liberacin modificada de frmacos (FLM) (Lipowski, 1940). En la
misma, se desarroll un mtodo para obtener pellets recubiertos para liberacin retardada de frmacos.
Desde entonces, se ha adquirido experiencia en el rea, que se evidencia en las numerosas estrategias
que se conocen para optimizar los niveles de frmaco en el organismo (Chang y Robinson, 1990) y en la
disponibilidad de medicamentos basados en estas estrategias aprobados para el tratamiento de
diferentes enfermedades (Anmat, 2010, USP 30, 2007).
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP 30, 2007) describe a las FLM como: aquellas en las cuales
se eligen las caractersticas de la liberacin en el curso del tiempo y/o en la localizacin para lograr
objetivos teraputicos o de conveniencia que no ofrecen las formas farmacuticas convencionales.
La ubicacin espacial se relaciona con la orientacin del frmaco hacia un rgano o tejido especfico,
mientras que el suministro temporal hace referencia al control de la velocidad con la que se hace llegar al
tejido blanco. En otras palabras, una forma farmacutica convencional, por ejemplo, una cpsula de
gelatina rgida o un comprimido, al ser ingeridos, liberan el principio activo en el tracto gastrointestinal en
un tiempo corto. Si se cambia la velocidad, el lugar o el momento de liberacin del frmaco una vez
administrada la forma farmacutica, para lograr ventajas teraputicas o comodidad en la administracin,
entonces nos encontramos ante una FLM (Lastres Garca, 2002).
La misma terminologa es utilizada por la Unin Europea, en tanto que la agencia sanitaria de Estados
Unidos, la Food and Drug Administration, utiliza el trmino "liberacin controlada" para referirse a las
FLM.
Las FLM se diferencian en aquellas de liberacin extendida y otras de liberacin retardada (Ansel et al.,
2005, USP 30, 2007).
- Formas farmacuticas de liberacin extendida o prolongada: La USP 30 las define como: una
forma que permite al menos una reduccin a la mitad en la frecuencia de administracin respecto de las
formas farmacuticas convencionales.
Permiten una reduccin en la frecuencia, disminuyendo la velocidad de liberacin del frmaco o el tiempo
de trnsito de la forma farmacutica a travs del tracto gastrointestinal. Son diseadas para alcanzar y
mantener en el tiempo niveles ptimos del principio activo sanguneos o tisulares.
- Formas farmacuticas de liberacin retardada. USP 30 las define de la siguiente manera: forma
farmacutica que libera los principios activos a un determinado tiempo que es diferente al de aquellas que
lo liberan inmediatamente despus de la administracin.
La demora puede estar basada en el tiempo o en la influencia de las condiciones del entorno, como por
ejemplo: el pH gastrointestinal, la presencia de enzimas, etc. Generalmente, son cpsulas, comprimidos o
sistemas particulados con recubrimiento entrico, diseados para pasar inalterados por el estmago y
luego liberar el principio activo en el tracto intestinal.
Adems, se puede considerar un tercer tipo de FLM:
- Formas farmacuticas de liberacin sitio especfica: Son las formas farmacuticas donde el frmaco
es dirigido a una determinada localizacin biolgica (Chiao y Robinson, 1998).
La investigacin en Tecnologa Farmacutica tambin contempla la posibilidad de dirigir al principio activo
hacia el tejido u rgano diana, evitando la indiscriminada distribucin tisular que sufren los frmacos en
una terapia sistmica convencional. Esta distribucin no selectiva es responsable de provocar efectos
colaterales adversos.
Una de las estrategias propuestas para conseguir vectorizar al frmaco y dirigirlo hacia el tejido, rgano o
incluso clula diana, es el empleo de transportadores de frmacos, es decir, el uso de determinadas
sustancias (excipientes) que lleven directamente el principio activo al lugar de accin de forma selectiva y
mayoritaria (Sue Negre, 2002).
Entre los numerosos sistemas transportadores investigados actualmente, los que suscitan mayor inters
son los liposomas, nanoesferas y nanocpsulas (Crommelin y Schreier, 1994, Kreuter, 1994, Mainardes y
Silva, 2004, Kaparissides et al., 2006).
Las ventajas y desventajas teraputicas de las FLM respecto de las formas farmacuticas
convencionales estn muy bien documentadas en la literatura farmacutica y se resumen en la tabla 1
(Chang y Robinson, 1990, Collet y Moreton, 2002, Berrozpe y Ferrer, 1997).
Tabla 1: Potenciales ventajas y limitaciones de los sistemas de liberacin modificada de
frmacos.
Ventajas Desventajas
Reduccin de las fluctuaciones del nivel
de frmaco en sangre
Prdida de flexibilidad para ajustar la dosis
Reduccin en la dosis y la frecuencia de
administracin
Riesgo de liberar una dosis alta de frmaco en
forma inmediata por una falla del sistema
Mejora la adherencia de los pacientes al
tratamiento (relacionado a la comodidad)
Riesgo de acumulacin
Reduccin de los efectos adversos
Posible mejora en la selectividad de la actividad
farmacolgica

Efecto teraputico prolongado
Se disponen de FLM para las diferentes vas de suministro, pero las destinadas a la va oral son las ms
estudiadas (Colombo et al., 2009, Kshirsagar, 2000, Rathbone et al., 2007, Sez et al., 2003).
Existen diferentes criterios para clasificarlas segn la va de suministro, el mecanismo de liberacin o de
acuerdo con el sistema tecnolgico utilizado (Laza Loaces et al., 2001). Segn este ltimo criterio, los
principales sistemas pueden dividirse en: monolticos o matriciales, sistemas reservorio o controlados por
membranas, de bomba osmtica y de intercambio inico. A continuacin se describen sus principales
caractersticas:
a. Sistemas monolticos o matriciales
En los sistemas matriciales el frmaco se encuentra disperso homogneamente en una matriz polimrica
(Sez et al., 2004, Varma et al., 2004). Pueden dividirse en dos grupos segn la naturaleza del polmero
que forma parte de la matriz (Collet y Moreton, 2002): matrices coloidales hidroflicas y matrices
lipdicas/polimricas insolubles.
a.i- Matrices coloidales hidroflicas: son aquellas en las que el frmaco se encuentra disperso en una
matriz polimrica soluble.
En contacto con el agua los componentes hidroflicos (derivados de celulosa, alcohol polivinilico, gelatina,
goma xantan, carbomer, etc.) se hinchan y forman una capa hidratada (hidrogel).
A partir de su formacin, la capa hidrogel controla la difusin de agua hacia el interior y la difusin del
frmaco, que previamente debe mojarse y disolverse, hacia el exterior de la matriz. Paralelamente, la
zona ms externa de la capa hidrogel puede erosionarse y la velocidad de erosin depende de la
naturaleza del polmero.
Por lo tanto, la velocidad de liberacin del frmaco desde estos sistemas es controlada por los procesos
de difusin y erosin y puede modularse, por ejemplo, mediante una seleccin adecuada de mezcla de
polmeros.
a.ii- Matrices lipdicas y matrices polimricas insolubles: stas se caracterizan por estar constituidas por
un esqueleto poroso inerte e insoluble (grasas, ceras, polmeros insolubles) que lleva incorporado el
principio activo y -si es necesario- sustancias solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio) que al
disolverse, forman canales dentro de la matriz.
El principio activo se libera por difusin a travs de la malla de capilares formados entre las partculas del
polmero. La liberacin del frmaco puede ser modificada por cambios en la porosidad y tortuosidad de la
matriz. Se puede mencionar como ejemplos de materiales que se utilizan para el desarrollo de estos
sistemas a: cetilmetacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno, carnauba, triestearato de glicerilo. Una
descripcin ms detallada de los sistemas matriciales puede encontrarse en la referencia: Varma et al.,
2004.

Comprimido de liberacin prolongada de atenolol (At). Perfiles de liberacin de
atenolol en medio intestinal simulado desde comprimidos matriciales conteniendo
diferentes cantidades de carboximetilcelulosa



Comprimido de liberacin prolongada de tipo matricial. Foto del comprimido
hidratado entre dos capas de vidrio: se observa el ncleo seco y la capa gel que
modula la entrada de agua a la formulacin y la salida de frmaco hacia el medio de
disolucin.

b. Sistemas reservorio o de liberacin controlada por una membrana.
La parte del sistema que modifica la velocidad de liberacin es una membrana a travs de la cual el
frmaco puede difundir (Berrozpe y Ferrer, 1997, Harris y Ghebre-Sellassie, 1997). Esta membrana debe
volverse permeable para permitir la salida del frmaco por ejemplo, por hidratacin con fluidos del tracto
gastrointestinal.
Cabe aclarar que las membranas polimricas no estn diseadas para hincharse ni erosionarse. Para los
FLM para la va oral, por ejemplo, el proceso de liberacin sigue las siguientes etapas: (1) el jugo gstrico
o intestinal permea a travs de la cubierta hacia el interior; (2) el principio activo se disuelve y, si existe
una cantidad suficiente, se alcanza la concentracin de saturacin; (3) el principio activo disuelto difunde
a travs de la cubierta hacia el exterior; (4) mientras permanece la concentracin a saturacin del
principio activo, su velocidad de liberacin es constante (cintica de orden cero), posteriormente, la
velocidad de liberacin decrece exponencialmente (cintica de orden 1). Bsicamente, el agua entra y el
frmaco sale.
El espesor y el tipo de material que constituye la membrana afecta la velocidad a la cual los fluidos
biolgicos son capaces de penetrar en el sistema. Los materiales que suelen utilizarse para la elaboracin
de la cubierta son principalmente, polmeros como etilcelulosa, metilcelulosa, polivinilacetato,
polimetilmetacrilatos, carboximetilcelulosa sdica, polietileno y diferentes ceras (Chang y Robinson,
1990). Se han publicado revisiones sobre estos sistemas por Harris y Ghebre-Sellasie (1997) y Porter
(1997).
c. Sistemas de bomba osmtica
El sistema de bomba osmtica est compuesto por un ncleo rodeado de una membrana semipermeable
que tiene un orificio de 0,4 mm de dimetro. Su ncleo consta de dos capas, una conteniendo el frmaco
y otra conteniendo el agente polimrico osmtico (Ansel et al., 2005).
El sistema opera bajo el principio de presin osmtica. Cuando se suministra, la membrana
semipermeable permite la entrada de agua, disolviendo o suspendiendo el frmaco que est en el interior.
A medida que ingresa mayor cantidad de agua, la presin en la capa osmtica aumenta y sta fuerza o
bombea la solucin (suspensin) del principio activo hacia el exterior del sistema a travs del orificio. En
resumen, se requiere slo un proceso, el de entrada de agua (Sez et al., 2004). La velocidad de
liberacin del frmaco puede alterarse por cambio del rea superficial, ancho o composicin de la
membrana y/o cambio del dimetro del orificio. Generalmente se utilizan como materiales de membrana:
alcohol polivinilico, poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa, cloruro de polivinilo.
d. Sistemas de intercambio inico
Los resinatos obtenidos por intercambio contrain-frmaco a partir de resinas de intercambio inico
aninicas o catinicas pueden ser comprimidos, recubiertos, encapsulados, combinados con otros
polmeros o suspendidos en un vehculo acuoso (Zerquera et al., 2000). La liberacin de los frmacos a
partir de estos sistemas requiere la presencia de iones en solucin. Por esta razn, no se pueden utilizar
para administraciones transdrmica, tica u oftlmica debido a la escasa cantidad de iones presentes en
estas vas de suminstro. Las vas subcutnea, intramuscular y oral, en cambio, son las ms apropiadas
para el suministro de frmacos mediante este tipo de sistemas.
Se sabe que un aumento en el grado de entrecruzamiento de la resina reduce la capacidad de
hinchamiento del complejo resina-frmaco lo que lleva a una disminucin de la velocidad de disolucin del
frmaco contenido en dicho sistema. Otros factores que influyen en la velocidad de disolucin del frmaco
son el tamao de partcula de las resinas, las interacciones hidrofbicas y la afinidad del frmaco por la
resina.