tructura de defensa vital, separando los delicados rganos y tejidos internos del medio externo potencialmente hostil. Funcin protectora: desgaste, reparacin La epidermis responde localmen- te al desgaste produciendo ms que- ratina para hacer frente a las nece- sidades de friccin. La respuesta a las heridas es tambin local. Cuan- do ha sido posible prever estas ne- cesidades, tales respuestas han quedado hasta un cierto grado inte- gradas estructuralmente, en lo que se ha llamado funci6n queratopo- y tica, que consiste en reacciones qumicas ininterrumpidas donde se transforman las protenas del cito- plasma en queratina. Ese es el caso, por ejemplo, de la queratina gruesa de la epidermis de las palmas de las manos y las plantas de los pies, la rpida renovacin de la epidermis bucal y la pronta cicatrizacin de las heridas. La solucin de los mamfe- ros al problema d~1 desgaste y la La piel es la cubierta externa que separa el cuerpo del medio ambiente, acta como un buffer y provee al orga- nismo de una serie de funciones. Su gran importancia se pone de manifies- to por la elevada mortalidad en relacin a la prdida cutnea extensa por que- maduras. Entre sus funciones la piel debe proteger contra traumas, pene- tracin de microbios, agentes txicos, radiaciones electromagnticas, fluctua- ciones de temperatura y prdida de fluidos, adems del importante papel de comunicacin con otros organismos a travs de la belleza. . Entre sus funciones: a) Funcin protectora: Desgaste-re- paracin Funcin queratopoytica Impermeabilidad Equilibrio hidroelectroltico Contra la invasin de microorga- nismos Termorreguladora b) Funcin melanoctica c) Funci~ inmunolgica d) Funcin de comunicacin e) Funcin endocrina 9 DI: Antonio Jos Rondn Lago Dra. Margarita Oliver Fisiologa de la Piel reparacin ha sido el reemplazo continuo, en vez de la solucin de la muda peridica de los reptiles. Una vez adoptada esta solucin, el re- sultado es que la capa exterior de clulas sometidas a la friccin tiene que proporcionar tambin la impe- netrabilidad necesaria; as se expli- ca la curiosa estructura y las propie- dades del estrato crneo (1 }. Otra consecuencia ms de esta solucin se manifiesta en el reempla- zo evolutivo del pelo por glndulas sudorparas, cuyos conductos tienen que permanecer expeditos al atrave- sar una capa de corneocitos que se mueve hacia afuera y que es poten- cialmentecolapsable. Shuster (1} con- sidera que esto se logr al crearse conductos terminales en forma de espiral y, por tanto, menos compri- mible ya travs del mantenimiento de sodio en el sudor en cantidad suficien- te para impedir la oclusin por maceracin que se producira con agua sin electrolitos. . La solucin evolutiva a estos re- quisitos ha sido dejar las propieda- des mecnicas a cargo de una der- mis relativamente inerte y el resto a una epidermis muy activa. Un rasgo notable de la dermis es su capacidad para iniciar o facilitar procesos biolgicos que afectan a la epidermis. As, experimentos de recombinacin indican que la der- mis puede impulsar el desarrollo de caractersticas de la piel tales como la especificidad de lugar; asimismo un pequeo fragmento de dermis especializada es indispensable para iniciar el crecimiento de un nuevo folculo. De igual modo, la observa- cin de que la psoriasis no recidiva en las zonas donantes de injertos de piel ha conducido al desarrollo del tratamiento quirrgico, y lo que es ms importante, ha permitido localizar el lugar de la enfermedad, que puede verse ahora como un trastorno de la dermis papilar y la epidermis asociada, '10 que repre- senta un importante avance con- ceptual (1 }. La resistencia y la elasticidad de la dermis se ha adaptado bien a las necesidades de las diferentes regio- nes del cuerpo, por ejemplo, la flexibi- lidad drmica sobre las articulacio- nes, la resistencia de la piel de la espalda, que no tiene proteccin en la huida ante los predadores, y la delica- deza de la piel periocular. Estas y otras muchas propiedades locales de la piel se han desarrollado gentica- mente. Como ejemplo: .El contenido de colgenode lapiel difiere entre un individuo y otro, pero zonas comparables siempre tienen cantidades comparables de colgeno. .Lamayoradelasglndulassudo- rparas son termorreguladoras, pero las de las palmas de las manos y las plantas de los pies responden sobre todo y con rapi- dez al miedo y al dolor, presumi- blemente porque la queratina h- meda ofrece ventajas de friccin en la lucha (presin con las ma- nos} y la huida (sujecin con los pies}. .La rapidez de crecimiento de las diferentes uas se corresponde con la lnea que une las puntas de los dedos extendidos (mxima en 10 Fisiologa de la Piel el anular y mnima enel pulgary el meique), y si se ponen los dedos en forma de garra se advierte que ello representa un reconocimiento gen tico de la rapidez de desgas- te en un pasado, no muy lejano, pero dependientes en mayor me- dida de factores fsicos. , Impermeabilidad La impenetrabilidad es una pro- piedad fundamental de la piel, sin embargo, la toxicologa y la teraputi- ca invierten esta propiedad para cen- trarse en el estudio de la permeabili- dad o ciencia de la absorcin percut- nea. La principal va y barrera de absorcin es el estrato crneo. El estratocmeo acta como mem- brana limitante en la prevencin de la entrada desustanciasquese encuen- tran en el ambiente. Todas las mol- culas son capaces de difundirse en la piel, pero algunas lo hacen mucho mas rpidamente que otras. El estra- to crneo es una estructura rica en lpidos, en general, mientras mas lipoflica sea una sustancia, mas rpi- damente difundir a travs de la piel. No son bien coriocidos los compo- nentes especficos del estrato crneo responsables de las cual.idades de barrera de difusin de la membrana, pero los lpidos intercelulares deben ser considerados ya que juegan el papel ms importante. Los diferentes estudios indican que las molculas difunden alrededor de las clulas cornificadas ms que a su travs. En teora es posible que las sustancias lo hagan a travs de los orificios perianexiales (glndulas sudorparas, folculos pilosos), sin embargo el pa- pel exacto que estas estructuras jue- gan en permitir la penetracin de materiales a travs del estrato crneo no es bien conocida (2). Existe considerable variacin en la veloci~de penetracin de sus- tancias en diferentes partes del cuer- po. Esta variacin es debida en parte por el diferente grosor del estrato crneo y al tamao de los corneocitos, que es distinto de un lugar a otro. La humedad de las diferentes partes del cuerpo tambin afecta la velocidad de penetracin, un estrato crneo hme- do es una barrera menos eficiente. Tambin se considera que puede haber diferencias, relacionadas con la composicin bioqumica del ce- mento intercelular. La regin inguinal, el rea genital y la regin retroauricular son ms fcilmente penetradas que otras reas del cuerpo; encontraste, la piel del tronco lejana a los sitios de flexln constituyen las reas de pene- tracin mas difciles. Las molculas difunden a travs del estrato crneo pasivamente, no existe ningn transporte activo a tra- vs de la pie~ El proceso de difusin pasiva se produce siguiendo la ley de Fick, (2) en la cual: Flujo = K D LlC 8 Donde K = Coeficiente de parti- cin (describe la facilidad con la cual una sustancia entra al estrato crneo, es decir, relacin entre la solubi~dad de la sustancia en la piel relativa a su solubilidad en el solvente en el cual es presentada a la piel). D = Constante de difusin, 8= Grosor de la capa crnea, y 1C = Diferencia de concen- tracin de la sustancia a ambos lados 11 !:lSio!oga de la Piel En ciertas enfermedades de lapiel tales como la eritrodermia donde se prodLK;e unaalterack)n en la diferencia- cin epidrmica, con un estrato cr- neo in eficiente y anormal que permite un mayor paso de agua de 10 a 12 veces mayor al normal, pudiendo con- ducir a severa deshidratacin. de la capa crnea. En general se considera que molculas'con peso molecular sobre 500 encuentran dif- cil su difusin a travs del- estrato crneo, pero el tamao no es la nica consideracin. Una serie de causas producirn un aumento en la difusin, como son: a) Alteraciones en la queratinizacin ejemplo: estrato crneo anormal (psoriasis, eritrodermia). b) La oclusin de la superficie de la piel. c) Uso de sustancias queratolticas, como rea, cido saliclico o sol- ventes orgnicos como el dimetil- sulfxido. Un complemento de la impene- trabilidad a prueba de fallas es la capacidad de destoxificar y de gene- rar una respuesta inmune a diver- soscuerposqumicos. No obstante, el sistema citocromo P450 mono- oxigenesa, tambin presente en la epidermis y en la dermis, no es muy activo en comparacin con el de otros tejidos como el heptico. Proteccin contra la invasin de .. mlcroorganlsnws La piel es colonizada por varios microorganismos comensales, los cuales no invaden y no causan enfer- medad, entre estos tenemos: bacte- rias gram positivas ( Propionibacterium acnes), cocos gram positivos (Sta- phylococcus. epidennidis) , levaduras (Pityrosporum ovale) y parsitos ( Demodexfo//iculorum) . La superficie de la piel intacta es hostil a los microbios, y ellos logran penetrar slo cuando la superficie es rota o fisurada debido a lesin o enfer- medad. La secrecin de sebo por las glndulas sebceas en el folculo pilo- so puede proveer del correcto micro- ambiente en el cual microorganismos parasitarios puedan proliferar e inva- dir. Esta observacin explica por qu las estructuras anexiales constituyen la zona ms frecuentemente infecta- da de la piel, sin embargo, tambin es conocido que el sebo y la sudoracin contienen sustancias que inhiben el crecimiento de ciertos microorganis- mos. La piel hmeda es ms fcilmen- te alterada y los microbios crecen ms en este ambiente que en la piel seca. Prdi(!a de agua transepi(lrmica Los tejidos contienen un 74% de agua y la tendencia es de evaporarse hacia el medio ambiente mucho ms seco, esto es impedido por la capa crnea, la cual est compuesta por clulas que se compactan entre s con espacios intercelulares ricos en lpidos. La difusin pasiva de agua des- de la epidermis hacia el ambiente es definida como prdjda transepidr- mica y es equivalente a 0,5 It de agua al da. T ermoestasia El organismo debe enfrentarse a temperaturas externas variables y de- 12 Fisiologa de la Piel sensores corporales para la pro- duccin de calor y los mecanismos de control (3). La piel pierde calor por tres me- canismos: radiacin, conduccin y conveccin, siendo el ms inipor- tante la radiacin. La prdida de calor es directamente proporcional a la diferencia de temperatura entre la piel y el ambiente. Ciertas clulas en la piel tienen una sensibilidad inusual a las tem- peraturas y son llamadas termorre- ceptoras, estn distribuidas en todo el organismo a manera de manchas y desde ,el punto de vista funcional pueden dividirse en dos grupos se- gn respondan a aumento o dismi- nucin de temperaturas. Cambios en el ambiente pueden ser registra- dos por estos termorreceptores de la piel y sus seales inhiben la sudo- racin e inducen escalofros. Sin embargo su influencia es modifica- da por la temperatura central hipo- talmica (3). La regulacin de la temperatura es la funcin primaria de la circula- cin de la piel, su flujo es de 10 a 20 veces el requerido para suplir las necesidades de oxgeno y metabo- litos. Ya que la especificidad y con- ductividad de la sangre al calor es alta, grandes cantidades de calor pueden ser transportadas a la piel y disipadas con slo pequeos cam- bios en la temperatura sangunea. Es importante conocer que la piel no es una estructura uniforme, los vasos que regulan la prdida de calor por radiacin y conveccin estn limitados a la parte distal de las extremidades, las orejas y la- be mantener su temperatura interna constante de 37Q C. En la importante necesidad de resistencia adaptativa al medio am- biente comparndonos con otros mamferos y con las aves, el reempla- zamiento del pelo por las glndulas sudorparas dio al hombre un margen y velocidad de control termorregula- dor mucho mayor: pudo sobrevivir al fro utilizando fuegos, refugios y el pelo de otros animales y resistir al calor sudando. De esta manera, la piel humana evolucion a una funcin termorreguladora en vez de ser sim- plemente aislante. No hay duda de que en ella interviene la grasa subcu- tnea y la relacin inversa de la can- tidad de grasa subcutnea y sudora- cin entre varones y hembras tal vez haya tenido en el pasado una base termorreguladora (1 ). Las temperaturas de los tejidos perifricbs (piel, msculos y tejido subcutneo) son generalmente ms bajas que la temperatura visceral y estn sujetas a fluctuaciones ms amplias. En la piel.la temperatura puede fluctuar entre 20 y 40Q C sin dao. Sin embargo, exposiciones prolongadas en ambientes fros o calurosos (menos de 18 o mayor de 45Q C) estn usualmente asociadas con dolor y lesin. Para lograr la regulacin de la temperatura corporal son emplea- dos dos sistemas diferentes: regu- lacin del comportamiento que en- vuelve la parte consciente del indivi- duo, es decir el uso de la inteligen- cia, que promueva confort trmico y la regulacin fisiolgica, empleando la respuesta involuntaria de los Fisiologa de la Piel Funcin melanoctica La distribucin de la melanina es el determinante ms importante en es- tablecer el color de la piel. La unidad epidrmica melnica es un sistema funcional y estructural compuesto por clulas especializadas dendrticas pro- ductoras de pigmento, los melanoci- tos, los cuales estn asociados a un grupo de queratinocitos que son su- plidos de partculas de pigmento de- nominadas melanosomas por el me- lanocito. Este proceso de secrecin aparentemente nico en biologa en el cual una clula secreta en otra clula es'llamado citocrina (4). En el pelo y la piel de los humanos la coloracin no est determinada por el nmero de melanocitos sino por el nmero y distribucin de los melano- somasy porsu contenido en melanina. La melanina se forma a partir de la tirosina por accin de la enzima tirosinasa, y es depositada en los melanosomas en el melanocito. El color de la piel esta relacionado al nmero de estos melanosomas pre- sentes en los queratinocitos. El ni- vel de pigmentacin melnica en humanos est determ inado por tres factores: gen tico, exposicin solar y por las hormonas pituitarias (hor- mona estimulante de los melanoci- tos (MSH) o (ACTH) ). El color cons- titutivo de la piel es el determinado por la informacin gen tica, es el factor mas importante en la pigmen- tacin racial ( se observa normal- mente en reas no expuestas de la piel). Cuando la piel se expone a la luz o cuando aumentan los niveles de la MSH o ACTH (enfermedad de Addison), el color bsico de la piel aumenta es el llamado color facul- bios, el resto de la piel, aunque capaz de transferir calor pasivamente o a travs de mecanismos de vasodilata- cin no est bajo control simptico. Respuesta al fr(o: Cuando la sangre ms fra que la normal pasa a travs del rea preptica del hipo- tlamo, varios mecanismos de pro- duccin y conservacin de calor son estimulados. El simptico es excita- do lo cual causa vasoconstriccin a nivel de la piel, la cantidad de san- gre caliente del centro hacia la peri- feria es disminuida, de all que dis- minuye la transferencia de calor hacia la superficie del cuerpo. La temperatura de la piel cae cercana a la del aire, de forma que disminu- ye el gradiente de temperatura, dis- minuyendo ms la prdida de calor. El simptico tambin causa secre- cin de epinefrina y norepinefrina por la mdula adrenal, hormonas que aumentan el metabolismo de todas las clulas, aumentando la produccin de calor. Impulsos ini- ciados en el hipotlamo tambin activan el centro de los escalofros, es decir aumentan el tono de todos los msculos. Repuesta al calor: Cuando san- gre ms caliente que lo normal pasa a travs del rea preptica del hipo- tlamo, el centro productor de calor es inhibido y el mecanismo de pro- duccin de calor se vuelve inoperan- te. Cualquier aumento en el meta- bolismo causado por el simptico cesa y el tono muscular disminuye. Los vasos sanguneos en la piel se dilatan, permitiendo que el calor acu- mulado sea perdido rpidamente. Tambin se estimula la sudoracin y la inspiracin. .. 14 Fisiologa de la Piel El papel de la melanina en prote- ger contra la UVA es conocido. Ne- gros y blancos bronceados son me- nos susceptibles al dao act nico cr- nico y agudo que los blancos no bron- ceados. Existe una relacin directa entre el grado de elastosis solar y el color. El cncer inducido por el sol en reas expuestas de la cara y extremi- dades superiores es raro en negros; al contrario, albinos negros que viven en las mismas reas son muy sus- ceptibles al cncer de piel. Muchos de estos procesos biol- gicos deletreos estn envueltos en el envejecimiento, la melanina se co- noce tambin provee proteccin con- tra el envejecimiento prematuro indu- cido por el ambiente. Otra consecuencia inevitable de la posicin de la piel es que alberga los sensores neIViosos que detectan los estmulos del ambiente. A este respecto, el papel de la piel es pasivo, excepto que la densidad y la estructu- ra de los receptores estn modifica- das por la estructura de la piel, por ejemplo, la organizacin de las fibras sensitivas junto a los pelos, que ha- cen de ellos un rgano sensitivo tctil (1 ). Los nervios sensoriales suplen la piel en segmentos geomtricos cono- cidos como dermatomas, estos neJ- vi os culminan en abundantes termi- naciones libres y receptores corpus- culares especializados, todos envuel- tos en la percepcin del tacto, tempe- ratura, dolor y prurito. Los axones de las clulas ganglionares mielinizadas, que trasmiten la informacin, alcan- zan las neuronas del asta posterior de la mdula espinal donde se encuentra la segunda neurona, cuyo axon viaja por el tracto espinotal~mico lateral tativo tambin est bajo control ge- n tico (5). El pigmento melnico provee la defensa contra el dao biolgico cau- sado por la radiacin ultravioleta (UVA) y la radiacin visible. En la epidermis la melanina acta como filtro que blo- quea el paso de rayos UV hacia la epidermis y la dermis. En humanos, esta defensa contra la UVA est altamente desarrollada, de forma tal, que la exposicin de la piel a esta porcin del espectro elec- tromagntico causa la activacin de un mecanismo integrado para la for- macin de melanosomasy la libera- cin de ellos a las clulas epidrmi- cas, donde los melanosomas disper- san y absorben UVA y remueven los dainos radicales libres que son ge- nerados en la piel posterior a la expo- sicin a la UVA. La produccin de melanosomas es probablemente dis- parada por las clulas epidrmicas que responden a la injuria de la UVA con mitosis, creando as una nueva demanda de melanosomas. La localizacin perinuclear de los melanosomas en las clulas epi- drmicas puede servir como pro- tector al vulnerable DNA contenido en el ncleo, reduciendo el impacto directo de los fQtones. Adems de la absorcin de UVA, disipan la ener- ga absorbida en forma de calor, la cual es menos daina, la melanina sufre despus procesos de fotooxi- dacin, que se observaclnicamente como el bronceado, no se conoce si este efecto tiene algn papel pro- tector, a parte del papel esttico que representa en nuestra sociedad occidental. 15 Fisiologa de la Piel hasta el tlamo; las neuronas del tla- mo proyectan sus neuronas hacia la corteza sensorial (6). La nica moda- lidad verdaderamente cutnea es el prurito, su funcin era probablemente advertir de la presencia de parsitos y provocar la respuesta supresora del rascado. A este respecto, el diseo del reflejo prurito-rascado y la integra- cin anatmica y funcional del prurito y del dolor es un rasgo destacable en la organizacin biolgica. El prurito se percibe por las fibras dolorosas de situacin ms superficial y la mayora de los parsitos cutneos viven en la superficie o en la capa de queratina. Eliminando por rascado un picor de la superficie de la piel, se reemplaza el picor por el dolor; tenemos, pues, un sistema bien organizado que seala la presencia de un irritante exterior, como un parsito, y su eliminacin por rascado cuando el picor desapa- rece o es reemplazado por dolor (1 ). Funcin inmunolgica La situacin exterior de la piel ex- plica la especial funcin inmune, re- presenta el brazo perifrico del siste- ma inmune y est formado de por lo menos tres componentes: las clulas de Langerhans, las clulas T epidr- micas y las glicoprotenas tipo hormo- nas inmunorreguladoras y proinfla- matorias llamadas citoquinas. Las clulas de Langerhans con su habilidad de presentacin de antgeno representan slo una pe- quea subpoblacin (3 a 4%) de las clulas epidrmicas, son altamente dendrticas y residen en los niveles suprabasales de la epidermis sus prolongaciones se interpretan como una malla de proteccin inmunol- gica. Derivan de la mdula sea y expresan los antgenos del comple- jo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase 1 y II en su superficie, as como antgenos CD1 y CD4. - Las clulas de Langerhans son estimuladores pote"tes de la acti- vacin de clulas T antgeno espe- cficas. La presentacin de antgeno se piensa compromete dos seales que son presentadas a las clulas T. La primera seal envuelve la captacin, procesamiento y presen- tacin de antgenos en asociacin con molculas clase II en la clula T y el receptor de la clula T. Un segundo antgeno tambin se pien- sa es requerido. Este antgeno es una seal no especfica que parece ser mediada por interleuquina-1. Las clulas de Langerhans juegan un papel crtico en generar respuestas inmunes dependientes de las clu- las T en la p!el. Son extremadamen- te potentes en su habilidad para activar clulas T, ms potentes que los macrfagos y las clulas mono- nucleares de sangre perifrica. Los queratinocitos sintetizan y secretan molculas polipeptdicas tipo hormona colectivamente llama- das citoquinas. Bajo estmulo apro- piado, los queratinocitos pueden sintetizar y secretar una gran canti- dad de citoquinas (IL-1 , IL-3, IL-6, IL-8, el factor hematopoytico esti- mulador de colonias, el factor esti- mulador de colonias de granulocitos y factores transformadores de cre- cimiento alfa y beta). Entre los est- mulos que inducen esta sntesis estn: la luz ultravioleta, infeccio- nes bacterianas, trauma, etc. 16 Fisiologa de fa Piel Los linfocitos estn normalmente presentes en la piel, algunos de ellos representan grupos de clulas T recir- culantes. Un subgrupo de clulas T recirculantes tienen especial afinidad por la piel. Esto es visto en enferme- dades tales como ellinfoma cutneo de clulas T, pero tambin ha sido demostrado que los linfocitos desde los ndulos linfticos drenan sitios cutneos de induccin de dermatitis de contacto (7, 8). Al aumentar la complejidad evolu- tiva, una de las nuevas y mas im- portantes consecuencias de la posi- cin de la piel es que se convierte en un 6rgano de comunlcacl6n y de modulacl6n social y sexual. Los anexos sebceos parecen haber es- tado relacionados con la funcin termorreguladora del pelo (el pelo desengrasado se moja mas fcilmen- te y es un mal aislante trmico) y su evolucin ha remitido paralelamente a la prdida de pelo en el hombre. La consecuencia de esta muestra de planificacin biolgica, es el acn que se produce cuando han remitido los folculos, pero no las glndulas sebceas. En los roedores y en algu- nos primates, las glndulas sebceas han evolucionado a una funcin fero- monal, con profundos efectos sobre el comportamiento social y sexual. As, las hormonas gonadales y la hormona estimulante de los mela- nocitos que controlan las glndulas sebceas de los roedores han asumi- do un nuevo papel social por medio de estas glndulas. Adems del olor de la piel, su color y aspecto pueden indicar el estado sexual, el temor o la clera. En el mangable del collar (ni- co del Africa austral), el color escrotal azul, que se debe a la melanina de los melanocitos drmicos, es la insignia de rango social y sexual (1 ). En suma, una funcin importan- te de la piel es la comunicaci6n: la piel es un lenguaje sin palabras (1 ). Aunque se ha prestado mucha atencin al componente motor de estas funciones comunicadoras psicosociales, tambin son impor- tantes los componentes sensitivos, tales como las sensaciones tactiles especializadas del comportamiento sexual y del acicalamiento: por ejem- plo, no se sabe cunto es sensacin tctil discreta y cunto organizacin central, aunque las hormonas go- nadales podran aumentar la discri- minacin tctil en las zonas cut- neas ergenas (1). La piel metaboliza hormonas co- mo la vitamina O, tambin contribu- ye con el pool andrognico e indu- dablemente tiene un efecto sobre la produccin de estrgenos a travs del metabolismo del tejido adiposo subcutneo. La formacin de inter- mediarios activos de la vitamina O en la piel es consecuencia de que est en una posicin que la hace susceptible a la irradiacin ultravio- leta. 17 Fisiologa de la Piel Bibliografia 1) Shuster, S. Comprensjndelasenfennedadesdelapjel. Tringulo, 1992; 30:1-16. 2) Marks, R. The skjn as an organ of protectjon. In: Soter N., Baden H. eds. Pathophysiology of dermatologic diseases. 2d ed. Mc Graw-Hilllnc. New York. 1991; 3:57-65. 3) Scheuplein, R. J. Temperature regulatjon jn the skn. In: Soter N., Baden H. eds. Pathophysiology of dermatologic diseases. 2d ed. Mc Graw-Hilllnc. New York. 1991; 4:67-81. 4) Quevedo, W. c. et al. Bjology of melanocytes. In: Fitzpatrick JB et al (eds). Dermatology in general medicine. 3d ed. New York. 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