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Este documento describe los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos. Explica que existen varios fármacos con diferentes mecanismos como la modulación de canales iónicos, el incremento de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA y la atenuación de la transmisión excitatoria mediada por glutamato, los cuales conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos fármacos actúan a través de más de un mecanismo. A pesar de los avances, un número importante de pac
Este documento describe los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos. Explica que existen varios fármacos con diferentes mecanismos como la modulación de canales iónicos, el incremento de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA y la atenuación de la transmisión excitatoria mediada por glutamato, los cuales conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos fármacos actúan a través de más de un mecanismo. A pesar de los avances, un número importante de pac
Este documento describe los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos. Explica que existen varios fármacos con diferentes mecanismos como la modulación de canales iónicos, el incremento de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA y la atenuación de la transmisión excitatoria mediada por glutamato, los cuales conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos fármacos actúan a través de más de un mecanismo. A pesar de los avances, un número importante de pac
Mecanismo de Accin de los Frmacos Antiepilpticos Christian Rodrguez, 1 Beatrz Guevara, 2 Gricela Lobo 3 1 Ctedra de Bioqumica, Escuela de Medicina Jos Mara Vargas, Universidad Central de Venezuela 2 Laboratorio de Neurofarmacologa, Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela 3 Laboratorio de Sntesis Orgnica, Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela Resumen En la actualidad se dispone de una variedad de frmacos anticonvulsivantes con diferentes mecanismos de accin y blancos teraputicos, con acciones sobre canales inicos, receptores, enzimas y sistemas de recaptura de neurotransmisores que permiten cierta versatilidad de usos clnicos, con lo cual se ha logrado al menos el control satisfactorio de la epilepsia en la mayora de los casos. Queda, sin embargo, un nmero importante de pacientes cuyas crisis no estn adecuadamente controladas o sufren efectos colaterales indeseables. Estudios bsicos y clnicos han reconocido al menos tres mecanismos de accin de los actuales frmacos anticonvulsivantes: 1) Modulacin de canales inicos dependien- tes de voltaje, 2) Incremento de la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA y 3) Atenuacin de la transmisin excitatoria (particularmente mediada por glutamato), todos los cuales conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos frmacos pueden actuar a travs de ms de uno de estos mecanismos, explicando su amplio espectro de efcacia clnica; sin embargo, no se descarta que otros blancos celulares y molecu- lares, no contemplados en estos tres mecanismos pudieran intervenir en la accin de algunos anticonvulsivantes. PALABRAS CLAVE: Anticonvulsivantes, Mecanismo de Accin, Epilepsia. Abstract MECHANISM OF ACTION OF ANTIEPILEPTIC DRUGS There are several anticonvulsivant drugs available with diverse mechanism of action and molecular targets, such as ion channels, receptors, en- zymes, uptake systems and transporters, all of which allowing therapeutical versatility for effectively control of most epileptic patients. However, a remarkable number of patients remain with intractable seizures or undesirable side effects of medication. Basic and clinical studies of antiepileptic molecules have recognized at least three basic mechanisms of action: 1) Voltage gated ion channels modulation, 2) Increase of inhibitory GABA mediated neurotransmission and 3) Attenuation of glutamate excitatory neurotransmition. All these mechanisms decrease neuronal excitability. Some currently employed anticonvulsants act through more than one mechanism, so explaning its wide clinical spectrum. Neverthless, there is a possibility that some other cellular or molecular targets, not considered in the formerly three described mechanisms, are activated by antiepileptic drugs. KEY WORDS: Anticonvulsant, Mechanisms of Action, Epilepsy. Introduccin
D entro de los desrdenes neurolgicos, la epilepsia ocupa el segundo lugar de impor- tancia en el mundo despus de la apopleja o accidente vascular cerebral. 1 Es una enfermedad que aunque ha sido descrita desde tiempos ances- trales actualmente an aflige a un nmero conside- rable de personas. Para el ao 2001 se calcul la existencia de ms de 50 millones de pacientes con epilepsia alrededor del mundo, con una prevalencia mundial entre 0,8 y 2%. 2,3 Segn datos aportados por la Organizacin Mundial de la Salud, en los pa- ses latinoamericanos la prevalencia supera el 1%. 4
Por su parte, La Liga Venezolana contra la Epilepsia, LIVECE, seala que la prevalencia en nuestro pas est entre el 2 y el 3%. Los estudios epidemiolgicos realizados en Venezuela entre los aos 1987 y 1994 detectaron adems diferentes valores de prevalencia segn el rea geogrfica, siendo ms elevada en los Estados Mrida, Gurico y Lara y ms baja en Nueva Esparta y algunas localidades del Estado Bolvar. 5 Aparte de la relevancia epidemiolgica de la epilep- sia, sta constituye un problema importante de sa- lud por su repercusin en la vida laboral y social del individuo que la padece. 6 Los costos econmicos, sociales y personales de la epilepsia son debidos en gran medida a las convulsiones no controladas. 7 En cifras conservadoras, al menos 30% de los pacien- tes sufren convulsiones resistentes a todos los fr- macos antiepilpticos clnicamente disponibles. 8,9,10
Estos pacientes tienen una deficiente calidad de vida debido al riesgo que reviste sufrir crisis en situacio- nes como conducir, transitar sin compaa por la ca- lle o el metro o realizar algunas labores domsticas, como cocinar. Adicionalmente, los pacientes fr- INFORMED Vol. 12, N 6, 2010 322 MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS Christian Rodrguez maco-resistentes presentan una tasa de mortalidad cinco veces superior a la de la poblacin general; 11
principalmente debido al riesgo de muerte sbita en epilepsia o SUDEP (del ingls Sudden Unexpec- ted Death in Epilepsy), 12 un fenmeno cuya etiologa todava est en estudio. El suicidio tambin es consi- derado un factor de riesgo importante, 13 adems de la alta incidencia de traumas craneales y otras lesiones producidas durante las crisis. 14 En conocimiento de que el nmero total de habi- tantes de Venezuela ronda los 26 millones y que la prevalencia de la epilepsia en nuestro pas est entre el 2-3%, se estima que haya al menos 500 mil casos de epilepsia, de los cuales cabra esperar que el 30% de ellos, es decir, al menos unas 150.000 personas, presenten convulsiones inadecuadamente controla- das por todos los frmacos disponibles. En el caso de los pacientes efectivamente contro- lados, suelen presentarse efectos adversos asociados con serios efectos txicos, incluso bajo el tratamiento con frmacos de nueva generacin 15 (Tabla 1). Todo lo explicado anteriormente afectar de alguna mane- ra la adhesin de los pacientes al tratamiento. Se han descrito ms de 40 tipos distintos de sndro- mes epilpticos y adems, se considera a la epilepsia una enfermedad de origen multifactorial cuyos me- canismos de progresin no estn del todo claros. 16
Esto ha motivado que hasta la fecha no se conozca una cura para esta enfermedad, ms all de la erra- dicacin quirrgica del foco epilptico en los casos en que sto resulta posible, 16,17 pues en realidad son pocos los casos que pueden resolverse por ciruga debido a la imposibilidad de localizar el o los focos epilpticos, o bien porque stos se encuentran en re- giones del cerebro de difcil o riesgoso acceso. Slo 15-20% de los pacientes con epilepsia refractaria a frmacos son considerados candidatos ptimos para la ciruga; 18,11 sin embargo, stas intervenciones sue- len diferirse por largo tiempo (hasta dos dcadas) debido al riesgo de fracaso o empeoramiento de los dficits cognitivos. 11 La estimulacin del nervio vago es una estrategia satisfactoria recientemente desarro- llada para el control de las crisis; sin embargo esto tambin constituye un tratamiento sintomtico. En la actualidad se dispone de una variedad de fr- macos anticonvulsivantes con diferentes mecanismos de accin y blancos teraputicos tales como acciones sobre canales inicos, receptores, enzimas y siste- mas de recaptura de neurotransmisores que permi- ten cierta versatilidad de usos clnicos y con lo cual se ha logrado al menos el control satisfactorio en la mayora de los casos, pero queda todava un nmero importante de pacientes cuyas crisis no son adecua- damente controladas o sufren efectos adversos inde- seables. Esto ha motivado una continua investigacin para el desarrollo de nuevos agentes anticonvulsivan- tes que logren superar tales dificultades. En el desarrollo de nuevos frmacos se recurre al- gunas veces a evaluar compuestos que constituyen modificaciones estructurales de compuestos pre- existentes, obtenindose nuevos agentes con algn mecanismo de accin similar a los ya conocidos; 19
lo cual no es favorable para la obtencin de una so- lucin al problema de frmaco-resistencia al estar implcitos los mismos mecanismos a los cuales el pa- ciente ya es resistente. No obstante, el desarrollo de estos agentes puede servir para disminuir los proble- mas asociados a reacciones adversas y toxicidad me- dicamentosa (Tabla 1). Algunas investigaciones, sin embargo, han abordado la tarea de evaluar agentes estructuralmente distintos, como es el caso de una serie de compuestos denominados enaminonas 20
las cuales parecen tener menor toxicidad al ser com- paradas con frmacos de actual uso clnico. No obs- tante, estos estudios estn an en fase preclnica. Tabla 1 EFECTOS ADVERSOS DE NUEVOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS Frmaco antiepilptico Principal efecto adverso Efecto adverso serio pero raro Gabapentina Lamotrigina Felbamato Clobazam Vigabatrina Oxcarbazepina Zonisamida Tiagabina Topiramato Somnolencia, fatiga, ataxia, mareo, molestias gastrointestinales Rash, mareo, temblor, ataxia, diplopa, cefalea, molestias gastrointesti- nales Irritabilidad, insomnio, anorexia, nusea, cefalea Sedacin, mareo, irritabi- lidad, depresin, deshini- bicin Cambios conductuales, depresin, sedacin, fa- tiga, ganancia de peso, molestias gastrointesti- nales Mareo, diplopa, ataxia, cefalea, debilidad, rash, hiponatremia Somnolencia, cefalea, mareo, ataxia, clculo renal Confusin, mareo, mo- lestias gastrointestinales, anorexia, fatiga Difcultades cognitivas, temblor, mareo, ataxia, cefalea, fatiga, molestias gastrointestinales, nefro- litiasis Sndrome Stevens- Johnson Anemia aplsica, falla heptica Psicosis Tomado de Dichter y Brodie (1996) New Antiepilectic Drugs. New England Journal of Medicine 334(24): 1583- 1590. INFORMED Vol. 12, N 6, 2010 323 MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS Christian Rodrguez MECANISMO DE ACCIN DE LOS ACTUALES FRMACOS ANTICONVULSIVANTES Los estudios bsicos y clnicos han reconocido al menos tres mecanismos de accin de los actuales frmacos anticonvulsivantes: 21
1) Modulacin de canales inicos dependientes de voltaje. 2) Incremento de la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA. 3) Atenuacin de la transmisin excitatoria (particu- larmente mediada por glutamato). Todos estos mecanismos conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos frmacos pueden actuar a travs de ms de uno de estos mecanismos, explicando su amplio espectro de eficacia clnica. 22 No se descarta tampoco que otros blancos celulares y moleculares, no contemplados en los tres meca- nismos, pudieran intervenir en la accin anticonvul- sivante. Frmacos que modulan canales inicos depen- dientes de voltaje Dentro de este grupo los ms conocidos son: fenito- na, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina y zo- nisamida. El mecanismo de accin anticonvulsivante est principalmente relacionado con la unin al canal de Na+ dependiente de voltaje en estado inactivado reduciendo la frecuencia de descargas repetidas de potenciales de accin. 23,24 Dicho bloqueo lo ejercen de una manera dependiente del voltaje, inhibiendo durante la despolarizacin y removiendo este blo- queo en la hiperpolarizacin. 25 La accin tambin es dependiente de la frecuencia, siendo ms efectivo a altas frecuencias de estimulacin neuronal. 25 Un estudio realizado por Kuo en 1998 demostr que tres de estos frmacos (fenitona, carbamazepina y lamotrigina) comparten un mismo sitio de unin en los canales de Na+ dependientes de voltaje. 26 Dicho sitio se encuentra en el lado extracelular del canal y slo puede exhibirse durante el estado inactivado y no en el estado de reposo del canal, explicando la especificidad del frmaco segn el estado del canal. Schumacher y col. (1998) reportan que estos frma- cos tambin pueden bloquear canales de Ca 2 + ac- tivados por alto voltaje, disminuyendo la liberacin de glutamato durante el estado post-ictal. 27,28 Los frmacos que exhiben mecanismos similares a s- tos, colectivamente se suelen denominar frmacos de accin similar a la fentoina (en ingls phenyto- in-like drugs). Generalmente, son efectivos para el control de crisis parciales y tnico-clnicas. Por su parte, los frmacos que tienen accin principalmen- te sobre canales de Ca 2 + dependientes de voltaje son el cido valprico y la etosuximida. Existen ca- nales de calcio de bajo umbral y canales de umbral alto, de acuerdo con el potencial de membrana con el cual son activados. 29 Los canales de bajo umbral son los del tipo T, que estn muy vinculados con la generacin crisis de ausencia en la epilepsia de petit mal, lo que explica por qu estos frmacos son es- pecialmente efectivos en estos tipos de crisis. Frmacos que incrementan la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA Dentro de este grupo, los ms conocidos son: Fenobarbital. Acta alostricamente sobre el recep- tor GABAA incrementando la duracin de apertura del canal de cloruro sin afectar su frecuencia y con- ductancia. Puede tambin activar directamente el receptor por esta razn presenta efecto sedante. 30
Primidona. Es un profrmaco del fenobarbital. 30 Benzodiacepinas (diazepam, lorazepam, clobazam y clonazepam), son utilizadas slo para el tratamien- to agudo del status epilepticus (estado epilptico). 31
Se unen especficamente a la subunidad del re- ceptor GABAA cuyo efecto alostrico, a diferencia del fenobarbital, consiste en incrementar la frecuen- cia de apertura del canal sin afectar su duracin de apertura ni tampoco su conductancia. 32
Vigabatrina. Es un etil anlogo del GABA. Eficaz en el tratamiento de espasmos infantiles, su uso ha disminuido pues tiene el problema de afectar el campo visual concntrico. 33 Su mecanismo de ac- cin consiste en la inhibicin de la enzima GABA-T (GABA-transaminasa), responsable del catabolismo del GABA, 34 de manera que indirectamente eleva los niveles de este neurotransmisor en el cerebro, po- tenciando su actividad inhibitoria. Tiagabina. Es usada como tratamiento adjunto en el control de las crisis parciales. Es un anlogo del cido nipectico, diferencindose de ste en que puede atravesar la barrera hematoenceflica. Ac- ta evitando la recaptacin de GABA bloqueando el transporte de ste de vuelta hacia el terminal presi- nptico y hacia las clulas gliales, siendo mucho ms afn por estas ltimas. Acta selectivamente sobre el MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS Christian Rodrguez INFORMED Vol. 12, N 6, 2010 transportador de GABA del subtipo GAT-1, siendo inactivo para los otros subtipos (GAT-2, GAT-3 y de Betana BGT-1). 35 Su accin se centra por lo tanto en aquellas zonas donde abunda dicho transportador, especficamente, corteza cerebral e hipocampo. Frmacos que atenan la transmisin excitatoria mediada por glutamato En el grupo de frmacos que clnicamente se han usado para producir inhibicin de la neurotransmi- sin glutamatrgica, slo encontramos dos hasta el momento: Felbamato. Tiene acciones directas sobre el recep- tor NMDA, especficamente en el sitio de unin de la glicina que es insensible a estricnina. Dicha inte- raccin disminuye la entrada de corrientes excitato- rias. 36 Produce hepatotoxicidad y anemia aplsica, por lo que se ha descontinuado su uso. 37
Topiramato. Asociado al bloqueo de los receptores de AMPA y de kainato. Tambin se le han atribuido acciones sobre canales de sodio y de calcio, modu- lacin alostrica del receptor de GABAA e inhibicin de la anhidrasa carbnica. 30 Por ltimo, en cuanto al frmaco levetiracetam, uno de los ms recientemente desarrollados, usado ex- clusivamente para el tratamiento de las crisis par- ciales, se desconoce an su mecanismo de accin, aunque algunos autores sealan que parece actuar a travs de un mecanismo totalmente distinto que involucra su interaccin con una protena de la ves- cula sinptica. 38 La continua investigacin en el campo de los me- canismos necesarios para el desarrollo de la epilep- sia han abierto nuevas posibilidades para potencia- les blancos farmacolgicos de nuevos frmacos. Referencias 1. Porter RJ, Cereghino JJ, Gladding GD, Hessie BJ, Kupferberg HJ, Scovi- lle B and White BG. Antiepileptic Drug Development Program. The Clev Clin Quart 1984;51:293-305. 2. Browne TR y Holmes GL. 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