1

Toxicologia
O que diferencia o veneno de um remdio a dose.
Paracelsus (1493-1541)
O
O H
O H
NCH
3
Morfina
N
S
Cl
(CH
2
)
3
N(CH
3
)
clorpromazina
N
CH
3
O
O
O
O
CH
3
Cocana
N
N
O
C H
2
C
H
2
O
Estricnina
N
N
O
C
2
H
5
C
2
H
5
O
O H
H
Fenobarbital
N
C
H
2
H
C
H
2
CN
Fenproporex
O
C H
3
C H
3
(CH
2
)
4
CH
3
CH
3
OH

9
THC
Pb
As
Hg
N
N
H
O
O O
O
Talidomida
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Definio
cicuta
a cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interao
de substncias qumicas com o organismo
Elementos Bsicos:
# Agente Qumico (AQ)
# Sistema Biolgico (SB)
# Efeito (E)
AQ SB
Efeito txico
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Histrico
idade antiga
idade contempornea
idade moderna
idade mdia
476
1456
1789
Aspecto mdico,
legal (Grcia) e
legal/ criminal
(Roma)
Aspecto criminal
Aspecto cientfico
Toxicologia como
cincia
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Histrico
Idade Antiga
Egito: idia divina do veneno
Ebers papyrus (1500 aC): Informaes sobre receitas de morte a base de pio, Pb,
Cu, venenos de animais.....
Grcia: idia mdica legal
Scrates (470-399 aC): condenado a morte com cicuta.
Hipcrates (460 - 364 aC): Relao venenos x Toxicologia clnica.
Theophrastus (370-287 aC): Livro Plantarum (referncia a plantas txicas).
Discrides (40-90): Classificao de venenos (desenhos e descries) e uso de
emticos em intoxicaes.
Nicandro (204 135 aC): Poemas sobre venenos e antdotos: Theric
e Alexipharmaca.
Roma: idia criminal, poltica
Mitridates (120 63 aC): experimentos de intoxicao aguda (escravos).
Antdoto = Mithridaticum (gordura de vbora + S)
Sulla (82 a. C): Lex Cornelia, para punir envenenadores
Nero (37-68 d.C): usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmo)
cicuta
Idade Mdia (fase criminal)
Envenenamentos profissionais
Itlia:Toffana: cosmticos a base de As.
Frana: Marquesa de Brinvillers: testava suas misturas venenosas principalmente
em crianas.
Catherine Deshayes: envenenadora profissional na corte de Lus XIV
(morte de mais de 2000 crianas).
Instalao da comisso judicial denominada Chambre Ardente para punir
envenenadores
Renascena
Paracelsus (1493-1541): idia mdica e cientfica
- Experimentao para o conhecimento dos AT;
- Diferenas entre propriedades teraputicas e
txicas as vezes distinguveis apenas pela dose;
- Avaliao das propriedades teraputicas x ao txica.
Revoluo industrial (1775): doenas profissionais.
Histrico
Idade Moderna/contempornea
Fase cientfica
Orfila (1787-1853)-Pai da Toxicologia: Escreve Trait de Toxicologie.
Toxicologia passa a ser considerada cincia separada da farmacologia.
Toxicologia forense-autopsia e exames qumicos de amostras biolgicas.
Anlise toxicolgica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo (1846).
Estudos de mecanismos de ao: estricnina, CO, etc.
Ehrlich (1854 1915): teoria dos receptores.
Novos antdotos: BAL, nitrito e tiossulfato para intoxicaes por cianeto, etc.
Novos txicos: organoclorados e organofosforados.
Aps a 2
a
gerra.
Arnold Lehman (1955): You too can be a toxocologist in
two easy lessons, each of ten years.
Grande desenvolvimento da toxicologia.
Mecanismos de ao
Novos antdotos,
Toxicologia preventiva e preditiva,
Toxicologia comportamental,
Imunotoxicologia,
Ecotoxicologia,
Padres de segurana.
Histrico
Orfila
2
Conceitos
Toxicologia: a cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes da
interao de substncias qumicas com o organismo
Agente txico ou toxicante: substncia qumica capaz de causar dano a um
sistema biolgico.
Veneno: agente txico provenientes de animais que os usam em sua
autodefesa ou predao.
Droga: substncia de composio indefinida com ao no organismo.
Frmaco: substncia de estrutura definida com ao no organismo. Ex: pio
droga e morfina frmaco. Maconha droga e
9
THC frmaco.
Antdoto: agente capaz de antagonizar os efeitos do toxicante.
Ao txica: maneira de ao do agente txico nas estruturas teciduais.
Intoxicao: processo patolgico causado por substncia endgena ou
exgenas.
Xenobitico: toda substncia estranha para o organismo. Pode ser benfica.
Finalidades da Toxicologia
PREVENIR
TRATAR
DIAGNOSTICAR
INTOXICAES
Classificao dos agentes txicos
Natureza: naturais e sintticos
rgo de ao: SNC, fgado...
Uso: inseticida, medicamento...
Fonte: industrial, alimento...
Efeito: depressor do SNC, cncer...
Estado fsico: aerossol, lquido...
Estrutura qumica: aminas, hidrocarbonetos...
Potencial txico: muito txico, moderadamente txico...
Mecanismo de ao: metemoglobinizante, anticolinestersico...
Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/agu...
Toxicidade
Capacidade inerente a um agente qumico de produzir maior ou
menor efeito txico em condies padronizadas de uso.
# Substncia muito txica efeito txico em baixa [ ].
# Substncia pouco txica efeito txico em alta [ ].
Conhecimento da toxicidade Experimentos com animais
Extrapolamento para o homem
Classificaes dos AQ
Hodges e Haggard Comunidade Europia
Classe Categoria de
toxicidade
Provvel DL
oral/ humanos
1 Praticamente
no txica
> 16 g/kg
2 Ligeiramente
txica
5-15 g/kg
3 Moderadament
e txica
0,5-5 g/kg
4 Muito txica 50-500 mg/kg
5 Extremamente
txica
5-50 mg/kg
6 Super txica < 5 mg/kg
Classe Categoria de
toxicidade
DL oral/ ratos
1 Muito txica < 25 mg/Kg
2 Txica 25 a 200 mg/Kg
3 Nociva 200-2000
mg/kg
Risco x Perigo
Risco Probabilidade de um evento nocivo ocorrer
Perigo Capacidade de uma substncia causar efeito adverso
Problema: estabelecer o que um risco aceitvel.
Avaliao do risco/benefcio
Ex: Alto risco aceitvel frmacos essenciais vida
Baixo risco no aceitvel aditivos de alimentos
Fatores a serem considerados na determinao do risco aceitvel
# Necessidade do uso da substncia
# Disponibilidade e adequao de outras substncias alternativas
# Efeito sobre a qualidade do ambiente
# Consideraes sobre o trabalho (usada em meio ocupacional)
# Avaliao antecipada de seu uso pblico (o que ela poder causar na populao
# Consideraes econmicas
3
Algumas definies importantes
Reaes idiossincrticas Repostas anormais a certos agentes txicos
geralmente provocadas por alteraes genticas. Ex: sensibilidade
anormal por nitrito.
Reaes alrgicas Reaes adversas que ocorrem somente aps uma
prvia sensibilidade do organismo ao AT ou produto quimicamente
semelhante (hapteno na primeira exposio).
Efeito imediato So aqueles que aparecem imediatamente aps a
exposio aguda.
Efeito crnico Resultantes de uma exposio a pequenas doses durante
vrios meses ou anos.
Efeito reversvel e irreversvel Quando o tecido pode ou no se
recuperar de uma leso. Ex: leses hepticas so normalmente revesveis e
leses no SNC so irreversveis.
Algumas definies importantes
Efeito local e sistmico Efeito local refere-se quele que ocorre no
local do primeiro contato do AT com o organismo. Efeito sistmico ocorre
aps uma absoro e distribuio do AT para atingir o stio de ao.
Efeito aditivo ou adio produzido quando o efeito final dos dois
agentes igual soma dos efeitos individuais. Ex: inseticidas
organofosforados (1 + 1 = 2).
Efeito sinrgico ou sinergismo produzido quando o efeito dos
agentes qumicos somados maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex: hepatotoxicidade resultante da interao entre CCl
4
e lcool (1 + 1
=10).
Potenciao Quando uma agente qumico que no tem ao sobre um
rgo, aumenta a ao de um outro agente sobre este rgo (0 + 1 = 10)
Ex: isopropanol no hepatotxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl
4
.
Algumas definies importantes
Efeito antagnico Ocorre quando dois agentes interferem um com a
ao do outro, diminuindo o efeito final. Normalmente desejvel na
toxicologia.
# Antagonismo qumico: o antagonista reagem quimicamente com
o agonista. Ex: EDTA sequestram metais (As, Hg, Pb).
# Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitos
contrrios. Ex: barbitricos diminuem a presso sangunea e a
norepinefrina produz hipertenso.
# Antagonismo competitivo: quando dois agentes txicos atuam no
mesmo receptor biolgico, um antagonizando o efeito do outro.
So os bloqueadores. Ex: naloxone no tratamento com opiceos.
Diviso
Toxicologia analtica
Deteco do agente txico
ou de parmetros
relacionados (ar, gua...)
Toxicologia clnica
deteco de sintomas
txicos no organismo para
aplicar teraputica especfica
Toxicologia Experimental
Estudo do mecanismo de
ao do agente sobre o
sistema biolgico
reas de atuao
Toxicologia ambiental
Toxicologia ocupacional
Toxicologia de alimentos
Toxicologia social
Toxicologia de medicamentos
Toxinologia
Fases da intoxicao
Fase I
Exposio
Fase II
Toxicocintica
Fase III
Toxicodinmica
Fase IV
Clnica
TOXICANTE
TOXICIDADE INTOXICAO
DISPONIBILIDADE
QUMICA
BIODISPONIBILIDADE
4
Fases da intoxicao
Fase Exposio
Toxicocintica
Movimento
Toxicodinmica
Contato
Interao
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(A)Dose ou concentrao: concentrao por m
3
de ar. Ex: HCL em laboratrio.
(B)Via de introduo: Intravenosa > pulmonar > subcutnea > intramuscular >
intradermica > TGI > drmica.
Ex: 1) DL
50
para DDT (ratos) -pele = 2500 mg/kg
oral = 118 mg/kg
2) Hg
0
Absoro TGI praticamente nula e por v pulmonar quase 100%
3) Cocana maior intoxicao: pulmo > nasal > oral.
(C)Durao e freqncia da exposio:
Ex: Benzeno - CP perturbaes do SNC
- MP s afeta SN com diferentes efeitos
- LP aplasia de medula ssea e hiperplasia de leuccitos
Freqncia disponibilidade
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(D) Suscetibilidade individual:
1 - Causas genticas (idiossincrasia);
2 Sexo: Ex: mulher normalmente mais
3 - Idade: Ex: criana absorve 50 % de Pb e adulto s 10 %.
4 - Peso: Para compostos altamente lipossolveis a camada de gordura segura +
a substncia antes de chegar corrente sangnea.
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades fsico-qumicas do AT
1 Solubilidade: definida pelo coeficiente de partio O/A.
Quanto mais lipoflico maior a possibilidade absoro.
Quanto maior o CP
O/A
maior a possibilidade de absoro.
Grupos que aumentam as propriedades hidroflicas: -OH, -NH, -SO
2
H,
-SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3
gua na solvel Frao
leo no solvel Frao
CP
O/A
=
O
O H
O H
NCH3
O
CH3COO
CH3COO
NCH3
Morfina Herona
H
O
H
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades fsico-qumicas do AT
gua na solvel Frao
leo no solvel Frao
CP
O/A
=
Substncia CP
O/A
Paracetamol 1,79
AAS 11,7
Clorpromazina 79,7
CP
O/A
em n-octanol/gua; = 37
o
C
1 Solubilidade: definida pelo coeficiente de partio O/A.
N
S
N
Cl
Clorpromazina
O
O
COOH
AAS
N
O
H
OH
Paracetamol
500 mg 700 mg 100 mg
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades fsico-qumicas do AT
2 Grau de ionizao: compostos ionizados no so normalmente absorvidos
O grau de ionizao depende do pkA do composto e do pH do meio.

+ =
COOH - R
COO - R
log pKa pH
-
Molculas
cidas
O que pKa??
Ex:
OCOCH
3
COOH
AAS
R-COOH R-COO
-
+ H
+
5
[1] [1000]
HA A
-
+ H
+
Plasma - pH 7,4
Suco gstrico - pH 1,4
[1] [0,001]
HA A
-
+ H
+
cido fraco HA A
-
+ H
+
(pKa 4,4)
Barreira lipdica da mucosa
MEPBS
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades fsico-qumicas do AT
2 Grau de ionizao: compostos ionizados no so normalmente absorvidos
O grau de ionizao depende do pkA do composto e do pH do meio.

+ =
+
2
3
NH - R
NH - R
log pKb pOH
Molculas
bsicas
R-NH
2
+ H
2
O R-NH
3
+
+ OH
-

=
+
2
3
NH - R
NH - R
log pKa pH
Ex:
N
N
N
N
O
CH
3
O
CH
3
C H
3
cafeina
A maioria dos
frmacos so bsicos
Fases da intoxicao
Fase I Exposio
Disponibilidade qumica do AT que precede a absoro
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades fsico-qumicas do AT
3 Tamanho da molcula
Molculas pequenas maior facilidade de atravessar membranas
4 Forma das molculas: -linear com PM 600 kDa
-esfrica com PM 150 kDa
5 Presso de vapor (PV): quanto PV, o nmero de partculas no ar.
disponibilidade qumica do produto.
Absorvida mais
facilmente
Tolueno 22,5
ter 267
Clorofrmio 160
Benzeno 75
Presso de vapor a 25
o
C em mm Hg
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
distribuio
biotranformao
excreo
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo

T r a t o
G a s t r i n t e s t i n a l
P e l e
P u l m e s
r g o s , O s s o s e
T e c i d o A d i p o s o
P u l m o
F l u i d o
E x t r a c e l u l a r
M e t a b o l i s m o

M e t a b l i t o s
F g a d o
R i m D e p s i t o
B i l e
A r E x a l a d o
U r i n a F e z e s
C i r c u l a o
S i s t m i c a
A B S O R O
E L I M I N A O
D I S T R I B U I O /
M E T A B O L I S M O
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Membrana plasmtica
Singer
&
Nicholson
1972
6
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Mecanismos de transporte atravs das membranas
A) Difuso simples ou passiva: passagem atravs da camada lipdica (no requer
gasto de energia)
Depende: - CP
O/A
.
- Gradiente de concentrao.
- grau de ionizao. Meio aquoso
Meio aquoso
) C C (
d
A K
p
2 1

=
Lei de Fick
Principal mecanismo de
absoro de agente txicos
C K p =
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Mecanismos de transporte atravs das membranas
B) Difuso facilitada: mediada por carregador (no requer gasto de energia)
Depende: - Gradiente de concentrao.
- carreador.
Meio aquoso
Meio aquoso
Ex: glicose
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Mecanismos de transporte atravs das membranas
C) Filtrao: Passagem de toxicantes hidrossolveis e de PM pelos poros da
membrana
Depende: - hidrossolubilidade;
- dimetro dos poros - Glomrulo renal e capilares = 40 A
o
;
- Demais clulas = 4 A
o
.
- carga eltrica dos poros.
Meio aquoso
Meio aquoso
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Mecanismos de transporte atravs das membranas
D) Transporte ativo: Transporte por carregador contra gradiente de concentrao
(gasto de energia).
Depende: - Enzimas especficas.
Meio aquoso
Meio aquoso
ATP ADP + Energia
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Mecanismos de transporte atravs das membranas
E) Pinocitose: processo de invaginao devido a variaes na tenso superficial da
membrana. Formao de vescula pinocittica (macromolculas)
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro (vias)
7
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
A) Trato gastrintestinal
Partes bucal: Difuso simples e filtrao. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN
-
.
- Estomacal: Difuso simples e filtrao. Poros pequenos, Mucosa grossa,
MPSA, tempo de contato. Ex: etanol.
- Intestinal: Difuso simples e facilitada, filtrao e transporte ativo. Poros
grandes. Grande rea (140m
2
). Ex: Pb por transportador de Ca
(DF); CH3-HG-Cys por transporte ativo; AsO
3
por pinocitose.
pH
estmago
= 1,4 absoro de cidos fracos
pH
intestino
= 5,4 - 6,5 absoro de bases
fracas
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
A) Trato gastrintestinal
Fatores que influenciam
constante de dissociao do composto.
Lipossolubilidade;
Velocidade de esvaziamento gstrico;
veculo do agente txico;
Forma farmacutica;
PM;
Estabilidade qumica do composto;
Alimentos. Ex: Dietas gordurosas
Molcula pKa
% de
absoro
Barbital 7,8 4
Tiopental 7,6 46
Absoro no TGI (parte inicial)
N
H
N
H
O
O
O
Barbital
N
H
N
H
O
O
O
Tiopental
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
A) Trato gastrintestinal
Itens complementares
Metabolismo de 1
a
passagem Circulao ntero-heptica
TGI Sangue Fgado

intestino Bile

fezes
Enzimas
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
A) Trato gastrintestinal
Ex: cido fraco altamente lipossolvel
HA H
+
+ A
-
pKa = 3,4
pH
estmago
= 1,4
pH
plasma
= 7,4
HA H
+
+ A
-
HA H
+
+ A
-
Membrana
=

A
HA
=

A
HA
Estmago
Plasma
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
A) Trato gastrintestinal
Parmetro Diferena fisiolgica Diferena na absoro
pH suco gstrico Gestante>mulher>homem Altera absoro oral
Motilidade intestinal < gestantes > Absoro
Esvaziamento gstrico Prolongado nas gestantes > Absoro
Diferenas fisiolgicas entre homens/mulheres
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
B) Via cutnea: - Transfolicular: ao redor do folculo piloso. Todo tipo de substncia
- Transepidrmica: difuso simples
AT lipo difuso passiva pelos lipdeos entre a queratina
AT hidro superfcie externa do filamento de queratina.
Queratina
Armazena
MP
R-SH
Hg
Pb
As
Regio
Palmar/plantar

Difcil absoro
8
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
B) Via cutnea:
Fatores que influenciam na absoro - relacionados ao local de absoro
rea;
Inflamao (no possui extrato crneo)
Quantidade de plos;
Abraso;
vascularizao;
Hiperemia;
queimaduras.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
B) Via cutnea:
Fatores que influenciam na absoro - relacionados presena de substncias
Vasoconstritores;
Vasodilatadores;
Veculos;
gua;
detergentes.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
B) Via cutnea:
Parmetro Diferena fisiolgica Diferena na absoro
Hidratao cutnea >nas gestantes > Absoro
rea drmica > no homem > Absoro
Fluxo sangue/pele > nas gestantes > Absoro
Espessura drmica > no homem < Absoro
Diferenas fisiolgicas entre homens/mulheres
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio:
Superfcie pulmonar = 90 m
2
;
Alto fluxo sanguneo facilidade de dissoluo de AT;
Agentes passiveis de absoro pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores
cidos;
- areodispersides. Ex: poeiras, fumos.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio:
Importncia em Toxicologia Ocupacional.
- Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: 5 a 6 L min
-1
/repouso;
15 a 30 L min
-1
/ esforo.
Facilidade de contato;
- Aumento rpido dos nveis plasmticos.
Asbestose (pulmo de pedra)
Amianto
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
1. Vias areas superiores:
- No dada muita importncia essa via;
- hidrossolubilidade reteno pelo muco: expelido com o muco;
deglutido com o muco;
absorvido;
sofrer hidrlise.
Ex: PCl
3
+ H
2
O HCl
SO
2
+ H
2
O H
2
SO
4
Irritao
Favorece a absoro
9
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
-Contato entre duas fases: Ar/sangue
Ar Sangue
Endotlio capilar
Epitlio alveolar
1 m
Comportamento do sangue
- Veculo inerte (dissoluo fsica). Ex: Nicotina
- Meio reativo (reao qumica). Ex: CO
Absoro
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Fatores que afetam a absoro alveolar
- Concentrao do AT no ar alveolar (presso parcial)
Ar Sangue
Epitlio capilar
Epitlio alveolar
1 m
C
A C
S
CA concent. AT no ar
CS concent. AT no sangue
C
A
> C
S
Absoro
C
A
< C
s
Excreo
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Fatores que afetam a absoro alveolar
- Coeficiente de distribuio ar/sangue
Fatores relevantes:
Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue gua)
- fase orgnica (protenas, lipdeos)
Pequeno tempo de contato ar/sangue.
[sangue]
alveolar] [ar
C
A/S
= C
A/S
absoro
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Fatores que afetam a absoro alveolar
- Coeficiente de distribuio alvolo/sangue
Substncia
Hidrossolubilidade
mL L
-1
C
A/S
ter etlico 97 1/15
Benzeno 2 1/6,6
CCl
4
0.5 1/2,5
] sangue [
alveolar] [ar
C
S / A
=
Cl
Cl
Cl
Cl
O
Benzeno Tetracloreto de carbono
ter
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Fatores que afetam a absoro alveolar
- Freqncia respiratria (FR)e cardaca (FC)
] sangue [
alveolar] [ar
C
S / A
=
AT com afinidade sangue sofre influncia da FC
AT com afinidade sangue sofre influncia da FR
AT com C
A/S
sofre influncia da FC
AT com C
A/S
sofre influncia da FR
ou
Ar Sangue
Epitlio capilar
Epitlio alveolar
1 m
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Fatores que afetam a absoro alveolar
- Freqncia respiratria (FR)e cardaca (FC)
Parmetro Diferena fisiolgica Diferena na absoro
funo pulmonar > nas gestantes > exposio pulmonar
rendimento cardaco > nas gestantes > absoro
Diferenas fisiolgicas entre mulheres gestantes/
10
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Gases e vapores
2. Alvolos
Pontos adicionais
# H
2
O membrana alveolar barreira para passagem de AT lipossolveis.
# Passagem de AT Lipos. - ligao s fraes lipdicas.
- distribudo a outras partes lipdicas.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Areossis ou aerodispersides
Definies:
Poeira: partculas atomicamente idnticas ao material de origem, formadas por
desagregao mecnica.
Fumo: o aerossol quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso
porque atinge o alvolo. < 0,5 m. Ex:
Fumaa: combusto de material orgnico animal ou vegetal. Partculas pequenas.
Nvoa: aerossol lquido formado por processo mecnico (spray) com propelente ou
no. Com propelente tamanho de partculas.
Neblina: Condensao de vapores.
PbO Pb
2 O
0

+
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Areossis ou aerodispersides
Fatores que influenciam na penetrao e reteno de aerodispersides
1) Dimetro da partcula (DP).
Considerar o dimetro aerodinmico (DA): depende do DP e densidade.
Partculas de mesmo dimetro fsico: - maior densidade menor penetrao
- menor densidade maior penetrao
2) Hidrossolubilidade: Reteno de partculas nas VAS pela alta umidade.
3) Condensao: tamanho alterado por aglomerao ou adsoro de gua.
Influncias: carga da partcula, propriedades fsico-qumicas,
tempo de reteno.
4) Temperatura: Altera movimento browniano maior coliso das partculas
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Areossis ou aerodispersides
Mecanismos de reteno dos aerodispesides (partculas < 30 m)
1) Regio nasofarngea: Deposio de 5 m < partculas < 30 m.
velocidade ar + DP = Impactao.
2) Regio traqueobronquial: Deposicao de 1 m < partculas < 5 m.
mdia velocidade ar + mdio DP = Sedimentao
3) Regio alveolar: Apenas partculas < 1 m.
velocidade ar + DP = Difuso
Choque com gases (O
2
,CO
2
) devido ao movimento
brawniano.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
Locais de absoro do agente txico
C) Trato respiratrio: Areossis ou aerodispersides
Mecanismos de remoo de aerodispersides
1) Regio nasofarngea: Movimento mucociliar
2) Regio traqueobronquial: Movimento mucociliar + tosse (partcula)
3) Regio alveolar: - Macrfagos alveolres digerido a nvel de lisossoma;
- tranportado para brnquios
por pseudpodes;
- lanado no sistema linftico e
retidos nos gnglios.
- Movimento do lquido alveolar.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Absoro
distribuio
biotranformao
excreo
11
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio
Transporte do agente txico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa
pulmo
Adiposo
osso
crebro
corao
rim
msculo
pele
fgado
Veia
porta
bao
intestino
Sangue
venoso
Sangue
arterial
pulmo pulmo
Adiposo Adiposo
osso osso
crebro crebro
corao corao
rim rim
msculo msculo
pele pele
fgado fgado
Veia
porta
Veia
porta
bao bao
intestino intestino
Sangue
venoso
Sangue
arterial
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio
Transporte do agente txico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa
Fatores que influenciam a distribuio de um agente txico:
a) Fluxo sanguneo atravs dos tecidos de um dado rgo;
b) Facilidade com que o agente txico atravessa membranas celulares e
penetra em clulas e tecidos;
c) Proporo de ligao s protenas plasmticas;
d) Diferenas regionais de pH;
e) Coeficiente de partio O/A de cada substncia.
rgos muito irrigado rpido equilbrio de distribuio. (Ex: fgado)
rgos pouco irrigados lento equilbrio de distribuio. (Ex: osso)
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio
Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentrao,
dependendo do local.
O local de maior concentrao pode ou no ser o stio alvo.
Ex: Organoclorados concentrao no tecido adiposo e ao nos SNC.
CO concentrao no sangue e ao no sangue.
Tecido de
armazenamento
Sangue
Tecido alvo
(local de ao)
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio
O sangue
Importante no estudo da distribuio (pode ser colhido
repetidamente sem distrbios fisiolgicos).
Circula por todos os tecidos.
A concentrao plasmtica melhor informao que a dose
administrada.
Volume de distrubuio
Parmetro toxicocintico que indica a distribuio
de uma substncia
C
Q
VD =
Q quantidade total administrada
C concentrao do sangue
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio
A distribuio ocorre de maneira no uniforme devido diversos fatores:
a) Afinidade por diferentes tecidos Ligao a protenas plasmticas.
- Ligao celular (fgado e rins).
- Armazenamento.
b) Barreiras biolgicas Barreira hemato-enceflica.
- Barreira placentria.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Ligao com protenas
Lipoprotenas solubilizam substncias lipossolveis e neutras.
Albumina liga molculas cidas (fenobarbital, cido valprico).
1 glicoprotena cida liga molculas bsicas (quinidina, imipramina)
12
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Ligao com protenas
Membrana dos
capilares sanguneos
No disponvel
para distribuio
Protenas
AT
Protenas
AT
Protenas
AT AT
Ligaes entre protena e AT
a) Ligaes de hidrognio
b) Foras de Van der Waals
c) Ligao inica
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Ligao com protenas
Fatores que influenciam na ligao protena-AT
a) Competio entre frmacos pelo mesmo stio de ligao da protena. Ex:
warfarin e AAS.
b) Condies patolgicas. Ex: sndrome nefrtica causa hipoalbuminemia.
c) Concentrao do AT. Quanto maior a concentrao no sangue, maior a
ligao a protenas. Ex: fenitona em altas concentraes aumenta a ligao
com protenas e diminui a frao livre.
d) Concentrao protica. O aumento de protenas diminui proporo de
frmaco livre. Ex: aumento de lipoprotena implica em maior ligao da
imipramina.
e) pH. Ex: a teofilina ter uma maior ligao a protenas em elevado pH do
sangue.
f) Idade: Ex: Crianas tem menos albumina que adulto.
g) Espcie e variedade.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Ligao celular
As protenas intracelulares so componentes fundamentais na ligao de
frmacos aos tecidos heptico e renal.
Ex: Metalotionena Protena estrutural responsvel pela ligao com metais.
Aps 30 min da administrao do Pb, sua concentrao n fgado 50 x maior
que no sangue.
Fgado Rins
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Armazenamento em tecido adiposo
Os agentes txicos so armazenados atravs da simples difuso fsica nas
gorduras neutras do tecido.
***Coeficiente de partio leo/gua!
Ex: organoclorados
Emagrecimento rpido
Concentrao plasmtica
Efeito txico
20 a 50% do peso
de uma pessoa
tecido adiposo
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Armazenamento em tecido sseo
O armazenamento pode ou no causar efeito txico no local.
Ex: Pb no causa efeito txico local
F causa fluorose
Sr osteosarcoma e neoplasias
Armazenamento reversvel
# Dissoluo da hodroxiapatita (destruio do tecido sseo).
# Aumento da atividade osteoltica (destruio do tecido por enzimas e SQ).
Ex: paratormnio.
# Troca inica.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Armazenamento em tecido sseo
Armazenamento de agentes qumicos inorgnicos (F, Pb, Sr,...)
Fenmeno qumico de captura Mudanas entre a superfcie
ssea e o lquido que est em contato com ela.
Hidroxiapatita
[3Ca
3
(PO
4
)
2
Ca(OH)
2
]
F OH
-
Pb e Sr Ca
13
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Barreira hematoenceflica
Protege o crebro da entrada de SQ
# Clulas endoteliais muito finas (poucos poros).
# Capilares circundados por astrcitos.
# Concentrao protica menor no SNC que em
outras partes do corpo.
Quem consegue passar mais??
Forma livre de molculas lipossolveis
Velocidade CP
O/A
Obs: No est totalmente desenvolvida no nascimento
Maior toxicidade para recm nascidos
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Distribuio: Barreira placentria
Funes
# Proteger o feto contra a passagem de
substncias nocivas.
# Troca de gasosas.
# Troca de nutrientes.
# Excreo.
Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da me)
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao
Absoro Lipoflicidade
Excreo Hidroflicidade
Substncias
pouco polares e
lipossolveis
Substncias
polares e
hidrossolveis
Biotransformao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao
um conjunto de reaes por que passam as substncias qumicas no
organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais
facilmente excretado do organismo, isto , mais hidroflico.
A maioria destas reaes tambm diminuem ou eliminam a atividade da SQ
(inativao ou destoxificao). Entretanto, s vezes, ocorre a ativao do
composto. Ex:
Metanol - cido fmico (afeta o nervo ptico)
Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)
Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)
Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata)
Benzo(a)pireno - epxidos (carcinognicos)
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao
SQ
original
Produtos
metablicos
menos ativos
inativos
Atividade
aumentada
MEPBS
Fase II Fase I
Biotransformao Excreo
Hidroflico Lipoflico
Absoro
Oxidao
Reduo
hidrlise
Conjugao (glicuronidao,
sulfatao, acetilao, metilao,
glutationa, aminocidos)
FASES DA
BIOTRANSFORMAO
MEPBS
14
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Locais
Principal
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Enzimas do Fgado
Tecido heptico Homogeneizao
+ centrifugao
Sobrenadante 9000g Precipitado
Sobrenadante 105000g Precipitado
Ncleo, lisossomas, fragmentos de
membrana, mitocndrias.
Fragmentos de retculo endoplasmtico
Frao microssomal
Catalisam principalmente
reaes de fase I
Enzimas solveis no citosol celular.
Frao solvel
Catalisam principalmente
reaes de fase II
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
# Conferem polaridade aos xenobiticos.
# Reaes de oxidao, reduo e hidrlise.
# Insero de grupamentos -SH, -OH, -NH
3
, -COOH.
Carter eletroflico Pode conferir maior toxicidade

Bioativao
Amitriptilina nortriptilina
Clordiazepxido desmetilclordiazepxido
Codena morfina
Diazepam desmetildiazepam
Digitoxina digoxina
Metanfetamina antetamina
Paration paraoxon
Ex:
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Sistema citocromo P-450 (CYP)
Biotransformao por CYP depende:
hemoprotena do citocromo P450
NADPH citocromo P450 redutase
NADH citocromo b
5
redutase
oxignio molecular
Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico
de absoro espectrofotomtrica em 450 nm.
267 famlias de CYP 450
Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 famlia 3 e subfamlia A
Cit. P-450 (Fe
2+
) O2
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Mecanismo de Oxidao microssomal
Cit. P-450 (Fe
3+
)
SH
e
Cit. P-450 (Fe
2+
)
NADPH NADP
NADPH cit.P-
450 redutase NADH NAD
NADH cit.b5
redutase
O
2
Cit. P-450 (Fe
2+
)OOH
e
SH SH SH
Cit. P-450 (FeO)
3+
SH
Cit. P-450 (Fe
3+
)
S-OH
H
2
O
Cit. P-450 (Fe
3+
)
S-OH
S
H
+
Casaret & Doulls Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
1) Hidroxilao aromtica
15
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
2) Hidroxilao aliftica
CH
2
CH
3
R CH CH
3
R
OH
NO
2
CH
3
NO
2
CH
2
OH
p-nitrotolueno
lcool
p-nitrotolueno
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
3) Desalquilao
R N C
2
H
5
R NH + H
3
C-COH
R H O + HCOH R O CH
3
R CH
3
S R H + HCOH S
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
3) Desalquilao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
3) Desalquilao
N-desalquilao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
3) Desalquilao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
4) Desaminao
R CH
2
NH
2
R C
H
O
16
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
5) Sulfoxidao
R S R' R S R'
O
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
6) Dessulfurao
R
S
R' C R R' C
O
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
7) Desalogenao
R C H
H
X
R C
H
X
OH R C
O
H
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de oxidao microssomal
8) Epoxidao
R
O
H
H
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
1) lcool desidrogenase e aldedo desidrogenase (frao solvel)
Outros sistemas enzimticos de oxidao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Outros sistemas enzimticos de oxidao
2) Amina oxidase
(mitocondrial)
Substratos: catecolaminas,
serotonina, derivados do
triptofano,
17
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de reduo
Catalisadas por enzimas do CYP 450
Ocorrem em baixa concentrao de oxignio
NO2 NH2
Nitrobenzeno Anilina
1) Nitro-reduo:
N N
OH
NH2
NH2
OH
Sudan 1 (1-fenil azo-2-naftol) Anilina 1-amino-2-naftol
+
2) Azo-reduo
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de reduo
No microssomais
1) Reduo de dissulfetos
2) Reduo de valncia
H
2
C S S C
2
H
2
S C
2
H
5
SH
Redutase
As
5+
As
3+
Redutase
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
Restrito a steres e amidas
Enzimas: esterases e amilases usualmente na frao solvel.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
1) Carboxilesterases
destoxificao
hidrlise do ster carboxlico, de amida
MEPBS
R C = O + H
2
O R C = O + OH R
OR

OH
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
1) Carboxilesterases
1- carboxilesterases
MEPBS
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
1) Carboxilesterases
18
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
2) Epxido hidrolase
frao microssmica de praticamente TODOS os tecidos (prximo do sistema P-
450). Pode sofrer INDUO enzimtica, pelos mesmos agentes que induzem o
citocromo P-450.
Catalisa a trans adio de gua aos epxidos
reao de destoxificao
O
H
R
+ O H
2
OH
R
H
CH
2
OH
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase I
Reaes de hidrlise
2) Epxido hidrolase
R
H O
H
O H
2
+
R OH
OH
H
O H
+ O H2
OH
H
CH2OH
O
H
Estireno 7, 8 epxido
Estireno 7, 8 glicol
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
# Incorporao de co-fatores endgenos s molculas geralmente
provenientes de reaes de fase I.
# glicuronidao, sulfatao, metilao, acetilao, conjugao com glutationa
e aminocidos.
Enzimas: - Sintetases: Sntese do co-fator. Ex: UDPGA
- Transferases: catalisam a transferncia dos grupamentos
para o xenobitico.
Maior concentrao no tecido heptico
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
# Conjugao mais frequente em mamferos
# Catalisada pela glicuroniltransferase (enzima microssomal - exceo)
# Destoxificao
Glicuronidao
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator UDPGA
Principais substratos: Todo composto orgnico com grupamentos:
-COOH, -OH, -SH ou NH
2
.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Glicuronidao
Formao do co-fator:
Glicose 1 P + UTP UDP - 2 D glicose (UDPG)
UDPG + 2 NAD
+
H
2
O UDP GA + NADH + 2 H
+
UDP-GA = uridina difosfato cido glicurnico
Ex. Morfina glicurondeo de morfina
MEPBS
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Glicuronidao
19
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Glicuronidao
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
-Glicuronidase microflora intestinal
Liberao de agliconas circulao entero-heptico
Glicuronidao
Glicuroniltransferase ausente em recm-nascidos
Dificuldade no metabolismo de bilirrubina
Hiperbilirrubinemia
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Sulfatao
# Conjugao com nion sulfato
# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da frao solvel)
# Destoxificao
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator PAPS
Principais substratos: Todo composto orgnico com OH (ex:
fenis, lcoois,..)
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Sulfatao
ATP + SO
4
APS + P
2
O
7
-4
APS + ATP PAPS + ADP
PAPS = 3 fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato
Ex. fenol sulfato de fenol
MEPBS
Formao do co-fator:
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Biotransformao: Fase II
Sulfatao
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Metilao
# Conjugao com grupo metila
# Catalisada pelas metiltransferases (enzima da frao solvel)
# Destoxificao ou ativao
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator S-adenosilmetionina
Principais substratos: Transfere grupos metila CH3 - para
tomos de O, N ou S eletroflicos.
20
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Biotransformao: Fase II
Acetilao
# Conjugao com grupo acetil
# Catalisada pelas N-acetiltransferases (enzima da frao solvel)
# Destoxificao ou ativao
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator Acetilcoenzima A
Principais substratos: Transfere grupo acetil para aminas primrias
aromticas e aminas alifticas formando amidas.
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Acetilao
Polimorfismo gentico bem estabelecido: acetiladores rpidos e lentos
Fentipo de lenta atividade
Egpcios - 70%
Americanos - 50%
chineses e japoneses - 25%
Acetiladores lentos: so mais
susceptveis ao cncer induzidos
por corantes aromticos.
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Acetilao
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Conjugao com glicina
Co-fator glicina
Principais substratos: Para compostos contendo radicais carboxila
(reao da amina do aa com a carboxila da SQ)
# Aminocido glicina
# necessrio: CoA ligases (enzimas mitocondrial) + ATP + CoA + SH
# Destoxificao
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Conjugao com glicina
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Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Conjugao com glutationa
# Glutationa (Glicina-cistena-cido glutnimico)
# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da frao solvel e
mitocondrial )
# Destoxificao: Xenobiticos eletroflicos com a glutationa, prevenindo
ligaes com lipdeos, DNA, protenas, etc.
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator glutationa
Principais substratos: Compostos com tomos de C eletroflicos
21
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Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Conjugao com glutationa
# Glutationa (Glicina-cistena-cido glutnimico)
# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da frao solvel e
mitocondrial )
# Destoxificao: Xenobiticos eletroflicos com a glutationa, prevenindo
ligaes com lipdeos, DNA, protenas, etc. Glutationa Toxicidade
Sintetizado por
enzimas da frao
solvel
Co-fator glutationa
Principais substratos: Compostos com tomos de C eletroflicos
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Biotransformao: Fase II
Conjugao com glutationa
Fase I
Fase II
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Bioativao
MEPBS
Xenobitico metablito excreo
reao intermediria
ligao covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagnese
necrose antgeno carcinognese
Xenobitico metablito excreo
reao intermediria
ligao covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagnese
necrose antgeno carcinognese
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Bioativao
MEPBS
Xenobitico metablito excreo
reao intermediria
ligao covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagnese
necrose antgeno carcinognese
Xenobitico metablito excreo
reao intermediria
ligao covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagnese
necrose antgeno carcinognese
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Bioativao
MEPBS
Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformao
Internos:
a) Espcie e raa: presena ou ausncia de enzimas e concentrao das mesmas.
b) Fatores genticos: variaes de indivduo para indivduo (condies
fisiolgicas ou estado patolgico. Ex: acetiladores rpidos e lentos.
Caucasianos mais acetiladores lentos (50 a 60%).
Orientais mais acetiladores rpidos.
c) Gnero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-
450 que as fmeas.
d) Idade: Recm-nascidos: so praticamente desprovidos de capacidade de
biotrasnformar xenobiticos (muito susceptveis). Aps o nascimento ocorre
aumento da biotranformao.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformao e excreo renal.
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Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformao
Internos:
e) Estado nutricional: diminuio de protenas decorrentes da desnutrio.
Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. so importantes para
o funcionamento do sistema cit. P-450.
O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona
heptica: toxidade do paracetamol,
bromobenzeno.
f) Estado patolgico: Doenas hepticas diminuem a atividade do fgado.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformao
Externos:
a) Induo enzimtica: Acelerao da biotransformao de xenobiticos. Pode
ser auto induo (tolerncia metablica ou cintica).
Principalmente enzimas do Cit. P-450
Fenobarbital: demora para o incio e depois termina rapidamente.
3,4-benzopireno: rpido para o incio e depois demora para terminar.
Ex: HPA, Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitona,
rifanpicina, prednisona.
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Movimento do agente txico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformao
Externos:
b) Inibio enzimtica: Desacelerao da biotransformao de xenobiticos.
Pode ser auto induo (tolerncia metablica ou cintica).
Enzimas que sofre inibio: colinesterases, monoaminoxidase,
aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
Consequncia: efeitos adversos mais acentuados
Mecanismos: inibio da sntese protica, competio pelos centros ativos.
Ex: # Inibidores de Cit. P450 = fluoxetina, omeprazol, cimetidina,
dissulfiram, cetoconazol, eritromicina.
# Inibidor de colinesterase = organofosforados
# Inibidor de MAO = fenelzina, tranilcipromina
# Inibidor de aldedo desidrogenase = Dissulfiram, metronidazol.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo
Processo pelo qual a substncia eliminada do organismo
Principais vias de excreo: - urinria: hidrossolvel
- fecal: no absorvido no TGI
- pulmonar: gases e vapores
Fases da intoxicao
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Excreo: Renal
Mecanismos:
a) Filtrao glomerular: 1) No h gasto de energia.
2) Grande dimetro dos poros dos capilares glomerulares
3) Passam todos os elementos, menos
macromolculas 4) AT-protena no passa.
5) As hidro so excretadas pela urina, e
as lipo so reabsorvidas no tbulo proximal.
b) Secreo tubular: 1) H gasto de energia.
2) Contra gradiente de concentrao.
3) Cintica de saturao.
4) Processo rpido
Excreo de substncias polares hidrossolvies.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: Renal
Mecanismos:
c) Reabsoro tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo.
2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e cido rico.
3) Deve ser lipoflica e no carregada.
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Fases da intoxicao
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Excreo: Renal
Influncia do pH
a) Alcalinizao da urina
(bicarbonato)
facilita a excreo
de AT cido
(fenobarbital, AAS).
b) Acidificao da urina
(cido ascrbico)
facilita a excreo
de de AT bsico
(anfetamina,
procainamida).
Exemplo prtico de tratamento de intoxicaes
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: Renal
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: TGI
O que excretado:
a) Parte no absorvida pelo trato digestrio.
b) Produtos de biotrasnformao procedentes do fgado (preveno de
intoxicaes).
c) Evidncias da passagem de substncias sangue para o intestino
d) Substncias oriundas de secreo ativa do intestino.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: Pulmes
So excretados gases e vapores
Ex: bafmetro (etanol exalado).
A velocidade depende da solubilidade no sangue.
Influncia da FC e da FR.
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: Outras vias
Excreo no leite pode levar intoxicao da criana
Substncias bsicas tendem a se acumular no leite devido s diferenas
de pH (pH leite < pH sangue).
Saliva tb tem pH menor que sangue.Amostra importante para a deteco
de drogas de abuso (etanol, cocana, anfetamina,..). Fcil coleta.
Fases da intoxicao
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Movimento do agente txico no organismo
Excreo: Parmetro biolgicos da eliminao
Tempo de meia vida (T
1/2
)
Depurao (DP) ou Clearance (Cl)
Cp
Vu Cu
Cl
.
=
o volume de plasma por unidade de tempo, no qual
toda a substncia excretada.
Calcule o Clearance de uma substncia, onde Cp = 1mg/ml, Cu = 100mg/ml e Vu = 1ml/min.
Resultado: Cl = 100ml/min.
O que significa? Supondo que na artria renal tenha um fluxo de 500ml/min teremos, ento,
500mg da substncia entrando por minuto na artria renal. Ao passar pelo rim, 100mg de A so
excretados junto h 1ml de urina em um minuto. Saindo, assim, na veia renal em 499ml, 400mg
de A. Desse modo, notamos que praticamente 100ml do plasma que saiu pela veia renal ficaram
totalmente livre da substncia A.
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Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
caracterizada pela presena, em stios especficos, do agente
txico ou do seu produto de biotransformao.
Compreende a interao entre as molculas do agente txico e os
stios de ao, especficos ou no, dos rgos e, conseqentemente, o
aparecimento de desequilbrio homeostsico
Prof. Felix G. R. Reyes
Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Ex: ao da metoclopramida no SNC
Estmago
. . . R Q Z 00
Vmito Centro
mese da
Que
Alvio
SNC
a dopa minmida Metoclopra
Cl
H2N
O
N
H
N
C2H5
C2H5
O
CH3
Metoclopramida
HO
HO
NH2
Dopamina
Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Mecanismos de ao txica
Interferncia no funcionamento de sistemas biolgicos
a) Inibio irreversvel de enzimas. Ex: organofosforados em AChE
b) Inibio reversvel de enzimas. Ex: Carbamatos em AChE
c) Sntese letal. O agente txico incorporado enzima e sofre reaes
metablicas gerando produtos anormais e txicos. Ex: o cido fluoractico
(raticida) toma o lugar do cido ctico no ciclo do cido ctrico. Forma-se ento
o cido fluoroctrico que inibe enzimas que do continuidade ao ciclo.
d) Sequestro de matais essenciais: Alguns quelantes sequestram metais essenciais
que so cofatores enzimticos. Ex: dissulfiram.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Mecanismos de ao txica
Interferncia com o transporte de oxignio.
a) Carboxemoglobina. Ex: CO
b) Metemoglobina. Ex: Anilina
c) Sulfemoglobina. Ex: sulfonamidas
Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Mecanismos de ao txica
Interferncia com o sistema gentico
a) Ao citosttica. Impedem a diviso celular (crescimento do tecido). Ex:
substncias alquilantes que se intercalam entre as hlices do DNA. So usadas
no cncer, mas no so especficas.
b) Ao mutagnica. Alteraes do cdigo gentico em clulas germinativas.
c) Ao carcinognica. Crescimento desordenado de clulas, devido a alteraes
cromossmicas.
d) Teratognese. Ao do AT no cdigo gentico do embrio.
Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Mecanismos de ao txica
Irritao direta dos tecidos
Reao qumica direta sobre os tecidos. cidos, bases,
Efeitos custicos ou necrosantes. Cl, SO
2
, ..
Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratrio.
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Fases da intoxicao
Fase II Toxicodinmica
Mecanismos de ao txica
Interferncia com as funes gerais das clulas
a) Ao anestsica. Ex: interferncia no transporte de O
2
e nutrientes em SNC.
b) Interferncia com a neurotransmisso. Nvel pr-sinptico, sinptico e ps-
sinptico.
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Mecanismos de ao txica
Reaes de hipersuscetibilidade
a) Alergia qumica. Sensibilizao e nova exposio. Excreo de histamina.
b) Fotoalergia. Reao do xenobitico com a luz para formar um produto que ser o
hapteno.
c) Fotossensibilizao. Xenobiticos + luz = radicais altamente reativos que
produzem leses na pele (igual a queimadura de sol).
Irritao direta dos tecidos
Reao qumica direta sobre os tecidos. cidos, bases,
Efeitos custicos ou necrosantes. Cl, SO
2
, ..
Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratrio.