UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

QUMICA INDUSTRIAL



TESIS




SNTESIS DE OXIMAS AROMTICAS
p-SUSTITUIDAS



PRESENTA
CLAUDIA VERENICE ORANTES CASTAEDA


DIRECTOR
DRA. ESMERALDA SNCHEZ PAVN


ORIZABA, VER. JULIO, 2009















A mi madre
y Keila


















Antes de comenzar con el presente trabajo quiero dedicar y agradecer de manera
muy especial a mi madre que siempre ha sido mi pilar, mi gua y m ejemplo a
seguir, no tengo ms palabras para agradecerte todo lo que me haz enseado.

A mi padre por ser mi fortaleza, ese espritu que me alienta a cada instante para
lograr todas y cada una de mis metas.

A todos mis amigos quiero dar las gracias por lo que he compartido con ellos y lo
que me han enseado a lo largo de este camino; Javier (gracias por tus ironas y
sarcasmos que siempre nos divirtieron), Faby (siempre haz sido mi mejor amiga y
mi conciencia, dnde quedaremos prximamente, coincidir es una dicha); y al
resto de mis amigos que estn a mi alrededor y me han soportado en esta ultima
etapa (Jair, Mary, Audry, Miguel) Gracias!!

Ray gracias por estar siempre conmigo, por tenderme la mano cuando mas lo
necesite a nunca dejarme sola y sobre todo gracias por ensearme a que siempre
me puedo levantar despus de haber cado.

Con admiracin y respeto a la Dra. Esmeralda le agradezco infinitamente
haberme dado la oportunidad de pertenecer a su grupo de investigacin, por su
ayuda y tiempo invertido en la formacin de este proyecto.

De manera muy especial quiero agradecer al Q.I. Daniel Ramrez por su
dedicacin, tiempo y confianza puesta en m, por compartir sus conocimientos y
ensearme que en la vida todo es qumica.

A la maestra Elizabeth Mrquez que siempre estuvo present apoyando y
contribuyendo en la finalizacin de este proyecto.






ndice
ndice de Figuras

ndice de Tablas

Glosario de abreviaturas

Glosario de estructuras

1.0 Introduccin

1.1 Planteamiento del problema

1.2 Justificacin

1.3 Objetivos

1.4 Hiptesis

2.0 Marco Terico

2.1 Generalidades

2.2 Esteroisomera de oximas

2.3 Mtodos de obtencin de oximas

2.3.1 Sntesis simple de oximas

2.4 Reacciones de oximas

2.4.1 Ciclacin de oximas

3.0 Metodologa

3.1 Procedimiento general

3.2 Obtencin de oximas con hidroxilamina

3.2.1 Obtencin de 2-Bromo-1-Fenil-etanoxima

3.2.2 Obtencin de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metilbencil) etanoxima

3.2.3 Obtencin de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrolfenil)etanoxima

3.2.4 Obtencin de 4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo

3.2.5 Obtencin de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenil)etanoxima




3.3 Obtencin de oximas con metoxilamina


3.3.1 Obtencin de 2-bromo-1-bencil-etanona-O-methyloxima

3.3.2 Obtencin de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-
metiloxima

3.3.3 Obtencin de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanona O-
metiloxima

3.3.4 Obtencin de 4-[1(Z/E)-2-bromo-N-metoxyetanoxima]-
benzonitrilo

3.3.5 Obtencin de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenyl)etanona
O-metiloxima

4.0 Resultados y Discusin

5.0 Conclusiones

6.0 Bibliografa















i


ndice de Figuras
Figuras
pp
1 Reaccin de 2-bromoacetofenonas con clorhdrato de hidroxilamina y
clorhidrato de O-metiloxima

3
2 Formacin de heterobiciclos a partir de oximas

4
3 Formula general de una oxima

7
4 Reaccin de una oxima en medio bsico y cido

7
5 Formula general de una base de Schiff

8
6 Ismeros de aldo y cetoximas

8
7 Formacin de ismeros E y Z con hidroxilamina

8
8 Transposicion de las oximas

9
9 Reacciones en equilibrio de la forma sin y anti de las oximas

9
10 Mecanismo general de formacin de oximas con hidroxilamina

10
11 Dependencia del pH de la velocidad de reaccin entre acetona
e hidroxilamina

11
12 Reaccin para la formacin de oximas con una base

11
13 Formacin de oximas por radiacin de microondas

12
14 Obtencin de oximas

13
15 Obtencin de oximas con irradiacin de ultrasonido

14
16 Obtencin de oximas en lquidos inicos

15
17 Reduccin de oximas
16

ii


18 Hidrlisis de oximas

16
19 Transposicin de Beckmann

16
20 Formacin de nitrilos a partir de oximas

17
21 Formacin de oxazoles a partir de oximas

17
22 Formacin de azarinas

18
23 Formacin de oximas -halogenadas

18
24 Formacin de oxazinas

19
25 Anlogo del oxiconazol

20
26 Sntesis esteroespecifica de derivados de imidazol. (corregir
numeracin)

21
27 Obtencin de la acetoxima

31
28 Condiciones de reaccin para la obtencin de -halocetoxima

32
29 Sntesis de oximas en refujo

33
30 Obtencin de la cetoxima a temperatura ambiente.

34
31 Sntesis de oximas en MeOH/agua

34
32 Ismeros de la oximas

35







iii

ndice de Tablas
Tablas pp
1 Sntesis de aldoximas y cetoximas sin disolvente en microondas

12
2 Sntesis de oximas de los correspondientes carbonilos

13
3 Condesacion de aldehidos y cetonas con NH
2
OH:HCl bajo
irradiacion de ultrasonido

14
4 Preparacin de oximas en sistema bifsico de lquidos
inicos [bmim]PF
6
/ agua

15
5 Obtencin de Oximas

19
6 Ensayos para la obtencin de oximas con bases

32
7 Condiciones para la obtencin de oximas

34
8 Oximas obtenidas con clorhidrato de hidroxilamina

35
9 Oximas obtenidas con clorhidrato de metoxilamina

36












iv

Glosario de abreviaturas
Al
2
O
3
Oxido de aluminio
AlCl
3
Tricloruro de alumino
[bmim]BF
4
1-butil-3-metil imidazoliom tetrafluoroborato
[bmim]PF
6
1-butil-3-metil imidazoliom Hexafluorofosfato
C Carbono
CC Cromatografa en columna
CCF Cromatografa en capa fina
CDCl
3
Cloroformo deuterado
CH
3
COOH cido actico
CN Ciano
Col. Colaboradores
DMF Dimetil formamida
Eq. Equivalente qumico.
Et
2
O Dietil ter
EtOH Etanol
G Gramos
H Hidrgeno
H Horas
HBr cido Bromihdrico
HCl cido clorhdrico
Hv Radiacin ultra violeta
in vitro Fuera del organismo o en un medio artificial
IN
3
Ioduro de Azida
m Multiplete
Me Metilo
Me
3
SiN
3
Azidotrimetilsilano
MeOH Metanol
MeOtBu terbutoxido de Metil

v

mg Miligramos
MgSO
4
Sulfato de magnesio
mmol Mili mol
MW Radiacin de microondas
N Nitrgeno
Na
2
SO
4
Sulfato de sodio
NaH Hidruro de sodio
NEt
3
Trietilamina
NH
2
OCH
3
:HCl Clorhidrato de metoxiamina
NH
2
OH:HCl Clorhidrato de hidroxilamina
OH Oxihidrilo
P Fsforo
PCl
5
Pentacloruro de fsforo
Pf Punto de fusin
ppm Partes por milln
S Singulete
SOCl
2
Cloruro de tionilo
t.a. Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano
u.s. Ultrasonido
UV Ultra Violeta
















vi

Glosario de estructuras obtenidas

Br
N
H
OH

(E/Z)-2-bromo-1-Fenil-etanoxime
Br
N
H
O CH
3

1(E/Z)-2-bromo-1-bencil-etanona-O-
methiloxima
Br
N
O
2
N
OH

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-nitrobencill)etanoxima
Br
N
O
2
N
O CH
3

1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-
metiloxima
Br
N
C H
3
OH

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanoxima
Br
N
C H
3
O CH
3

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-methylphenyl)etanona O-
methyloxima
Br
N
NC
OH

4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo
Br
N
NC
O CH
3

4-[1(Z/E)-2-bromo-N-
metoxyetanoximal]benzonitrilo
Br
N
MeO
OH

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-
metoxyfenil)etanoxima
Br
N
MeO
O CH
3

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-
metoxyfenyl)etanona O-metiloxima


















1. Introduccin



Introduccin
2

Las oximas son intermediarios tiles en sntesis orgnica, altamente cristalinas y son
usadas no solo para la proteccin, caracterizacin y purificacin de compuestos
carboxlicos, si no tambin pueden ser usadas como intermediarios para la preparacin de
amidas, nitronas, oximas quirales -sulfinil, nitrilos y aminas.
1
Tambin son empleadas
como precursores en rearreglos de Beckmann, para la sntesis de oxazoles, oxazinas, y
para otros heterociclos, tambin son sintones para reacciones de adicin 1,3-dipolar y
forman los principales intermediarios en la sntesis de azirinas y derivados de piridina.
2


Convencionalmente las oximas son preparadas de compuestos carboxlicos con
clorhidrato de hidroxilamina. Las condiciones experimentales dependen sobre todo de la
naturaleza de las materias primas y la basicidad del medio de reaccin; por lo general, las
reacciones proceden suavemente en pH cercanos a neutros, a travs de un ataque
nucleoflicos del par electrnico del nitrgeno al carbono electroflico del grupo
carboxlico.
3
La condensacin de una amina primaria con compuestos carboxlicos
(aldehdos y/o cetonas) fue reportada primeramente por Schiff en 1864 y desde entonces
un gran nmero de estas reacciones se han realizado.
4


Debido a la versatilidad de estos compuestos en el presente trabajo se presenta una
metodologa para la obtencin de oximas aromticas p-sustituidas, por medio de una
sntesis orgnica simple y directa, el inters de dichos compuestos radica en que son
excelentes sintones para posteriores reacciones con imidazoles; ya que los imidazoles
sustituidos y/o ciclados tienen un potencial uso como agentes antibacteririanos y como
agentes antimicticos.










Introduccin
3

1.1 Planteamiento del Problema

Realizar una metodologa a nivel laboratorio que permita sintetizar oximas benzo-
aromticas a partir de 2-bromo acetofenonas- p-sustituidas con clorhidrato de
hidroxilamina y clorhidrato de metoxilamina (Figura 1).

Br
O
R
Br
N
R
OH
Br
N
R
O CH
3
NH
2
OH:HCl
NH
2
OCH
3
:HCl
1a-e
2a-e
3a-e


Figura 1. Reaccin de 2-bromoacetofenonas con clorhdrato de hidroxilamina y clorhidrato de O-
metiloxima















Introduccin
4

1.2 Justificacin

En el presente trabajo se pretende establecer una metodologa, para la preparacin de
ceto-oximas por medio de una sntesis orgnica, mediante la condensacin entre el
clorhidrato de hidroxilamina y una cetona. La obtencin de una serie de estos
compuestos, permitir en trabajos posteriores acceder a sistemas heterobiciclicos,
mediante la ruta sinttica indicada en la figura 2, el inters de dichos compuestos radica
en su uso potencial como agentes a antibacterianos y antimicticos (Figura 2).
.
Br
O
R
Br
N
R
OH
N H
N
C H
3
Br
NO
2
Br
N
R
O CH
3
NH
2
OH:HCl/H
2
O
NH
2
OCH
3
:HCl/H
2
O
+
N
N
C H
3
Br
NO
2 N
R
OH
N
N
CH
3
NO
2
N
R
O
N H
N
C H
3
Br
NO
2
N
N
R
OCH
3
N
C H
3
Br
NO
2
N
NH
2
R
N
C H
3
Br
NO
2

KOH
KOH
+
N
N
CH
3
O
2
N
NH
R
Red. cat.
1a-e
2a-e
3a-e
4a-e
5a-e
6a-e
7a-e
8a-e

Figura 2. Formacin de heterobiciclos a partir de oximas

Introduccin
5

1.3 Objetivo general.

Obtener mediante una sntesis qumica simple, benzo oximas para ser usadas
como sintones claves para la sntesis de diversos derivados.


Objetivos particulares

Establecer una metodologa para la obtencin de benzo oximas, para ser usadas
como intermediarios en la preparacin de derivados de nitro imidazol.
Optimizar el procedimiento modificando parmetros: estioquiometra, temperatura
y tiempo.


1.4 Hiptesis

Es posible la obtencin de ceto-oximas empleando el mtodo clsico con hidroxilamina o
metoxilamina en solucin alcoholica,































2. Marco Terico




Marco terico
7

2.1. Generalidades

Una oxima recibe los nombres particulares de aldoxima o cetoximas, segn deriven de
aldehidos o de cetonas, cuya frmula general es RR'C=NOH, donde R es un residuo
orgnico y R' puede ser un grupo orgnico o hidrgeno (El trmino oxima data del siglo
XIX, posiblemente de la contraccin de las palabras oxgeno e imina.
5


R
1
R
N
OH

Figura 3. Formula general de una oxima

Las oximas son generalmente slidos cristalinos, que histricamente, antes de la
aparicin de los mtodos espectroscpicos, se usaron para separar y caracterizar
compuestos que tuvieran la funcin carbonilo, (aldehdos o cetonas).
6
Las oximas son compuestos anfteros. Son bases muy dbiles que al reaccionar con
cidos minerales fuertes forman sales que se hidrolizan fcilmente con agua. Las oximas
son tambin cidos dbiles que suelen disolverse en lcalis acuosos, precipitndolas de
nuevo con dixido de carbono.
7
N
+
H
OH R
N OH
R
N
R
O
-
Na
+
HCl conc.
H
2
O
NaOH
CO
2
, H
2
O

Figura 4. Reaccin de una oxima en medio bsico y cido

Las oximas constituyen un subgrupo interesante de las bases de Schiff (azometina). Las
bases Schiff son molculas que contienen un doble enlace carbono-nitrgeno donde el
tomo de nitrgeno est conectado a un grupo arilo o alquilo, pero no a un hidrgeno.
Tienen formula general de R
1
R
2
C=N R
3
, donde R
3
es un grupo alquilo o arilo que hace
estable la imina de la base de Schiff.
8

Marco terico
8

R
N
R
1
R
2
R
3


Figura 5. Formula general de una base de Schiff

2.2 Estereoisomera de oximas

En los compuestos con nitrgeno unido por dobles enlaces, como es el caso de las
oximas, estos forman un ngulo de tal manera, que la presencia de sustituyentes
diferentes sobre el tomo de carbono puede dar lugar a la existencia de ismeros cis y
trans, los cuales en este tipo de sistemas se distinguen tambin como forma sin y forma
anti (Figura 6).
8, 9


N
OH R
H
N
OH
R
H
N
OH Ph
C H
3
N
OH
Ph
C H
3
sin-aldoxima anti-aldoxima
Acetofenoxima
sin- anti-

Figrura 6. Ismeros de aldo y cetoximas

El ismero sin es el que tiene el grupo mayor al mismo lado del doble enlace que el
hidroxilo; mientras que en el ismero anti el grupo mayor y el hidroxilo estan en lados
opuestos. En el sistema de nomenclatura E/Z se denomina Z al ismero cuyo hidroxilo
esta al mismo lado que el grupo de mayor prioridad del doble enlace; si el hidroxilo esta
en el mismo lado que el grupo de prioridad mas baja, la estructura se designa E. En la
mayoria de los casos el isomero Z es el sin y el E el anti.
7

O
N
OH
+
NH
2
OH
H
+
N
O H
(Z) (E)


Figura 7. Formacin de ismeros E y Z con hidroxilamina
Marco terico
9

La estabilidad de la configuracion de las oximas es bastante pequea en general, ya que
la mayoria de las veces un calentamiento suave puede provocar una transposicion,
conociendose algunos casos en los que aun no se ha logrado hasta ahora la separacion
de las dos formas isomricas.
10


N
OH R
R
1
Transposicin
N
R O H
R
1


Figura 8. Transposicion de las oximas

Sin embargo, esta tendencia a la transposicion no puede ser atribuida a una determinada
labilidad de la configuracion del nitrgeno, como quiza pudiera parecer por analogia con
las aminas, si no de forma peculiar al hidrogeno del grupo hidroxilo que no se encuentra
combinado con el nitrogeno, ya que sta tendencia desaparece inmediatamente en
cuanto dicho atomo es sustituido, por ejemplo en los O-bencil derivados de oximas
10
.

En las aldoximas la forma anti es mas estable y se transforma en la forma sin por
irradiacion UV; por otro lado la forma sin se convierte en anti cuando se pasa HCl por
disolucion en ter.
9

H
N
O H
H
N
OH
hv
HCl en ter
sin
anti

Figura 9. Reacciones en equilibrio de la forma sin y anti de las oximas

2.3 Mtodos de formacin de oximas.

Convencionalmente las oximas se preparan a partir de compuestos carboxlicos con
clorhidrato de hidroxilamina en reflujo de una solucin alcohlica en presencia de una
base.
15
Marco terico
10

El ataque nucleoflico a la cetona o aldehdo por el par de electrones sin compartir del N
de la hidroxilamina origina un intermediario tetradrico polar. Luego un protn del
nitrgeno emigra al oxigeno, con lo que se produce el amino-alcohol (carbonilamina) que
resulta neutro, el catalizador cido protona al oxigeno hidroxilico El par de electrones sin
compartir del N expulsa agua, con lo cual se produce un in imino. La perdida de H
+
del N
da el producto neutro, generando la oxima.
12

O
C H
3
CH
3
N H
2
OH
C
NH
2
+
OH
O
-
H
3
O
+
N
+
O H
H
C
NH OH
OH
C
NH OH
O
+
H H
N
+
O H
H
O H H
-H
3
O
+
NOH
Oxima
Ion iminio
Carbinolamina

Figura 10. Mecanismo general de formacin de oximas con hidroxilamina

La formacin de la oxima es lenta y ocurre con un pH alto o pH bajo, pero alcanza su
velocidad mxima con un pH dbilmente acido alrededor de 4-5. Por ejemplo, el perfil de
pH en relacin con la velocidad obtenida para una reaccin entre la cetona y la
hidroxilamina, muestra que la velocidad mxima de reaccin se obtiene a un pH de 4.5
(Figura 11).
12


Marco terico
11


Figura 11. Dependencia del pH de la velocidad de reaccin entre acetona e hidroxilamina

Podemos explicar la dependencia que se observa en la formacin de la oxima del pH
atendiendo cada etapa del mecanismo. Como se observa en la figura anterior se necesita
un catalizador acido para protonar la carbinolamina intermedia, razn por la que el
oxigeno se convierte en un grupo
-
OH
-
saliente ms adecuado.
12


2.3.1 Sntesis simples de oximas.

Generalmente las oximas se preparan a partir de compuestos carboxlicos con clorhidrato
de hidroxilamina en reflujo en una solucin alcohlica en presencia de una base como
acetato, hidrxido del sodio o piridina. Esta tcnica normalmente da rendimientos entre
50-60% con ambos ismeros en cantidades equivalentes. (Figura 12).
11, 13, 14

R R
1
O
R R
1
N
OH
1a-1o 2a-1o
R,R
1
= cicloalquil; R,R
1
= alquil; R= H; R
1
= alquil o aril
NH
2
OH:HCl
NaOH


Figura 12. Reaccin para la formacin de oximas con una base

R. Kamakshi y col.
2
reportan la sntesis de oximas mediante la asistencia en microondas
en un medio de reaccin seco (sin disolvente) usando como base carbonato de potasio
con un tiempo de reaccin de 1-2 minutos en rendimientos entre 80-90% y observaron por
RMN
1
H una mayor proporcin del ismero cis.
15
En la figura 13 y en la tabla 1 se
observan las oximas obtenidas por esta metodologa.
(CH
3
)
2
C=O + NH
2
OH
CH
3
)
2
C=NOH + H
2
O
Marco terico
12

R R
1
O
R R
1
O
K
2
CO
3
/NH
2
OH:HCl
MW 1
-
2min

Figura 13. Formacin de oximas por radiacin de microondas

Tabla 1 Sntesis de aldoximas y cetoximas sin disolvente en microondas
Aldehdo T/ min Oxima Rend. (%) Cis%
A
(
H
ppm)
Ph H
O

1.5
Ph H
NOH

90 90(8.2)
H O
OMe

1.5
H HON
OMe

90 93(8.1)
H
O
Ph

1.5
H
NOH
Ph

92 70(8.0)
O

1
NOH

90 -
O

1
NOH

75 -
A: valores de RMN
1
H para el ismero cis es mayor que para el ismero trans

Damljanovic y col.
16
reportan un mtodo de sntesis de oxima en donde no fue necesario
el empleo de calentamiento ni de irradiacin en microondas. La metodologa que
emplearon estos investigadores es a partir de la trituracin en un mortero, del compuesto
carboxlico y el clorhidrato de hidroxilamina usando como base NaOH, mediante este
procedimiento, ellos obtuvieron oximas en una alta pureza y fueron aisladas en excelentes
rendimientos (85-100%) (Figura 14 y tabla 2).

Marco terico
13

R R
1
O
NH
2
OH:HCl
NaOH R R
1
N
OH
R,R
1
= cicloalquil; R,R
1
= alquil; R= H; R
1
= alquil o aril

Figura 14. Obtencin de oximas

Tabla 2. Sntesis de oximas de los correspondientes carbonilos
R R
1
T/min Silica gel Rendimiento %

CH
2
CH
2

30 No 95-100
-CH
3

CH
2
CH
2

30 No 85-91
-CH
3

CH
2
CH
2
CH
3

40 No 75-80
-H
CH
2
C H
3

40 No 95-97
-H -C
6
H
5
120 No 87-93
-H C
6
H
4
OH-4 60 No 87-91
-CH
3
C
6
H
4
OH-4 60 Si 93-98
-C
6
H
5
-C
6
H
5
60 Si 92-98

Tai Li y col.
1
llevaron a cabo la sntesis de oximas mediante la condensacin de
compuestos carboxlicos y clorhidrato de hidroxilamina en EtOH en presencia o no de
Na
2
SO
4
bajo irradiacin de ultrasonido (Figura 15). Ellos reportan rendimientos entres 50-
99% despus de su purificacin por recristalizacin o por CC

Marco terico
14

R
1
R
2
NOH
+
NH
2
OH:HCl
R
1
R
2
O
A o B
u.s. 25
-
35
o
C
A: Na
2
SO
4
; B: sin Na
2
SO
4


Figura 15. Obtencin de oximas con irradiacin de ultrasonido

El aldehdo o cetona apropiada se disolvi en etanol. Una solucin acuosa de clorhidrato
de hidroxilamina, sulfato de sodio anhidro se aadi. La mezcla de reaccin fue de
irradiada en el bao de agua ultrasnico a 25-35 C durante un perodo, como se indica
en la Tabla 2. La mezcla fue filtrada. Y el disolvente se evapora a presin reducida. La
combinacin de capas orgnicas se seca sobre MgSO
4
anhidro, se filtra y evapora a
sequedad a presin reducida. Cuanto ms se logra la purificacin por recristalizacin o
por cromatografa en columna de slice.


Tabla 3 Condesacion de aldehdos y cetonas con NH
2
OH:HCl bajo
irradiacion de ultrasonido
Sustrato T /min
Sistema
de
reaccion
Rendimientos E / Z
3-O
2
NC
6
H
4
CHO
15 A 89.7
98/2
90 B 94.6
4-O
2
NC
6
H
4
CHO
15 A 92.8
87/13
110 B 90.4
3-ClC
6
H
4
CHO
5 A 93.8
97/3
10 B 96.3
4-ClC
6
H
4
CHO
10 A 93.2
94/6
30 B 95.1
C
6
H
4
CHO
5 A 88.4
89/11
10 B 84.3
4-CH
3
OC
6
H
4
CHO
180 A 86.7
87/13
180 B 81.4
A: usando Na
2
SO
4
; B: sin uso de Na
2
SO
4


Marco terico
15

Luo y col.
17
reportan el empleo de lquidos inicos como un remplazo para los
disolventes orgnicos clsicos para la obtencin de oximas. Ellos reportan que la
reaccin se lleva a cabo en un sistema lquidos inicos/agua bifsica para
producir las oximas correspondientes.

R
1
R
2
NOH
+
NH
2
OH:HCl
R
1
R
2
O
[bmim]PF
6
/ H
2
O
NaHCO
3
/ t.a.

Figura 16. Obtencin de oximas en lquidos inicos

En la tabla 4 se muestran las oximas obtenidas a partir de compuestos de carboxlicos
mediante esta metodologa.

Tabla 4. Preparacin de oximas en sistema bifsico de lquidos inicos [bmim]PF
6
/ agua
Sustrato Producto E/Z Rend. %
3-OH-4-MeO-C
6
H
3
CHO 3-OH-4-MeO-C
6
H
3
C=NOH 0:100 90
4-OH-C
6
H
4
CHO 4-OH-C
6
H
4
C=NOH 20:80 94
4-MeO-C
6
H
4
CHO 4-MeO-C
6
H
4
C=NOH 14:86 90
C
6
H
5
CHO C
6
H
5
CN=OH 22:78 88
3-NO
2
-C
6
H
3
CHO 3-NO
2
-C
6
H
3
C=NOH 24:76 89
O

NOH

88


2.4 Reacciones de las oximas

La oximas son intermediarios de gran inters en sntesis orgnica una de las reacciones
es la reduccin de una oxima a amina primaria la cual suele ser una reaccin muy til que
puede llevarse a cabo mediante diferentes condiciones reductora, como la reduccin
cataltica mediante hidrogeno y Nquel Raney, o la reduccin qumica empelando zinc y
Marco terico
16

acido actico o hidruro de litio y aluminio. En la figura 17 se puede observar el empleo de
una oxima como paso intermedio en la conversin de una cetona en una amina, mediante
la reduccin de la oxima con Zn/CH
3
COOH.
7

O NOH NH
2
NH
2
OH
Zn
CH
3
COOH

Figura 17. Reduccin de oximas

Las oximas se hidrolizan a compuestos carboxlicos y sales de hidroxilamina cuando se
calienta con cidos minerales en disolucin acuosa. La hidrlisis resulta difcil en algunos
casos debido a la reversibilidad de la formacin de oximas: la adicin de formaldehido
facilita enormemente la hidrlisis porque se combina con la hidroxilamina liberada para
dar una oxima dotada de especial estabilidad.
7

O
O
NOH
O
O
n-BuONO
HCl
(o OR
-
)
HCl conc
CH
2
O (frio)
+
CH
2
=NOH


Figura 18. Hidrlisis de oximas

Las oximas de las cetonas (cetoximas) experimentan una transposicin total a amidas
cuando se las calienta con ciertos reactivos inorgnicos y se les trata, a continuacin, con
agua. Esta reaccin se conoce como transposicin de Beckmann son el cido sulfrico, el
cido polifosforico, PCl
5
o SOCl
2
. Un ejemplo sencillo pero importante de esta reaccin lo
constituye la transposicin de la oxima de la ciclohexanona a caprolactama, producto
intermedio en la fabricacin de una fibra sinttica, el nylon 6.
7, 9

NOH
NH
O
H
2
SO
4
80%
calor

Figura 19. Transposicin de Beckmann
Marco terico
17

La aldoximas anti se convierten en nitrilos por deshidratacin con anhdrido acetico.
9

H
NOH
C H
3
O
C H
3
O
O
+
H
N O
CH
3
O
+ CH
3
COOH
NaOH
C
N
+ C H
3
ONa
CH
2
+
H
2
O


Figura 20. Formacin de nitrilos a partir de oximas

2.4.1 Ciclaciones de oximas

La formacin de ciclos con O y N se pueden dar ya que las oximas poseen un grupo
reactivo en y y pueden formar oxazoles que tienen enlaces de O y N.
9

Cl
HON
NaOH
-HCl
N
O
C H
3
O
CH
3
O
C H
3
O
CH
3
N
O H
N
O
C H
3
CH
3


Figura 21. Formacin de oxazoles a partir de oximas

Hassner y col.
18
describen la formacin de 1-azarinas por -bromocetoximas a travs de
oxafosfolinas.

Las -bromocetoximas experimentan un reordenamiento de Beckmann cuando son
tratados con la trifenilfosfina en vez de la sustitucin del halgeno. Sin embargo, los
productos de fosfonio se pueden obtener por la adicin de base o empleando -cloro
cetoximas. Estos autores describen que la proteccin de las oximas en forma de cetales
permite sustituciones S
N
2 completas por la trifenilfosfina para producir un intermediario
que se puedan desproteger bajo condiciones muy suaves para generar las sales de
Marco terico
18

fosfonio (figura 22). Estas sales de fosfonio se convierten fcilmente a los oxafosfolinas,
que alternadamente se pueden pirolizar a 1-azirinas.

R
Br
NOH
R
Br
N
O
OMe
R
P
+
Ph
3
N
O
OMe
Br
-
R
P
+
Ph
3
NOH
Br
-
N
O
PPh
3
R
N
R

Et
3
N
H
3
O
+
Ph
3
P
OMe MeO
H
+


Figura 22. Formacin de azarinas

Esta sntesis azirina por va de azida establecida por Hassner y Fowler
20
, el sistema de
bajo peso molecular, evita la necesidad de manejar las azidas de vinilo potencialmente
explosiva.

Homann y col.
21
reporta la formacin de oximas alfa halogenadas
22
de las correspondiente
cetonas con clorhidrato de hidroxilamina en rendimientos del 70 al 98% (Figura 23, tabla
5)

O
R
1
Hal
N
R
1
Hal
O H
Met. A B
Mtodo A: NH
2
OH:HCl, MeOH, H
2
O, r.t.
Mtodo B: NH
2
OH:HCl, CHCl
3
, H
2
O, reflujo.

Figura 23. Formacin de oximas -halogenadas





Marco terico
19

Tabla 5. Obtencin de Oximas
R
1
Hal. Rend.
Ph Cl a 81%
Cl Cl

Cl b 72%
CF
3

Br d 73%
CO
2
Et Br e 96%
COOMe

Br f 98%
CF
3
Br g 67%

Las oximas descritas en la tabla 5 se obtienen como mezcla de ismero E/Z, estas mezcla
se emplea para formacin in situ de -nitro alquenos que al reaccionar con 1-bromo-2-
etoxieteno en presencia de una base a temperatura ambiente, mediante una reaccin
Hetero Diels-Alder conducen a la formacin de 6-etoxi-6H-1,2-oxazinas con diferentes
sustituyentes en R
1
(Figura 28).

Br
EtO
+
N
O
R
1
MeOtBu
t.a. 6d
O
N
EtO
R
1
Br
R
1
Hal
N
O H
-HHal Na
2
CO
3
O
N
EtO
R
1
DBU, MeOtBu
r.t; 6h

Figura 24. Formacin de oxazinas



Marco terico
20

Fioravanti y col.
23
sintetizaron derivados 15 y 16 mediante una sntesis esteroespecfica E
y Z de teres de1-aril-2-(1H-imidazol-1-il)-O-(aril)-etanoxima) los cuales presentan una
actividad in vitro contra micobacterias, y tienen estructuras anlogas al oxiconazol 9,
(figura 25)

N
N
N
R
1
R
O
R
2
N
N
N
R
1
R
O
Cl
Cl
R= H, Cl, F
R
1
=H, Cl
R
2
= CN, bifenil-metil, naftil-metil, bencil
OXICONAZOL
A
16a-p (E) y 15a-p (Z)
9


Figura 25. Anlogo del oxiconazol

Estos compuestos presenta en su estructura una cadena de 1-aril-2-(1H-imidazol-il)
etanoica, la cual segn reportes en la literatura es la responsable de la actividad
antimictica.
24
Adems, con la sntesis de estos compuestos verificaramos si la presencia
simultnea de un tomo del nitrgeno y de un tomo de oxgeno (oxima), y si la isomera
de E y Z influye en la actividad antibacteriana en esta clase de compuestos.


Los ismeros E de 16a-p
25
fueron obtenidos usando el bromuro de fenacilo 10 como la
materia prima que reaccion con clorhidratos de hidroxilamina para dar los derivados
correspondientes 12a-d. Estos compuestos se hicieron reaccionar con el imidazol para
dar los compuestos 14a-d. La alqulacin sucesiva de estos compuestos con el bromuro
adecuado proporcion nuevos derivados 16a-p. (Figura 26).

Por otro lado la sntesis de los ismeros de Z 15a-p fueron obtenidos a partir de 1-aryl-2-
(1-H-imidazol-1-il)-1-etanonas 11a-d, preparado de acuerdo literatura.
26
Los compuestos
11a-d reaccionan con clorhidrato de hidroxilamina para dar a las oximas correspondientes
Marco terico
21

13a-d, que fueron sometidas a la O-alquliacin con el bromuro conveniente para
suministrar los nuevos derivados 15a-p. (Figura 26)

R R
1
O
Br
N
H
N
R R
1
O
N
N
R R
1
N
Br
OH
R R
1
N
N
N
O H
R R
1
N
N
N
O R
2
R R
1
N
N
N
OH
R R
1
N
N
N
O
R
2
(E)-imidazolil-oxima eter
16a-p
(E)-oxima
14a-d
Isomerizacion (Z) - (E)
NaH
Acetona
R
2
CH
2
Br
N
H
N
12a-d
(Z)-Oxima
NH
2
OH:HCl
10
NH
2
OH:HCl
13a-d
(Z)-Oxima
NaH
Acetona
R
2
CH
2
Br
(Z)-imidazolil-oxima eter
15a-p
11a-d


7
















3.0 Metodologa




Metodologia
23


Los reactivos y disolventes utilizados se adquirieron en sigma-aldrich y se utilizaron sin
purificar. El seguimiento de las reacciones se realiz por CCF con cromatofolios de silica
gel Merk 60F
254
de 0.2 mm de espesor; empleando como revelador una lmpara de UV
(254-365 nm). Los espectros de RMN
1
H fueron determinados en un espectrmetro Varian
Mercury 300 (300 MHz), usando como disolvente cloroformo deuterado. Los valores de
los desplazamientos qumicos se expresan en unidades (ppm).
Todas las reacciones llevadas acabo se hicieron en ausencia de la luz y se secaron con
paso de N
2

3.1 Procedimiento general

A una disolucin de -halo cetona 1ae (1 equivalente) en 5 ml de metanol por mmol de
cetona, se le adiciona una solucin de clorhidrato de hidroxilamina metoxilamina (3
equivalentes) en 1 ml de agua por mmol de cetona. La mezcla de reaccin se dej en
agitacin a 20C, el seguimiento de la reaccin se monitore por CCF y esta se da por
finalizada cuando ya no se observa MP. Las reacciones que se realizaron con el
clorhidrato de hidroxilamina se mantienen en agitacin durante 24 h; mientras que las
reacciones que se llevan a cabo con clorhidrato de metoxiamina su tiempo de reaccin
depende de cada sustrato. Terminado el tiempo de reaccin la mezcla se extrae con
cloroformo (3x1 ml/mmol de cetona), la fase orgnica se seca con Na
2
SO
4
anhidro, se
filtra y el disolvente se elimina por destilacin en el rotavapor a presin reducida. El
residuo obtenido se purifica por lavado con acetona fra.










Metodologia
24


3.2 Obtencin de oximas con hidroxilamina

3.2.1 1(E/Z) 2-Bromo-1-Fenil-etanoxima (2a)

Br
N
H
OH
2a


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.1g (0.502mmol) de 2-Br-acetofenona, se
disuelve con 2.5 mL de metanol con agitacin suave. Se adicion 0.106g (1.53mmol) de
hidroxilamina en 0.5mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a 20 durante 24 h.
Despus de extraer la reaccin se obtienen 88.4mg (82% rendimiento) del producto 2a
como un slido beige o cristales.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): (ppm) 7.68, 7.63 (m, 2H, H
a
), 7.29, 7.32 (m, 3H, H
b
, H
c
), 4.61
(s, 2H, -CH
2
).


3.2.2 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metilfenil)etanoxima (2b)
Br
N
C H
3
OH
2b


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0505g (0.237mmol) de 2-Br-4-metil-
acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono 0.0497g
(0.715mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
20C durante 18h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 42.4mg (78.6%
rendimiento) del producto 2c como un slido blanco cristalino.
Metodologia
25

1
H RMN (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 7.62, 7.54 (m, 2H, H
b
), 7.2, 7.28 (m, 2H, H
a
), 4.61 (s,
1H, CH
2
), 4.42 (s, 1H, CH
2
), 2.38 (s, 3H, CH
3
).
3.2.3 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-nitrobencill) etanoxima (2c)

Br
N
O
2
N
OH
2c


A partir de 0.0497g (0.203mmol) de 2-Bromo-4-nitro-acetofenona 1b, se disuelve en 1mL
de metanol con agitacin suave y siguiendo el procedimiento general. Se adicion
0.0507g (0.73mmol) de hidroxilamina en 0.2 mL de agua. La mezcla de reaccin se
mantuvo a 20C durante 24h. Despus de la extraccin de la mezcla de reaccin se
obtienen 44.5mg (84% rendimiento) del producto 2b como un slido opaco de color
grisceo.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): (ppm) 8.42 (s, 1H, OH), 8.31, 8.25 (m, 2H, H
b
), 7.86, 7.92
(m, 2H, H
a
), 4.64 (s, 2H, -CH
2
).


3.2.4 4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo (2d)

Br
N
NC
OH
2d


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0536g (0.239mmol) de 2-Br-4-ciano-
acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono 0.0485g
(0.698mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
20C durante 24h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 45.8mg (81.3%
rendimiento) del producto 2d como un slido amarillento opaco.
Metodologia
26


RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 8.642 (s, 1H, OH), 7.84, 7.79 (m, 2H, H
b
), 7.67, 7.3
(m, 2H, H
a
), 4.62 (s, 2H, CH
2
).


3.2.5 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenil)etanoxima (2e)

Br
N
MeO
OH
2e


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0502g (0.219mmol) de 2-Br-4-metoxi-
acetofenona, se disuelve con 1.1mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono 0.0469g
(0.675mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
20C durante 24h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 44.5mg (83.7%
rendimiento) del producto 2e como un slido amarilloso.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 7.96, 7.89 (m, 2H, H
a
), 6.98, 6.91 (m, 2H, H
b
), 4.64
(s, 2H, CH
2
), 3.89 (s, 3H,OCH
3
).


3.3Obtencin de oximas con hidroxilamina

3.3.1 (E/Z) 2-bromo-1-bencil-etanona-O-methyloxima (3a)

Br
N
H
O CH
3
3a


Metodologia
27

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0525g (0.264mmol) de 2-Br-acetofenona,
se disuelve en 1.3mL de metanol con agitacin suave. Se adicion 0.0643g (0.77mmol)
de hidroxilamina en 0.3mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a 20C durante 18
h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 88.4mg (82% rendimiento) del producto
3a como un semislido beige.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 7.729, 7.685 (m, 2H, H
a
), 7.428, 7.381 (m, 2H, H
b
,H
c
),
4.36 (s, 2H, CH
2
), 4.1 (s, 3H,OCH
3
), 4.0(s, 3H,OCH
3
).


3.3.2 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanona O-metiloxima (3b)

Br
N
C H
3
O CH
3
3b


A una solucin de 0.058g (0.272mmol) de 2-Bromo-4-metil-acetofenona 1c en 1.5mL de
metanol, siguiendo el procedimiento general se le adicion una solucin acuosa de 0.671
g (804 mmol) de hidroxilamina en 0.3mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
20C durante 20h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 41.8mg (72%
rendimiento) del producto 3c como un liquido oleoso amarillo.

3.3.3 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-metiloxima (3c)

Br
N
O
2
N
O CH
3
3c


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0515g (0.211mmol) de 2-Br-4-nitro-
acetofenona 1b, se disuelve con 1mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono
Metodologia
28

0.0537g (0.643mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se
mantuvo a 20C durante 10h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 44mg (76.5%
rendimiento) del producto 3b como un slido cremoso de color amarillento.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 8.279, 8.223 (m, 2H, H
b
), 7.864, 7.921 (m, 2H, H
a
),
4.562 (s, 1H, CH
2
), 4.379 (s, 1H, CH
2
), 4.128 (s, 3H,OCH
3
), 4.148 (s, 3H,OCH
3
).

3.3.4 4-[1(Z/E)-2-bromo-N-metoxyetanoximal]benzonitrilo (3d)

Br
N
NC
O CH
3
3d


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0511g (0.228mmol) de 2-Br-4-ciano-
acetofenona, se disuelve con 1.1mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono 0.0571g
(0.684mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
20C durante 12h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 43.2mg (74.8%
rendimiento) del producto 3d como un slido beige opaco.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 7.86, 7.806 (m, 2H, H
b
), 7.718, 7.662 (m, 2H, H
a
),
4.35 (s, 1H, CH
2
), 4.54 (s, 1H, CH
2
), 4.12 (s, 3H,OCH
3
), 4.14 (s, 3H,OCH
3
).

3.3.5 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona O-metiloxima (3e)

Br
N
MeO
O CH
3
3e


Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0540g (0.235mmol) de 2-Br-4-metoxi-
acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitacin suave. Se adiciono 0.0558g
(0.668mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reaccin se mantuvo a
Metodologia
29

20C durante 24h. Despus de elaborar la reaccin se obtienen 52.6mg (86%
rendimiento) del producto 3e como un slido blanco.
RMN
1
H (CDCl
3
, 300MHz): /PPM = 7.618, 7.681 (m, 2H, H
a
), 6.961, 6.886 (m, 2H, H
b
),
4.329 (s, 2H, CH
2
), 4.061 (s, 3H, OCH
3
), 4.049 (s, 3H,OCH
3
), 3.828 (s, 3H,OCH
3
aromtico).









































4.0 Resultados y
Discusin



Resultados y discusin
31
El presente trabajo se enmarca en un proyecto para la sntesis de heterobiciclos con
posible actividad biolgica, tal como se plantea en la justificacin (Figura 2, pp. 4). En
este trabajo recepcional nos planteamos establecer una metodologa para la obtencin de
-bromocetooximas con diferentes sustituyentes en el anillo aromtico en posicin 4

La sntesis de -bromocetooxima 2a en primera instancia se llev a cabo siguiendo
procedimientos descritos en la literatura, para la obtencin de oximas, es decir, a partir del
compuesto carbonlico, clorhidrato de hidroxilamina, EtOH como disolvente y empleando
diferentes bases tales como, Et
3
N, K
2
CO
3
, piridina

(Figura 27).

Ph
O
Br
Ph
N
OH
Br
2a
B= Et
3
N, K
2
CO
3
, piridina
NH
2
OH:HCl
B
1a

Figura 27. Obtencin de la acetoxima

Los reacciones realizadas en estas condiciones fueron monitoreadas por CCF, sin
embargo a pesar de haber empleado diferentes bases y modificado los tiempos de
reaccin los resultados no fueron satisfactorios; ya que en algunos casos se recupera la
MP y en otros se produca mezcla de productos sin el consumo total de la MP. Los
resultados y las condiciones de estos ensayos se pueden observar en la tabla 6.











Resultados y discusin
32
Tabla 6. Ensayos para la obtencin de oximas con bases
Ensayo
Eq
NH
2
OH
.
HCl
Base
Temp
C
Tiempo
h
Observaciones
A 1 Et
3
N Reflujo 12 MP sin reaccionar
B 1.2 Et
3
N Reflujo 12 MP sin reaccionar
C 1.5 Piridina Reflujo 10
La mayor parte de la
materia prima no
reacciona y se obtiene un
minimo de producto
D 2 Piridina Reflujo 10 MP > producto deseado
E 1.5 K
2
CO
3
t. a. 24 MP sin reaccionar
F 2 K
2
CO
3
t. a. 24 MP sin reaccionar


En vista de estos resultados se decidi emplear las condiciones descritas por Damljonovic
y col.
16
las cuales consisten en la obtencin de oximas mediante la trituracin en un
mortero de los reactivos sin el empleo de disolvente, calor, ni utilizacin de MW o
ultrasonido. Por lo que en estas condiciones se llev acabo la reaccin a partir de la 2-
bromoacetofenona, clorhidrato de hidroxilamina e hidrxido de sodio, triturados en un
mortero durante 10 min y posteriormente fueron extrados con cloruro de metileno; sin
embargo al analizar la reaccin por CCF se observa descomposicin de la misma (Figura
28).

Ph
O
Br
Ph
N
OH
Br
NH
2
OH:HCl
NaOH
1a 2a


Figura 28. Condiciones de reaccin para la obtencin de -halocetoxima


Resultados y discusin
33
Dado que los procedimientos anteriores no dieron los resultados deseados se utiliz el
mtodo descrito por Homann K. y col,
21
en donde se menciona que para la obtencin -
halocetooximas, se lleva a cabo la reaccin a reflujo en una mezcla de CHCl
3
/H
2
O,
empleando clorhidrato de hidroxilamina relacin 1.5-3 equivalentes con respecto a la -
halocetona (Figura 29)

Ph
O
Br
Ph
N
OH
Br
1a
NH
2
OH:HCl
CHCl
3
/ H
2
O
reflujo
2a


Figura 29. Sntesis de oximas en refujo

Por lo tanto en estas condiciones se llev a cabo la reaccin para la obtencin de las -
haloacetooximas, la reaccin se realiz empleando la 2-bromoacetofenona en un 1
equivalente y el clorhidrato de hidroxilamina (1.5 Eq) en CHCl
3
/H
2
O a 45C, la reaccin se
monitore por CCF en la cual se sigue observando MP despus de 12 h de reaccin, en
la CCF observamos tres manchas con Rf diferentes, una de la cuales coincide con la MP,
las otras dos manchas con Rf menor se determina que corresponde a la mezcla de
ismeros cis y trans datos corroborados por el analisis de RMN
1
H. Al intentar purificar la
mezcla de reaccin por CC flash en silica gel 200-400 mesh (Merk) esta se descompone.
Resultados similares se obtienen cuando la reaccin se lleva a cabo empleando 2 y 3
equivalentes del clorhidrato de hidroxilamina.

Estos mismos autores describen otra metodologa, la cual se aplica a nuestros sistemas
con la finalidad de encontrar condiciones que permitieran el consumo total de la materia
prima. Por lo que en lugar de usar una mezcla CHCl
3
/H
2
O, se emplea una mezcla
MeOH/agua y la reaccin se lleva a t.a, estos ensayos se llevan a cabo con la 2-
bromoacetofenona empleando diferentes equivalentes qumicos (Figura 30). En la tabla 7
podemos observar los resultados de los distintos ensayos realizados.
Resultados y discusin
34
Ph
O
Br
Ph
N
OH
Br
2a
NH
2
OH:HCl
CH
3
OH / H
2
O
t. a.
1a

Figura 30. Obtencin de la cetoxima a temperatura ambiente.

Tabla 7 Condiciones para la obtencin de oximas
Ensayo
Eq de
NH
2
OH:HCl
Tiempo (h) Observaciones
A 1.2 24, 48 60
En CCF aun se observa la mayor parte de la
MP sin reaccionar
B 1.5 24, 48
A pesar de que se aumenta el exceso de
NH
2
OH:HCl aun se observa parte de la carga
sin reaccionar
C 2 24, 48 La reaccin aun no es completa
D 3 24
La reaccin se observa completa por CCF y se
confirma por
1
H RMN

Como podemos observar en la tabla anterior las mejores condiciones se obtienen cuando
la reaccin se lleva a cabo con 3 equivalentes del clorhidrato de hidroxilamina durante 20-
24 h a t.a, por lo que este procedimiento se hace extensivo a otras 2-bromoacetofenonas
sustituidas en el anillo aromtico (Figura 31).

O
Br
R
N
OH
Br
R
2a-e
1a-e
NH
2
OH:HCl
CH
3
OH / H
2
O
t. a.

Figura 31. Sntesis de oximas en MeOH/agua


Resultados y discusin
35
Los rendimientos obtenidos de esta serie de reacciones se observan en la tabla 8

Tabla 8. Oximas obtenidas con clorhidrato de hidroxilamina
1 2 R
Tiempo
(h)
Rend.
(1)

a H 24 82.2%
b Me 20 78.6%
c NO
2
22 84.3%
d CN 20 81.3%
e MeO 24 83.7%
(1) Rendimiento de la mezcla de ismeros

En todos los casos se obtienen ismeros geomtricos ya que todas las oximas presentan
este tipo de isomera como anti y sin entre el anillo aromtico y el grupo oxidrilo de la
oxima.


Figura 32. Ismeros de la oximas

Se decide realizar ensayos con el clorhidrato de metoxiamina empleando 3 equivalentes
de este para compara los resultados cuando el oxigeno de la amina esta protegido.
Los rendimientos y el tiempo de reaccin se pueden observar en la tabla9.cabe sealar
que estas reacciones al analizarlas por CCF se observa una sola mancha (ismero), pero
se desmiente por RMN
1
H.





Br
N
R
OR
1
Br
N
R
O R
1
anti sin
Br
N
R
O H
Resultados y discusin
36
Tabla 9. Oximas obtenidas con clorhidrato de metoxilamina
3


R
Tiempo
(h)
RENDIMIENTO

a H 24 70.8%
b Me 20 72.3%
c NO
2
10 76.5%
d CN 12 74.8%
e MeO 24 77.0%


Utilizando la metodologa descrita se sintetizaron diez compuestos todos con 5 diferentes
sustituyentes en el C-4 del anillo, en todos los casos se utiliza metanol/agua como
solvente.

La obtencin de estas oximas permitir continuar en otros trabajos con el proyecto de
obtencin de heterobiciclos de 6-metil-8-nitro-3-(aril)-4H-imidazo[1,5-e][1,2,5]oxadiazina,
tal como se indica en la justificacin.














Br
N
R
OCH
3

30








5.0 Conclusiones





Conclusiones
38
Se establecieron las condiciones obtenidas para la formacin de la -Bromo-
benzocetoximas con rendimientos mayores a 72%.

Las condiciones que se establecen como optimas para la formacin de oximas es
una relacin 1 a 3 Eq. de -halocetona y el clorhidrato de hidroxilamina.

Se obtienen mejores resultados cuando se emplea el clorhidrato de hidroxilamina
que el clorhidrato de metoxiamina.























37
















Referencias
Bibliogrficas



Referencia Bibliogrfica
40

1 Ji-Tai Li, Xiao-Liang Li, Tong-Shuang Li. Ultrasonics Sonochemistry. 2006, 13, 200
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