En la medicina y en las ciencias naturales la regla es,
en general, que slo los hallazgos positivos prueban algo, pero los resultados negativos son un estado que an no ha alcanzado a ser positivo (Spielmayer, !"#$ %a funcin del cerebro ha sido preocupacin constante del hombre desde la &poca de 'ipcrates (S( ) a(*($ cuando &ste atribuy la conciencia a este rgano en vez del corazn( +aleno separ la funcin cerebral en sensorial (por encima del tentorium$ y motora (por deba,o del tentorium$( -osteriormente se crey que a nivel de los ventrculos cerebrales se ubicaba el .pneuma psquico. con diferentes funciones segn la ubicacin/ sensacin (anterior$, intelecto (medio$ y memoria y movimiento (posterior$( En el siglo 0)11 2illis estableci que la funcin cerebral estaba localizada en la materia gris y no en los ventrculos (1s3andar 4 5ashold, !!6$( 'asta el siglo 0)111, se crea que la funcin del te,ido nervioso era nicamente glandular, con los nervios como ductos a trav&s de los cuales discurran fluidos secretados por el cerebro (7andel, !!6$( 8esde 9!: ;ranz <( +all, investigando los postulados de fisionoma de %avater (996$ sobre la relacin de la forma de la cabeza y los rasgos psicolgicos de un individuo, es apoyado por <ohann 7( Spurzheim y desarrolla el concepto de la craneologa, posteriormente denominado frenologa por =homas ;oster en >6, el cual establece que las facultades mentales y las caractersticas espirituales est?n localizadas en sitios especficos de la superficie (corteza$ del cerebro, siendo posible reconocerlos en la superficie del cuero cabelludo (segn la forma del cr?neo$@ a pesar de los abusos cometidos en nombre de su doctrina, +all es considerado uno de los m?s importantes anatomistas del cerebro, al me,orar las t&cnicas de diseccin, al considerar que la funcin nunca puede ser separada de la estructura, que el sistema nervioso es una sucesin ,er?rquica de ganglios independientes pero unidos entre s, al determinar que las vas piramidales se cruzan a nivel del bulbo, al establecer el origen de los ocho primeros pares de nervios craneales y al determinar que la sustancia gris y blanca est?n conformadas por la .matriA nervorum. (origen$ y las fibras nerviosas provenientes de la anterior, respectivamente( -ero +all no es slo el pionero en la localizacin de las funciones cerebrales (B9 caracteres b?sicos de los cuales se confirm luego el del habla$, es considerado tambi&n como el fundador de la psicologa como ciencia biolgica al ser el primero en formular las teoras evolutivas (.personologa anatmica.$ (Schott, !!"$( C mediados del siglo 010, el neurlogo brit?nico <( 'ughlings <ac3son estudiando pacientes con epilepsia focal, mostr que diferentes actividades motoras y sensoriales se localizan en distintas partes de la corteza cerebral( 2ernic3e demostr que diferentes comportamientos son mediados por diferentes regiones cerebrales que son interconectadas con diferentes vas neurales (7andel, !!6$ (ver lengua,e en la seccin de .evaluacin en psiquiatra.$( En los D#s, el neurociru,ano 2ilder -enfield usando estimulacin el&ctrica en m?s de ### pacientes que fueron intervenidos por epilepsia, corrobor los hallazgos de <ac3son al describir la respuesta de diferentes ?reas corticales (7andel 4 'aE3ins, !!B$( %as tesis que las afecciones mentales tienen un sustrato biolgico es ya antigua @ 2ilhelm +riesinger (>9F>:>$ consideraba que la base de las enfermedades mentales deba buscarse en el sistema nervioso (lesin org?nica$, aunque no siempre pudiera probarse su eAistencia( El afirmaba que .la psiquiatra y la neuropatologa no son slo dos campos relacionados estrechamente, son un campo en el cual un slo lengua,e es hablado y las mismas reglas ,ugadas.( Emil 7raepelin, quien nace en >6:, conceba las enfermedades mentales como entidades clnicas distintas (modelo m&dico de la locura$ @ aunque su mirada clnica tena un propsito descriptivo y clasificatorio, m?s que psicopatolgico, afirmaba que la base de tales enfermedades era biolgica( -ero a comienzos del siglo 00 se presentaron varas corrientes .funcionalistas. que inundaron con sus teoras el campo del conocimiento psiqui?trico, de,ando de lado los esfuerzos de los pioneros de la psiquiatra biolgica( -ara el psicoan?lisis la enfermedad mental es concebida en una perspectiva funcional, constituye una tentativa de a,uste, de resolucin de los problemas, que no pudo darse de otra manera m?s satisfactoria @ toda perturbacin aunque ineficaz y dolorosa, constituye una forma de orden donde el conflicto representa un factor comn a la salud y la enfermedad (1onescu, !!D$( Cdolf Geyer, neurlogo y psicopatlogo, se opona a la visin 3raepeliniana de las enfermedades y consideraba a la psicopatologa como una patologa funcional de la adaptacin (.las enfermedades son diversas modalidades de reaccin.$( 'enry Ey, con la teora del organodinamismo, trata de proponer una tentativa por superar los puntos de vista organicistas basados en las localizaciones y la anatomopatologa, utilizando aportes de la psicologa / .toda forma psicopatolgica eAige para su formacin, a la vez y en con,unto, una perturbacin org?nica primordial y una estructura psicolgica necesaria que constituye su fenomenologa, su base eAistencial. (1onescu, !!D$( Sin embargo no pas mucho tiempo para que se diesen reacciones que iban en contra de los postulados funcionalistas @ dentro del seno de la misma psicologa, 2ilhelm 2undt con su psicologa estructural trata de establecer las leyes del pensamiento estudiando los .materiales de construccin. de los fenmenos psicolgicos m?s all? de los aspectos organizacionales propuestos por la psicologa funcional de 2illiam <ames( 7lerman, creador del concepto .neo3raepeliniano., concibi la psiquiatra como una especialidad m&dica y haca referencia a la eAistencia de una frontera entre normalidad y enfermedad (bases biolgicas de los trastornos mentales$ (1onescu, !!D$( C3is3al 4 Gc7inney al referirse a la pseudopsiquiatra y a la dicotoma org?nico vs( funcional, mencionan una serie de postulados filosficos que hacen referencia a ello / citan a Bertrand Hussell quien afirmaba que el dilema menteFcuerpo es un constructo terico equvoco ya que .mente. y .cuerpo. son meramente diferentes palabras que describen el mismo fenmeno( *itan tambi&n a +raham quien afirmaba / .((( ningn estado, enfermedad, reaccin, o cualquier cosa es psicolgico o fsico( Es por s mismo @ nosotros escogemos la forma en la cual deseamos hablar de ello((( En particular, una emocin es la misma coleccin de eventos en el organismo @ nosotros podemos darle un nombre como ImiedoI o IrabiaI las cuales son palabras del lengua,e psicolgico, o podemos usar los nombres de procesos en el sistema nervioso, gl?ndulas y msculos, nombres que son palabras del lengua,e fsico.( C3is3al 4 Gc7inney continan diciendo que quienes rechazan el modelo m&dico argumentan que slo los cambios que son manifestaciones evidenciables de anormalidad fsica califican como enfermedades m&dicas, pero para ellos, todos los estados emocionales (descritos en lengua,e psicolgico o no$ son estados organsmicos y tienen por tanto correlatos fisicoqumicos( .El punto crucial es que, desde un punto de vista metodolgico, la orientacin antim&dica contraviene la investigacin biolgica de los trastornos mentales y una perspectiva tan estrecha no es permisible en psiquiatra. (C3is3al 4 Gc7inney, !9"$( Esto de ninguna manera debe entenderse como un distanciamiento con lo humanstico y lo social( %as eAplicaciones en la ciencia deben tener siempre algunos elementos de reduccionismo( El reduccionismo busca eAplicar una amplia variedad de fenmenos naturales por el comportamiento de un limitado nmero de simples constituyentes su,etos a rigurosas leyes( Sin embargo, no basta solamente con entender los orgenes de los procesos mentales, la din?mica cerebral que les es propia o los disbalances de la misma @ es preciso considerar adem?s, un cmulo de factores que siempre se haban considerado m?s all? de las Ifronteras del cerebroI( 'oy en da sabemos que el cerebro no IeAistiraI sin la interaccin con el entorno, y que el entorno no podra IeAistirI sin un cerebro que lo concibiese( %a plasticidad es comn al cerebro y al entorno, pero el artista que los modela no es otra cosa que su interaccin( %a ciencia ha llegado a la psiquiatra para intentar aclarar el oscurantismo en el que estaba sumida, para dar una voz de alerta sobre la especulacin y para proponer una posicin desapasionada y ob,etiva donde sea posible admitir la ignorancia( Jn cerebro humano adulto tiene m?s de #K neuronas, sin embargo lo que determina su tamaLo no es el nmero de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destruccin apopttica del !#M de las neuronas fetales$, sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el nmero de aAones y dendritas (hasta #KD sin?psis, " A #6 fibras de asociacin por hemisferio y B A #> fibras de asociacin en cuerpo calloso$, lo que le permite tener una masa cuatro veces m?s grande que la del cerebro neonatal (Shatz, !!B$( 8ebe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un "#M a 6#M de las coneAiones sin?pticas a nivel del lbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no compromete el tamaLo definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa &poca ('uttenlocher, !9!$( =odo el proceso de neurog&nesis, incluyendo los cambios en el nmero de neuronas y sus coneAiones, no est? limitado a la determinacin gen&tica, ya que slo cerca de un #M de todos los genes humanos son especficos para el cerebro (+rove, !!B$( %a maduracin del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la eAperiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una informacin muy onerosa que demandara un material gen&tico de mucho mayor tamaLo y comple,idad( %a actividad neuronal es gen&ticamente conservativa (Shatz, !!#$( %as neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa$ de donde se trasladan a la zona subventricular @ posteriormente, las neuronas postmitticas migran a trav&s de la zona intermedia hacia las capas superiores de la corteza guiadas por las c&lulas gliales y utilizando mol&culas de adhesin como la astrotactina (Ha3ic, !>>$( Jna vez ubicadas en sus sitios de localizacin definitivos, una estructura especializada llamada .cono de crecimiento. se forma @ &sta controla la insercin de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolticas para abrir nuevas vas a trav&s de la matriz eAtracelular y eAtiende unos finos procesos denominados .filopodias. para guiar el crecimiento a su ob,etivo apropiado orient?ndose con factores neurotrpicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes$ liberados por las c&lulas ob,etivo, que dependen de la activacin del CG-c y el influ,o de *aNN mediados por receptores tirosn3inasas (+undersen 4 Barrett, !9! @ -urves 4 %ichtman, !>6 @ =essierF%avigne et al(, !>> @ Oheng et al(, !!D @ Song et al(, !!9$(P;1+ Q =ras la ubicacin definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sin?pticos con otras neuronas, se da un proceso de transformacin celular que les permite hacerse cargo de funciones especficas, conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas ?reas cerebrales( En niLos normales, por e,emplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcados en la organizacin citoarquitectnica de la corteza prefrontal como la aparicin del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa 111, la r?pida sinaptog&nesis y un patrn metablico regional que se parece al del adulto a los : a BD meses de edad (*hugani 4 -helps, !>:$( Cdicionalmente se da un a,uste de los nmeros celulares a los requerimientos de diferentes funciones( Esto se logra por medio de la muerte celular (apoptosis$ a trav&s de la unin del glutamato a receptores CG-C en fases agudas y a receptores 5G8C en fases tardas, con el consecuente aumento intracelular de iones de *aNN y la activacin de proteasas intracelulares (eAcitotoAicidad$ (*hoi, !>> @ 7ater et al(, !>!$@ en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo resultaran debido a la formacin deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en la corteza frontal de su,etos esquizofr&nicos o autistas( Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlacin entre funcin y estructura e identificar la va desde los estmulos eAternos hasta la respuesta fisiolgica( En el ncleo geniculado lateral, los aAones de las c&lulas retinales son estrictamente segregados de tal manera que los aAones de un o,o se intercalan con los del otro o,o hasta formar una serie de capas especficas( -osteriormente, los aAones del ncleo geniculado lateral reproducen este patrn y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical D( -ara que los aAones sigan este patrn se requiere de la correccin de muchos errores iniciales, de la remocin de .inputs. inapropiados generados por el crecimiento de aAones en mltiples direcciones( -ara esto, se aprovechan del hecho que slo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y funcin de las neuronas son especficas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la capa D est?n en capacidad de responder en forma similar a los estmulos( Ra en el cerebro maduro, las capas est?n perfectamente determinadas debido a la seleccin de los aAones que establecen las sin?psis definitivas( =al seleccin se dio a trav&s de la competicin con otros aAones posiblemente( El tiempo de actividad de los potenciales de accin determin cu?les aAones se quedaban y cuales desaparecan (Giller et al(, !>!$( %a mielinizacin y la giracin son otros conceptos b?sicos en el desarrollo cerebral( %os sistemas m?s .primitivos. son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogen&tico$, de tal manera que la mielinizacin se da primero en el sistema nervioso perif&rico, luego en la m&dula espinal y finalmente en cerebro( Cl momento del nacimiento, los sistemas sensoriales est?n mielinizados, m?s no as los sistemas motores y las ?reas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminacin sensorial$( C los > meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrn maduro del adulto( %a formacin de giros cerebrales tambi&n es un refle,o del grado de madurez cerebral @ as, los neonatos eAhiben una etapa B con giros primarios bien identificados y slo alcanzan la etapa D del adulto, con giros terciarios, en el primer aLo de vida( Cl igual que la mielinizacin, la giracin madura en una direccin occipitorostral( %as regiones inferomediales del lbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciacin temprana por ser ?reas filogen&ticamente m?s vie,as con una estructura cortical diferente (5aidich, !!#$( -ero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros aLos de la vida @ contina con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas ?reas cerebrales, segn los requerimientos del entorno (adaptacin$, y con la capacidad de modificar alguna de sus funciones en &sas ?reas( %as funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades comple,as de la mente, son operaciones elementales( %as facultades m?s elaboradas son construidas de las interconeAiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales( Cs, el daLo de una simple ?rea no necesariamente lleva a la desaparicin de una funcin mental especfica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la funcin comprometida (7andel, !!6$( %a plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estmulos diversos como lesiones cerebrales, eAperiencias traum?ticas, procesos psicoterap&uticos o administracin de psicof?rmacos, entre otros( Eccles en !9D realiz los primeros traba,os en plasticidad neuronal del S5* (m&dula espinal$ y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles / morfolgico (retraccin de procesos gliales y rearreglos sin?pticos$, fisiolgico (potenciacin a largo plazo Plong term potentiation F %=-Q, depresin a largo plazo Plong term depression F %=8Q y cambios en las zonas de representacin cortical$, molecular (upFregulation, doEnFregulation, desensibilizacin y sensibilizacin de receptores$( Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro catico, desorganizado, arbitrario o aleatorizado( En mltiples estudios biolgicos, bioqumicos y anatomopatolgicos, se ha podido comprobar la especializacin de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una dominancia hemisf&rica cerebral( Estudios con EE+, utilizando la disminucin del patrn alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de sntesis (;ein 4 *allaEay, !!"$( %a especializacin no es slo para los hemisferios cerebrales, sino tambi&n para los lbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesin en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones( Estudios de 8avidson et al( sobre el papel de la corteza prefrontal en la funcin afectiva, muestran que la regin anterior izquierda se especializa en el aproAimamiento, mientras la regin anterior derecha en la separacin( Cs, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda est? presente en pacientes psicticos, mientras los su,etos deprimidos presentan una disminucin en la activacin de la regin anterior izquierda (;ein 4 *allaEay, !!"$( %a corteza puede ser dividida en cuatro lbulos anatmicamente diferenciables / el lbulo frontal est? encargado de la planeacin de acciones futuras y del control del movimiento, el lbulo parietal de la sensacin y la imagen corporal, el occipital de la visin y el temporal de la escucha, el aprendiza,e, la memoria y la emocin (+eschEind, !9!$( En algunas ocasiones, los lmites aparentemente definidos de los lbulos cerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las circundantes( En un intento por definir los lmites del sustrato anatmico de la psiquiatra, el concepto de .lbulo lmbico., para algunos m?s terico que real, fue introducido por primera vez por -aul Broca y redefinido en !"9 por <ean -apez el cual lo denomin como el sustrato biolgico de las emociones( Este inclua al giro parahipoc?mpico, el giro cingulado, el giro subcalloso y el hipocampo( Es curioso que en bsqueda del sustrato anatmico de las emociones, slo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendiza,e y codificacin activa del significado de los estmulos, y el hipocampo, una corteza de transicin que recibe la informacin del medioambiente desde el neocorteA y posiblemente participa en los niveles de alertizacin y en la memoria reciente -or esta razn, en !6B -aul Gc%ean revalu el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba m?s all? de la interpretacin de estmulos medioambientales y de la memoria( =al es el caso de la amgdala (con funciones de memoria y aprendiza,e y control de respuestas de ataque, defensa, ingestin y reproduccin$, el ncleo accumbens, el septum (funciones cronobiolgicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo$, el hipot?lamo, la hab&nula (interconecta estructuras telencef?licas y del tallo$, parte del t?lamo (ncleos anteriores, dorsomediales, intralaminares y de la lnea media$ y ncleos reticulares( Cctualmente, el sistema lmbico, eAento ya del empeLo de delimitacin, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnmero de redes neuronales y que permite apreciar la comple,idad del sistema nervioso central y la interrelacin de sus ?reas( El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y e,ecucin apropiada de conductas$, la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema lmbico$ y el subiculum (que da origen a las fibras que conforman el frniA culminando en el hipot?lamo$, permitiendo as designarlo como un sistema cerebral encargado de la regulacin de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (1s3andar 4 5ashold, !!6$( Hecientemente se ha propuesto la eAistencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulacin de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y eAtrapiramidales, p(e,($ / $ motor (centrado en la corteza motora precentral$, B$ oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria$, "$ corteza prefrontal dorsolateral, D$ corteza orbitofrontal lateral y 6$ sistema lmbico (corteza orbitofrontal medial y cngulo anterior$( %os ganglios basales, adem?s de cumplir un papel importante en la funcin eAtrapiramidal, se articulan con varios de &stos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (comple,o estriatoFpalidal dorsal$ y lmbicas (comple,o estriatoFpalidal ventral que abarca el ncleo accumbens y el caudado ventral$ (CleAander 4 *rutcher, !!#$( Guchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen de varias vas neurales (.procesamiento en paralelo.$( *uando una regin cerebral o una va neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar parcialmente la p&rdida (7andel, !!6$( En la P;1+ BQ, se aprecia un esquema de las redes neuronales que conectan las diferentes ?reas del cerebro, mostr?ndose cmo pueden regularse mutuamente, su grado de comple,idad y la utilizacin de diferentes neurotransmisores( %a capacidad que el cerebro tiene de compensar las p&rdidas funcionales por lesin de una de sus ?reas especializadas radica especficamente en una divisin comple,a de las funciones y en la ,erarquizacin de las mismas( 8esde el siglo 010, el psiquiatra alem?n -aul Emil ;lechsig mostr que ciertas regiones del cerebro como la ) (corteza visual$ tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones perif&ricas a la ) (?reas de asociacin visual$, continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo eAperiencia( %a teora de ;lechsig encontr soporte en la evidencia que lesiones en las ?reas de asociacin visual, a diferencia de las lesiones en el ?rea ) propiamente dicha, llevaban a una condicin donde los su,etos vean pero no comprendan lo visto (Oe3i, !!B$( Se ha demostrado entonces, que una funcin cerebral no radica en su totalidad en una regin cerebral especfica y que se debe m?s bien a una integracin de operaciones individuales de varias ?reas contiguas( Jn sistema reentrante podra unir y sincronizar las seLales para dar una idea global del mundo eAterno (sea visual, auditivo, afectivo((($ (Oe3i 4 Shipp, !>>$( %as observaciones iniciales de Hamn y *a,al indicaban que la corteza cerebral tena una estructura laminar constituda por : capas( Cn hoy &stas se pueden apreciar y diferenciar con las t&cnicas de observacin m?s avanzadas( %as l?minas corticales ofrecen un grado de diferenciacin progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observ?ndose a nivel de la l?mina 1 una funcin integradora global (principalmente a trav&s de la corteza prefrontal donde se da una integracin cognitivoFafectiva de la informacin proveniente del ?rea "!FD#, tambi&n llamada ?rea de integracin polimodal Pvisual, cenest&sica, auditivaQ$(P;1+ "Q Sin embargo, adem?s de la organizacin laminar de la corteza, es posible apreciar una organizacin modular, donde neuronas de las diferentes l?minas, en un segmento especfico de la corteza, establecen sin?psis .poderosas. para la transmisin de paquetes de informacin espacioFtemporales, conformando una estructura cilndrica virtual llamada mdulo( *uando un mdulo se activa (activacin simult?nea de sus neuronas$ se produce la inhibicin de los mdulos perif&ricos( %os mdulos son regulados por interneuronas +CBC&rgicas a trav&s de receptores +CBCFC (Benes, !>>$( *oncebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran con,unto de mdulos (#: en total$, y no slo como una distribucin generalizada de : capas, permite entender la interrelacin de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de una funcin especfica( El sistema septoFhipocampal, por e,emplo, compara la informacin de los mdulos perceptivos (?rea "!FD#$ con informacin de los mdulos mn&sicos de la corteza temporal( En caso de que la informacin no sea coincidente, se activan ?reas de la corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atencin y de estrategias de eAploracin( %as c&lulas nerviosas, que son las unidades funcionales m?s pequeLas del sistema nervioso, presentan formas muy variadas (cientos$( Jna caracterstica comn a todas ellas es la presentacin de numerosas ramificaciones, dendritas y aAones( C trav&s de las primeras suele realizarse la conduccin del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los aAones se encargan, generalmente, de la transmisin del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque eAisten flu,os retrgrados tambi&n( %os aAones y las dendritas presentan caractersticas morfolgicas distintas/ las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal( %os aAones son prolongaciones finas y largas, la mayora de las veces nicas, que terminan en un telodendrin@ &sta estructura establece comunicacin con otras neuronas a partir del espacio sin?ptico( Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer coneAiones sin?pticas entre s (coneAiones dendrodendrticas$, al igual que los cuerpos neuronales (coneAiones somatosom?ticas$, formando circuitos neurales locales que comparten informacin por medio del flu,o de iones o gases de una c&lula a otra sin requerir de la despolarizacin( Esto es particularmente til en la modulacin de la liberacin de neurotransmisores( 'ay dos tipos principales de c&lulas cerebrales / las neuronas que procesan informacin y las glias (Bennett et al(, !!$( Sstas ltimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoencef?lica, gua durante el desarrollo neuronal y andamia,e cerebral$, oligodendrocitos (que producen la mielina en el S5*$ y microglias (que actan como macrfagos$( %as neuronas, como otras c&lulas, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y eAtracelulares de potasio (7N$ y sodio (5aN$( El 7N se encuentra en mayor cantidad en el interior y el 5aN en el eAterior( El 7N se difunde a trav&s de canales inicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga el&ctrica constante (potencial de reposo$ siempre debe estar en funcionamiento una protena de membrana, la bomba 5aNT7N C=-asa, encargada de entrar los iones 7N que salen en reposo y de sacar los iones 5aN que entran durante la despolarizacin( En reposo, el interior del aAn tiene una carga aproAimada de F9# m) (milivoltios$ en relacin con el medio eAterno( Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales inicos se abren y los iones de 5aN penetran en gran nmero en el interior del aAn( Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva( El potencial de accin as creado, se propaga a lo largo del aAn y permite la liberacin por eAocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesculas postsin?pticas, utilizando la mediacin del *aNN( C diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso perif&rico F S5-$, las neuronas del S5* funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una coneAin especfica con otra( %os grupos de neuronas convergen en una neurona postsin?ptica para generar varios potenciales postsin?pticos (sumacin espacial$ que en caso de coincidir en el tiempo (sumacin temporal$, conducen a la despolarizacin de la neurona postsin?ptica(P;1+ DQ El primer compuesto endgeno determinado con propiedades de neurotransmisin fue la acetilcolina( -osteriormente muchas aminas y amino?cidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, ?cido glut?mico, neurop&ptidos, ?cido gF aminobutrico y dopamina( En la actualidad el nmero sigue creciendo, conoci&ndose m?s de 6# mol&culas con esta propiedad( -ero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayora de los casos, para que se produzca una reaccin postsin?ptica (en la c&lula vecina$, es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unin de los neurotransmisores con sus receptores( %a unin neurotransmisorFreceptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoqumica@ es saturable y reversible ('ille 4 *atterall, !!D$P;1+ 6Q( %os neurotransmisores liberados, luego de su breve interaccin con los receptores, pueden seguir varios caminos/ $ Hecaptacin presin?ptica por un transportador dependiente de 5aN (descrito para dopamina, serotonina, noradrenalina, +CBC, glicina, glutamato y colina$ a nivel de la membrana presin?ptica, llamado bomba recaptadora (o me,or, bomba captadora$( B$ Heincorporacin, una vez han sido retomados por la neurona presin?ptica, a las vesculas presin?pticas mediante mecanismos activos (transportador$ o degradacin por la GCU (monoaminoAidasa$( "$ Getabolizacin por la *UG= (catecolFoFmetilFtransferasa$ de aquellos que permanecen en el espacio eAtracelular( D$ *aptacin por las c&lulas gliales, dotadas de *UG= y GCU( 6$ 8ifusin a trav&s del lquido intersticial a los capilares, donde se produce su degradacin a nivel de los eritrocitos (8ean et al(, !!"$P;1+ :Q( %as bombas recaptadoras de monoaminas son protenas transportadoras ubicadas en la membrana de los telodendriones y del soma neuronal( El transporte (captacin$ de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrlisis del C=-, aprovechando el influ,o de 5aN el cual es energ&ticamente favorable( El *lF tambi&n es importante, pero mucho menos que el 5aN( -osteriormente el 7N permite la reorientacin de los sitios activos (cambio conformacional$ para la captacin de monoaminas que permiten un nuevo ciclo( %a recaptacin del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes / $ los niveles del neurotransmisor en el espacio sin?ptico caen m?s r?pidamente que por difusin simple, B$ los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta ?rea del espacio sin?ptico (por accin dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presin?ptica$ y "$ el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberacin( -ara la identificacin del ligando los transportadores poseen un asa eAtracitoplasm?tica con mltiples sitios de glicosilacin ligados a asparagina( %a fosforilacin de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasm?ticas por diferentes tirosncinasas y protencinasas permite la regulacin de la actividad del transportador por hormonas eAgenas( Jn incremento en el nmero de transportadores de noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberacin del neurotransmisor permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refle,a un incremento en el recambio (IturnoverI$ del neurotransmisor( El incremento en los niveles de *aNN por la despolarizacin podra servir como seLal intrnseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal( %os transportadores son adem?s regulados por varias hormonas y p&ptidos / angiotensina 11 y 111 reducen el transporte de noradrenalina @ el p&ptido atrial natriur&tico aumenta la actividad del transportador de noradrenalina @ la insulina produce una r?pida reduccin en la captacin de noradrenalina o en los niveles de H5Cm del transportador a nivel del locus coeruleus %as bombas recaptadoras de monoaminas eAhiben una homologa cercana al D#M con otros transportadores (+C= P+CBCQ y glicina$ (Bar3er 4 Bla3ely, !!6$( *on respecto a las monoaminoAidasas (GCU$, enzimas ubicadas en el eAterior de la membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la GCUFC y la GCUFB( Cmbas comparten el 9#M de la secuencia gen&tica, pero dependen de la transcripcin de dos genes aislados localizados en el cromosoma 0 (0p(B"$ (Shih, !!$( %a GCUFC metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la GCUFB, la benzilamina y la bF feniletilamina( Cmbas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina( %a GCU acta sobre el punto activo, destruyendo por oAidacin el grupo amino de las aminas neurotransmisoras, sin alterar su estructura cateclica( %os metabolitos que se derivan de su accin no poseen actividad neurotransmisora( %a GCUFC puede ser inhibida selectivamente por la Goclobemida, mientras la GCUFB por Selegilina( %a *UG= cerebral tiene una funcin opuesta a la tirosinaFhidroAilasa e inactiva la noradrenalina y la dopamina convirti&ndolas en derivados "FUFmetilados( %a actividad de la *UG= puede variar en situaciones patolgicas tales como la depresin, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo( %a accin de la *UG=, a diferencia de la GCU, se realiza slo a nivel del grupo U' en posicin " del anillo catecol y no modifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito UFmetilado mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado ,unto con las otras aminas( Jna vez se produce el potencial postsin?ptico &ste despolariza la parte inicial del aAn adyacente al soma neuronal, el cual tiene el m?s ba,o umbral para la activacin( *uando el umbral es alcanzado el potencial de accin, que responde al fenmeno de todo o nada es iniciado( -osteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un perodo de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarizacin( Sin embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estmulos presin?pticos, dispar?ndose a una tasa regular o en .paquetes de disparos. debido a la accin del sistema de segundos mensa,eros( Ssta actividad endgena es conducida por canales inicos especializados con su propio volta,e y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del aAn (%lin?s, !>> @ =an3 et al(, !>>$( %a respuesta genmica elevada que puede ,ugar un rol para convertir un estmulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es debida a la a la fosforilacin del *HEB, un factor de transcripcin neuronal, y a la consecuente eApresin de genes de respuesta temprana como el cFfos (Gorgan et al(, !>9$( )er en la parte final de este captulo para profundizar el concepto de los sistemas de transduccin y transcripcin de seLales intraneuronales( -or otro lado, los receptores presin?pticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisin (serotonin&rgicos, colin&rgicos, adren&rgicos((($, regulan la accin del impulso nervioso e inhiben la sntesis y liberacin de neurotransmisores (autocontrol$ posiblemente a trav&s de una alteracin en el *aNN intracelular disponible (8ean et al(, !!"$( %os receptores somatodendrticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas( El S5* posee una .elasticidad sin?ptica. con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad de activacin de los receptores y de su nmero (densidad$, por medio de cambios en la eApresin gen&tica tras la administracin de un f?rmaco en forma continuada( Cs, un bloqueo postsin?ptico por perodos prolongados o incluso ante eAposiciones cortas, inducir? un fenmeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de los receptores (.upregulation. F regulacin al alta$ y haciendo al sistema m?s sensible a la accin de los neurotransmisores, por accin de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantena inhibido al receptor (sensibilizacin$( Cnte la situacin opuesta, la estimulacin constante del sistema, se produce una reduccin en el nmero de receptores por la .internalizacin. del receptor a trav&s de un fenmeno de endocitosis (.doEnregulation. F regulacin a la ba,a$ y una disminucin en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (D en total$ por las proten3inasas (desensibilizacin$( En este caso, el ligando se une al receptor pero sin activar la protena + o la protena Has (descritas m?s adelante$( %a desensibilizacin puede ser heterloga (cuando la protenFcinasa C P-7CQ fosforila todos los receptores unidos a protena +, p(e,($ u homloga (por una 3inasa selectiva como la 3inasa de unin al receptor bFadren&rgico PBCH7Q, la cual lo fosforila cambiando su configuracin( En este caso, adicionalmente, la bFarrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unin a la protena +$ (Ru et al(, !!" @ Hichelson, !!:$( El t&rmino taquifilaAis se utiliza en casos de desensibilizacin temprana y el t&rmino tolerancia en caso de una disminucin m?s gradual en la respuesta a un f?rmaco( Hefractariedad hace referencia a la p&rdida de la eficacia terap&utica y la resistencia a la p&rdida de eficacia de un f?rmaco antimicrobiano( Emplear el t&rmino resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia un psicof?rmaco es incorrecto( Son mediadores qumicos de ba,o peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con una funcin diferente cada uno y una localizacin especfica@ la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sin?psis de tan slo a BM de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcenta,e menor y la acetilcolina en un 6 a #M( Cl menos 6# seLales qumicas diferentes, muchas de ellas polip&ptidos, operan a nivel de las sin?psis( Sin embargo, para catalogar a una sustancia como neurotransmisor se requiere que cumpla algunos criterios (Gc+eer et al(, !>9$/ $ la presencia de enzimas necesarias para la sntesis@ B$ almacenamiento en vesculas y posterior liberacin@ "$ estimulacin de diferentes vas nerviosas por la unin de la mol&cula con un receptor (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$( El resto de la transmisin nerviosa es cubierto por diferentes amino?cidos los cuales se encuentran en mayor cantidad que las monoaminas y los p&ptidos@ se dividen en amino?cidos eAcitatorios de estructura dicarboAlica como el ?cido glut?mico y asp?rtico, e inhibitorios de estructura monocarboAilada como el ?cido gFaminobutrico P+CBCQ (B6F D#M$ y la glicina (B6FD#M$( %a mayora de los amino?cidos neurotransmisores e,ercen su efecto a trav&s de la unin con receptores ligados a canales inicos con alteraciones cortas y r?pidas en el potencial de membrana@ otros sin embargo como el ?cido glut?mico y el +CBC pueden hacerlo tambi&n a trav&s de receptores ligados a protena + (<avitt 4 Ou3in, !!6$( Utros neurotransmisores son los p&ptidos opi?ceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubican a nivel de la m&dula espinal sensitiva (inhibiendo la produccin se sustancia -$, en el sistema lmbico, ncleo solitario del tallo cerebral, zona pretectal y colculo superior$, neurotensina (con propiedades analg&sicas no opi?ceas$, sustancia - (en el B#M de las c&lulas ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa consider?ndose el neurotransmisor del dolor$, colecistocinina (asociada a la dopamina, por lo que su bloqueo podra me,orar los sntomas de la esquizofrenia$, p&ptido intestinal vasoactivo P-1)Q (de gran concentracin en el corteA cerebral$, bradicinina (sustancia productora del dolor m?s potente conocida$ e histamina (que parece ubicarse en el hipot?lamo regulando funciones emocionales$ (BroEnstein, !!D$( )er P=CB%C Q( ( )as/ origen/ mesenc&falo (?rea tegmental ventral y sustancia nigra$( proyeccin/ %os receptores del sistema dopamin&rgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal( P;1+ 9Q( sistema nigroestrial / %as neuronas C> (formacin reticular mesencef?lica$ y C! (pars compacta de la sustancia nigra$ establecen coneAiones sin?pticas con caudado, putamen, ncleo amigdaloide central( EAisten dos vas nigroestriales/ directas (8, mediadas por taquicininas$ que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (8B, mediadas por encefalinas$, que van al segmento eAterno (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6@ Gansour, !!6$( sistema mesolmbico / %as neuronas C# (mesenc&falo y ?rea tegmental ventral$ hacen coneAiones sin?pticas en ncleo accumbens, tub&rculo olfatorio, estra terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cngulo (%indvall et al(, !9D$( sistema mesocortical / %as proyecciones mesocorticales no procesan informacin por s mismas, est?n involucradas en la cognicin y modulacin de los mecanismos de motivacin y recompensa por medio de la disminucin de seLales d&biles y la potenciacin de seLales fuertes (incremento del rango entre seLal y ruido$ (Spitzer, !!:$( Cdicionalmente, las vas dopamin&rgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelacin de estructuras encef?licas con el sistema endocrino a trav&s de neuronas CB que van del ncleo arcuato del hipot?lamo a la cara eAterna de la eminencia media en los vasos portales hipot?lamoFhipofisiarios( El sistema incertohipotal?mico (dienc&falo$ modula aspectos de la funcin hipotal?mica a trav&s de neuronas C (hipot?lamo dorsal periventricular caudal$, C" (zona incerta del hipot?lamo$, CD (hipot?lamo periventricular rostral$ y C6 (regin periventricular del hipot?lamo y ncleo hipotal?mico supraptico$ (Gansour, !!6$( Utros autores opinan que el sistema de clasificacin tradicional no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopamin&rgicos son responsables de las inervaciones dopamin&rgicas de ?reas corticales y mesolmbicas bien definidas( Cs, c&lulas de la sustancia nigra se proyectan no slo al striatum, sino tambi&n a ciertos sitios corticales y mesolmbicos( %as neuronas del ?rea tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervacin dopamin&rgica estriatal (Hoth 4 ElsEorth, !!6$( B( Sntesis/ El proceso de sntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopamin&rgicas por difusin facilitada@ la hidroAilacin de la tirosina, por la accin de la enzima tirosinaFhidroAilasa (='$, lleva a la formacin de %F dopa, que es a su vez descarboAilada a dopamina en las vesculas presin?pticas (Gc+onigle 4 Golinoff, !!D$( El eAceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la ='( El eAceso de liberacin sin?ptica de dopamina estimula la accin de la =' e incluso induce la produccin de nuevas enzimas en el soma neuronal P;1+( "Q( Jna caracterstica de las neuronas dopamin&rgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no slo de las terminales presin?pticas, sino tambi&n de los cuerpos celulares y las dendritas (+effen et al(, !9:$P;1+ >Q( "( Heceptores/ EAisten 6 categoras de receptores dopa conocidos/ %os receptores 86 son similares en su mecanismo de accin a los 8, y los receptores 8" y 8D a los 8B( %a unin de la dopamina a sus receptores es r?pida y corta (<enner, !!6$( 8opa (8$/ Csociados con el estmulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (protena +s$( Se ha detectado H5Cm para receptores 8 en caudadoFputamen, tub&rculo olfatorio, ncleo accumbens, giro dentado ventral, ncleo supraquiasm?tico del hipot?lamo, cerebelo, amgdala y capas ) y )1 del neocorteA( Cdicionalmente se han encontrado receptores 8 en ?reas donde no detecta H5Cm para los mismos, (globus pallidus, ncleo subtal?mico y sustancia nigra Ppars reticulataQ$ lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus c&lulas de origen a las ?reas terminales (Gansour, !!6$( Cdicionalmente, los receptores 8 se encuentran en mayor densidad, en una distribucin no homog&nea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudadoFputamen, en la porcin rostral del ncleo accumbens y en las capas profundas () y )1$ del neocorteA( Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y 8ifenibutilpiperidinas por su distribucin similar a la de receptores 8B, pero sin comportarse como autoreceptor( Se ha identificado una gran colocalizacin de receptores 8, 8B en el caudadoFputamen y el ncleo accumbens (Surmeier et al(, !!B$( %os receptores 8 son responsables de mantener los 8B en un estado de desensibilizacin (*larc3 4 2hite, !>9$( Este control parece estar perdido en psicosis( Esta interaccin se ha utilizado para el diseLo de f?rmacos para la enfermedad de -ar3inson, ya que la %Fdopa a ba,as dosis estimula receptores 8 incrementando el efecto de agonistas 8B tipo %isuride( En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas 8 (Seeman 4 )an =ol, !!D$( EAiste la sospecha que hay otros receptores 8 (subtipos$ y que podran no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor( 8opa B (8B$/ 1nhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (protena +i$( Se han detectado niveles de H5Cm del receptor 8B en caudadoFputamen, tub&rculo olfatorio, ncleo accumbens e hipfisis y en sustancia nigra y ?rea tegmental ventral, sugiriendo su localizacin tanto en membrana postsin?ptica como presin?ptica (5agy et al(, !9>$( =ambi&n se encuentran a nivel del hipocampo, hipot?lamo lateral y medial, ncleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal( %os receptores 8B se distribuyen en una forma no homog&nea en el caudadoFputamen, con mayores niveles en la porcin dorsolateral rostral (de all su asociacin con funciones motoras m?s que con funciones lmbicas propias de la porcin central de estos ncleos$( Son bloqueados por la mayora de antipsicticos y en menor grado por dibenzodiacepinas( %a *lozapina y Haclopride tiene " a # veces menor apetencia por receptores 8B que 'aloperidol( %os autoreceptores hacen parte de esta subfamilia e,erciendo una retroalimentacin negativa en la neurona presin?ptica por una alteracin en la cin&tica de la =' o por disminucin del umbral de despolarizacin (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$( EAisten cinco variantes para el receptor 8B (C, S, *, 8Bcorto y 8B largo$ presentes hasta en un DM de la poblacin como consecuencia de mltiples intrones en el gen para el receptor 8B( Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unin a agonistas o antagonistas (Seeman 4 )an =ol, !!D$( *on la administracin repetida de 'aloperidol se produce un .upFregulation. de los receptores 8B en ratas, principalmente de la variante 8Bcorto (Crnauld et al(, !!$( 8opa " (8"$/ %ocalizacin casi selectiva en ?reas lmbicas como estra terminalis, islas de *alle,a, ncleo accumbens, caudadoFputamen ventral, hipot?lamo (ncleo mamilar medial$, lbulos ! y # del cerebelo, amgdala e hipocampo (su estimulacin puede llevar a sntomas psicticos$( Estas ?reas reciben proyecciones del ?rea tegmental ventral y son parte del tracto dopamin&rgico mesolmbico( =ienen una afinidad por la dopamina # a ## veces mayor que los receptores 8B (UEens 4 Hisch, !!6$( %os f?rmacos que bloquean tales receptores (Vuinpirole, p(e,($ podran llevar a un efecto antipsictico con menores efectos eAtrapiramidales que los antipsicticos convencionales con un rango de unin 8BT8" ba,o ('aloperidol tiene un rango de afinidad de # a B#, mientras la *lozapina de tan slo B a "( 8opa D (8D$/ EAhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopamin&rgicos que el receptor 8B( Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los te,idos cerebrales de pacientes esquizofr&nicos( Seeman et al( reportaron que en su,etos esquizofr&nicos los receptores 8D se encuentran en una proporcin : veces mayor a nivel del striatum que en los su,etos con enfermedad de -ar3inson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos eAtrapiramidales por los f?rmacos que actan sobre ellos( %a *lozapina interacta con el receptor 8D en una proporcin # veces mayor que con 8B (Seeman et al(, !!"$( %a corteza frontal, el hipot?lamo, el hipocampo, las islas de *alle,a y el bulbo olfatorio son ?reas en las que el H5Cm de receptores 8D se encuentra en gran cantidad (UEens 4 Hisch, !!6$( %os receptores 8D tambi&n poseen muchas variantes en humanos (8D(B a 8D(#$ cada una consistente en una o m?s repeticiones de : amino?cidos a nivel de la tercera asa citoslica ()an =ol et al(, !!B$( %a *lozapina eAhibe las mismas constantes de disociacin para todas la formas de 8D( EAiste sin embargo una mutacin en el receptor 8D en un #M a "M de africanos, caribeLos y afroamericanos( Esta mutacin resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la *lozapina( Jna delecin de este receptor (de la secuencia ClaFSerFClaF+ly$ ha sido asociada con una variante del trastorno de =ourette (Seeman et al(, !!D @ Gansour, !!6$( 8opa 6 (86$/ -erfil de unin al neurotransmisor similar a receptores 8, pero con una afinidad # veces mayor por dopamina@ tambi&n utiliza el sistema de segundo mensa,ero del CG-c y adenilciclasa( Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el ncleo parafascicular del t?lamo y ba,as concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (UEens 4 Hisch, !!6$( 'an sido descritos pseudogenes para el receptor 86, pero no parecen ser funcionales( %a localizacin de receptores 86 en el ncleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que &ste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes$ al striatum( D( =ransportador / 8os tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Cmara, !!B$ / uno est? localizado en las vesculas de almacenamiento y es importante en la captacin de catecolaminas para su almacenamiento( El otro est? localizado en la membrana presin?ptica y es responsable de la captacin (recaptacin$ del neurotransmisor liberado al espacio sin?ptico( %a noradrenalina es tambi&n un sustrato del transportador( *onsiste en una protena de membrana que la atraviesan B veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroAilar una mol&cula de C=-( El influ,o del neurotransmisor est? ligado al contratransporte de 5aN y *lF( %a cocana se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captacin de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sin?ptico (Hitz et al(, !>9$( 6( Ccciones/ 'umor eAaltado, marcada activacin comportamental, conducta agresiva y seAual, em&sis, sueLo de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinacin de movimientos( Guchas de estas acciones dependen de la colocalizacin de las neuronas dopamin&rgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopamin&rgico( %as neuronas +CBC&rgicas se encuentran en el ncleo arcuato del hipot?lamo y en las c&lulas periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutama&rgicas colocalizan con las dopamin&rgicas en el cerebro medio( %os receptores nicotnicos, +CBCC, +luH (CG-C$, 6F'=B*, 57 (sustancia -$, **7FC y **7FB, m y 3 y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las c&lulas dopamin&rgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el ?rea tegmental ventral (8eutch 4 Bean, !!6$( :( -atologa/ 8isminuye en la ve,ez, enfermedad de Clzheimer, enfermedad de -ar3inson@ aumenta en la enfermedad de 'untington y esquizofrenia (aumento de receptores 8B e incremento de ')C en %*H cuando est?n presentes los sntomas psicticos positivos$( La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. Tambin participa en la exaltacin del nimo, en la activacin comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminrgicas tienen su soma (cuerpo) en varios ncleos ubicados en una porcin del tallo cerebral llamada mesencfalo. stos ncleos se denominan rea tegmental ventral y sustancia nigra. stas neuronas poseen axones !ue se proyectan a diferentes regiones cerebrales como" #) los ganglios basales (striatum) !ue tienen !ue ver con la modulacin de los movimientos corporales y !ue se ve comprometido en la enfermedad de $ar%inson (sistema nigroestriatal). &) el sistema l'mbico relacionado con la expresin y experimentacin de sentimientos y emociones (sistema mesol'mbico). () la corte)a cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical) *dicionalmente, las v'as dopaminrgicas +acen parte del sistema tuberoinfundibular !ue permite la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas !ue van desde el +ipotlamo +asta la +ipfisis. La dopamina es sinteti)ada a partir de la fenilalanina de la dieta, !ue luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L,dopa. La L,dopa, a su ve), es convertida a dopamina por la en)ima dopadescarboxilasa en las ves'culas presinpticas. La dopamina se une a varios tipos de receptores" -#,-.. $ara tener en cuenta" Los receptores -. son similares en su mecanismo de accin a los -#, y los receptores -( y -/ a los -&. La unin de la dopamina a sus receptores es rpida y corta. Los receptores -# son responsables de mantener a los receptores -& en un estado de desensibili)acin. ste control parece estar perdido en los trastornos psicticos. n es!ui)ofrenia no se +an llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas -#. Los receptores -& se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema l'mbico, los ganglios basales y la +ipfisis. 0on blo!ueados por la mayor'a de antipsicticos clsicos como el 1aloperidol, lo !ue explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos" apat'a, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicticos at'picos como la 2lo)apina y la 3lan)apina tienen ( a #4 veces menor apetencia por receptores -& !ue el 1aloperidol. Los receptores -( se locali)an en forma casi selectiva en reas l'mbicas. Los receptores -/ se +an encontrado en gran cantidad en los te5idos cerebrales de pacientes es!ui)ofrnicos. La 2lo)apina interacta con el receptor -/ en una proporcin #4 veces mayor !ue con el receptor -&. Los receptores -. tienen un perfil de unin similar al de los receptores -#. ( )as/ origen/ locus coeruleus (en el dorso protuberancial$, bulbo y protuberancia (ncleo motor del vago y tracto solitario$ proyeccin/ ncleo supraptico y ncleos periventriculares del hipot?lamo, t?lamo, neocorteza, telenc&falo basal, formacin reticular, cerebelo y m&dula espinal( B( Sntesis/ %a dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima betaFhidroAilasa en el interior de las vesculas presin?pticas( "( Heceptores/ beta y betaB/ alta concentracin en neuronas( %igados a protenas +s( alfaB y alfa8 / %igados a protena +p( alfaC / %igado a protena +iT+o, incrementan los niveles de *aNN intraneuronal alfaB/ Ccoplados a protenas +i( 1nhiben la liberacin de 5C en las terminales nerviosas( D( =ransportador / El transportador de noradrenalina es una protena de membrana con B dominios intramembranales que permite la recaptacin presin?ptica de noradrenalina y de dopamina( *uriosamente, la dopamina es el me,or sustrato para este transportador( %a P"'Q5isoAetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina( Clta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradren&rgicas como el locus coeruleus y los ncleos hipotal?micos( Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas aAonales y dendrticas (cerca a los sitios de liberacin y respuesta$( Jn locus genmico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma :qB(B (Bar3er 4 Bla3ely, !!6$( *erca de un >#M de la noradrenalina captada por el transportador de 5C ingresa a las vesculas presin?pticas para ser reutilizada, de,ando slo un B#M para ser desaminado por la GCU mitocondrial aAopl?smica( 6( Ccciones/ -articipa en el sistema de control sueLoFvigilia, humor eAaltado, disminucin de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendiza,e (pico de accin W " p(m($( Jna moderada activacin del locus coeruleus (%*$ se acompaLa de un procesamiento ptimo de la informacin, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeLo en circunstancias que requieren atencin sostenida( %esiones de las proyecciones ascendentes desde el %* permiten concluir que una ba,a actividad del %* puede promover la atencin a lo conteAtual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atencin sostenida (;oote 4 CstonF<ones, !!6$( :( -atologa/ Se han encontrado alteraciones en los niveles sin?pticos y en las tasas de disparo de las c&lulas del %* en la enfermedad de Clzheimer, la enfermedad de -ar3inson, esquizofrenia, mana y depresin (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina P*H;Q el cual puede causar permanente activacin del %* llevando a una alteracin en la respuesta a estmulos sensoriales breves$( -or otro lado, el estr&s agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradren&rgicas del %*, disminuye el contenido de noradrenalina (5C$ en el cerebro e incrementa el nivel eAtracelular de 5C( =ras una eAposicin crnica al estr&s, los niveles de 5C cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la sntesis de 5C (m?s que en su liberacin$( Cdicionalmente, el estr&s incrementa la eApresin de la tirosina hidroAilasa en los cuerpos celulares del %*( %a 5C tambi&n participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia( %a activacin del %* se ha asociado a la antinocicepcin por sus proyecciones a la m&dula espinal y los receptores alfaB( =odas las drogas (de abuso$ afectan la descarga del %*, tal es el caso de la nicotina, la cocana, los anfetamnicos (inicialmente depletando 5C y luego inhibiendo la descarga a trav&s de autoreceptores alfaB, si se administran dosis elevadas$ ()alentino 4 CstonF <ones, !!6$( La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sue6o, vigilia, exaltacin del nimo, incremento de la memoria y el aprendi)a5e. Las neuronas noradrenrgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un ncleo ubicado en una porcin del tallo cerebral llamada protuberancia. stas neuronas poseen axones !ue se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corte)a, la regin l'mbica, la formacin reticular y la mdula espinal. La noradrenalina es sinteti)ada a partir de la dopamina por la en)ima beta,+idroxilasa, en el interior de las ves'culas presinpticas. La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta # y beta & se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinpticas del sistema nervioso central (072)8 los receptores alfa#* incrementan los niveles de 2a99 intraneuronal y favorecen la liberacin de neurotransmisores, mientras los receptores alfa& se comportan como autoreceptores e in+iben la liberacin de noradrenalina en las terminales nerviosas. La noradrenalina es recaptada por un transportador !ue se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenrgico. 2erca de un :4; de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las ves'culas presinpticas para ser reutili)ada, de5ando slo un &4; para ser destruido por la <*3 ubicada en la neurona presinptica. ( )as/ origen/ formacin reticular del tallo cerebral proyeccin/ hipot?lamo, t?lamo, vas pticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante$( B( Sntesis/ Jnin de *olina, recaptada por un transportador activo dependiente de 5aN, m?s acetil*oC proveniente de la mitocondria por accin de la acetilcolina transferasa( "( Heceptores/ Guscarnicos (disminuyen la formacin de CG-c e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato$ y nicotnicos (+G-c$ (cuya secuencia aminoacdica fue la primera en determinarse por 5oda et al( en !>"$P;1+ !Q( %os receptores nicotnicos pueden dividirse en subtipos de ba,a, alta y superalta afinidad( *inco (6$ receptores muscarnicos (m$ han sido identificados en el cerebro humano (%evey, !!D$/ m/ Se ubican principalmente en elementos postsin?pticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales$, del hipocampo y la amgdala ("6F:#M$, en el striatum ("6F D#M$ y en el t?lamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad( %igado al sistema intracelular fosfoinositol( mB/ Son los receptores m?s ampliamente distribuidos y se ubican en terminales aAnicas presin?pticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales$ y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (6F"6M$, el striatum (6FB#M$ y el t?lamo, entre otras( -or su localizacin y su relacin con protena +i, participan en la regulacin de la liberacin de acetilcolina y otros neurotransmisores( m" y m6/ Se encuentran en poca cantidad (6F#M del total$ en varias regiones cerebrales (el m" a nivel de terminales presin?pticas del striatum$( mD/ Se encuentran como el m?s abundante subtipo en el striatum (D6M$, asociados a la va de salida .directa. y a sin?psis que reciben impulsos de amino?cidos eAcitatorios de la corteza y el t?lamo@ tambi&n se hallan en la corteza y el hipocampo (6FB#M$( D( Ccciones/ 1nduccin del sueLo HEG, facilitacin de la memoria, control neuromuscular del movimiento( %a nicotina tiene diversos efectos psicofarmacolgicos, como el incremento del umbral, sedacin T rela,acin, funcionamiento cognitivo y supresin del apetito( Ccciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el t?lamo pueden revelar efectos de me,ora en la memoria y la atencin( +rupos celulares de neuronas colin&rgicas (*h F *hD$ son particularmente sensibles a los estmulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estmulos( El bloqueo muscarnico con escopolamina atena la respuesta cortical -F"## ante estmulos novedosos, mientras la lesin en animales del grupo celular *hD puede causar trastornos severos de la memoria (Gesulam, !!6$( Cdem?s de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la p&rdida de neuronas dopamin&rgicas presin?pticas del sistema nigroFestriatal, lo cual podra deberse a la activacin de factores transcripcionales como neurotropina (Crneric et al(, !!6$( 6( -atologa/ 8isminucin de receptores muscarnicos en la ve,ez, enfermedad de Clzheimer, enfermedad de 'untington y esquizofrenia (un >>M de los esquizofr&nicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estmulos auditivos P-6#Q de la nicotina$@ aumento en depresin, alcoholismo( C pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenmeno de reforzamiento caracterizado por adaptacin al estr&s (efecto ansioltico por incremento en la liberacin de supuestas sustancias benzodiacepnicas endgenas$, incremento de la capacidad cognitiva y euforia sub,etiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Crneric et al(, !!6$( ( )as/ origen/ 5cleos del rafe dorsal (neuronas B: y B9$ y medio (neuronas B6 y B>$ del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotonin&rgicas ascendentes( El ncleo del rafe dorsal se localiza en la porcin ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor nmero de neuronas serotonin&rgicas del cerebro (unas :6 mil en humanos$( El ncleo del rafe medio est? localizado en la porcin central de la protuberancia (=or3, !!#$( %as neuronas B6 y B> que establecen coneAiones con la corteza, giro dentado y el sistema lmbico parecen ser las m?s involucradas en la regulacin de los estados mentales y emocionales (Golliver, !>9$, mientras las neuronas B: y B9 proveen inervaciones en el striatum (=or3, !!#$( %as neuronas serotonin&rgicas del rafe establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta( Cs, inhiben las neuronas noradren&rgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores bFadren&rgicos (+rahamFSmith, !!B$( %as neuronas dopamin&rgicas poseen receptores serotonin&rgicos que controlan a liberacin de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el ncleo accumbens (Geltzer, !!B$( Cdicionalmente, las neuronas serotonin&rgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripcin gen&tica, siendo importantes en los mecanismos de modulacin de la respuesta al estr&s (%eonard, !!"$( En sntesis, la interaccin entre los subsistemas serotonin&rgicos y otros neurotransmisores permite la accin reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el ?nimo, el estado de alertizacin, el pensamiento, la cognicin, el apetito, el ciclo sueLoFvigilia, la nocicepcin, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Geltzer, !>! @ +rahamFSmith, !!B$( proyeccin/ locus coeruleus, hipocampo (giro dentado$, sistema lmbico, hipot?lamo, t?lamo, striatum, neocorteA, cerebelo y m&dula espinal (Gansour, !!6$( Cltos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el pleAo mient&rico, plaquetas, tiroides y c&lulas enterocromafines( B( Sntesis/ 8epende de la recaptacin activa de triptfano por una bomba en un proceso altamente competido con otros amino?cidos( %uego es metabolizado por la triptfanoF6FhidroAilasa convirti&ndose en 6FhidroAitriptfano, que a su vez es metabolizado por la descarboAilasa de amino?cidos arom?ticos en 6FhidroAitriptamina (serotonina$( El eAceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptfano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la accin de la triptofanoF6FhidroAilasa P;1+ #Q( "( Heceptores/ Cl menos unos D subtipos de receptores serotonin&rgicos (6F'=$ han sido identificados hasta la fecha (*oEen, !!@ Huat et al(, !!" @ Gansour, !!6 @ 8ubovs3y 4 =homas, !!6$ subdivididos en " clasificaciones/ $ familia 6F'= y otros (6F'=C, 6F'=B, 6F'=8, 6F '=E y 6F'=;, 6F'=D, 6F'=: y 6F'=9$ que utilizan seLales de transduccin medidas por protena + y poseen una alta afinidad por la serotonina (Cdham et al(, !!"$@ B$ familia 6F '=B (6F'=BC y 6F'=B*$ que usan seLales de transduccin mediadas por fosfoinositol@ "$ receptores 6F'=BB y 6F'=", los cuales interactan con canales inicos alterando la conductancia de los iones( %os receptores serotonin&rgicos somatodendrticos son tipo 6F '=C@ los autoreceptores presin?pticos son de tipo 6F'=8 y modulan la liberacin de serotonina( C nivel postsin?ptico, los receptores 6F'=C son prominentes en las regiones lmbicas y los 6F'=B en regiones motoras (8ubovs3y, !!6$( Entre los m?s importantes est?n (=ecott, !!6$/ 6F'=C/ %as mayores densidades de este receptor se encuentran en c&lulas neuronales postsin?pticas a nivel de sistema lmbico, hipot?lamo, tallo cerebral, en la regin hipoc?mpica *C, ncleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporcin en vctimas de suicidio no violento( =ambi&n conforman autoreceptores y receptores somatodendrticos a nivel del ncleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotonin&rgicas cuando son estimulados (*halmers 4 2atson, !!$( Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crnica, aunque se observa un .upFregulation., son desensibilizados y permiten una mayor liberacin de serotonina (2elner et al(, !>! @ Shader et al(, !!9$( Se acoplan a protenas +i, ligadas a canales de 7N, por lo que conducen a la hiperpolarizacin de la membrana celular e incrementan los niveles de CG-c basal disminuyendo los de CG-c estimulado( 8ebido a la inhibicin de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolticas y antidepresivas (en modelos animales$( Son codificados por el gen +B localizado en el cromosoma 6 (;argin et al(, !>>$( %a Buspirona es un agonista parcial de este receptor( 6F'=B/ En terminales neuronales (autoreceptores$ de ratas, ratones y h?mster a nivel de rafe, hipocampo (*C$, striatum (globus pallidus$, neocorteA y corteza entorrinal (capa 1)$, sustancia nigra (pars reticulada$ en neuronas no dopamin&rgicas, en el colculo superior y neocorteA ()oigt et al(, !!$( Su estmulo inhibe la liberacin de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato( Se une a protena +i( 'an sido implicados en la regulacin del apetito, ansiedad, agresin y comportamiento seAual( 6F'=8/ *orresponde al subtipo 6F'=B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos$( 8os genes humanos para los receptores 6F'=8 han sido clonados / 6F '=8alfa (correspondiente al receptor 6F'=8 de los roedores$ y el 6F'=8beta, que eAhiben una homologa del !"M (2einshan3 et al(, !!B$( 'an sido detectados en vasos sanguneos intracraneanos del ?rbol de la arteria cartida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstriccin( El Sumatript?n, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraLa por la activacin de estos receptores en los vasos sanguneos cerebrales( =ambi&n se encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberacin de serotonina (autoreceptores$ (hipocampo, striatum y amgdala$( Jnido a protena +i( 6F'=E / ;ueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, , donde se detectan los m?s altos niveles( EAhibe una homologa de secuencia con los receptores 6F'=8 (:DM$, y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (+i$( Su funcin no ha sido an determinada( 6F'=; / Ccoplado a protena +i( *omparte el 9#M de la informacin gen&tica con el 6F'=E( Se ha detectado en neuronas pre y postsin?pticas de corteza, hipocampo, t?lamo, rafe dorsal, tub&rculo olfatorio y striatum( Sitio de unin para el Sumatript?n (antimigraLoso$ ()oigt et al(, !! @ Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!"$( 6F'=BC y 6F'=BB/ El cl?sico receptor 6F'=B ha sido renombrado como 6F'=BC( El 6F'=BB era llamado 6F '=B;( Se encuentran principalmente en c&lulas postsin?pticas de la capas 1 y )Fa (cincoFa$ del neocorteA, hipocampo, ncleo accumbens, ncleo y tub&rculo olfatorio y ganglios basales (Gengod et al(, !!#$( =ambi&n en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r( 6F'=BB$ y m&dula espinal, llevando a vasoconstriccin, agregacin plaquetaria, broncoconstriccin, alucinaciones (como las producidas por el dF%S8$ y comportamiento agresivo( %os receptores 6F'=BC parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopamin&rgicas facilitando la liberacin de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (accin psicotog&nica$ y en interneuronas +CBC&rgicas (UEens 4 Hisch, !!6@ Gansour, !!6$( Se unen a protena +p y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 6F'=BC / una fase de despolarizacin lenta asociada con una reduccin de la conductancia del 7N y una fase de posthiperpolarizacin controlada por canales de potasio dependientes de calcio( 'an sido implicados en la regulacin del sueLo y en la mediacin de los efectos alucingenos del %S8 (?cido lis&rgico dietilamida$( Jn .doEnFregulation. de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Rates et al(, !!#$( Clteraciones en los receptores 6F'=BC han sido observadas en la enfermedad de Clzheimer y esquizofrenia( %os antipsicticos atpicos como la *lozapina y la Hisperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 6F'=B*( 6F'=B* (6F'=*$/ Heceptor acoplado a protena +p (ligada a la hidrlisis del fosfoinositol$( En c&lulas postsin?pticas del pleAo coroides, subiculum, hipot?lamo, rafe dorsal, sustancia nigra, ncleo accumbens, corteza cingulada, sistema lmbico, hipocampo ventral, septum, amgdala, locus coeruleus, t?lamo y ganglios basales( El mF*--, un metabolito de la =razodona, que estimula varios receptores serotonin&rgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de ?nimo, supresin del apetito, incremento en la produccin de %*H, un efecto modulador del sueLo, inhibicin de la locomocin, elevacin de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolticos en roedores( En humanos, en cambio, la estimulacin de receptores 6F'=B* produce ansiedad y eAacerba los sntomas de pacientes con trastorno de p?nico y trastornos obsesoFcompulsivos( -osee una marcada homologa estructural con el receptor 6F'=BC (:!M de homologa en los amino?cidos ubicados en los dominios transmembrana$, lo que oblig a su reubicacin (antes se denominaba 6F'=*$ ('umphrey et al(, !!"$( 6F'="/ %igado a canales inicos de 5aN y 7N pre y postsin?pticos, produciendo efectos despolarizantes eAcitatorios r?pidos (8er3ach et al(, !>!$( Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsin?pticas de corteA, hipocampo, amgdala, rafe dorsal, ?rea postrema, corteza entorrinal y regin lmbica ()oigt et al(, !! @ Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!" @ =ecott et al(, !!"$( Su activacin lleva al incremento de la liberacin de dopamina en las vas mesolmbica y nigroFestriatal( Se ha visto una eApresin transitoria del receptor en un nmero de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciacin celular y en la migracin a estas estructuras y muchas otras m?s como columna vertebral, eAtremidades y dientes( Undansetrn se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 6F'=" en el ?rea postrema o en regiones ent&ricas( =ambi&n se ha propuesto una funcin en la modulacin de la nocicepcin por su localizacin en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analg&sicos de los agonistas del receptor( %os antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolticos y me,oran la funcin cognitiva en modelos de roedores y primates( Jna utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 6F '=" en el mane,o de los sntomas de abstinencia de nicotina, cocana, etanol y benzodiacepinas( 6F'=D / Heceptor postsin?ptico a nivel del colculo superior, tub&rculo olfatorio, sustancia nigra, ncleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema lmbico y ganglios basales( Ccoplado a protena +s( Estimula la proten3inasa C, inhibiendo los canales de 7N( En neuronas piramidales del hipocampo, la activacin del receptor causa una respuesta eAcitatoria lenta y en el sistema nervioso ent&rico, facilita la liberacin de acetilcolina, ,ugando un papel importante en la peristalsis( 6F'=6 / Se ha localizado en neuronas postsin?pticas de hipocampo, corteza, t?lamo, cerebelo y puente (Erlander et al(, !!"$, pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensa,ero empleado en c&lulas transfectadas( -resenta B subtipos / 6F'=6C y 6F'=6B con una homologa cercana al 9#M( 6F'=:/ Se localiza eAclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsin?pticas del striatum, sistema lmbico, hipocampo y regiones corticales( %a *lozapina y la %oAapina eAhiben alta afinidad por estos receptores( Ccoplado a protena +s( 6F'=9 / Se localiza en neuronas pre y postsin?pticas del hipot?lamo, t?lamo, hipocampo, amgdala, cerebelo y ncleo del rafe, donde se acopla a protena +s ()oigt et al(, !! @ Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!"$( 1nterviene en la regulacin serotonin&rgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del ncleo supraquiasm?tico( El %S8 tiene alta afinidad por este receptor( %a administracin de varios antidepresivos (Cmitriptilina, *lomipramina, Gaprotilina y Gianserina$ incrementa los niveles de CG-c dependiente del receptor 6F'=9 (Shimizu et al(, !!:$( D( =ransportador / %a administracin de 1mipramina tritiada (P"'Q1mipramina$, P"'Q-aroAetina, P"'Q*italopram y P"'Q5itroquipazina revela sitios de unin en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, as como en te,idos perif&ricos y plaquetas( %a 1mipramina unida a los sitios de unin en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros C8= y por los 1SHS( Estos sitios de unin corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana aAonal y en el soma de amgdala, t?lamo, hipot?lamo, regin *C" del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y ncleos del rafe, que confirman la alta colocalizacin de las terminales serotonin&rgicas en ncleos noradren&rgicos y dopamin&rgicos (sitios de alta regulacin$( Jn locus genmico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 9q(F9qB (%anger et al(, !># @ Bar3er 4 Bla3ely, !!6$( En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminucin del Bm?A de los sitios de unin en el transportador de serotonina y una disminucin de la captacin de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la eAistencia de una sustancia endgena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captacin de serotonina( Esta sustancia permitira monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podra servir de marcador biolgico en estados depresivos (-oirer et al(, !>:$( 8esafortunadamente, mltiples p&ptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfaFFglicoprotena ?cida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos( 6( Ccciones/ *ontrol del sueLoFvigilia, induccin del sueLo HEG, sueLo de ondas lentas, inhibicin de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor eAaltado, regulacin del apetito, de la conducta agresiva y seAual (pico de accin W 9F> a(m($ (Gontgomery 4 ;ineberg, !>!$( :( -atologa/ El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Clzheimer, enfermedad de -ar3inson, depresin, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obsesoFcompulsivo y agresin impulsiva (-etty et al(, !!:$( %os medicamentos que afectan la funcin de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones/ migraLa (-izotifeno, Sumatript?n, Getisergida$, ansiedad (Buspirona$, depresin, trastorno obsesoFcompulsivo y obesidad (1SHS, Gianserina$ (%pezF1bor, !>>@ !!B$( La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sue6o, vigilia, la exaltacin del nimo, disminucin de la sensibilidad al dolor, la regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los ncleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales !ue dan origen a las proyecciones serotoninrgicas !ue van al cerebro. stablecen conexiones con la corte)a y el sistema l'mbico, involucrndose en la regulacin de los estados mentales y emocionales. *dicionalmente, las neuronas serotoninrgicas establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. *s', in+iben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores beta,adrenrgicos. *dems, las neuronas dopaminrgicas poseen receptores serotoninrgicos !ue controlan la liberacin de dopamina en el striatum. n s'ntesis, la interaccin entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una accin reguladora en funciones tan diversas como el nimo, el estado de alerti)acin (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sue6o,vigilia, la nocicepcin (percepcin del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos tambin el relo5 biolgico del organismo). La serotonina proviene del triptfano por la accin de la triptfano,.,+idroxilasa. *l menos unos #/ subtipos de receptores serotoninrgicos (.,1T) +an sido identificados +asta la fec+a. Los receptores serotoninrgicos somatodendr'ticos (!ue se ubican en el cuerpo de la neurona y !ue disminuyen el nmero de impulsos nerviosos, son tipo .,1T#*. Los autoreceptores presinpticos !ue disminuyen la liberacin de serotonina al espacio sinptico y !ue se encuentran en la membrana presinptica, son de tipo .,1T#-. * nivel postsinptico, por otro lado, los receptores .,1T#* y los receptores .,1T& son los ms prominentes. Los receptores .,1T& +an sido asociados con s'ntomas depresivos y de ansiedad. Tambin se +an detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de *l)+eimer y es!ui)ofrenia. Los antipsicticos at'picos como la 2lo)apina, la 3lan)apina y la =isperidona son potentes antagonistas de estos receptores. ( )as/ %as neuronas +CBC&rgicas hacen parte de un eAtenso y difuso sistema de regulacin (interneuronas$ que interacta con los sistemas amin&rgicos ya mencionados( El +CBC se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del S5*, sobre todo, en la sustancia nigra, el ncleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral( *&lulas +CBC&rgicas tipo enmaraLadas, en forma de cesta y aAoFaAnicas, median ritmos de disparo especficos (oscilaciones de D# 'z$ fundamentales para los ensambla,es neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (*osta, !!:$( B( Sntesis/ El +CBC es un ?cido org?nico derivado del ?cido glut?mico por accin de la glutamato descarboAilasa y piridoAina (vitamina B:$ como cofactor( %os niveles de la enzima o del +CBC no se ven afectados por la concentracin de +CBC o glutamato (<avitt 4 Ou3in, !!6$( "( Heceptores/ %os receptores del +CBC y de la C*h son similares, conoci&ndose tres tipos del primero / C, B y * (<avitt 4 Ou3in, !!6$( comple,o inico +CBCFC/ Es el m?s importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano( El comple,o +CBCC que constituye un canal de *lF, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de &stas/ alfaFalfa:, betaFbeta", gammaFgammaB y delta( Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un comple,o inico funcional (tetr?mero$( %os sitios de reconocimiento para el +CBC son encontrados en las subunidades beta, mientras la participacin de una subunidad gammaB le confiere al comple,o sensibilidad a las BO8 (Schofield et al(, !>9$( El comple,o inico +CBCC recibe informacin no slo del +CBC y las BO8, sino tambi&n de otras sustancias como picrotoAina y barbitricos @ mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta( El +CBC activa el canal directamente permitiendo la entrada de *l F a la c&lula siguiendo un gradiente de concentracin y conduciendo a una disminucin en el potencial de accin( %os sitios de unin benzodiacepnicos (tipo y B$ pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alost&ricos de la accin del +CBC, prolongando o acortando la duracin de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente ()icini et al(, !>:$( EAisten otros receptores benzodiacepnicos no relacionados con el comple,o +CBCFC llamados perif&ricos o mitocondriales, que se ubican en las c&lulas gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testculos, riLones, hgado y c&lulas tumorales, que facilitan la translocacin del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el 8iazepam (Ballenger, !!6$( %a presencia de receptores para las BO8 a nivel cerebral sugiere la eAistencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Hothstein et al(, !!B$, las cuales ,uegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendiza,e y en procesos patolgicos como la encefalopata hep?tica (Gullen et al(, !!#$ y el estupor idiop?tico recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias tAicas o lesiones del S5* (Hothstein et al(, !!B$P;1+ Q( +CBCFB/ Se ubican presin?pticamente en terminales +CBC y glutamato y postsin?pticamente en c&lulas hipoc?mpicas( Su concentracin es mayor a nivel del cuerno dorsal de la m&dula espinal( Godulan las cascadas de segundos mensa,eros e inhiben los canales de *aNN dependientes de volta,e disminuyendo la liberacin de neurotransmisores presin?pticos( C nivel del hipocampo activan canales de 7N y llevan a la hiperpolarizacin( D( Ccciones/ El aumento de la concentracin de este ?cido a nivel sin?ptico posee una accin rela,ante sobre las fibras musculares estriadas( Cdem?s, el +CBC inhibe la sobreeAcitacin nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptog&nica, lo que le confiere un valor importante como sedante, rela,ante, anticonvulsivante y ansioltico( %as vas +CBC&rgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vas dopamin&rgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos eAtrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicticos a largo plazo( Utras vas van del striatum al globus pallidus inhibiendo el ncleo subtal?mico e impidiendo la aparicin de movimientos coreiformes (<avitt 4 Ou3in, !!6$( 6( -atologa/ Su disfuncin est? presente en entidades como la Enfermedad de 'untington, epilepsia, discinesia tarda, Enfermedad de -ar3inson y =rastornos del sueLo( Se ha detectado una disminucin en el nmero y anormalidades en la distribucin de neuronas +CBC&rgicas de la corteza (l?mina cortical supragranular$ en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores +CBC( ( )as/ el glutamato es el principal neurotransmisor en la cclea, retina, bulbo olfatorio y c&lulas piramidales de la corteza cerebral@ participa en vas t?lamocorticales y corticoestriales (con efectos antagnicos a las vas nigroFestriales dopamin&rgicas$ y en vas internas del hipocampo (regin *C"$( B( Sntesis/ El estmulo glutama&rgico parece ser necesario para la realizacin de mltiples funciones de tipo eAcitatorio( El glutamato no cruza la barrera hematoencef?lica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfaF3etoglutarato y la deaminacin de la glutamina por accin de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de *aNN@ se almacena en las vesculas presin?pticas, y su liberacin es mediada no slo por la despolarizacin neuronal, sino tambi&n por la retroalimentacin positiva que permite que una mol&cula de glutamato liberada al unirse con un receptor presin?ptico, induzca la liberacin de otras mol&culas( El control en la sntesis sin embargo se debe a la concentracin de glutamato y de amonio (<avitt 4 Ou3in, !!6$( "( Heceptores (7alb, !!6$/ 5G8C (subunidades 5G8CH y 5G8CHBC F B8$/ Su activacin slo por estmulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de *aN N (que lleva a la sntesis de Aido ntrico$ y 5aN con despolarizaciones prolongadas de hasta 6## milisegundos( -ara su activacin no slo requiere de la unin de B mol&culas de glutamato al receptor sino tambi&n de la unin de un modulador alost&rico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de *aNN, contrarrestando as el bloqueo e,ercido por el GgNN a nivel del mismo durante la transmisin sin?ptica normal (Gayer et al(, !>D @ 5oEa3 et al(, !>D @ <ohnson 4 Cscher, !>9 @ +reenamyre 4 -orter, !!D$( %a activacin del receptor 5G8C es fundamental para procesos relacionados con el aprendiza,e y la retencin de informacin a largo plazo( Sin embargo, su activacin patolgica por eAcesiva liberacin de glutamato, produce brotes hipersincrnicos de poliespigas (fenmeno .7indling. o de aprendiza,e epil&ptico inducido$ y facilita los procesos de muerte neuronal (*hoi, !>>$( Su inactivacin puede llevar a sntomas psicticos por lo que se presume una importante participacin en el mecanismo patolgico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad$@ desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamat&rgicos en esa enfermedad (UEens 4 Hisch, !!6$( CG-C (+luH F +luHD$/ -roduce la apertura de canales r?pidos de 5aN, 7N y *aNN y pueden ser activados por estmulos de ba,a frecuencia a diferencia de los 5G8C( -ara +luHB slo permeabilidad al 5aN (7einanen et al(, !!#$( 7ainato (+luH6 F +luH9 y 7C F 7CB$/ Su activacin genera un efecto similar al que se produce por eAcitacin del primer tipo de receptor CG-C, pero no es afectado por el zinc( %a permeabilidad al *aNN es para versiones terminadas en +luH6 y +luH:( transFC*-8 (metabotrpico / m+luH F m+luH:$/ m+luH y m+luH6 actan sobre la protena +p, produciendo la movilizacin intracelular de *aNN y activacin de la proten3inasa *( Su activacin conduce a una eAcitacin lenta con posible potenciacin a largo plazo( %os otros receptores m+luH inhiben la adenilciclasa( Jn estudio reciente sobre la actividad del receptor m+luH en neuronas dopamin&rgicas del cerebro medio, permiti observar que el glutamato no slo se comporta como un neurotransmisor eAcitatorio @ una r?pida elevacin y breve duracin del glutamato liberado en la sin?psis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de 7N (;iorillo 4 2illiams, !!>$( D( Ccciones/ C trav&s de la despolarizacin de larga duracin de los receptores 5G8C, se postula que podra estar implicado en funciones de memoria, aprendiza,e y plasticidad neuronal, as como en la gua de la migracin neuronal, sinaptog&nesis, representacin espacial y autoF organizacin cortical en edades tempranas del desarrollo (7omuro 4 Ha3ic, !!" @ Bliss 4 *ollingridge, !!"$( Jna sustancial evidencia indica que los receptores m+luHs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad( Su activacin adem?s, puede tener efectos neuroprotectores o neurotAicos (*otman et al(, !!6$( 6( -atologa/ %a lesin de vas corticoestriales y corticotal?micas podra participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia( %a lesin de vas hipoc?mpicas (regin *C"$ puede ser importante en la etiologa de la demencia( %a entrada masiva de *aNN permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan eAcesivamente, podra conducir a una eAcitotoAicidad con lesin y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana$ como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrfica, enfermedad de -ar3inson, enfermedad de 'untington o enfermedad de Clzheimer (*oyle 4 -uttfarc3en, !!"$( El bloqueo de receptores 5G8C o su disfuncin o disregulacin puede permitir a eApresin de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (*hoi, !>>$( Es un amino?cido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioAilato, abundante a nivel de la materia gris de la m&dula espinal donde se comporta como inhibidor de la eAcitabilidad de las motoneuronas a trav&s de las interneuronas( Cl S5* slo accede por difusin pasiva a trav&s del %*H pues no atraviesa la barrera hematoencef?lica( 1nteracta con dos tipos de receptores unidos a canales inicos (*l F$ constituidos por tres subunidades a y dos subunidades b/ $ inhibitorio (o sensitivo a la estricnina$ y B$ sitio de reconocimiento para la glicina en receptores 5G8C (no sensibles a la estricnina$ (+reenamyre 4 -orter, !!D$, donde podra atenuar los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia en su,etos resistentes a los antipsicticos( Cdem?s de la glicina, la bF alanina, taurina, %Falanina, %Fserina y prolina muestran alguna afinidad( El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva a eAcitacin y convulsiones( Se ha demostrado una recaptacin dependiente de 5aN y de alta afinidad en c&lulas de la gla y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipot?lamo, retina y tallo cerebral (<avitt 4 Ou3in, !!6$( %os neurop&ptidos son cadenas de una eAtensin variable aunque corta (entre B y menos de !# amino?cidos$( Jn p&ptido mayor de !# amino?cidos hace parte ya del grupo de las protenas( Se sintetizan en el aparato de +olgi como precursores sometidos a la accin de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios p&ptidos( *omo neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulacin, apetito, sed, seAo, sueLo, locomocin, memoria, aprendiza,e, desarrollo neural y respuestas al estr&s y al dolor( -ueden actuar por mucho m?s tiempo que las catecolaminas ya que no son tan r?pidamente degradados o recaptados( Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna actividad( Guchos autores sin embargo, cuestionan la participacin de los neurop&ptidos en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoencef?lica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas (nanomoles$ que no son las encontradas normalmente con los neurop&ptidos (picomoles$( -ero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o m?s neurop&ptidos que interactan con mltiples receptores@ adicionalmente los segundos mensa,eros podran ser comunes y aunque el inicio de accin es m?s lento, la actividad es m?s prolongada que con las monoaminas (minutos vs( segundos$( Se encuentran en el hipot?lamo en altas concentraciones (=H', *H;, somatostatina y neurotensina$, en el hipocampo F giro dentado (somatostatina$, en neuronas dopamin&rgicas (neurotensina$, en neuronas serotonin&rgicas (=H', sustancia -$, y en neuronas +CBC (somatostatina$( -articipan adem?s en varas vas como la amgdalomesencef?lica Pncleo parabraquialQ (neurotensina, somatostatina, *H;$, ncleo parabraquialFamgdala (neurotensina$ y en locus coeruleusFhipot?lamo (*H;$( -or su ubicacin (hipot?lamo$ participan en la retroalimentacin de diferentes e,es neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos( %os neurop&ptidos tambi&n se unen a receptores para producir sus efectos @ receptores que de la misma manera que los amin&rgicos, deben interactuar con diferentes segundos mensa,eros (CG-c, +G-c, proten3inasa C y *, fosfatidil inositol, diacilglicerol y *aNNF calmodulina$( Clgunos neurop&ptidos interactan con canales de 5aN, *aNN y 7N, permitiendo su apertura o cierre( -articipan en diferentes entidades psiqui?tricas@ la somatostatina y el *H; se han encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en %*H en pacientes con enfermedad de Clzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatinaF peptidasa( En pacientes con melancola, la *H; y la =S' se encuentran incrementadas en %*H( En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores@ sin embargo la neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada, cuando se administra un tratamiento con antipsicticos (5emeroff, !!$( %as encefalinas son los p&ptidos opioides m?s ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la m&dula, striatum, caudado, putamen, globus pallidus, sistema lmbico, ncleo del tracto solitario$( Cctan sobre diferentes tipos de receptores / mu , delta (inhiben el CG-c y activan canales de 7N$ y 3appa (inhibe canales de *aNN$( En cuanto a sus efectos clnicos, los receptores m se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estr&s anticipado( %os receptores delta ubicados en el sistema lmbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedacin( %os 3appa al ser estimulados producen un efecto antitusgeno, analg&sico y sedativo( %os receptores sigma no son verdaderos receptores opioides @ son estimulados por la fenciclidina (-*-$ y son contribuyen a los efectos disfricos y alucinatorios que acompaLan la administracin de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisin serotonin&rgica (Heisine, !!D$( %os receptores son cadenas polipeptdicas que atraviesan varias veces la membrana celular formando asas y cubriendo as una importante eAtensin( %os amino?cidos que conforman el sitio de unin se ubican en la cara eAtracelular( Se calcula que eAiste 85C humano para codificar hasta 6### receptores diferentes y menos del #M son ahora conocidos (7ena3in, !!:$( Cn as, las concentraciones de los receptores en el S5* se miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de te,ido$( %os receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por t&cnicas autoradiogr?ficas o imagenolgicas P-E=Q (estudios con radioligandos que permiten localizar sus sitios de unin$, por t&cnicas inmunohistoqumicas (que localizan las protenas del receptor$ o por deteccin de su H5Cm en t&cnicas de hibridizacin in situ (que permiten una localizacin selectiva de los cuerpos celulares que producen los H5Cm$( Cdem?s, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras c&lulas para estudiar su comportamiento en un medio diferente( %os receptores pueden ubicarse en el telodendrin (autoreceptores$, en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos$ y en la c&lula postsin?ptica@ algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$( %os receptores tienen una especificidad de unin por un ligando particular en virtud de su conformacin molecular (sitios de alta afinidad$( Esto no implica que el ligando no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad (unin no especfica$, produciendo efectos diversos o bloqueando la accin de otros ligandos( -ara determinar la afinidad ligandoFreceptor se utilizan medidas como el Bm?A(, que se refiere a la capacidad m?Aima de unin en proporcin directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de disociacin (7d$, la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (8ean et al(, !!"$( Se han identificado varias superfamilias de receptores/ ligados a los canales inicos, asociados a una protena +, con accin protenFtirosin3inasa (-=7$, con actividad enzim?tica intrnseca (tipo fosfatasa o 3inasa que activan +G-c o se autofosforilan en un sitio cataltico como la insulina o los factores de crecimiento (;*$$ y receptores intracelulares (para hormonas lipoflicas pequeLas como esteroides, tiroAina o ?cido retinoico$( =ambi&n se han detectado receptores para inmunomoduladores( %os canales inicos est?n presentes en las membranas celulares en ba,a cantidad( Son utilizados por los neurotransmisores que conducen a r?pidos cambios postsin?pticos y median el flu,o de informacin detallada como los patrones de tipo sensorial, la asociacin entre modalidades sensoriales o la respuesta motora( Est?n conformados por cinco subunidades en forma de una estructura pentam&rica circular con un poro en el centro( %a subunidad a ha sido identificada como el sitio de unin de la acetilcolina en el receptor nicotnico( C su vez, las subunidades est?n conformadas por cuatro secuencias intramembranales (GFGD$, por grupos amino y carboAi terminales( Jn simple cambio en la conformacin del canal lo abre, permitiendo el flu,o de millones de iones por segundo a trav&s de la membrana plasm?tica( EAisten canales inicos ligados a los cambios de volta,e en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el *aNN, CG-c, +G-c o ?cido araquidnico y otros regulados por la activacin de receptores ligados a protena +, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (+Falfa al canal de 7NCch y +Fbetagamma al canal de 7NC=-, p(e,($ (2ic3man 4 *lapham, !!6$( %a acetilcolina (receptor nicotnico$, serotonina (r( 6F'="$ y el glutamato, respectivamente, permiten el paso de 5aN, 7N y *aNN a trav&s de la membrana (canales inicos$ con la consiguiente despolarizacin( El +CBCFC y la glicina permiten el paso de *l F con la subsecuente hiperpolarizacin (8ean et al(, !!"$( Estos receptores constan de una cadena polipeptdica que contiene siete secuencias intramembranales que forman a h&lices de BB a BD residuos hidrofbicos, enlazados por seis asas, tres de ellas en el espacio eAtracelular y otras tres a nivel del citosol( Cdem?s poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino eAtracelular (5'B$ y otra con un grupo carboAi intracelular (*UUF$P;1+ BQ( %a tercera asa (intracelular, entre la quinta y seAta secuencia intramembranal$ y el grupo terminal *UUF, interactan con la protena + en el citosol (Gan,i, !!B @ 8ean et al(, !!"$( -or otro lado, la interaccin con el ligando se hace a trav&s de $ los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que interactan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por medio de puentes de hidrgeno @ B$ con el residuo aspartato en la tercera secuencia intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace inico y, "$ con un residuo fenilalanina en la seAta secuencia intramembranal que se une al anillo catecol por interaccin hidrofbica (Strader et al(, !!D$ P;1+ "Q( %a unin del ligando al receptor permite la activacin de una protena ligada a la membrana celular llamada protena + por su unin a nucletidos de guanina / +8- y +=-( Esta protena es un heterotrmero conformado por la asociacin de las subunidades +Falfa y +Fbetagamma (Gan,i, !!B$( En el estado inactivo, la subunidad +Falfa de la protena + encierra en su interior una mol&cula de +8-, la cual no puede ser liberada por el impedimento fsico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad +Fbetagamma( El receptor activado provoca la disociacin de las subunidades de la protena + y la salida del +8-( %uego el +=- se une al comple,o receptor F +Falfa y provoca un cambio conformacional que permite la liberacin de la subunidad +Falfa y su unin al +=- formando un comple,o +Falfa F +=-( Ra libre el comple,o +Falfa F +=- puede interaccionar con la adenilciclasa o la fosfolipasa * para iniciar la cascada de segundos mensa,eros (1iri et al(, !!>$P;1+ DQ( %as protenas + est?n ligadas a cuatro cascadas de segundos mensa,eros que pueden funcionar en forma individual o en forma interactuante confiri&ndole una mayor comple,idad a la accin / $ protenas + ligadas a canales y que regulan su permeabilidad @ B$ ligadas al CG-c o al +G-c @ "$ ligadas al sistema fosfatidil inositol y, D$ ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolpidos de membrana a ?cido araquidnico (5eer 4 *lapham, !>>$( %os receptores pueden clasificarse segn el tipo de protena + con la que se acoplan (5icoll, !>> @ Simon et al(, !! @ Birnbaumer, !!B$ P=CB%C BQ( %a sububidad +sFalfa pertenece a la superfamilia de protenas intracelulares +=-asas( %a primera de estas protenas en ser aislada fue Has( Esta, no tiene las tres subunidades de la protena +, pero es similar a la +sFalfa( Se une a los receptores para factor de crecimiento y, al igual que la protena +, se une a un +8- en su forma inactiva y al +=- en su forma activa( Utra diferencia entre Has y +sFalfa es que la primera requiere de una protena de activacin +=-asa (+C-$ para e,ercer su accin sobre el segundo mensa,ero, mientras la +sFalfa es capaz por si sola de hidrolizar el +=- y activar el segundo mensa,ero (como si tuviese la +C- incluida$ (Boune et al(, !!#$( %os receptores tirosn3inasa (H=7$ son abundantes en el cerebro( Entre ellos est?n/ el receptor de insulina, del factor de crecimiento epid&rmico y del factor de crecimiento de origen plaquetario( %a unin del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la autofosforilacin de su dominio cataltico intracelular rico en residuos de tirosina, estimulando su actividad tirosn3inasas indispensable en la regulacin de la proliferacin celular, la diferenciacin celular, la supervivencia celular y los a,ustes en el metabolismo celular( =ambi&n han sido implicados en los mecanismos de carcinog&nesis cuando la unin de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen activada la cascada de seLales intracelulares asociada a ellos( El dominio intracelular fosforilado se acopla a protenas adaptadoras como +HBB que asocian al H=7 con otras mol&culas de seLal, o lo hace directamente activando enzimas como la Has, la fosfolipasa * y la fosfatidilinositolF" 3inasa (;antl et al(, !!"$( 2omo se +a mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presinptica (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendr'ticos) y en la clula postsinptica8 algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de +ormonas. Los receptores son prote'nas !ue atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisin de la informacin proveniente del exterior a travs de los neurotransmisores y otros ligandos. $or ligando se entiende toda molcula capa) de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura. Los receptores tienen una especificidad de unin por ciertas molculas, lo !ue lleva a catologar a los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o ba5a afinidad segn puedan unirse bien o no a los receptores. sto no descarta la posibilidad de !ue el ligando !ue es muy af'n para un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. $ara determinar la afinidad ligando,receptor se mide la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la cantidad de receptores estimada. xisten varios tipos de receptores. *lgunos se encuentran unidos a canales inicos, !ue como se puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada de un in. La despolari)acin es un buen e5emplo, ya !ue la corriente nerviosa se propaga a travs del axn cuando el sodio (un in) ingresa por un canal al interior de la clula cambiando su potencial elctrico. 3tros receptores no se encuentran unidos a ningn canal, simplemente atravie)an la membrana celular y establecen contacto con prote'nas !ue se encuentran en el interior de la clula (como la prote'na >). La unin del ligando a estos receptores permite !ue ellos entren en contacto con la prote'na > activndola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada de eventos !ue son descritos ms adelante. stos eventos terminan con la modulacin de la expresin del material gentico !ue se encuentra en el ncleo de las neuronas. n resumen, los neurotransmisores !ue se encuentran almacenados en las ves'culas presinpticas de las neuronas, son liberados ante un est'mulo nervioso. n el espacio sinptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por en)imas o son reintroducidos a las ves'culas presinpticas en espera de un nuevo est'mulo. La unin del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas segn la locali)acin del receptor (el rea cerebral donde se encuentra, si es presinptico o postsinptico), el nmero (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociacin a canales inicos o a prote'nas intraneuronales como la proet'na >. En los :#s se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos intraneuronales @ ya en ese entonces se presuma la eAistencia de eventos intranucleares, como la activacin de la H5C polimerasa y la fosforilacin de protenas nucleares, debido a cambios en la actividad de la adenilciclasa y el CG-c( Se conoca entonces que eventos como el estr&s, la actividad motora, administracin de corticosterona o C*=' tenan repercusiones en el H5C y la sntesis de protenas cerebrales / .1mpulsos generados en el S5* por un estmulo a nivel de la superficie del receptor durante un entrenamiento cambia el potencial de membrana de muchas neuronas y lleva a cambios en la fosforilacin de las protenas nucleares, en la metilacin de las bases del 85C o en ambas @ as, la modificacin de la eApresin gen&tica podra darse, llevando a la activacin de la H5C polimerasa, produccin de H5Cm, formacin de polisomas y sntesis de protenas particulares involucradas en la conectividad sin?ptica. ('orn et al(, !9"$( El concepto de oncogene, por e,emplo, originado con el descubrimiento de ciertos elementos gen&ticos virales que son responsables de la habilidad de los retrovirus para formar tumores, fue ampliado solamente a mediados de los 9#s con el reconocimiento de varios de esos genes virales y la funcin en las seLales de transduccin de las protenas que codificaban (7rontiris, !!6$( n los a6os ?4 se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos !ue operan dentro de las neuronas. *ntes de estos +alla)gos se cre'a !ue la neurona slo serv'a para recibir y enviar corrientes elctricas a travs de sus prolongaciones gracias a la entrada masiva de sodio. $ero luego, se descubri !ue el ncleo de la neurona era esencial no slo en su supervivencia sino tambin en su adecuado funcionamiento. 0e conoc'a entonces !ue eventos como el estrs, la actividad motora o la administracin de corticosterona ten'an repercusiones en la s'ntesis de =7* y de prote'nas neuronales. sto permiti afirmar !ue ciertos impulsos generados en el sistema nervioso central (072) por la accin de un est'mulo, provocan cambios en la produccin de prote'nas neuronales y por lo tanto en el funcionamiento de las neuronas. l concepto de transduccin se refiere a la presencia de un sistema de molculas al interior de la neurona, !ue tras la interaccin de los neurotransmisores con los receptores, se van activando +asta permitir la expresin de ciertos genes en el material gentico (-7*) de la neurona. La activacin de estas molculas, !ue vamos a seguir llamando segundos mensa5eros, se logra por un proceso llamado fosforilacin, donde las molculas tras la adicin de un tomo de fsforo pasan de un estado de reposo a un estado activo. n otras palabras, cuando el neurotransmisor se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilacin de gran cantidad de molculas al interior de la neurona !ue por estar activadas facilitan la expresin de uno o ms genes en el material gentico ubicado en el ncleo de la neurona. l concepto de transcripcin +ace referencia a la capacidad de convertir la activacin de los segundos mensa5eros (fosforilacin) en la expresin de ciertos genes. El sistema de segundos mensa,eros est? conformado por mol&culas activadas por la accin de enzimas efectoras( Est? conformado por mol&culas hidrosolubles (adenosnF monofosfato cclico PCG-cQ, inositolF,D,6F trifosfato P1-"Q e iones de *aNN$ y liposolubles (Aido ntrico P5UFQ y metabolitos del ?cido araquidnico como prostaglandinas P-+sQ y eicosanoides$, y tiene como fin la amplificacin del estmulo nervioso en la c&lula postsin?ptica y la regulacin de sus respuestas a corto o largo plazo( -osee adem?s, una va de remocin de los sustratos activados( %a amplificacin del estmulo nervioso es posible porque la unin de un ligando con su receptor activa un centenar de protenas +, las cuales a su vez, activan diferentes enzimas efectoras como la adenilciclasa y la fosfolipasa * que permiten la formacin de gran cantidad de segundos mensa,eros como CG-c o 1-", respectivamente (-ost, !!B @ 2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$( El sistema de segundos mensa,eros posee varios principios fundamentales/ $ convergencia, en la que la estimulacin de varios neurotransmisores es condensada e integrada en la accin de pocos segundos mensa,eros (Hoss, !>!$@ B$ la latenciaF duracin de la accin, en la que la actividad del segundo mensa,ero determina la naturaleza temporal de la respuesta celular@ "$ accin de las proten3inasas que conduce, a trav&s de la fosforilacin de varias protenas, a cambios en el metabolismo celular o su eApresin gen&tica@ D$ participacin de la va de regulacin, que altera la habilidad de hormonas, neurotransmisores, drogas y f?rmacos para estimular una accin, al cambiar los niveles de los segundos mensa,eros( %a fosforilacin de protenas por medio de la transferencia de un fosfato del C=- a sus residuos de serina o treonina, permite la regulacin de la conductancia de los canales inicos, la sensibilidad de los receptores, la actividad del sistema de segundos mensa,eros, la liberacin de neurotransmisores desde las vesculas presin?pticas, la regulacin de la forma, estructura y crecimiento de los procesos neuronales, la sntesis de protenas a nivel ribosomal y la transcripcin gen&tica( -r?cticamente, cada tipo de protena neuronal posee regiones con concentraciones de cargas negativas y positivas, que al ser fosforiladas forman nuevas interacciones atractivas o repulsivas que cambian la conformacin de la protena yTo activan funciones enzim?ticas( %a fosforilacin adem?s, crea .puertos. en las protenas afectadas (doc3ing sites$ con el fin de reclutar otras protenas con las cuales nuevos elementos activados de las vas intracelulares puedan interactuar (7rontiris, !!6$( *omo puede apreciarse, la fosforilacin representa el mayor mecanismo molecular de la plasticidad neuronal, ya que pr?cticamente cualquier tipo de protena puede ser sometida a dicho proceso( Sin embargo, no es la nica forma de modificar covalentemente las protenas @ eAisten otras vas como la ribosilacin, acetilacin, carboAimetilacin, sulfatacin y glicosilacin, que sin embargo, no llegan a tener la importancia de la fosforilacin como mecanismo regulador del estmulo sin?ptico ('yman 4 5estler, !!"b$( ( CG-c / El CG-c es el sistema de segundos mensa,eros que media las acciones de varios receptores amin&rgicos en S5* y otros rganos, receptores para la C*=' en las gl?ndulas suprarrenales y receptores de ;S' en ovarios, entre otros (8uman 4 5estler, !!D$( *uando el receptor es estimulado, se producen cambios en la protena +s asociada consistentes en la unin a una mol&cula de +=- (que reemplaza a la de +8- presente durante la inactivacin por ser m?s abundante$ y a la disociacin de la subunidad alfa de la betagamma, asociados en la protena + inactiva( %a disociacin separa la protena + del receptor y disminuye la afinidad de &ste por otros agonistas( %a subunidad alfa de la protena + unida al +=- interactan entonces con la adenilciclasa, una enzima de membrana que contiene B dominios, cada uno con : secuencias intramembranales, asociados a dos subunidades catalticas encargadas de la formacin del CG-c a partir de una mol&cula de C=-( El CG-c se une en una proporcin de D/B con la proten3inasa C (-7C$, una protena tetram&rica con B subunidades regulatorias y B catalticas, que tras la unin con el CG-c se disocian( %as B subunidades catalticas disociadas utilizan el C=- para fosforilar una variedad importante de protenas (a nivel de residuos de serina, treonina y tirosina$ encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad / receptores (que pierden afinidad por su agonista PdesensibilizacinQ$, canales inicos (que no pueden ser activados$ y protenas intranucleares que interactan con genes especficos ('yman 4 5estler, !!" @ 2ic3man 4 *lapham, !!6$( %a regulacin del CG-c se efecta por medio de varias fosfodiesterasas que lo transforman en CG- inactivo, por la accin de la +=-asa sobre el +=- unido a la subunidad a y por la modulacin e,ercida por la subunidad bg sobre la a (Simon et al(, !! @ 2ic3man 4 *lapham, !!6 @ 7ena3in, !!:$( %as protenas fosforiladas recuperan su estado inicial por medio de la accin de varias fosfatasas ('yman 4 5estler, !!"$( %a protena +i participa de la va inhibitoria controlando niveles de CG-c por unin de agonistas a receptores alfaB adren&rgicos, 8B y 6F'=C( %a activacin de la protena +i conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena +s, desactiv?ndola (+ilman, !>! @ Simon et al(, !!$ P;1+ DQ( B( 1nositol trifosfato y 8iacilglicerol / Utro mecanismo de fosforilacin es el que depende de la activacin de la protena +p (+q, +, +o$ o H=7, que promueven la accin de la fosfolipasa * (-%*$ sobre el fosfatidil inositolFD,6Fbifosfato (-1-B$ a nivel de la membrana, dando como resultado el inositolF ,D,6Ftrifosfato (1-"$ y el diacilglicerol (8C+$( El 1-", al ser hidrosoluble, tiene la capacidad de via,ar por el citoplasma y unirse a receptores especficos de canales inicos en el retculo endopl?smico a trav&s de los cuales se libera entre un "#M a 6#M de su contenido de *aNN al citoplasma, el cual, unido a la calmodulina en una proporcin D / , forma un comple,o que activa las proten3inasas 1, 11 y 111 dependientes del mismo para permitir la fosforilacin de protenas (*CGF3inasa$( %a accin del 1-" puede ser contrarrestada por la administracin de ;lunarizina, por la interaccin de la subunidad bg de la protena + con la calmodulina o por cationes monovalentes como 5aN o %iN que antagonizan el 7N necesario para la apertura del canal de *aNN del retculo endopl?smico( En esta va igualmente se aprecia la autorregulacin del sistema, no slo por la fosforilacin del receptor del 1-" por medio del CG-c, sino tambi&n por la movilizacin del *aNN a depsitos insensibles a 1-" y el aumento en el metabolismo de &ste ltimo (Berridge 4 1rvine, !>! @ Simon et al(, !!$( Cs mismo, esta cascada es regulada por altos niveles de *aNN que inhiben la accin del 1-", o por la hidrlisis que convierte el 1-" en 1-B y finalmente restablece los niveles de -1-B, o por la conversin de 1-" a 1-D que permite la entrada de *aNN a los depsitos( *uando la va del 1-" es activa se aprecian r?pidas oscilaciones m?s que un estado de eAcitacin continua (un eAceso de *aNN podra ser tAico para las c&lulas$ (Hasmussen, !>! @ Berridge, !!" @ 2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$( -or otro lado, el 8C+, unido al *aNN, activa la proten3inasa * (-7*$ a nivel de la membrana @ &sta, en presencia de C=- fosforila una amplia variedad de sustratos entre los que se encuentran los receptores (llev?ndolos a desacoplarse con su protena + respectiva$, diversos factores de transcripcin o inhibidores de la transcripcin (como aquellos que impiden la accin del 5;3B, el cual hace parte de la cascada estimulada por los factores de crecimiento (H=7$$( %a -7* es uno de los mayores mediadores de seLales generadas en estmulos eAternos (unin neurotransmisor F receptor$( EAisten varias isoformas de -7* con una distribucin heterog&nea en el cerebro (mayores niveles en las terminales nerviosas presin?pticas$, que ,unto con otras 3inasas regulan la plasticidad sin?ptica( *ada isoforma puede eAhibir distintas funciones celulares (Gan,i et al(, !!$( El 8C+ se degrada por accin enzim?tica a glicerol (sustrato para la formacin de nuevas mol&culas de -1-B$P;1+ 6Q( "( Utros sistemas / Utros sistemas de segundos mensa,eros tambi&n activan proten3inasas especficas @ tal es el caso del +G-c, el cual es posiblemente activado por receptores de hormonas, Aido ntrico (el cual activa la guanililFciclasa$, monAido de carbono y neurotransmisores, en estrecha relacin con canales inicos y con la fosforilacin de protenas a nivel del cerebelo o de c&lulas gliales (8aEson 4 Snyder, !!D @ SchEartz 4 7andel, !!6$( %os factores neurotrpicos, caracterizados por su papel en el desarrollo neuronal estimulando el crecimiento de los procesos neuronales, atraer los conos de crecimiento y por soportar la supervivencia neuronal, se dividen en varias superfamilias / factor de crecimiento neural (5+;$, factor neurotrpico derivado del cerebro (B85;$ (Berde, !>!$ y neurotrofina " entre otros ('ohn et al(, !!#$( =ras la unin de 5+; con su receptor, el comple,o es incorporado por endocitosis y transportado al soma neuronal por transporte aAonal retrgrado r?pido, para unirse a H=7 (tipo C, B o *$, activar las tirosn3inasas y fosforilar protenas en residuos tirosina especficos( El 5+; promueve la supervivencia de neuronas colin&rgicas en el ncleo basal de Geynert, las mismas que se comprometen en la enfermedad de Clzheimer, mientras el B85; soporta la supervivencia de las neuronas dopamin&rgicas de la sustancia nigra cuya p&rdida conlleva a la enfermedad de -ar3inson ('yman et al(, !!$( %os H=7 pueden interactuar con mol&culas de seLalizacin a trav&s de intermediarios como el +HBB, o pueden hacerlo directamente sobre protenas como Has, una +=-asa que transduce seLales de los H=7 a otras enzimas con capacidad serinaTtreonina 3inasa (sTt7$ como HafF3inasa, GE7 o GC-3inasa( HasF+=- se une al dominio 5Fterminal de Haf formando el comple,o HasFHaf, el cual tiene la propiedad de activar otras enzimas sTt7 como GE7( Esta continua la cascada activando la GC-3inasa (mitogenFactivated -7$, la cual tiene la capacidad de fosforilar diferentes factores de transcripcin que regulan la eApresin gen&tica (UI8ell et al(, !! @ Boyus3i 4 Gc*ormic3, !!" @ Blenis, !!" @ 8uman et al(, !!6$( ( ;actores de transcripcin (terceros mensa,eros$/ %a habilidad de las c&lulas para regular la eApresin gen&tica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno( Esto se logra por medio de los factores intracelulares de transduccin y transcripcin de seLales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y canales inicos( Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados CG-c y *aNN (1-" y 8C+$, con sus respectivas proten3inasas( Sstas ltimas, una vez activadas (por medio de la separacin de sus subunidades catalticas$ interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, como el *HEB (cyclic CG- response binding proteins$, los cuales a su vez tienen una gran afinidad por secuencias de 85C llamadas elementos cisFreguladores (-tashne, !>!$( %os factores de transcripcin integran la informacin de las secuencias promotoras de los genes y los factores de transduccin para controlar la tasa de eApresin gen&tica( El primer factor de transcripcin caracterizado fue *HEB, pero en la actualidad han sido clonados al menos otros #, entre los que se cuentan *HEG 1 y 11, C=;FC=;:, ;os y <un, los cuales poseen diferentes funciones / *HEB, *HEGt y C=; median la activacin transcripcional, mientras que *HEGa, b y g y los miembros del gen *HEBFB actan como antagonistas de la transcripcin inducida por el CG-c( %os diferentes factores de transcripcin son capaces de heterodimerizarse (acoplarse$ entre s en ciertas combinaciones, lo que demuestra la versatilidad de la respuesta transcripcional a las seLales de transduccin (Brindle et al(, !!" @ SassoneF*orsi, !!6$( El >#M de los factores de transcripcin pueden tener uno de estos D diseLos estructurales / $ h&liceFgiroFh&lice, que contiene " aFh&lices separados por secuencias cortas de amino?cidos cargados positivamente y que son importantes en el desarrollo embrionario de los organismos multicelulares@ B$ dedo de zinc, contiene un ion zinc unido a dos pares de residuos de cistena o histidina en las cadenas laterales que tienen una configuracin similar a un dedo y son tiles para la dimerizacin( %os receptores de hormonas esteroideas y tiroides tienen esta estructura general @ "$ h&liceFasaFh&lice, consistente en aFh&lices unidas por secuencias alargadas que forman asas tiles para la dimerizacin y que hace parte de protenas que se unen a genes activadores de la inmunoglobulina y la miog&nesis@ D$ cierre de leucina, que consiste en una aFh&lice eAtendida en la cual el amino?cido leucina se encuentra cada 9 posiciones en forma peridica( %os factores de transcripcin que responden al CG-c o al *aNN pertenecen a &ste ltimo diseLo, y contienen B regiones independientes / $ la ca,a de fosforilacin (-FboA$ y sus dominios adyacentes (V y VB$ donde se da la activacin transcripcional por medio de la fosforilacin de los residuos de serina por las proten3inasas y B$ un dominio bOip (basic leucine zipper$ conformado por un cierre de leucina para la dimerizacin y un dominio b?sico (rico en residuos de lisina y arginina$ que establece el contacto con el 85C (+onz?lez 4 Gontminy, !>! @ =obin, !!D @ -apavassiliou, !!6$( Jn coactivador, el *B- (*HEBFbinding protein$, interacta con la -FboA del *HEB para facilitar la iniciacin de la transcripcin por la H5C polimerasa 11 (7Eo3 et al(, !!D$P;1+ :Q( B( Elementos cisFreguladores / %os elementos cisFreguladores son secuencias especficas del 85C tambi&n llamadas sitios de unin o sitios de consenso que permiten promover o regular la eApresin de varios genes@ sin ellos ningn gen podra ser eApresado (Hosenthal, !!D$( El C=; (activating transcription factor$ es un elemento cisFregulador que est? presente en los promotores tempranos de los adenovirus, en genes que se caracterizan por una r?pida y transitoria eApresin (#(6 a B horas$ ante ciertos estmulos ambientales como neurotransmisores, hormonas, citocinas, eicosanoides, prostaglandinas, luz J), ciruga, estr&s o drogas, y que por ello son llamados genes de respuesta temprana o inmediata (c1E+, cellular immediateFearly gene$, entre los que se encuentran fos, ,un, ,un8, fra y ,unB (Gitchell 4 =,ian, !>!$( %a transcripcin de los genes fos y ,un depende del incremento en los niveles intracelulares de *aNN y en parte tambi&n, de la activacin de *HEB por la -7C (va del CG-c$ (Sheng et al(, !!# @ !!$( %a GC-3inasa tambi&n puede inducir la transcripcin de genes de respuesta temprana al fosforilar el factor de comple,o ternario (=*;$ que asociado a B mol&culas de SH; (serumFresponse factor$ interacta con el 85C en el sitio SEH( Utros elementos cisFreguladores que se ubican entre los m?s estudiados son el *HE (cyclic CG- responsive element$ y el =HE (tetradecanoylFphorbolFacetate response element$, que difieren en una sola base de guanina en lo que respecta a su secuencia (=+C*+=*C y =+C*=*C, respectivamente$@ el primero es sitio de unin para el *HEB y el otro es el sitio de unin de heterodmeros de la familia de factores de transcripcin C-F (;os y <un$( Jn gran nmero de genes contienen la secuencia *HE @ tal es el caso de genes que conducen a la produccin de proencefalina, tirosina hidroAilasa y -1) entre otros( En el caso del =HE, el gen de la prodinorfina (7ouzarides 4 Oiff, !>> @ =urner 4 =,ian, !>!$( "( =ranscripcin / %a mayora de las c&lulas eucariticas, adem?s de poseer elementos cisFreguladores como los ya mencionados, poseen sitios .promotores. que suelen contener la secuencia =C=C embebida en una larga secuencia de consenso (B6 bp, .pares de bases.$( El .=C=C boA. (segmento con la secuencia =C=C$ se une a los factores de transcripcin en su dominio bOip para interactuar con una H5C polimerasa, ya sea incrementando o disminuyendo la transcripcin (produccin de H5Cm$ o produciendo cambios estables en la estructura de cromatina (85C$( Estos cambios en la estructura de cromatina pueden producir cambios a largo plazo en la tasa de transcripcin al alterar la accesibilidad de un gen particular al aparato transcripcional (=obin, !!D$( -osterior al incremento de la accin de la H5C polimerasa por los factores de transcripcin, y tomando como e,emplo el cFfos, una vez es activado este gen, el H5Cm .dirige. la fabricacin de la protena ;os en los ribosomas del retculo endopl?smico( %a protena ;os puede dimerizarse consigo misma o con protenas de otros protooncogenes @ el dmero regresa al ncleo donde se une a sitios especficos del 85C involucrados en la iniciacin de otros procesos de transcripcin gen&tica (genes tempranos o tardos$ que conducen a la sntesis de nuevos p&ptidos, hormonas, protenas, factores de crecimiento, proten3inasas, enzimas, neurotransmisores o receptores( %a accin con,unta de ;os y <un es m?s efectiva que la accin independiente de cada uno, pues actan como reguladores el uno del otro@ tanto es as, que el cF,un aparece como un factor de transcripcin positivo y el ,unFB como representante de funciones negativas o represivas (-ost, !!D$( D( Gecanismos de represin de la transcripcin / -or otro lado, la inhibicin, y por tanto la modulacin de la eApresin gen&tica, se lleva a cabo por un proceso de defosforilacin por accin de las protenFfosfatasas especficas (--F y --FBC en el caso de *HEB$ ('agiEara et al(, !!B$ o por la accin de pequeLos elementos (protenas$ cisFreguladores como el 1*EH (inducible cyclic CG- early repressor$, que son producidos por la unin de factores de transcripcin con el gen *HEG (cyclic CG- responsive element modulator$( %os 1*EH, una vez formados a nivel ribosomal, forman homodmeros o heterodmeros que se dirigen a un sitio de unin *HE y bloquean la transcripcin inducida por el CG-c en una forma m?s significativa que la obtenida por accin de *HEGa y *HEGb, protenas igualmente producidas tras la interaccin gen *HEG F factor de transcripcin( Jna caracterstica importante de los 1*EH es su inductibilidad (son activados por *HEB, *HEGt y C=;$ sin mediacin de la fosforilacin (carecen de -FboA$, lo que los convierte en la nica protena cuya funcin es regulada por su concentracin celular( En c&lulas no estimuladas los niveles de 1*EH est?n por deba,o del umbral de deteccin( Cdem?s, los 1*EH son capaces de autoregularse al unirse ?vidamente al gen *HEG inhibiendo su propia transcripcin (;oul3es et al(, !! @ Golina et al(, !!"$( Hecientemente se est? traba,ando en un nuevo aspecto de la transduccin de seLales / el intercambio entre las diferentes vas( Se crea que los receptores que trasmiten seLales a trav&s del segundo mensa,ero CG-c eran independientes de otras va como la del ras (el primer oncogene implicado en el c?ncer humano$( Sin embargo, algunas vas de CG-c parecen inhibir la seLal dependiente de la protena Has y con ello el crecimiento de algunas c&lulas al interrumpir las seLales mitog&nicas del oncog&n y su protena (7rontiris, !!6$( -ara la activacin inicial del sistema CG-*, se requiere la unin de los neurotransmisores a su receptor ($( 8icha unin activa la protena +, la cual a su vez estimula la actividad de la C* asociada a la membrana (B$( Ssta convierte el C=- en CG-c ("$, lo que permite la disociacin de la -7C en subunidades catalticas y reguladoras (D$( %as unidades catalticas de la -7C migran al ncleo donde fosforilan y activan los factores transcripcionales como *HEB, *HEG y c1E+ (6$( %a atenuacin de los factores puede darse por accin de las fosfatasas nucleares (:$( -ara la induccin de la transcripcin parece precisarse de un cofactor el *B- (*HEB binding protein$ (9$ que permite la interaccin de los factores con el sitio de consenso *HE ubicado en los promotores de genes de respuesta al CG-c (>$( %os factores fosforilados tambi&n activan la transcripcin del promotor *HEG (!$, el cual a su vez conduce a un r?pido incremento en los niveles de protenas 1*EH, que reprimen la transcripcin inducida por el CG-c (#$( %a cada en los niveles de 1*EH lleva a la liberacin de la represin y permite un nuevo ciclo de activacin transcripcional P;1+ 9Q( l sistema de segundos mensa,eros est conformado por molculas !ue se activan tras la accin de en)imas fosforiladoras. stas molculas pueden ser +idrosolubles y liposolubles, y tienen como fin la amplificacin del est'mulo nervioso en la clula postsinptica. ntre las molculas +idrosolubles encontramos el adenos'n,monofosfato c'clico @*<$cA, el inositoltrifosfato @B$(A y los iones de 2a99. ntre las liposolubles, el xido n'trico @73,A y las prostaglandinas @$>sA. @#A. *<$c (*<$ c'clico)" l *<$c es el sistema de segundos mensa5eros !ue media las acciones de varios receptores en el 072 y otros rganos. 2uando el receptor metabotrpico es estimulado, se producen cambios en la prote'na > consistentes en la disociacin (separacin) de sus subunidades a y bg. La disociacin separa la prote'na > del receptor. La subunidad a de la prote'na > interacta con la en)ima adenilciclasa, encargada de la formacin del *<$c a partir de una molcula de *T$ (adenos'n trifosfato). * su ve), el *<$c se une a la prote'n%inasa * ($C*) y la activa. La $C* activada fosforila una variedad importante de prote'nas encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad " receptores, canales inicos y prote'nas intranucleares !ue interactan con genes espec'ficos. @&A. Bnositol trifosfato y -iacilglicerol " 3tra prote'na >, diferente a la del *<$c, al ser activada promueve la accin de otra en)ima, la fosfolipasa 2 ($L2). La $L2 acta sobre el fosfatidil inositol bifosfato ($B$&) y lo convierte en inositol trifosfato (B$() y en diacilglicerol (-*>). l B$( se une a receptores espec'ficos de canales inicos en el ret'culo endoplsmico, un enorme depsito de 2a99 en el interior de la clula, permitiendo la liberacin de entre un (4; a .4; de su contenido de este in al citoplasma. l 2a99 activa las prote'n%inasas B, BB y BBB para permitir la fosforilacin de prote'nas. $or otro lado, el -*>, tambin se une al 2a99, activando otra en)ima, la prote'n%inasa 2 ($C2), la cual fosforila una amplia variedad de prote'nas como receptores. La $C2 es uno de los mayores mediadores de se6ales generadas en est'mulos externos (unin neurotransmisor , receptor). Gecanismos de transcripcin/ La +abilidad de las clulas para regular su expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. sto se logra por medio de las molculas encargadas de la transduccin y transcripcin de se6ales !ue permiten amplificar o modular cada est'mulo !ue impacta la membrana celular, sus receptores y los canales inicos. ntre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados *<$c y 2a99 (B$( y -*>), con sus respectivas prote'n%inasas. Dstas ltimas, una ve) activadas interactan con prote'nas llamadas factores de transcripcin, los cuales a su ve) tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el -7*. Los factores de transcripcin despus de activar o reprimir la expresin de ciertos genes permiten la formacin de =7* mensa5eros (material gentico !ue lleva una copia del gen original) y estos a su ve), permiten la formacin de nuevas prote'nas en los ribosomas. Cunque este sistema comple,o de transduccin y transcripcin de seLales, est& organizado en forma tan secuencial que cada paso parece indispensable para el siguiente, debe tenerse en cuenta que es ciertamente fleAible y ha estado sometido a los avatares de la evolucin( %as secuencias de 85C de los elementos reguladores de la transcripcin resultan de la selectiva venta,a que estas secuencias podran ofrecer para la eApresin temporal de genes estructurales adyacentes (=obin, !!D$( %a comple,idad en la eApresin gen&tica que se logr por medio de la evolucin pudo haber resultado no slo de la duplicacin, divergencia y separacin de eAones (fraccin de 85C leda por la H5C polimerasa$ por intrones (fraccin de 85C no transcrita$ de los genes eAistentes, sino tambi&n de un proceso de recomposicin que gener factores con nuevas propiedades (Brenner, !>>$( -or otro lado, sin embargo, es posible encontrar que el CG-c est? presente como mensa,ero intracelular no slo en humanos y mamferos, sino tambi&n en invertebrados como la Cplysia, conserv?ndose a pesar de la evolucin (SassoneF*orsi, !!6$( %os oncogenes pueden encontrarse en diferentes especies de vertebrados e invertebrados, como es el caso del oncogene ras (un acrnimo para el sarcoma de la rata$ que fue conservado por la evolucin en organismos muy diferentes al ser humano (7rontiris, !!6$( %a mayora de lo que conocemos acerca de las funciones de las protenas cerebrales se basa en varias t&cnicas / el an?lisis electrofisiolgico de canales inicos y receptores eApresados recombinantemente, la hibridizacin in situ que permite la identificacin del H5Cm, la amplificacin de H5C, m?s sensible que la anterior y que permite la identificacin de protenas eApresadas en ba,a cantidad y la reaccin en cadena de la polimerasa (-*H$, una t&cnica sensible y r?pida para detectar 85C (Gonyer 4 %ambolez, !!6$( %a habilidad de una sustancia o f?rmaco para generar una respuesta a partir de la unin al receptor es denominada eficacia y no est? relacionada con la afinidad por el receptor( %os agonistas del receptor (activadores del receptor$ poseen una estructura qumica parecida a la del transmisor y tiene, al unirse con el receptor postsin?ptico especfico, el mismo efecto que el transmisor (Buspirona$( Sin embargo, la unin agonistaFreceptor tambi&n conduce a una desensibilizacin o .doEnFregulation. del receptor debido a su fosforilacin por accin de la proten3inasa * (mecanismo de retroalimentacin negativa$ (8ean et al(, !!"$( C nivel de receptores presin?pticos los agonistas e,ercen un efecto opuesto (antagnico$( %os antagonistas del receptor (inhibidores del receptor$ son sustancias que, gracias a la similitud de la estructura qumica con la de los transmisores, pueden unirse al receptor, pero son incapaces de activarlo (Ctropina$( %a accin de los antagonistas, contrario a lo que podra pensarse, no conduce a una sensibilizacin de los receptores e incluso puede llevar tambi&n a una desensibilizacin( %a diferencia estriba en la capacidad de inducir un .upFregulation. (8ean et al(, !!"$( Jn medicamento puede tener tambi&n, una accin directa sobre el cuerpo celular de la neurona, modificando sus caractersticas el&ctricas e influyendo, por tanto, sobre la conduccin de los impulsos nerviosos (curare$( Sin embargo las modificaciones en la neurobiologa de los trastornos psiqui?tricos y su tratamiento van m?s all? de estos hallazgos iniciales, involucran mecanismos intracelulares que conducen en ltimo t&rmino a la modificacin de la funcin y estructura neuronal( -ost hizo mencin a la transduccin del estr&s psicosocial en la neurobiologa de los trastornos afectivos recurrentes@ se partir? de estos hallazgos para comprender los cambios a largo plazo que suceden en aquellos y que podran servir de ilustracin para los trastornos psiqui?tricos en general (-ost, !!B$( El primer episodio de trastorno afectivo, manaco o depresivo, est? significativamente m?s asociado a estresores psicosociales que episodios que ocurren en etapas posteriores de la enfermedad( EAisten descubrimientos recientes en neurobiologa que indican que la estimulacin el&ctrica y qumica y los estresores psicosociales afectan la eApresin gen&tica, de tal manera que los eventos agudos pueden conducir a efectos a largo plazo( -or otro lado, varios estudios retrospectivos con pacientes afectivos confirman a trav&s de diferentes escalas como la -ay3el %ife Events o la entrevista semiestructurada de BroEnF'arris, que en los primeros episodios eAiste en mayor proporcin un evento vital que precede al episodio, cuando se comparan con episodios sucesivos, con significancia estadstica y en muestras de pacientes que van desde 9> hasta B:9 individuos( El estudio del 51G' corrobora que los pacientes con un episodio .sensible al medio ambiente., han tenido pocos episodios previos comparado con los que tienen episodios .autnomos. (p X#(#6$( EAiste tambi&n un estudio prospectivo de GendleEicz et al( quienes encontraron m?s estresores psicosociales en asociacin con la emergencia de un episodio depresivo en su,etos que no han eAperimentado episodios previos (-ost, !!B$( -ost, utiliza un modelo no homlogo, el modelo 7indling (de adaptacin$ utilizado para eAplicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de medicacin, de aparicin espont?nea y en ausencia de gatillos electrofisiolgicos, para abordar el incremento de los episodios afectivos en ausencia de factores desencadenantes( %a activacin de las vas neurolgicas produce no slo eventos agudos asociados con r?pidas alteraciones en el disparo neuronal y las adaptaciones neuronales a corto plazo, sino tambi&n una serie de eventos que tienen consecuencias a largo plazo para el organismo a trav&s de cambios intracelulares en la transcripcin gen&tica con induccin de factores de transcripcin como protooncogenes, en un proceso que puede tomarse das, meses o aLos( %os genes de manifestacin temprana como fos y ,un tienen un inicio de accin r?pido que desencadena una cascada biolgica que lleva a la modificacin en la produccin de neurotransmisores, receptores y p&ptidos( 1ncluso eventos estresantes menores son capaces de inducir protooncogenes cFfos (-ost, !!B$( Sobre el efecto del tratamiento psicolgico o farmacolgico en estos mecanismos intracelulares, implica tener en cuenta que algunos cambios representan el proceso patolgico primario y requieren disminucin, pero otros representan mecanismos compensatorios y requieren su aumento( %a respuesta al tratamiento psicofarmacolgico depende de la etapa y el curso longitudinal del trastorno afectivo( %a mayora de los tratamientos en psiquiatra deben administrarse en forma repetida para que induzcan cambios a largo plazo y relativamente estables( *on respecto a la psicoterapia, -ost postula, basado en los hallazgos mencionados, que las terapias psicodin?micas por estar basadas en la .memoria representacional. (sistema lmbico$ pueden ser apropiadas para episodios iniciales de depresin mayor o disforias relacionadas con un evento estresante, pero en episodios recurrentes de emergencia espont?nea, el uso de terapias cognitivoFcomportamentales e interpersonal pueden ser m?s apropiadas por la utilizacin de .memorias de h?bito. (-ost, !!B$( Jn hallazgo importante ha sido el de la migracin de los .rastros de memoria. (H5Cm de cFfos$ a diferentes ?reas cerebrales( Cs, en monos rhesus, la .memoria representacional. puede depender de sustratos lmbicos., pero la .memoria de h?bito. se localiza luego en sustratos estriatales (-ost, !!B$( %as intervenciones farmacolgicas, en ese sentido, podran requerir tambi&n una diferenciacin en funcin de la etapa de evolucin de la enfermedad, de tal manera que medicamentos que fueron eficaces en etapas tempranas pueden no serlo en etapas posteriores (-ost, !!"$( %a sensibilizacin puede ser prevenida con la instauracin temprana y continua de medicamentos como el %itio o los antidepresivos, ya que la suspensin del tratamiento lleva a una menor respuesta cuando es reinstaurado por una mayor reaccin de los sistemas intracelulares a eventos estresantes de similar magnitud al inicial o por un fenmeno similar al .7indling. que lleva a la activacin espont?nea de los mismos (-ost, !!B$( %a eApresin normal de los c1E+ puede verse dram?ticamente incrementada despu&s de la aplicacin de varios tipos de estmulos como traumas quirrgicos, convulsiones (se puede detectar H5Cm a nivel del gyrus dentado en la amgdala en animales sometidos a convulsiones tipo 7indling$, intervenciones neurofarmacolgicas, estimulacin sensorial y cambios comportamentales ('unt et al(, !>9 @ 8ragunoE 4 Hobertson, !>9 @ Gan,i et al(, !!6 @ 'yman 4 5estler, !!:$( Chora se sabe que la activacin noradren&rgica, dopamin&rgica, colin&rgica, glutama&rgica y opioide, por -1) o factores de crecimiento, inducen cFfos a trav&s del sistema de segundos mensa,eros en regiones especficas del cerebro@ as, la deprivacin de agua incrementa el cFfos en el hipot?lamo, el dolor a nivel de la m&dula espinal y el t?lamo( Cdicionalmente, se puede observar H5Cm de cFfos a nivel del gyrus dentado en pacientes con convulsiones tipo 7indling( %as alteraciones a largo plazo incluyen tambi&n niveles de =H', encefalinas y *H', lo que podra eAplicar las alteraciones hormonales vistas en los pacientes con trastornos afectivos (-ost, !!B$( El tipo, magnitud y repeticin del evento estresante puede ser crtico para los efectos a largo plazo( Cdicionalmente, la calidad del estresor afecta sistemas neurales especficos( Estos eventos pueden tener diferentes consecuencias cognitivas, comportamentales y neurobiolgicas( EAisten dos tipos de sensibilizacin de los sistemas neurales que conduce a la reaparicin de episodios, el mecanismo asociado con la vulnerabilidad del paciente y el que se deriva del episodio afectivo como tal y que conduce a las transformaciones biolgicas ya mencionadas (-ost, !!B$( *omo se ha mencionado, hasta hace dos d&cadas era poco lo que se conoca sobre los mecanismos de transduccin y transcripcin de seLales intraneuronales( El mecanismo de accin de los medicamentos disponibles en psiquiatra, por e,emplo, se limitaba tan slo a la descripcin de los cambios sin?pticos de las catecolaminas( %os neurop&ptidos y los amino?cidos pr?cticamente no se conocan como neurotransmisores( Cctualmente, la investigacin farmacolgica est? basada en la produccin de psicof?rmacos cada vez m?s selectivos, no slo sobre diferentes tipos de receptores, sino tambi&n sobre los subtipos de &stos( Sin embargo, poco esfuerzo se ha realizado para desarrollar f?rmacos que acten sobre segundos mensa,eros( Esto no se refiere a los hallazgos relativamente recientes sobre el mecanismo de accin de varios psicof?rmacos, en especial el %itio y los antidepresivos( 5eurotransmisores como la adenosina (un inhibidor de la liberacin de neurotransmisores a nivel presin?ptico$, o elementos que hacen parte del sistema de segundos mensa,eros como el C=- y el Aido ntrico (que sirve como mensa,ero interneuronal y utiliza la va del +G-c$, son considerados, entre otros, como parte de la farmacologa del siglo 001( *on respecto a la etiologa de los trastornos psiqui?tricos, los aLos venideros permitir?n quiz? encontrar marcadores biolgicos que permitan diagnosticar con mucha certeza o puntualidad enfermedades multimodales como las esquizofrenias y las depresiones o posiblemente m?s especficas como el trastorno obsesoFcompulsivo (Snyder, !!6$( 2olaboracin" Eesualdo Fuentes, <- (Eefe del -epartamento de Farmacolog'a , Gniversidad de *ntio!uia, <edell'n , 2olombia)