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UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE FISIOPATOLOGIA- ICBM
MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y DE REACCIN DEL ORGANISMO

UNIDAD DE PATOLOGA GENERAL
APUNTES DE INFLAMACIN
3 AO DE MEDICINA 2005
AUTOR: PROF. INES PEPPER B.

1. Introduccin:
La inflamacin es uno de los mecanismos bsicos de defensa de los
organismos pluricelulares frente a la injuria. Es una reaccin local del tejido
conjuntivo vascularizado frente a una injuria o dao tisular el cual puede haber sido
provocado por una gran diversidad de agentes injuriantes. Asimismo aparece como
consecuencia de respuestas inmunes adaptativas humorales y celulares frente a
antgenos de origen exgeno o endgeno. La fagocitosis es el mecanismo bsico
que opera en la inflamacin para lograr la eliminacin o aislamiento del agente del
agente injuriante o tejido daado. La inflamacin esta mediada y regulada por los
mediadores qumicos de la inflamacin (MQ)I.

1. LA INFLAMACION EN SU CALIDAD DE RESPUESTA A LA INJURIA
TISULAR:
Diversos elementos provenientes del medio ambiente pueden
causar una respuesta inflamatoria. Entre ellos se cuentan los diversos
microorganismos, agentes
fsicos, qumicos y traumatismos
como los ms frecuentes. Estos
agentes, habiendo sobrepasado
las barreras mucosa y cutnea
que se interponen entre el
organismo y el medio ambiente,
son capaces de alterar la
homeostasis tisular y provocar
dao.
Los cambios intrnsecos
al dao tisular se traducen en la
liberacin o activacin de mediadores qumicos que conducen a cambios en la micro
circulacin y tejido conjuntivo. Se inicia as un proceso inflamatorio tendiente a
generar un exudado con las clulas necesarias para eliminar la noxa y el tejido
daado por medio de la fagocitosis. En este caso, la respuesta inflamatoria forma
parte de la inmunidad innata, denominacin que deriva del concepto de estar
presentes desde el nacimiento, listas para actuar, mientras que las respuestas de la
inmunidad adquirida o adaptativa se generan al contactar las clulas especficas del
sistema inmune con el antgeno para el cual tienen especificidad preformada.
Asimismo, un dao tisular surgido de cualquier otra patologa o reaccin endgena,
por ejemplo, la presencia de tejido necrtico en un infarto, la acumulacin de lpidos,
la presencia de un cncer, originar una respuesta inflamatoria.

2. LA INFLAMACION EN EL CONTEXTO DE RESPUESTAS INMUNES
ADAPTATIVAS.
Diversos antgenos inocuos para el organismo pueden originar respuestas
inmunes adaptativas humorales o celulares. Estas respuestas cuentan con
mecanismos de amplificacin que se reflejan en inflamacin. Tal es as que la
respuesta humoral puede activar complemento por va clsica generando
2
anafilotoxinas (C3a y C5a) factores quimiotcticos (C5b) y opsoninas (C3b). Las
anafilotoxinas generan cambios
en la micro circulacin al
estimular a las clulas cebadas a
liberar histamina la que inicia una
inflamacin aguda y exudativa.
Por otra parte, en la respuesta
celular, linfocitos TCD4 h1 liberan
citoquinas las cuales activan
macrfagos generando un
exudado productivo. En ambos
casos se produce dao tisular
generado inicialmente por un
elemento que en si mismo puede
no ser patgeno. Como ejemplos
de ello, podemos mencionar los alergenos, antigenos presentes en el medio
ambiente que son responsables de generar respuestas de hipersensibilidad y
antgenos propios que originan respuestas auto inmunes, las que, al producir dao
se traducen en una enfermedad auto inmunitaria.
Como ejemplos enfermedades de hipersensibilidad en las que se origina dao
tisular por inflamacin podemos mencionar el Asma Bronquial Alrgico, la Rinitis
Alrgica, la Urticaria, la Enfermedad del Suero y la Vasculitis por medicamentos.
En el caso de enfermedades auto inmunitarias, observamos inflamacin en la
tiroiditis de Hashimoto, en la Diabetes tipo I, en la Artritis Reumatoide y en el
Lupus Eritematoso Sistmico entre otras.

INFLAMACION:
La inflamacin, en su calidad de
respuesta frente al dao tisular, es un proceso
constituido por una serie de eventos
consecutivos que conducen a la eliminacin
del agente injuriante o del tejido daado
mediante un mecanismo biolgico bsico que
presentan los organismos vivos: la
fagocitosis. Es una respuesta local del tejido
conjuntivo vascularizado frente al dao tisular.
El Exudado inflamatorio es patognomnica de
esta condicin. El exudado est formado por
llquido y clulas y sus caractersticas permiten
clasificar a las inflamaciones y pronosticar su evolucin.
La fagocitosis es un procedimiento utilizado por todos los seres vivos para
eliminar agentes injuriantes o
elementos extraos a ellos. As,
organismos unicelulares tales
como las amebas, al contactar
con su membrana a un
elemento extrao a ellas, emiten
pseudopodios, lo engloban, lo
ingieren, lo digieren y luego de
utilizar los elementos tiles, eliminan el resto por exocitosis.



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En organismos pluricelulares ms complejos, slo algunas clulas mantienen
la propiedad de fagocitar. En el humano, las clulas encargadas de esta funcin son
los polimorfo nucleares neutrfilos y los macrfagos.
La respuesta inflamatoria consiste por lo tanto en todos aquellos cambios en
la micro circulacin y en el tejido conjuntivo que permiten una fagocitosis eficiente.
Una vez eliminado el agente injuriante y el tejido daado por este procedimiento, se
produce la reparacin de la zona por procesos de de regeneracin y/o de
cicatrizacin. En caso de no ser as, la persistencia del agente injuriante conduce a
inflamacin crnica que puede manifestarse como la formacin de granulomas que
aslan al agente injuriante. Puede tambin ocurrir la diseminacin del agente
injuriante y eventualmente la muerte del individuo




Por lo tanto, la inflamacin es un proceso local que involucra a los tres tipos
de vasos de la micro circulacin, esto es, arteriolas, capilares y vnulas, a la sangre
elementos figurados y plasma) y al tejido conjuntivo (clulas y MEC). La inflamacin
suele presentar efectos sistmicos que dependen de la presencia de ciertas
protenas y mediadores que sern analizados ms adelante.
En resumen, en el proceso inflamatorio intervienen los siguientes eventos :
















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PROTAGONISTAS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA :
Como ya lo hemos adelantado, los protagonistas principales de la reaccin
inflamatoria son los fagocitos, esto es, los polimorfonucleares neutrfilos (PMNn) y
los macrfagos.
Otras clulas de gran
importancia en este proceso
son las clulas endoteliales,
las clulas cebadas y
basfilos, los linfocitos y los
fibroblastos.
Tambin juegan un
papel importante en la
inflamacin los componentes
de la matriz extracelular,
incluyendo a la membrana
basal, a las fibras colgenas, a
los proteoglicanos y a
molculas tales como laminina
y fibronectina.
Este conjunto de elementos, pertenecientes al tejido conjuntivo, vasos
sanguneos y sangre, estn presentes en prcticamente todos los tejidos,
asegurando que la respuesta inflamatoria sea posible en cualquier sitio del
organismo. Las interacciones celulares y las acciones que se llevan cabo durante el
proceso son posibles gracias a la presencia de los mediadores qumicos de la
inflamacin, incluyendo aquellos de origen plasmtico, tisular y especialmente las
citoquinas.
Los polimorfonucleares neutrfilos (PMNn) se originan en la mdula sea y
salen a la circulacin como clulas maduras, diferenciadas y terminales, esto es no
pueden proliferar y tienen un tiempo limitado de vida de alrededor de 7 das. Son
clulas relativamente pequeas (+/- 10-15 micrones) con un ncleo bi o trilobulado y
con dos tipos de grnulos en el citoplasma: grnulos densos y grnulos azurfilos.
Estos grnulos corresponden a lisosomas que contienen una gran variedad de
enzimas. Los PMNn son muy plsticos en cuanto a su movilidad, pudiendo
desplazarse por movimientos ameboideos una vez fuera de vaso migrando hacia la
partcula que requiere ser fagocitada. Al contactarla, estas clulas la engloban e
incorporan en su citoplasma. Los PMNn presentan mecanismos bactericidas de
gran eficiencia y generalmente mueren despus de cumplir su funcin.
Desde un punto de vista molecular, las
estructuras de los PMNn de relevancia
en la inflamacin son los receptores de
membrana para factores quimiotcticos,
para el fragmento Fc de
inmunoglobulinas, para el fragmento
C3b del complemento y para diversas
citoquinas. Tambin son importantes las
integrinas y las protenas del
citoesqueleto. De todas ellas
hablaremos en el transcurso de nuestro
relato.





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Los macrfagos son clulas de mayor fortaleza que los PMNn, presentan una
vida media ms larga, tienen capacidad de proliferar y tienen en su superficie las
mismas molculas que hemos nombrado en relacin al PMNn. Sin embargo, una
molcula presente en macrfagos y ausente en PMNn es la molcula MHC clase II
de vital importancia para el inicio de la respuesta inmune adaptativa.
Los macrfagos inflamatorios derivan
principalmente de monocitos sanguneos que
han salido de los vasos. Por otro lado, en la
mayora de los tejidos existen macrfagos
residentes que pueden estar fijos o tener cierto
grado de movilidad. Las clulas adventiciales
que acompaan a los vasos en el tejido
conjuntivo, se movilizan durante el proceso
inflamatorio, convirtindose en macrfagos, lo
mismo sucede con los histiocitos.
Independientemente de su origen, los
macrfagos que participan en una respuesta
inflamatoria son clulas activadas por la
presencia de diversas citoquinas las que
aumentan su metabolismo, su movilidad y su
capacidad fagoctica y bactericida.
.Los macrfagos son de especial
importancia porque participan en la respuesta inmune adaptativa en calidad de
clulas presentadoras de antgeno. Adems son clulas capaces de aislar al agente
injuriante formando granulomas.
Los mecanismos bactericidas son algo distintos entre estos dos tipos de
fagocitos, como veremos ms adelante
Las clulas endoteliales tradicionalmente consideradas como una simple
barrera entre los espacios intravascular y extravascular, han cobrado ltimamente
gran importancia. Estas clulas participan en la inflamacin sufriendo una serie de
modificaciones que se traducen en un aumento de la permeabilidad del vaso a
molculas y clulas. Tambin participan en la modulacin de la respuesta
inflamatoria al recibir y secretar una serie de citoquinas. La expresin de molculas
de adhesin en clulas endoteliales contribuye de manera importante a la formacin
del exudado inflamatorio.


Otros protagonistas de la respuesta inflamatoria son las clulas cebadas y su
pariente sanguneo, el Polimorfonuclear basfilo (PMNb). Las clulas cebadas ,

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fieles acompaantes de los vasos de la microcirculacin, son clulas de gran tamao
con un citoplasma repleto de grnulos que contienen diversas sustancias
biolgicamente activas. Estas clulas son extraordinariamente sensibles a cambios
en el micro ambiente que las rodea, degranulndose y liberando mediadores
qumicos ante una gran variedad de estmulos.

Los fibroblastos, siempre presentes en el tejido conjuntivo, tienen un papel
importante en la fase tarda de la inflamacin y en especial, en la reparacin.Los
linfocitos, presentan un papel protagnico en algunos tipos de inflamacin. Sin
embargo, su importancia mxima la tienen en la respuesta inmune adaptativa.
Finalmente, los elementos de la matriz extracelular (MEC) participan en la
inflamacin otorgando un soporte para la migracin celular y contribuyendo a la
formacin del exudado inflamatorio.
La respuesta inflamatoria esta modulada por una serie de sustancias
qumicas, los mediadores qumicos de inflamacin (MQI), quienes son los
encargados de impartir las rdenes a los elementos celulares, modulando y
regulando todo el proceso.
Habiendo descrito brevemente las caractersticas de los elementos
participantes en la inflamacin, pasaremos a relatar los eventos que en ella ocurren.

EL PROCESO INFLAMATORIO.
Los primeros elementos en reaccionar al producirse dao tisular por el ingreso
de un agente injuriante, son las clulas cebadas. Estas liberan histamina
produciendo dos importantes cambios en la microcirculacin: vasodilatacin y
aumento de la permeabilidad.
La dilatacin de las arteriolas trae como consecuencia una mayor
afluencia de sangre (hiperemia) lo que se traduce en una aumento de la presin
hidrosttica intravascular, una disminucin de la velocidad sangunea y la apertura
de capilares que
estaban cerrados.
La zona se torna roja y
presenta un aumento de
la temperatura
Estos cambios tienen
como consecuencia el
aumento del nmero de
leucocitos en la zona y
la disminucin de la
velocidad sangunea es responsable de la marginacin de los elementos figurados.
En efecto, los leucocitos, que en condiciones normales circulan por el centro de los
vasos, se acercan al endotelio.
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Simultneamente con estos cambios se han producido modificaciones en las
clulas endoteliales. Estas se contraen abriendo espacios entre ellas con el
consecuente aumento la permeabilidad del vaso. Comienza a salir plasma al
extravascular. Debido a la accin de diversos mediadores qumicos, los leucocitos al
adherirse al endotelio, perciben una serie de estmulos que los llevan a activarse
metablicamente (estallido metablico). Esto se traduce en un aumento de su
movilidad, en la formacin de seudpodos y en su salida del vaso por movimientos
ameboideos.
Tenemos entonces una
microcirculacin con mayor
cantidad de sangre, con la
circulacin casi detenida y con
una gran cantidad de clulas y
plasma saliendo desde los
vasos. Entonces comienza la
migracin de las clulas
fagocticas hacia el sitio donde
est la noxa o el tejido
daado. En este proceso tienen participacin la las molculas de adhesin celular,
integrinas y selectinas que provocan la detencin de las clulas sanguneas en el
lugar y su posterior movilizacin hacia el extravascular. . Durante la migracin tienen
importancia la laminina y la fibronectina, molculas que forman un puente entre la
membrana celular y las fibras colgenas permitiendo el movimiento celular.
En la migracin tienen tambin gran importancia los factores quimiotcticos. En
condiciones normales las clulas se mueven al azar, sin embargo, en la inflamacin
un tipo de mediadores qumicos, los factores quimiotcticos, le confieren
direccionalidad al movimiento celular. Los fagocitos se dirigen entonces directamente
hacia las bacterias u otros elementos que deben fagocitar. Estos factores
quimiotcticos, que pueden provenir de las mismas bacterias o bien del husped, se
unen a receptores ubicados en la membrana del fagocito y a travs de un
mecanismo de retroalimentacin positiva, permiten la migracin dirigida.

Una vez que las clulas llegan al lugar donde estn los elementos a ser
fagocitados (bacterias, clulas o tejido daado) se inicia la fagocitosis con el
reconocimiento de la partcula a travs de receptores para opsoninas. Las opsoninas
son anticuerpos o bien fragmentos del sistema complemento que se depositan en las
membranas. Los anticuerpos reconocen especficamente antgenos de dichas
membranas y el fragmento C3b del complemento se deposita en receptores
presentes en ella. De esta manera los fagocitos reconocen a molculas que
reconocieron al elemento a ser fagocitado a travs de receptores especficos para
ellas. ltimamente se ha enfatizado la importancia de una serie de protenas de
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membrana de microorganismos y los receptores respectivos en las clulas del
husped que permiten su reconocimiento y facilitan su eliminacion.
Asi, el reconocimiento de patgenos mediado por un set de receptores
denominados Prr (pattern recognition receptors) que reconocen directamente
estructuras moleculares invariantes llamadas PAMPS (pathogen associated
molecular patterns)
presentes en la
membrana de la gran
mayora de los
microorganismos es de
gran importancia.

El contacto fsico de las
opsoninas con los
receptores de
membrana del fagocito
se traduce en varios
cambios.
Por un lado, se
modifican protenas del
citoesqueleto permitiendo la formacin de seudopodios que engloban a la partcula.
Por otro, se activa una enzima de membrana, la oxidasa NADP dependiente, que da
inicio a una cascada de
reacciones enzimticas las que
originan metabolitos derivados
del oxgeno resposables de la
muerte bacteriana. Adems, se
produce el estallido metablico
por el cual la clula obtiene
energa de otras vas adems de
las usuales. Los pseudopodios
del fagcito comienzan a envolver
a la partcula cerrndose
alrededor de ella para formar el
fagosoma.
Durante este proceso la
oxidasa queda ubicada en la
zona de la membrana que forma la
pared del fagosoma. Esta enzima
transforma al oxgeno molecular en
anin superxido, elemento
bactericida, el que origina
posteriormente perxido de
hidrgeno ya sea por reaccin
espontnea o bien por accin de la
catalasa. Estos radicales libres
derivados del oxgeno y el
hipoclorito formado a raz de la
accin de la mieloperoxidasa
contenida en los lisosomas sobre el
peroxido de hidrgeno, daan
seriamente a las bacterias ingeridas
producindoles la muerte

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Mediante el proceso de la fagocitosis muere una gran cantidad de bacterias, sin
embargo muchos PMNn perece tambin en este proceso. Cuando ello ocurre en
gran magnitud se formar un exudado purulento. Los PMNn al morir o bien durante
la fagocitosis liberan enzimas proteolticas contenidas en sus lisosomas al medio
extracelular. Estas enzimas digieren componentes de la matriz extracelular y fibras
colgenas fluidificando el exudado inflamatorio.
En resumen los cambios que afectan a la microcirculacin durante la respuesta
inflamatoria son:
Todos estos eventos contribuyen a la formacin del Exudado Inflamatorio,
compuesto de
clulas fagocticas,
bacterias (si las hay)
y sustancia
fundamental.
Otros factores que
contribuyen a la
formacin del
exudado son la
fluidificacin de la
matriz extracelular
por accin de
enzimas lisosmicas
y el taponamiento de
los vasos linfticos
por fibrina. Este
hecho contribuye a
dar el asegurar el
carcter local del
proceso e impedir la
diseminacin de
microorganismos
Los cambios en la microcirculacin y los eventos celulares que hemos
descrito dan cuenta de los cuatro signos cardinales de la inflamacin: Calor, Rubor,
Tumor y Dolor descritos por Celsus a principios de nuestra era, a los que se agreg
despus la Impotencia Funcional como una de sus posibles consecuencias.
El calor y rubor se debe principalmente a la hiperemia, el tumor a la presencia del
exudado y el dolor a la presin que este ejerce sobre terminaciones nerviosas, a la
accin de mediadores qumicos y en algunos casos del agente injuriante.
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La patogenia que hemos descrito corresponde a una inflamacin
aguda y exudativa. En las inflamaciones crnicas, las clulas de mayor importancia
son los macrfagos, derivados de monocitos sanguneos, los que llegan al area
debido a la presencia de factores quimitcticos tales como C5a, fibrinopptidos,
protenas catinicas, linfoquinas y Factor Transformante beta (TGF). Estos
macrfagos proliferan y se mantienen en el sitio de la injuria por efecto de citoquinas.
Los macrfagos presentan una estrecha interrelacin con los linfocitos, los que al
secretar linfoquinas, los activan, aumentando su movilidad y capacidad fagoctica. A
su vez, los macrfagos secretan monoquinas que estimulan a los linfocitos a secretar
linfoquinas.
Los macrfagos presentes
en el exudado inflamatorio revisten
especial importancia ya que inician las
respuestas inmunes adaptativas al ser
clulas presentadoras de antgeno.
Las caractersticas histopatolgicas del
exudado inflamatorio dependen del tipo
de agente injuriante, de la magnitud del
dao tisular y de la capacidad de
respuesta del husped. Ms adelante
sealaremos la clasificacin de la
inflamacin de acuerdo al tipo de
exudado que presentan
Los cambios en la microcirculacin
y los eventos celulares que hemos
relatado dependen y son consecuencia de la accin de mediadores qumicos de la
inflamacin. Tal como lo seala su nombre, estas molculas son mediadores entre
causa y efecto. Son las seales que le indican a los protagonistas de la respuesta
inflamatoria lo que deben hacer. Revisaremos brevemente a los mediadores
qumicos de la inflamacin. Su identificacin y el conocimiento de sus efectos es la
base de la terapia con frmacos antiinflamatorios.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION.
Los mediadores qumicos de la inflamacin (MQI) son sustancias
qumicas de muy diversa naturaleza y origen. Son de vida media corta y los
principales efectos que ejercen son vasodilatacin arteriolar, aumento de la
permeabilidad vascular y quimiotaxis. Otros efectos incluyen contraccin del msculo
liso, opsonizacin, dolor, citotoxicidad y activacin de diversas funciones celulares.
Algunos generan efectos sistmicos de la inflamacin tales como fiebre, leucocitosis
y respuesta de fase aguda.
Los MQI son de origen plasmtico o bien de origen tisular.
Aquellos de origen plasmtico surgen a raz de la activacin en cascada de diversas
protenas plasmticas. Los de origen tisular estn almacenados en clulas o bien su
sntesis se inicia durante el proceso inflamatorio


Mediadores de origen plasmtico
Existen cuatro grandes sistemas de mediadores de origen plasmtico:
el sistema de la coagulacin, el sistema fibrinoltico, el sistema de complemento y el
sistema de las cininas.
Todos ellos estn formados por una serie de protenas que en
condiciones normales circulan en forma inactiva.
En la inflamacin, estas molculas se activan exponiendo sitios enzimticos que
actuan sobre el siguiente componente de la cascada activndolo. Los productos
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finales de esta reaccin son los encargados de comunicar las rdenes pertinentes a
las clulas que tienen receptores para ellos.
Los cuatro sistemas de mediadores de origen plasmtico estn
interrelacionados y cuentan con mecanismos de retroalimentacin de manera de
obtener una respuesta eficiente y rpida. La vida media corta de sus componentes
asegura que su accin sea local. Los cuatro sistemas tienen otra particularidad:
todos ellos pueden ser activados a raz de la activacin de un slo componente, el
factor XII de la coagulacin o factor de Hagemann.
Al
contactar colgeno u
otra superficie
cargada, el factor de
Hagemann se escinde
en dos, exponiendo
un sitio activo que
puede iniciar la
cascada del sistema
de las cininas y del
sistema fibrinoltico. A
su vez, molculas del
sistema de las cininas
interactan con
componentes del
complemento activndolo. Las molculas biolgicamente activas que se liberan en
este proceso de activacin, corresponden a la bradicinina, a la plasmina, a los
productos de degradacin de la fibrina y los factores C3a y C5a del complemento
entre otros.
SISTEMA COMPLEMENTO
El sistema complemento, es de vital importancia en la eliminacin de
microorganismos y clulas. Sin embargo, en ocasiones el sistema complemento
puede significar una fuente de dao tisular para el organismo tal como sucede en
algunas patologas inflamatorias, de hipersensibilidad y en enfermedades auto
inmunitarias.
El sistema complemento esta formado por 11 protenas presentes en el suero
que se activan en cascada conduciendo como efecto final a una lisis celular. Adems
comprende una serie de protenas regulatorias tanto circulantes como ligadas a
membrana. Para que el sistema se active, se requiere de una membrana biolgica
que presente receptores para los fragmentos peptdico que surgen a medida que el
sistema se activa.
Las 11 protenas del complemento circulan en forma inactiva en el plasma y
ante un estmulo adecuado, se activa una de ellas, la que adquiere actividad
enzimtica ya sea por fragmentacin o por un cambio conformacional. Esta molcula
que cambi, activa a la siguiente y as sucesivamente hasta llegar al final de la
cascada que consiste en la formacin de un polmero que se inserta en la membrana
plasmtica alterndola e induciendo la muerte osmtica de la clula blanco.
Las protenas del sistema complemento se representan por la letra C
con un subndice numrico : C
1
, C
2
, C
3
........C
9
. El C
1
est compuesto por tres
unidades C
1q
,C
1s
y C
1r
. Algunos componentes se fragmentan en el transcurso de la
activacin generando los fragmentos a y b principalmente, por ejemplo, C
3
genera
los fragmentos C
3a
y C
3b
. Uno de ellos se deposita en la membrana y el otro queda
en el fluido.
El sistema complemento puede ser activado por via clsica por va alterna y
por la va de las lectinas.
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La va clsica requiere la presencia de un complejo antgeno anticuerpo en
una membrana biolgica ,

La va alterna puede ser iniciada en ausencia de anticuerpos, ya sea por
accin de endotoxinas bacterianas , polisacridos complejos y plasmina entre otros.
La va de las lectinas se inicia mediante la unin de una lectina srica llamada
lectina que une manosa (MBL) a protenas que contienen manosa o a carbohidratos
presentes en las bacterias y virus.
Durante la activacin de la
cascada se generan fragmentos
que permanecen unidos a
membrana y otros que quedan en
el entorno donde est ocurriendo
la activacin. Los primeros
conducen a la lisis de la clula y
los segundos presentan
importantes actividades pro-
inflamatorias.
La va clsica se inicia
cuando la unidad C
1q
de C
1
reconoce a un sitio especfico en el la regin Fc de un
anticuerpo que est unido a un antgeno que ha reconocido en la membrana. O sea
C
1q
reconoce a la molcula que reconoci al elemento a ser eliminado. El contacto
de ambos se traduce en cambios en C
1r
y C
1s
lo que lleva a la fragmentacin de C
4
y
C
2
, los que generan C
4a
y C
2b
que van al fluido y C
4b
y C
2a
que se unen a
membrana.
El complejo C
4b2a
ubicado en la membrana activan al siguiente
componente, C
3
, por lo que se denominan C
3
convertasa. Por lo tanto, C
3
se
fragmenta en C
3a
que va al fluido y C
3b
que se une a membrana donde en conjunto
con C
4b2a
forma la C
5
convertasa que fragmenta a C
5
el que origina C
5a
que va al
fluido y C
5b
que se combina con C
6
y C
7
. Este complejo une luego a C
8
y C
9
para
formar un gran complejo multimolecular ,la unidad de ataque a membrana (MAC) ,
que se inserta en la membrana. A travs de un agujero central deja entrar Na
+
y
agua y salir K
+
potasio produciendo la muerte celular.
Los fragmentos C
3a
y C
5a
tiene actividades biolgicas importantes,
ejercen funcin de anafilotoxina, o sea inducen la degranulacin de las clulas
cebadas con la consiguiente liberacin de mediadores tales como la histamina. C
5a
y
C
567
son quimiotcticos. Adems C
3b
, es una opsonina. La importancia de estas
funciones en la inflamacin es indudable, como se ver ms adelante.
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La va alterna de activacin del complemento comienza en C
3
el cual es
directamente fragmentado por endotoxinas bacterianas y otras enzimas endgenas.
El C
3b
as generado se une a los factores B y D y en presencia de Mg++ constituye
una C
3
convertasa, que es estabilizada por la properdina (P).
De esta manera, la activacin por va alterna prescinde del complejo
antgeno-anticuerpo, lo cual es de gran importancia en respuestas a
microorganismos frente a los que no se ha montado an una respuesta inmune
adaptativa. A partir de C
5
los eventos que suceden son iguales a los de la va clsica,
por lo tanto se generan fragmentos pro-inflamatorios y se produce lisis celular.
La va de las lectinas se inicia mediante la unin de una lectina srica llamada
lectina que une manosa (MBL) a proteinas que contienen manosa o a carbohidratos
presentes en las bacterias y virus. Esta lectina es de estructura muy similar a C1q e
inicia la va activando a mediante una serino-esterasa llamada MAPS2 a los
componentes C4 y C2 constituyendose la C3 convertasa.
En resumen, las principales actividades biolgicas generadas por la activacin
del sistema complemento son las siguientes:

C
3a
y C
5a
-----> Aumento de permeabilidad vascular ( anafilotoxinas )
C
5a
-----> Quimiotaxis para PMNn
Expresin de molculas de adhesin en leucocitos
Activacin de lipo-oxigenasa--->leucotrienos

C
3b
-----> Opsonina
C
5b6,7,8,9
-----> Complejo de Ataque a Membrana (MAC)

Por lo tanto, al aumentar la permeabilidad del vaso, las molculas inactivas de
estos sistemas se activan en cascada y dan origen a una gran diversidad de efectos
vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, quimiotaxis y opsonizacin.











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Mediadores de origen tisular
Los mediadores qumicos de la inflamacin de origen tisular se pueden
agrupar en dos categoras:
1.- Mediadores preformados que se encuentran almacenados en grnulos de
diversas clulas y que son liberados al medio desde el inicio de la respuesta
inflamatoria
2.- Mediadores sintetizados y liberados durante la inflamacin.


Mediadores preformados:
Los mediadores preformados se encuentran principalmente en clulas
cebadas, PMN basfilos y neutrfilos. Las primeras, al recibir estmulos qumicos o
fsicos en su membrana provenientes del tejido daado, liberan al medio el contenido
de sus grnulos e inician la sntesis de otros mediadores pertenecientes a la
segunda categora.
Los mediadores preformados de las clulas cebadas y basfilos tienen los
siguientes efectos:
Histamina: vasodilatacin,aumento de permeabilidad y contraccin del msculo liso.
Triptasa : activacin de C3
Cininogenasa: activacin del sistema de las cininas
NCF y ECF-A : factores quimiotcticos para neutrfilos y eosinfilos
Adems, en algunos tejidos, aumentan la secresin de mucus por
parte de las clulas caliciformes. Los basfilos presentan un mecanismo muy similar,
pero su importancia no es tan grande ya que son escasos en la circulacin.
Los mediadores preformados de PMNn se liberan durante la
fagocitosis o cuando mueren. Algunos de importancia en la inflamacin son:
Protenas catinicas: aumento de la permeabilidad, anafilotoxina,
quimiotaxis a monocitos (NCF)
Proteasas cidas: degradacin de protenas
Proteasas neutras: degradacin de colageno, elastina, fibrina contribuyendo a la
fluidificacin de la sustancia fundamental.
Activador del plasmingeno para originar plasmina (fibrinolisis).
Mediadores sintetizados durante el proceso inflamatorio:
Diversos estmulos, entre los que se cuentan la accin de otros
mediadores, de productos bacterianos, cambios de pH, etc, actan sobre algunas
clulas, principalmente macrfagos y clulas endoteliales y clulas cebadas
inducindolas a sintetizar prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs) y citoquinas.
Las PGs y LTs derivan de fosfolpidos de membrana los que son catalizados a
acido araquidnico por accin de la fosfolipasa A. El cido araquidnico es sustrato
de dos enzimas. Si acta la ciclo-oxigenasa se sintetizan prostaglandinas. La lipo-
oxigenasa origina los leucotrienos.
15
Estos mediadores son de
gran importancia en la
inflamacin, produciendo
efectos tales como
vasodilatacin, aumento de
la permeabilidad vascular y
contraccin del msculo
liso, quimiotaxis y dolor.
Adems se libera el Factor
activador de Plaquetas
(PAF), el cual produce
aumento de la
permeabilidad, agregacin leucocitaria, activacin de plaquetas y estimulacin de
otros mediadores (LT y O
2
-
).Debido a que el inicio de su sntesis ocurre cuando el
proceso ya est en marcha, tienen su mxima importancia en momentos ms tardos
de la inflamacin. Otra caracterstica importante que los distingue es que un mismo
compuesto puede tener diferentes acciones dependiendo de la clula sobre la que
acta y de su concentracin. Muchos frmacos antiinflamatorios utilizados en la
actualidad se basan en la inhibicin de este tipo de mediadores. Asi, los
antiinflamatorios esferoidales inhiben la fosofolipasa y la aspirina a la ciclooxigenasa
Una categora de mediadores de gran importancia son las citoquinas.
Estas son sintetizadas principalmente por monocitos, macrfagos y linfocitos.
Existe una gran variedad de citoquinas en cuanto a su composicin y a su accin.
Las citoquinas son polipptidos que median la comunicacin entre clulas, estn
estas en la cercana de donde se producen o bien a distancia. Adems, las
citoquinas pueden mediar efectos a nivel local, tales como activacin metablica de
clulas fagocticas, proliferacin celular, quimiotaxis o bien efectos sistmicos tales
como fiebre, leucocitosis, coagulacin intravascular diseminada. Las citoquinas ms
importantes en la inflamacin son la Interleuquina 1 (IL-1) y el Factor de Necrosis
Tumoral (TNF). Sus efectos principales estn relacionados con la respuesta de fase
aguda, un efecto sistmico de la inflamacin que incluye fiebre, somnolencia,
anorexia, secresin de protenas de fase aguda, efectos hemodinmicos (shock) y
neutrofilia. Asimismo, la IL-1 y el TNF actan sobre las clulas endoteliales
produciendo aumento en la adherencia leucocitaria, en la sntesis de PGs y PAF, en
la actividad procoagulante y en la secresin de IL-1. Tambin tienen importancia en
la reparacin ya que estimulan la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de
colgeno. Las ms relevantes se muestran en la siguiente tabla:

Citoquinas pro inflamatorias Citoquinas
Pirgenos Endgenos IL-1, TNF- , IL-6
Estimulacin funcin inflamatoria IL-1, TNF- , IL-6, IFN- , IFN-
Estimulacin de proteinas fase aguda IL-1, IL-6, IL-11, TNF-, IFN- , TGF-
Quimiotcticas IL-8, PF-4, NAP-2, MIP-1 , MCP y otras
Estimulacion de citoquinas proinflam. IL-12
Citoquinas anti inflamatorias IL-4, IL-10, IL-13

( IL = interleuquina, TNF = factor de necrosis tumoral, IFN = interfern, TGF: factor
de crecimiento transformante, PF = Factor Plaquetario, NAP = proteina activadora de
neutrfilos, MIP = proteina inflamatoria de macrfagos, MCP= prot.q. monocitos ).

Una sustancia, para ser considerada como mediador qumico de la inflamacin debe
reproducir en sistemas experimentales, los cuatro signos cardinales de la
inflamacin: calor, tumor, dolor y rubor.

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CLASIFICACION HISTOPATOLOGICA Y CLINICA DE LA INFLAMACION:
Inflamacines exudativas y productivas:

La inflamacin puede presentar diferentes caractersticas en cuanto a sus
componentes celulares y extracelulares. Desde el punto de vista histopatolgico, las
inflamaciones pueden ser
exudativas o productivas

Como se observa en la figura las
inflamaciones exudativas
presentan PMN neutrfilos y
muchol componente lquido en del
exudado. Ellas presentan a su vez
diferente aspecto de acuerdo al
agente injuriante. As, por ejemplo,
una inflamacin por exceso de
calor, tendr la forma de una
ampolla con gran cantidad de
exudado seroso en su interior y
escasas clulas, en inflamaciones
por bacterias tales como estafilo y
estreptococo, se observa un
exudado purulento, compuesto por
PMNn muertos y sustancia fundamental digerida por enzimas lissomicas
proveniente de ellos. Si este exudado est rodeado por tejido de granulacin
constituye un absceso, si est en el interior de una vescula, lo llamaremos empiema,
si est dispuesto en forma difusa en el tejido es un flegmn. Existen tambin
inflamaciones serosas (resfro comn) fibrinosas (pericarditis), hemorrgicas
(algunas peritonitis), suedomembranosas (difteria), etc.







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Las inflamaciones productivas presentan poco componente liqudo y gran
cantidad de clulas, especialmente macrfagos y linfocitos. Los granulomas
pertenecen a este tipo de inflamacin y en ellos aparecen clulas de las cuales an
no hemos hablado. Se trata de las clulas gigantes y clulas epiteliodeas. Ambas
surgen de macrfagos modificados. Las primeras son clulas de enorme tamao con
mltiples ncleos que surgen a raz de la fusin de marfagos.
Estos fagocitos, al no poder eliminar al agente injuriante, lo aislan
construyendo una estructura que cumple esa funcin. Alrededor de esta clula
gigante se ubica una corona de clulas epiteliodeas, encargadas de la
metabolizacin de elementos de desecho en el granuloma.
Por fuera de estas se dispone una corona de
linfocitos. Toda estructura se encuentra rodeada por
fibras colgenas y fibroblastos. Los granulomas
pueden permanecer en el organismo durante mucho
tiempo. Los agentes que producen este tipo de
inflamacin son el bacilo de la tuberculosis, el de la
lepra, algunos hongos y los cuerpos extraos tales
como slice, suturas y astillas.
Las inflamaciones productivas pueden ser
tambin difusas o perivasculares cuando estn
rodeando vasos sanguneos. Las inflamaciones
productivas pueden ser tambin de carcter no
granulomatoso, presentando un infiltrado celular
difuso o bien perivascular.
Inflamaciones agudas y crnicas:
Esta clasificacin se basa en el
comportamiento clnico y la evolucin del proceso
inflamatorio.
Las inflamaciones agudas son
de inicio muy rpido y duran un tiempo relativamente
corto, presentan sintomatologa evidente y
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generalmente se acompaan de fiebre y otros efectos sistmicos. En general
corresponden a inflamaciones de tipo exudativo en las que hay un gran compromiso
de la microcirculacin y abundantes PMNn. Ejemplos de inflamaciones agudas son
en general las inflamaciones purulentas por bacterias gram -, algunas infecciones
virales como el resfro comn, las quemaduras locales, los efectos de radiaciones,
los traumatismos, sin embargo, existen inflamaciones agudas que son productivas.
En la fiebre tifoidea, que es de comportamiento agudo, el exudado est formado por
linfocitos y macrfagos.
Las inflamaciones crnicas son de larga duracin, a veces
de muchos meses. Pueden surgir en diversas circunstancias.

a) Por persistencia del agente injuriante cuando la respuesta aguda no es capaz de
eliminarlo o por interferencias con el proceso reparativo.
b) Como etapa intermedia entre episodios agudos y reparativas. Por ejemplo, una
colesistitis aguda no tratada puede pasar a la cronicidad, presentar luego procesos
reparativos y volver a reagudizarse ante estmulos nocivos al tejido.
c) Inflamaciones crnicas de inicio incidioso y solapado, a veces sin gran
sintomatologa o con una etapa aguda de corta duracin. Pueden se consecuencia
de infecciones con microorganismos intracelulares de baja toxicidad y dificil
eliminacin.
Estos microorganismos originan una respuesta inmune adaptativa que trata
de eliminarlos o en su defecto de aislarlos del resto del organismos. Esta ltima
alternativa se traduce en la formacin de granulomas.
Otra situacin anloga es cuando se trata de exposicin crnica del individuo
a sustancias no biodegradables como es el caso de la silicosis y la asbestosis.
Finalmente existen patologas en las cuales el sistema inmune adaptativo responde
frente a antgenos propios originando respuestas efectoras que producen dao, es el
caso de las enfermedades autoinmunitariasLas inflamaciones crnicas corresponden
casi siempre al tipo productivo, con presencia de macrfagos y linfocitos. Existen sin
embargo excepciones, tales como la osteomielitis, que puede ser crnica y sin
embargo es siempre exudativa.
Como todo proceso patolgico, existen estados intermedios o bien mixtos.Asi
por ejemplo, una inflamacin crnica puede reagudizarse por algn motivo,
presentando caractersticas y sintomatologa diferente en el tiempo. Un ejemplo
tpico es la colesistitis, la cual puede permanecer por aos como crnica productiva y
pasar a un estado agudo exudativo. Lo mismo ocurre en algunas enfermedades
autoinmunes y en la pielonefritis.Las caractersticas de las inflamaciones crnicas
son la presencia de un infiltrado celular compuesto principalemtne por macrfagos,
linfocitos, y , a veces, clulas plasmticas. tambin hay proliferacin de fibroblastos,
sntesis de colgeno (fibrosis) y destruccin tisular.
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La evolucin de la respuesta inflamatoria incluye diversas alternativas de
acuerdo a las caractersticas de la injuria, su duracin e intensidad, la capacidad de
respuesta del husped y el tratamiento que haya recibido. en el fondo, lo que suceda
depender de el exito o fracaso de la inflamacin en la eliminacin del agente
injuriante y del tejido daado.
Si la respuesta ha sido exitosa, se producir la RESOLUCION que consite en
la restauracin de la normalidad tisular a travs del drenaje linftico que da cuenta
del componente liquido del exudado inflamatorio, la fagocitosis del tejido daado y la
migracin de macrfagos inflamatorios.
Si la prdida de tejido ha sido considerable, se producir la REPARACION
del area afectada a travs de la cicatrizacin o regeneracin dependiendo del tipo de
tejido afectado.
Por otra parte, si la respuesta inflamatoria no ha sido capaz de eliminar al
agente injuriante pueden suceder diversas alternativas. El proceso puede pasar a la
CRONICIDAD, ya sea en a travs de la formacin de un granuloma o de un
absceso. En estos casos el organismo intenta aislar al agente injuriante
produciendose una cpsula fibrosa alrededor del granuloma o exudado purulento
respectivamente. Estas estructuras pueden permanecer como tales por largo tiempo.
Los Granulomas pueden sufrir necrosis por caseificacin cuando existe una
respuesta inmune intensa. Los abscesos, si estn cerca de una superficie corporal
pueden drenar espontneamente o bien ser drenados quirrgicamente.
Otra alternativa evolutiva muy peligrosa para el paciente es la
DISEMINACION de el agente injuriante, hecho que ocurre cuando la localizacion del
proceso, o sea el aislamiento de la zona no ha sido posible. En este caso, se

produce bacteremia, compromiso de los ganglios linfticos (linfadenopata) y en los
casos de mayor gravedad, septicemia y shock sptico, el cual puede ser causa de
muerte del paciente.

EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION.
Si bien la inflamacin es, por definicin, un proceso local, puede producir
efectos que afectan a todo el organismo. Los efectos sistmicos de la inflamcin
incluyen la FIEBRE, que consiste en un alza de la temperatura corporal,
manifestaciones tales como aumento del sueo, anorexia, malestar general y
cefalea. Puede existir un aumento de la degradacin protica e hipotensin.
Adems, se produce leucocitosis con desviacin izquierda. Esto significa que
aumenta el nmero de PMNn con aparicin de formas inmaduras en la
circulacin.Se presenta tambin la respuesta en fase aguda con sntesis de
diversas protenas que aparecen en circulacin como proteina C reactiva y alfa 1
antitripsina. La detecin de estas proteinas en la circulacin de pacientes con
sospecha de procesos inflamatorios, puede servir para confirmar el diagnstico


FIN