Cloreto de Metileno Mom

Universidade Estadual de Campinas
Instituto de Qumica
Departamento de Qumica Orgnica
Estudos Visando a Elucidao Estrutural
de uma diidro-2H-piranona Natural
Dissertao de Mestrado
Mayra Beloti Salvador
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Campinas, 2007
ii
FICHA CATALOGRFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE
QUMICA DA UNICAMP

Salvador, Mayra Beloti.
Sa38e Estudos visando a elucidao estrutural de uma
diidro-2H-piranona natural / Mayra Beloti Salvador. --
Campinas, SP: [s.n], 2007.
Orientador: Ronaldo Aloise Pilli.
Dissertao Universidade Estadual de Campinas,
Instituto de Qumica.
Alilao. 2. RCM. 3. Lactona. I. Pilli, Ronaldo Aloise. II.
Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Qumica.
III. Ttulo.
Ttulo em ingls: Studies toward the structural elucidation of a natural diidro-2H-
piranone.
Palavras-chave em ingls: Allylation, RCM (Ring closing metathesis), Lactone.
rea de concentrao: Qumica Orgnica.
Titulao: Mestre em Qumica na rea de Qumica Orgnica.
Banca Examinadora: Ronaldo Aloise Pilli (orientador), Carlos Roque Duarte Correia
(IQ-UNICAMP), Alcindo Aparecido dos Santos (DQ-UFSCAR).
Data da defesa: 28/09/2007
v

Para ser grande, s inteiro: nada
Teu exagera ou exclui.
S todo em cada coisa. Pe quanto s
No mnimo que fazes.
Assim como em cada lago a lua toda
Brilha, porque alta vive.
Fernando Pessoa
DEDICO ESTA TESE
MINHA QUERIDA FAMLIA:
PAI, ME, DI E LARA
EUVALDO, NGELA E NINA
VALDINHO
E DEUS
vii
Agradecimentos
Gostaria de agradecer ao Prof. Pilli por contribuir tanto para minha formao
desde os meus primeiros anos na universidade at a concluso de meu mestrado. Com
suas aulas cheias de entusiasmo a qumica passou a me fascinar. Nunca conheci uma
pessoa to dedicada e competente. Um modelo para qualquer tipo de profissional que
deseje uma carreira de sucesso. Meus agradecimentos aos professores Roque, Coelho
e Anita e seus respectivos grupos de pesquisa. Gostaria de agradecer ao Prof. Eberlin e
ao Leonardo Santos pela colaborao nos estudos mecansticos de alilao realizados
atravs da espectrometria de massas. Agradeo tambm ao Lindolfo, D. Gilda, Elaine e
Rinaldo e tambm a Snia, Soninha e Paula.
Gostaria de fazer um agradecimento geral ao grupo do professor Pilli,
extremamente atualizado e dedicado, tornando o ambiente de laboratrio propcio ao
aprendizado contnuo.
Ao Fernandinho, Ado, Ramon, Lpis, Patrcia, Giovanni, Clcio, Diogo, Manoel,
Csar, Roberta, Cilene, Leila, Luiz, Beto, Lili, Ivan, Lo Steil, Ilton, Nilton, Gustavito,
Cilene, Dedia e ngelo.
Gostaria muito de agradecer a minha famlia pelo grande apoio. Obrigado ngela
e Euvaldo, por torcerem e acreditarem no meu potencial. Meus queridos irmos Lara,
Diego e Nina, pelo carinho, admirao e pela nossa unio. Obrigada Marina e Andr por
todo apoio. Obrigado pai e me, por estarem sempre olhando por mim, pelo meu futuro,
pela minha formao, educao, sade e felicidade. Eu sei que provavelmente jamais
terei como retribuir tudo aquilo que vocs me deram e vm me dando durante todos
esses anos, mas saibam que vocs tem com todo o meu amor a minha mais sincera e
profunda gratido.
Euvaldinho: Obrigada pela confiana, por acreditar em mim, por me admirar, e
por estar sempre ao meu lado. Obrigada por me guiar durante os momentos difceis do
meu mestrado, por dialogar comigo e me apontar o caminho do que correto. Obrigada
por me ensinar o caminho do sucesso, me ajudando a traar metas pessoais,
estimulando de maneira saudvel a minha capacidade de competitir, ganhar e perder. A
vida sem voc no seria a mesma. Te amo.
Agradeo acima de tudo a Deus!
ix
Smula Curricular
Mayra Beloti Salvador
Experincia Profissional
Abril/2007-presente- Supervisora de Cincia e Tecnologia da Glasshield Security
Products, empresa do grupo espanhol Rioglass que atua no ramo de vidros laminados.
Julho/2006-Dezembro/2007: Trainee em pesquisa e desenvolvimento na indstria
farmacutica Altana Pharma AG (atual Nycomed).
Julho/2005-Setembro/2005: Trainee em pesquisa e desenvolvimento na indstria
farmacutica Altana Pharma AG (atual Nycomed).
Formao Acadmica
Maro/2004 presente: Desenvolvimento do projeto de mestrado Estudos Visando a
Elucidao Estrutural de uma dihidro-2H-piranona Natural no Instituto de Qumica da
Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Departamento de Qumica Orgnica
sob a orientao do Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli e com apoio financeiro da Fundao
de Amparo Pesquisa do estado de So Paulo (FAPESP).
Maro/2002 Dezembro/2003: Desenvolvimento do projeto de Iniciao Cientfica
Alilao Cataltica e Enantiosseletiva de Aldedos. Aplicao na Sntese de Lactonas
Insaturadas no Instituto de Qumica da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp),
Departamento de Qumica Orgnica sob a orientao do Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli e
com apoio financeiro da Fundao de Amparo Pesquisa do estado de So Paulo
(FAPESP).
Janeiro/2000 Dezembro/2003: Bacharelado em Qumica na Universidade Estadual
de Campinas (Unicamp).
x
Cursos
17 a 18 de fevereiro de 2005: QSAR e Modelagem Molecular ministrado pelo Prof.
Dr. Marcelo Zaldini da Universidade Federal de Pernambuco (UFPe) na Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horria: 8h.
14 a 16 de fevereiro de 2005: Antitumor drugs ministrado pelo Prof. Dr. Hugo
Cerecetto (Universidad de La Republica Uruguai) na Universidade Federal do Rio de
Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horria: 12h.
14 a 18 de fevereiro de 2005 Highlights in Medicinal Chemistryministrado por Dr.
Jrg Senn-Bilfinger (Altana Pharma AG, Alemanha), Dr. John R. Proudfoot (Boehinger
Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., EUA), Dr. Mukund S. Chorghade (Chorghade
Enterprises, EUA), Prof. Dr. Robin Ganellin (University of London, Inglaterra), Prof. Dr.
Paul W. Erhardt (University of Toledo, EUA), Dr. Janos Fisher (Gideon-Ritcher, Hungria)
e Prof. Dr. Eli Breuer (Hebrew University of Jerusalem, Israel) na Universidade Federal
do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horria: 20h.
19 a 23 de julho de 2004: Nuclear Magnetic Ressonance (NMR) Concepts ministrado
pelo Professor Dr. Daniel Traficante (University of Rhode Island EUA) no Instituto de
Qumica (IQ) da UNICAMP, Campinas-SP. Carga horria: 40h.
xi
Resumo
Esta dissertao de mestrado trata da sntese da Criptomoscatona D2, uma
lactona isolada pelo grupo de pesquisa dos Profs. Cavalheiro e Yoshida a partir da
Cryptocarya moschata, planta encontrada em territrio brasileiro, cujas configuraes
relativa e absoluta ainda no foram determinadas. Alm de auxiliar em sua elucidao
estrutural a sntese desta molcula nos permitiria realizar estudos sobre sua atividade
citotxica, dando prosseguimento a estudos anteriores desenvolvidos em nosso
laboratrio com essa classe de compostos. Partindo-se do benziloxiacetaldedo obteve-
se o lcool homoallico quiral correspondente atravs de uma reao de alilao
assimtrica com alilestanana e (S)-binaftol. Clivagem oxidativa da dupla ligao e
reao de alilao mediada por InCl
3
e estanho metlico na presena de brometo de
alila forneceu uma mistura de lcoois homoallicos sin/anti 1:1 cuja separao
cromatogrfica permitiu o prosseguimento da sntese racmica com cada um dos
diasteroismeros. A reao de proteo das hidroxilas com o grupo TBS, seguida de
clivagem oxidativa da dupla ligao e reao de alilao com BF
3
.Et
2
O e alilestanana
forneceu o terceiro lcool homoallico com mistura diastereoisomrica de cerca de 2:1
em ambas as rotas. Por fim, uma reao de esterificao do lcool remanescente na
forma de acrilato seguida de reao de mettese de olefinas para formao do anel
lactnico nos possibilitou o mapeamento de grande parte da rota sinttica da
Criptomoscatona D2 em sua forma racmica.
BnO
O
H
(S)-Binaftol/TiCl
4
SnBu
3
BnO
OH
BnO
OTBS OTBS
1) OsO
4
/NaIO
4
2) InCl
3,
Sn(0),
Br
3) TBSOTf
BnO
OTBS OTBS OH
2) BF
3
.Et
2
O,
SnBu
3
1) OsO
4
/NaIO
4
O
Cl
1)
2) Cat. Grubbs
BnO
OTBS OTBS O
O
xiii
Abstract
This work describes the preliminary studies on the racemic and the asymmetric
synthesis of Cryptomoscatone D2 based on sequential allylation reactions for the
construction of its three stereogenic centers and ring-closing methatesis reaction to
construct the lactone scaffold. Besides allowing the structure elucidation of the molecule
isolated from a typical brazilian plant by the research groups of Profs. Cavalheiro and
Yoshida, the synthesis of such a lactone would allow us to carry new cytotoxic studies
which are being lately developed with this class of compound.
The synthesis started with the allylation reaction of benzyloxyacetaldehyde under
the conditions described by Keck and coworkers to furnish corresponding homoallylic
alcohol. After an oxidative cleavage of the double bond, an InCl
3
promoted allylation
reaction allowed the preparation a 1:1 mixture of syn/anti homoallylic alcohols which
were as the TBS ethers and submitted separately to double bond oxidative cleavages.
These aldehydes were used as substrates for another allylation reaction with BF
3
.Et
2
O
and allyltri-n-butyltin and the homolallylic alcohols (2:1 diatereoisomeric mixtures) were
converted to the corresponding acrylates in order to carry out the planned RCM reaction.
Several allylation reactions were tested and the homoallylic alcohols were
prepared in 1:1 diasteroisomeric excesses. Efforts will be carried out in order to enhance
the distereoselectivity of the allylation reactions for an efficient approach to
Cryptomoscatone D2 (12) backbone.
BnO
O
H
(S)-Binaftol/TiCl
4
SnBu
3
BnO
OH
BnO
OTBS OTBS
1) OsO
4
/NaIO
4
2) InCl
3,
Sn(0),
Br
3) TBSOTf
BnO
OTBS OTBS OH
2) BF
3
.Et
2
O,
SnBu
3
1) OsO
4
/NaIO
4
O
Cl
1)
2) Cat. Grubbs
BnO
OTBS OTBS O
O
xv
ndice
Lista de Tabelas....................................................................................................
Lista de Figuras.....................................................................................................
Lista de Esquemas................................................................................................
Lista de Smbolos e Abreviaturas..........................................................................
1. Introduo..................................................................................................
2. Objetivos....................................................................................................
3. Resultados e Discusses ...........................................................................
3.1. Preparao do benzilxiacetaldedo (19) ............................................
3.2. Preparao do (
+
)-1-benziloxipent-4-en-2-ol (17).................................
3.2.1. Verso Racmica ......................................................................
3.2.2. Verso Assimtrica ...................................................................
3.3. Preparao do 2-fenil-2-trifluorometil-2-metxi etanoato de (1-
benzilxi)-pentenila (25).......................................................................................
3.4. Preparao do 1-O-benzil-2-O-metxietximetil-1,2-dihidroxipente-4-
eno (26) .................................................................................................................
3.5. Preparao do 4-O-benzil-3-O-metxietximet- 3,4-dihidroxibutan-4-
al (27).....................................................................................................................
3.6. Preparao do 1-O-benzil-2-O-metxietximetil-1,2-dihidroxihep-6-en-
4-ol (28)...................................................................................... ................
3.6.1. Metodologia de Keck .................................................................
3.6.2. Metodologia de Maruoka............................................................
3.6.3. Metodologia de Kurosu ..............................................................
3.7. Preparao do 1-benzilxi-hept-6-eno-2,4-diol (
+
)-16 ........
3.7.1. Uso de BF
3.
Et
2
O .
3.7.2. ndio metlico .
3.7.3. Estanho metlico e InCl
3
...
3.8. Preparao do 1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-tributxihept-
6-eno (31).......................
3.9. Preparao do 4-allil-6-[(benzilxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (
+
)-(42).
1
7
8
8
11
11
14
16
20
21
22
22
23
24
26
28
28
33
35
38

x
xiii
xiiv
xix
xvi
3.10. Preparao do {6-[(benzilxi)metil]-2-oxo-1,3-dioxan-4-il}
acetaldedo (
+
)-(35)..........
3.11. Preparao do anti-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililxi)
hept-6-eno anti-(37)...............................................................................................
3.12. Preparao do ismero anti-benzilxi-3,5-bis-
(tercbutildimetilsililoxi) hexanal anti-(38).
3.13. Preparao do anti-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililxi)
non-8-en-6-ol 2,4-anti-(15) .......
3.14. Preparao do [1-benzilxi-2,4-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-8-
en-6-il] acrilato 2,4-anti-(
+
)-(39) ...............
3.15. Estudos sintticos com a srie sin....
3.16. Preparao do 2,4-sin-6- [5-(benzilxi)-2,4-bis(terc-
butildimetilsililxi) pentil] -5,6-dihidropira-2-ona 2,4-sin-(
+
)-14....................
4. Concluses....
5. Parte Experimental .....
5.1. Instrumental.................
5.2. Procedimentos Experimentais ..
5.2.1.Preparao de 1-benzilxiprop-2-eno (18)...
5.2.2. Preparao de 2-benzilxiacetaldedo (19)
5.2.3. Preparao de 1-benzilxi-pent-4-en-2-ol (17)...
5.2.3.1. Verso Racmica: Preparao de (
+
)-(17)...
5.2.3.2. Verso Assimtrica: Preparao de (S)-17................
5.2.4. Preparao de (2S*,2R)- 2- fenil-2-trifluorometil-2-
metoxietanoato de (1-benzilxi)-pent-enila-2 (2S*,2R)-(25).................
5.2.5. Preparao 1-O-benzil-2-O-metxietximetil-1,2-dihidroxi-
pent-4-eno (26)......................................................................................
5.2.6. Preparao d o 4-O-benzil-3-O-metxietximetil-3,4-
dihidroxi-butanal (27) ............................................................................
5.2.7. Preparao de (
+
)-1-benzilxi-hep-6-en-2,4-diol (
+
)-(16)....
5.2.7.1. BF
3
.Et
2
O e alil-tri-n-butilestanho ...........................
5.2.7.2. ndio Metlico.........................................................
41
43
44
45
46
47
48
50
51
51
52
52
53
53
54
52
55
56
57
58
58
58
xvii
5.2.7.3. Estanho Metlico e InCl
3
.........................................
5.2.8. Preparao do sin e do anti-1-O-benzil-2,4-O,O-
isopropilideno-1,2,4-trihidroxi-hept-6-eno sin-(31) e anti-(31)..............
5.2.9. Preparao do 4-alil-6-[(benzilxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona
(
+
)-32..................................................................................................
5.2.10. Preparao de anti-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-
butildimetilsililxi) hept-6-eno anti-(37)...................................................
5.2.11. Preparao sin-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililxi)-
hept-6-eno sin-(37) ................................................................................
5.2.12. Preparao anti-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililxi)-
hexanal anti-(38) ...................................................................................
5.2.13. Preparao anti-1-benzilxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililxi)-
hexanal sin-(38) ....................................................................................
5.2.14. Preparao do 2,4 -anti-(
+
)-1-benzilxi- 2,4-bis- (terc-
butildimetilsililxi)-oct-8-en-6-ol 2,4-anti-(
+
)-(15)
5.2.14.1. Aliltri-n-butilestanho (22) e BF
3
.Et
2
O .......................
5.2.14.2. Brometo de alilmagnsio em Et
2
O ..........................
5.2.14.3. Brometo de ndio metlico e brometo de alila .........
5.2.15. Preparao do 2,4-sin-(
+
)-8-benzilxi-6,8-bis-(terc-
butildimetilsililxi)-oct-1-em-4-ol, 2,4-sin-(
+
)-15.......................................
5.2.16. Preparao [9-benzilxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililxi)-non-
1-em-4-il] acrilato 2,4-anti-(39) ...............................................................
5.2.17. Preparao [9-benzilxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililxi)-non-
1-em-4-il] acrilato 2,4-sin-(39) ...............................................................
5.2.18. Preparao da 2,4-sin-5-[6-(benzilxi)-2,4-bis(terc-
butildimetilsililxi) pentil]-5,6-dihidropira-2-ona 2,4-sin-(
+
)-14 ..............
6. Espectros.....................................................................................................
59
61
63
64
65
66
67
68
68
69
69
70
71
72
73
74
xix
Lista de Tabelas
Tabela 1: Relao de sinais no espectro de
1
H-RMN do alceno 18 .........................
1
H-RMN do lcool homoallico (
+
)-17...
1
+
)-26...
1
H-RMN do diol 16a.............................
10
13
21
32
xxi
Lista de Figuras
Figura 1: Reagentes utilizados por Brown, Cossy e por Leighton............................
Figura 2: Passiflorcina A (5), Estrictiofoliona (6), Obolactona (7) e
(
+
)-Goniotalamina (8)...................................................................................
Figura 3: (+)-Pinatoxina A (9), o (-)-Microcarpaldeo (10), (+)-Cyantiwigina U (11)
e a Antascomicina B (12)..........................................................................
Figura 4: Criptomoscatona D2 (13)...........................................................................
Figura 5: 2-benziloxiprop-2-eno (18).........................................................................
Figura 6: 2-benziloxiacetaldedo (19)........................................................................
Figura 7: Efeito de Hiperconjugao.........................................................................
Figura 8: Diagrama de energia dos orbitais moleculares da ligao C-Si. E
1
a
diferena de energia entre
C-Si
e p
C
+
e, E
2
a diferena de energia
entre
C-C
e p
C
+
.........................................................................................
Figura 9: (
+
)-2-benziloxipent-4-em-2-ol (
+
)-17...........................................................
Figura 10: Proposta de estrutura do complexo de Ti (IV)/(S)-BINOL 24..................
Figura 11: Coordenao do aldedo 19 ao complexo 24..........................................
Figura 12: steres de Mosher. A configurao do centro estereognico do
resduo do lcool secundrio foi atribuda assumindo-se que os
grupos OOC, R
1
e R
2
possuem respectivamente prioridades 1,2 e 3
segundo as regras de Cahn-Ingold-Prelog ........................................... .
Figura 13: Espectros de
19
F-RMN (470 MHz, C
6
D
6
) dos compostos a (2S,2R)- 25
e (2S*,2R)-25, respectivamente ............................................................
Figura 14: Composto (
+
)-26 ......................................................................................
Figura 15: Catalisador de Maruoka 29 .....................................................................
Figura 16: 1-benziloxi-hep-6-en-2,4-diol (16)..
Figura 17: Determinao da estereoqumica de 1,3 acetondeos pelo mtodo de
Rychnovsky ............................................................................................
Figura 18: Acetais 39a ou 39b..................................................................................
Figura 19: Estruturas de ressonncia, momentos de dipolo () e densidades
eletrnicas () do composto (
+
)-32..........................................................
1
3
5
6
9
10
12
12
13
15
15
18
19
20
23
31
35
36
39
xxii
Figura 20: Interaes orbitalares que fortalecem as ligaes C=O de steres e
carbonatos..............................................................................................
Figura 21: 4-allil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (
+
)-(32).................................
Figura 22: Espectro de
1
H-RMN (300 MHz, CDCl
3
) do composto 18.......................
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
) do composto 18........................
Figura 24: Espectro de IV do composto 18...............................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto 19...........................
Figura 26: Espetro de
13
C-RMN (75 Mz, CDCl
3
) do composto 19............................
Figura 27: Espetro de IV do composto 19................................................................
1
H-RMN (75Mz, CDCl
3
)do composto (S)-17........................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto (S)-17.....................
Figura 30: Espectro de IV do composto (S)-17.........................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto (2S,2R)-25............
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto (2S, 2R)-25.............
Figura 33: Espectro de IV do composto (2S, 2R)-25................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto 26...........................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto 26...........................
Figura 36: Espectro de IV do composto 26...............................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto 27...........................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto 27...........................
Figura 39: Espectro de IV do composto 27..............................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto anti-16...................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto anti-16....................
Figura 42: Espectro de IV do composto anti-16.......................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto sin-16....................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto sin-16.....................
Figura 45: Espectro de IV do composto sin-16........................................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto (
+
)-32.....................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto (
+
)-32......................
Figura 48: Espectro de IV do composto (
+
)-32..........................................................
13
C-RMN (75 Mz, CDCl
3
) do composto anti-31...................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto anti-31....................
40
40
74
74
75
75
76
76
77
77
78
78
79
79
80
80
81
81
82
82
83
83
84
84
85
85
86
86
87
87
88
xxiii
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto sin-31....................
13
C-RMN (75 Mz, CDCl
3
) do composto sin-31....................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto anti-37...................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto anti-37....................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto sin-37....................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto sin-37.....................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto anti-38...................
13
C-RMN (75Mz, CdCl
3
) do composto anti-38....................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto sin-38....................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto sin-38.....................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
) do composto 2,4-anti-(
+
)-15........
13
C-RMN (300Mz, CDCl
3
+
)-15.......
Figura 69: Espectro de IV do composto 2,4-anti-(
+
)-15............................................
Figura 70: Espectro de IV do composto 2,4-sin-(
+
)-15.............................................
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
) do composto 2,4-sin-(
+
)-15..........
+
)-15.............................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
+
)-39........
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
+
)-39.........
+
)-39............................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
+
)-39.........
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
+
)-39..........
+
)-39.............................................
1
H-RMN (300Mz, CDCl
3
+
)-14.......
13
C-RMN (75Mz, CDCl
3
+
)-14........
Figura 81: Espectro de IV do composto 2,4-sin-(14)..............................................
88
89
89
90
90
91
91
92
92
93
93
94
94
95
95
96
97
97
98
98
99
99
100
100
101
101
102
102
103
103
xxv
Lista de Esquemas
Esquema 1: Diasterosseletividade de reaes de alilao e crotilao de -
hidroxialdedos.....................................................................................
Esquema 2: Mecanismo de mettese de olefinas proposto por Chauvin.................
Esquema 3: Mtateses de olefinas do tipo RCM (Ring-Closing Metathesis),
ADMET (Acyclic Diene Metathesis Polymerization), ROMP (Ring-
Opening Metathesis Polymerization), ROM (Ring - Opening
Metathesis) e CM (Cross-Metathesis)...
Esquema 4: Retrossntese proprosta para Criptomoscatona D2 (13)......................
Esquema 5: Reao para obteno de 19................................................................
Esquema 6: Mecanismo de reao para obteno de 21........................................
Esquema 7: Obteno de (
+
)-17...........................................................
Esquema 8: Mecanismo de reao para obteno de (
+
)-17....................................
Esquema 9: Hidrlise da ligao Ti-O.......................................................................
Esquema 10: Reao para obteno de (S)-17 atravs da metodologia de Keck...
Esquema 11: Reao para obteno do ster de Mosher 25...................................
Esquema 12: Mecanismo de Reao para obteno de (S)-25...............................
Esquema 13: Preparao de (
+
)-26..........................................................................
Esquema 14: Reao para preparao de (
+
)-27 utilizando-se o mtodo de
Lemieux-Johnson ..............................................................................
Esquema 15: Reao para obteno de (
+
)-28 atravs da metodologia de Keck....
+
)-33 atravs da metodologia de
Maruoka.............................................................................................
+
)-28 a partir do mtodo de
Kurosu................................................................................................
Esquema 18: Reao de retroaldol para -hidroxi aldedos.....................................
+
)-30 utilizando-se de OsO
4
(2 mol %) e NaIO
4
(4
equiv.)........................................................................................................................
Esquema 20: Preparao dos lcoois (
+
)-16 utilizando-se OsO
4
/ NaIO
4
na etapa a
e BF
3
.Et
2
O como cido de Lewis na etapa b.............................................................
2
4
4
8
8
9
11
11
13
14
16
17
20
21
22
24
24
25
25
27
xxvi
Esquema 21: Obteno dos diis (
+
4
/ NaIO
4
na
etapa a e brometo de alila (21) na etapa b...........................................................
Esquema 22: Mecanismo de reao do tipo Barbier que leva oxidacao do In
Metlico .............................................................................................
Esquema 23: Mecanismo de adicao do grupamento alil carbonila de (
+
)-36.........
Esquema 24: Reao para obteno dos diis (
+
)-16 utilizando-se os mtodo de
Jin (etapa 1) e de Loh (etapa 2).................................................................................
Esquema 25: Mecanismo da reao para obteno do diol (
+
)-16 utilizando-se o
mtodo de Loh...................................................................................
Esquema 26: Obteno dos cetais 31a e 31b..........................................................
Esquema 27: Obteno do carbonato (
+
)-32 ...........................................................
Esquema 28: Mecanismo de reao para obteno do carbonato (
+
)-32 a partir
do trisfosgnio (33)....................................................................................................
Esquema 29: Obteno do aldedo (
+
)-35 sob as condies de Jin.........................
Esquema 30: Mecanismo para obteno do aldedo ,-insaturado 36...................
Esquema 31: Obteno do composto anti-37 a partir da reao do diol anti-16
com TBSOTf..............................................................................................................
Esquema 32: Preparao do aldedo anti-38...........................................................
Esquema 33: Preparao do lcool 2,4-anti-(
+
)-15..................................................
Esquema 34: Preparao do ster 2,4-anti-(
+
)-39....................................................
Esquema 35: Etapas para sntese do acrilato 2,4-sin-54 a partir do diol sin-16.....
Esquema 36 Reao para preparao da lactona 2,4-sin-(
+
)-14...........................
Esquema 37: Ciclo cataltico de RCM (Ring Closing Metathesis)............................
29
29
29
34
34
36
38
38
41
42
44
45
45
47
48
48
49
xxvii
Lista de abreviaes e smbolos
ADMET: Acyclic Diene Metathesis Polymerization
Ac: acetato
BINOL: binaftol
Bn: benzila
CCD: Cromatografia em camada delgada
CG: Cromatografia gasosa
CM: Cross-Metathesis
CSA: cido canforsufnico
Cy: cicloexila
d: dubleto
dd: duplo dubleto
ddd: duplo duplo dubleto
ddt: duplo duplo tripleto
dt: duplo tripleto
dq: duplo quarteto
: deslocamento qumico
DCC: dicicloexilcarbodiimida
DCM: diclorometano
DIPEA:diisopropiletilamina
DMAP: dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
E: energia
e.e.: excesso enantiomrico
EMAR: Espectrometria de massas de alta resoluo
Et: etila
Ipc: isopinocanfeil
i
Pr: isopropila
IV: infravermelho
J: constante de acoplamento
HPLC: cromatografia lquida de alta performance
xxviii
L: ligante
m: multipleto
M: metal
Me: metila
MEM: metoxietoximetil
MEMCl: cloreto de metoxietoximetila
MOMCl: cloreto de metoximetila
MOM: metoximetil
MTPA: cido methoxi(trifluorometil)phenil actico
Ph: fenila
ppm: partes por milho
Pr: propila
q: quarteto
qt: quinteto
RCM: mettese para fechamento de anel
r.d.: razo diastereoisomrica
RMN: ressonncia magntica nuclear
ROM: Ring-Opening Metathesis
ROMP: Ring-Opening Metathesis Polymerization
s: singleto
sl: singleto largo
t: tripleto
TBS: terc-butildimetilsilil
TBSCl: cloreto de terc-butildimetilsilil
THF: tetraidrofurano
Tf: triflato
1
1. Introduo
A alilao assimtrica de aldedos uma das reaes mais importantes de
adio carbonilas para a sntese de lcoois homoallicos secundrios opticamente
ativos. O mais clssico dos mtodos foi desenvolvido por Brown
1
na dcada de 80 e
emprega a adio de quantidade equimolar de H
2
CCHCH
2
B(-)Ipc (1) a aldedos. Esta
metodologia ainda encontra extensa aplicao em snteses totais
2
. Outros mtodos
estequiomtricos de alilao podem ser citados dentre eles aquele desenvolvido por
Duthaler e Hafner
3
, amplamente utilizado por Cossy
4
na Frana e que utiliza o
composto de aliltitnio (2) ao invs de boro ou aqueles desenvolvidos por Leighton
5
(3)
e (4) que estende ainda mais a aplicao para compostos de silcio.
B
2
Ti
Cp
O
O
Ph
Ph
O
O
Ph
Ph
*
*
Si
O
N
Cl
Me
Ph
Me N
Si
N
Cl
Bn
Bn
(R,R)-2
3
4
1
Figura 1: Reagentes para alilao enantiosseletiva de aldedos.
Reaes do tipo Barbier mediadas por metais como estanho e ndio tambm
esto no escopo de metodologias desenvolvidas por Loh
6
, Paquette
7
e recentemente
por Singaram
8
.

1
a) Brown, H.C.; Bhat, K.S.; Randad, R.S. J.Org.Chem. 1987, 2, 319. b) Brown, H.C.; Bhat, K.S J. Am.
Chem. Soc. 1986, 108, 5919.
2
Brittain, D.E.A.; Jones, C.M.G-.; Linder, M.R.; Smith, M.D.; McCusker, C.; Barlow, J.S.; Akiyama, R.;
Yasuda, K.; Ley, S.V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2732.
3
a) Riediker, M.; Duthaler, R.O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 494. b) Duthaler, R.O.; Hafner, A.;
Riediker, M. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 631.
4
a) Cossy, J.; BouzBouz, S. Org. Lett. 2000, 2, 501. b) Cossy, J.; BouzBouz, S.; Pradaux, F.; Willis, C.;
Bellosta,V. Synlett 2002, 10, 1595.
5
Kinnaird, J.W.A.; Ng, P.Y.; Kubota, K.; Wang, X.; Leighton, J.L. J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 7920.
6
Li, X.-R.; Loh, T.-P. Tetrahedron Assym. 1996, 7, 1535.
7
Paquette, L.A.; Mitzel, T.M. J.Am.Chem.Soc.1996, 118, 1931.
8
Hirayama, L.C.; Gamsey, S.; Knueppel, D.; Steiner, D.; DeLaTorre, K.; Singaram, B.Tetrahedron Lett.,
2005, 46, 2315.
2
Dentre os mtodos de alilao cataltica e assimtrica, pode-se destacar
aqueles desenvolvidos independentemente por Keck
9
, Tagliavini-Umani-Ronchi
10
e
Maruoka
11
que empregam adio de reagentes de alilestanho a aldedos na presena
de complexos de Ti(IV)-binaftol ou o mtodo desenvolvido por Yamamoto
12
que utiliza
complexos de prata (I) em suas alilaes. Mais recentemente, Loh
13
tambm
desenvolveu mtodos de alilao cataltica via complexo de ndio (III) quiral,
abrangendo ainda mais seus estudos com esse tipo de metal.
Reaes de alilao e crotilaco de - e -hidroxialdedos fornecem produtos
intermedirios teis na sntese de aucares e outros compostos altamente oxigenados
com potenciais atividades farmacolgicas
14
. O controle quiral dessas reaes possibita
a construo de sistemas 1,3-diis com alta diasterosseletividade
4a,15,16
.
O
H
OH
R
R
OH OH
OH OH
*
* *
*
*
Esquema 1: Diastereosseletividade de reaes de alilao e crotilao de -
hidrxi-aldedos.
Outros laboratrios de pesquisa vm empregando com sucesso a reao de
alilao assimtrica de aldedos na sntese de produtos naturais com atividades
biolgicas variadas. Exemplos de literatura recente so as snteses da Passifloricina A
17

9
Keck, G.E.; Tarbet, K.H.; Geraci, L.S. J.Am.Chem.Soc. 1993,115, 8467.; b) Keck, G.E.; Geraci, L.S.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7827.
10
Costa, A.L.; Piazza, M.G.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi,A. J.Am.Chem.Soc. 1993,115,
7001.
11
Hanawa, H.; Hashimoto, T.; Maruoka, K. J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 1708.
12
Yanagisawa, A.; Nakashima, H.; Ishiba, A.; Yamamoto, H. J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, 4723.
13
a) Teo, C.Y-, Tan, T.K-, Loh, P.T- Chem. Comm. 2005, 1318; b) Lu, J.; Ji, S.-J.; Teo, Y.-C.; Loh, T.-P.
Org.Lett. 2005, 7, 159.
14
Prasad, K.R.; Shivajirao, G.L J. Org. Chem. 2007, asap.
15
Panek, J.S.; Jain, N.F.; J.Org.Chem. 2001, 66, 2747.
16
Bode, S.E.; Wolberg, M.; Mller, M. Synthesis 2006, 4, 557.
17
a) Murga, J.; Fortanet.-, J.G.; Carda, M.; Marco, J.A. J.Org.Chem.2004, 69, 7277;b) Hunter, T.J.;
ODoherty, G.A. Org. Lett. 2001, 3, 2777.
3
(5), a (+)-Estrictiofoliona
18
(6) e da Obolactona (7)
19
, poliis contendo um resduo
lactnico ,-insaturado cujos centros estereognicos no anel so em sua maioria de
configurao absoluta R.
Em virtude da extensa aplicao de metodologias de alilao na sntese de
compostos com algum potencial biolgico nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido
alguns projetos voltados para este tipo de qumica
20
. Recentemente em nosso
laboratrio realizou-se a sntese total da (R) e da (S)- Goniotalamina
21
(8) e de outros
anlogos a fim de avaliar suas atividades biolgicas frente a diversas linhagens de
clulas cancergenas.
O
O
8
O
O
OH OH
OH
12
O
O
OH OH
5
6
O
O
O
O
H
7
Figura 2: Passifloricina A
17
(5), Estrictiofoliona
18
(6), Obolactona
19
(7) e (
+
)-
Goniotalamina
21
(8)
Uma vez estabelecidos os centros estereognicos dos sistemas 1,3-diis
possvel construir os anis lactnicos
4,21
atravs de reaes de mettese de olefinas
utilizando-se o catalisador de Grubbs.
As reaes de mettese de olefinas j vm tendo extensa aplicao em
processos industriais petroqumicos desde a dcada de 50 tendo atrado o interesse
dos qumicos orgnicos a partir do fim dos anos 70. Seu mecanismo foi desvendado por

18
Bouz-Bouz, S.; Cossy, J. Org. Lett. 2003, 5, 1995.
19
Zhang, J.; Li, Y.; Wang, W.; She, X.; Pan, X. J. Org. Lett. 2006, 7, 2918.
20
Marco, J.A.; Carda, M.; Murga, J.; Falomir, E Tetrahedron, 2007, 63, 2929.
21
a) De Ftima, A.; Pilli, R.A.Arkivoc 2003, 10, 118. b) De Ftima, A.; Pilli, R.A. Tetrahedron Lett. 2003,
44, 8721. c) De Ftima, A; Kohn, L.K.; Antnio, M.A.; Carvalho, J.E.; Pilli, R.A. Bioorg.Med.Chem. 2004,
12, 5437.
4
Chauvin
22
, que a partir de ento possibilitou o desenvolvimento de novos catalisadores
metlicos alquilidnicos em fase homognia por Schrock
23
e Grubbs
24
, dois
pesquisadores de enorme expresso nessa rea. Segundo Chauvin
22
, uma cicloadio
do tipo [2+2] possibilita cicloconverses e polimerizaes de variados tipos.
[M]
R
R
1
R
2
+
[M]
R
R
2
R
1
[M]
R
1
R
R
2
+
Esquema 2: Mecanismo de mettese de olefinas proposto por Chauvin
22
.
O controle regioqumico de reaes de mettese de olefinas em sistemas
altamente insaturados ainda um desafio para os pesquisadores da rea que procuram
tornar o mtodo uma ferramenta ainda mais verstil e eficiente em snteses totais.
X
RCM
X
X
n
ADMET
ROMP
X
+
R
ROM
X
R
R
1
R
2
CM
R
1
R
2
-C
2
H
4 -C
2
H
4
-C
2
H
4
Esquema 3: Mtateses de olefinas do tipo RCM (Ring-Closing Metathesis), ADMET
(Acyclic Diene Metathesis Polymerization), ROMP (Ring-Opening Metathesis
Polymerization), ROM (Ring-Opening Metathesis) e CM (Cross-Metathesis).

22
Hrisson, J.-L.; Chauvin, Y. Makromol. Chem. 1971, 141, 161.
23
Wallace, K.C.; Liu, A.H.; Dewan, J.C.; Scrock, R.R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4964.
24
Grubbs, R.H.; Tumas, W. Science 1989, 243, 907.
5
A mettase de olefinas uma reao to importante nos dias atuais que
contemplou seus inventores Grubbs e Schrock, bem como Chauvin, com o renomado
Prmio Nobel em Qumica de 2005.
Em funo de sua extrema eficincia, tornou-se muito comum a utilizao dessa
metodologia na sntese de compostos de alta complexidade como a (+)-Pinatoxina A
25
(9), o (-)-Microcarpaldeo
26
(10), (+)-Cyantiwigina U
27
(11) e a Antascomicina B
2
(12).
N
Me
Me
O
O
O
O
O
COO
-
H
Me
OH
+
OH
Me
H
9
OH
O
O
OH
OH
10
O
H
H
HO
11
N
O
O
O
O
O
O
O
HO
HO
HO
HO
12
Figura 3: (+)-Pinatoxina A
28
(9), o (-)-Microcarpaldeo
29
(10), (+)-Cyantiwigina
U
30
(11) e a Antascomicina B
2
(12)
Apesar do enorme desenvolvimento dos mtodos espectroscpicos e
cromatogrficos ao longo das ltimas dcadas, a determinao das estruturas de

25
Sakamoto,S.; Sakazaki, H.; Hagiwara, K.; Kamada, K.; Ishii, K.; Noda, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6505.
26
Davoli, P.; Fava, R.; Morandi, S.; Sapaggiari, A.; Prati, F. Tetrahedron 2005, 61, 4427.
27
Pfeiffer, M.W.B.; Phillips, A.J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5334.
28
Sakamoto,S.; Sakazaki, H.; Hagiwara, K.; Kamada, K.; Ishii, K.; Noda, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6505.
29
Davoli, P.; Fava, R.; Morandi, S.; Sapaggiari, A.; Prati, F. Tetrahedron 2005, 61, 4427.
30
Pfeiffer, M.W.B.; Phillips, A.J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5334.
6
produtos naturais atravs da sntese total ainda encontra aplicao. Vrios so os
exemplos onde uma estrutura incorreta foi atribuda com base na anlise
espectroscpica sendo posteriormente revisada atravs da sntese total. A
Passifloricina A
17
(5), por exemplo, teve sua estrutura inicial completamente revista
quando Cossy
4
, ao final de sua sntese, detectou incoerncias nos espectros de RMN
do composto sintetizado e do composto isolado por Echeverri e colaboradores
31
.
Exatamente por isso tem se estudado atualmente maneiras de alcanar-se a sntese de
diversos diastereoisomeros por meio de uma tcnica conhecida como tagging.
Curran
32
e colaboradores reproduziram recentemente a sntese da Passifloricina
A (5) proposta por Marco
17
preparando seus 8 possveis diasteroismeros atravs de
uma etiquetagem dos lcoois homoallicos intermedirios com grupos protetores de
silcio contendo variadas quantidades de tomos de flor.
Atravs deste protocolo possvel trabalhar com uma mistura complexa de
diastereoismeros etiquetados que, ao afinal, podem ser separados em uma coluna
de HPLC preparativa do tipo PF-C8 e utilizados na determinao da configurao
absoluta do produto natural. Entretanto muitos estudos ainda devem ser conduzidos at
que este se torne um mtodo aplicvel, afinal colunas do tipo PF-C8 e grupos
protetores contendo flor ainda so de difcil acesso aos qumicos orgnicos sintticos.
Em razo do interesse de nosso laboratrio na sntese de diidropiranonas para
avaliao biolgica e como ferramenta para a determinao das configuraes relativa
e absoluta de produtos naturais, decidimos estudar a sntese da Criptomoscatona D2
(13) mediante aplicao de metodologias de alilao de aldedos para a construo de
seus 3 centros estereognicos e da mettese de olefinas para construo do anel da
lactona.
OH OH O
O
6R
13
Figura 4: Criptomoscatona D2 (13).

31
Echeverri, F.; Arango, V.; Quiones, W.; Torres, F.; Escobar, G.; Rosero, Y.; Archbold, R.;
Phytochemistry 2001, 56, 881.
32
Curran, D.P.; Moura-Letts, G.; Pohlman, M. Ang.Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2423.
7
A Criptomoscatona D2 (13) uma molcula isolada pelos Prof. Yoshida e
Cavalheiro
33
da UNESP de Araraquara a partir de uma planta encontrada em territrio
brasileiro conhecida como Cryptocarya moschata e que no teve sua estereoqumica
atribuda pelos autores do isolamento. Com base na presena de um efeito Cotton
positivo nas curvas de dicrosmo circular na regio de 254-272 nm, Cavalheiro e
Yoshida
33
propem a configurao absoluta R para o centro estereognico do anel
lactnico das piranonas isoladas da C. moschata.
2. Objetivos
Este trabalho tem como objetivo desenvolver uma rota de sntese eficiente para
um dos possveis ismeros da Criptomoscatona D2 (13).
Admitindo-se a configurao R do centro esterognico no carbono 6 da
Criptomoscatona D2 poderamos focar o trabalho na sntese de apenas quatro
diastereoismeros diminuindo o nmero de alvos sintticos possveis
4,21,17
. Conhece-se
atualmente a configurao relativa anti das hidroxilas 13 atravs de estudos por
cristalografia de raios-x
34
mas ao longo do desenvolvimento desta sntese no
possuamos tal informao.
Optamos propor inicialmente a sntese do ismero anti,sin-13 cujos centros
estereognicos seriam construdos a partir de trs reaes de alilao assimtrica de
aldedos e a dupla ligao do anel lactnico poderia ser construda atravs de uma
reao de mettese de olefinas utilizando-se o catalisador de Grubbs. A dupla ligao
do resduo estirnico poderia ser construda atravs de uma reao de Julia-Kocienski
35
segundo procedimento j otimizado em nosso laboratrio de pesquisa.

33
Cavalheiro, A.J.; Yoshida, M. Phytochemistry 2000, 53, 811
34
Murphy, B.T.; Brodie, P.; Miller, J.S.; Razafitsalama, R.A.; Rasamison, V.E.; Kingston, D.G.I. Abstracts
of the 48th Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy, Portland, Maine, EUA, 2007
35
Blakemore, P.R.; Cole, W.J.; Kocienski, P.J.; Morley, A. Synlett 1997, 26.
8
OH OH O
O
OP OP O
O
OBn
PO OP OH
OBn
OH OH
OBn
OH
BnO
BnO
13 14
15
16
17
18
P =TBS
P =TBS
Esquema 4: Retrossntese proprosta para Criptomoscatona D2 (13).
3. Resultados e Discusses
3.1. Preparao do benziloxiacetaldedo, (19)
O alceno 18, preparado atravs da reao entre o lcool benzlico (20) e o
brometo de alila (21) na presena de NaH e em DMF (92% de rendimento) foi
submetido a uma reao de clivagem oxidativa na presena de OsO
4
(2 mol %) e NaIO
4
(4 eq.) em mistura de ter etlico e gua segundo a metodologia de Lemieux-Johnson
36
em 67 % de rendiemento.
OH
20
O
18
O
H
19
O
a
b
a) NaH, DMF, 2h ento CH
2
CHCH
2
Br (21) , 92%; b)OsO
4
(2 mol%)NaIO
4
(4 equiv.), Et
2
O / H
2
O 1:1,67%
Esquema 5: Reao para obteno de 19.
Na reao de clivagem oxidativa, o tetrxido de smio reage com alcenos via
uma adio 1,3-dipolar de modo a formar um ster monomrico de smio (VI) que, nas
condies empregadas, sofre hidrlise e clivagem oxidativa pelo periodato de sdio.

36
Pappo, R.; Jr. Allen, D.S. Lemieux, R.U.; Johnson, W.S. J. Org. Chem. 1956, 21, 478
9
BnO
BnO
H
O
O
Os O O
O
+
BnO
O
O
Os
O
O
BnO
O
O
Os
O
O
+ 2H
2
O
BnO
OH
OH
+
OH
Os O O
OH
I)
II)
III)
BnO
OH
OH
O
I O
O
O Na
+
BnO O
O I
O
O
OH
OH
=
+ NaIO
3
+ CH
2
O + H
2
O
+8
+6
18
19
Na
Esquema 6: Mecanismo de reao para obteno de 19.
Alm de oxidar o glicol formado a partir de 18, o NaIO
4
, que est em excesso no
meio reacional, pode reoxidar o Os (VI) a Os (VIII), permitindo o uso de quantidades
catalticas de OsO
4
.
O espectro de infravermelho de 18 no apresentava mais a banda caracterstica
de estiramento da ligao O-H na regio entre 3500 3000 cm
-1
presente no espectro
do lcool benzlico (20) mas pode-se observar uma banda referente ao estiramento da
dupla ligao C=C em 1647 cm
-1
.
O
a
b c
d
e
f
e '
H
H
g
h
Figura 5: 1-benziloxiprop-2-eno (18).
No espectro de
1
H-RMN so observados os 3 hidrognios vnilicos entre 5,00 e
6,00 ppm. O hidrognio H
d
apareceu como um multipleto entre 5,88 6,01 ppm
integrando para um hidrognio. Os hidrognios H
e
e H
e
(5,30 ppm e 5,21 ppm
respectivamente) apareceram ambos como um duplo quarteto. Alm de acoplarem com
H
d
(
3
J 17,2 e 15,6 Hz respectivamente), eles acoplam entre si e tambm com os prtons
allicos H
c
com uma mesma constante de acoplamento (
1
J e
4
J 1,5 Hz). Prova disso
est na analise do sinal referente H
c
que aparece como um duplo tripleto mal
resolvido em 4,02 ppm integrando para dois hidrognios e com constante de
10
acoplamento de
3
J 5,5 Hz e
4
J 1,5 Hz. O acoplamento allico, muito embora ocorra a 4
ligaes, bastante comum e observado nos espectros de outros compostos por ns
sintetizados. Pudemos encontrar tambm um singleto integrando para dois hidrognios
referentes aos hidrognios benzlicos H
b
em 4,52 ppm e um multileto entre 7,34 e 7,22
ppm integrando para cindo hidrognios referente aos aromticos.
1
H-RMN do alceno 18.
Hidrognios (ppm) Multiplicidade Integrao
H
a
, H
g
, H
h
7,34-7,22 m 5H
H
b
4.52 s 2H
H
c
4.02 dt 2H
H
d
5,88 6,01 m 1H
H
e
5,30 dq 1H
H
e
5,21 dq 1H
No espectro de
13
C-RMN do ter 18 pudemos observar 8 sinais, 6 deles acima
de 100 ppm referentes aos carbono de hibridizao sp
2
. Os carbinlicos C
b
e C
c
foram
encontrados em uma regio um pouco mais protegida (72,1 e 71,1 ppm).
No espectro de IV do aldedo 19 foram observadas duas bandas muito
caractersticas de aldedos: em 1736 cm
-1
, referente ao estiramento da ligao C=O, e
em 2711 cm
-1
referente ao estiramento da ligao C-H do grupo funcional CHO. A
banda de estiramento C=C em 1647 cm
-1
no foi observada, indcio de que a clivagem
oxidativa foi bem sucedida.
O
O
H
a b c
d
e
g
f
h
Figura 6: 2-benziloxiacetaldedo (19).
No espectro de
1
H-RMN do aldedo foi possvel observar um sinal caracterstico
em 9,72 ppm integrando para um hidrognio referente ao hidrognio H
d
. No espectro de
13
C-RMN foram observados 5 sinais acima de 100 ppm referentes aos C
sp
2
aromticos
e carbonlico e dois sinais na regio tpica dos carbonos C
c
e C
b
.

11
3.2. Preparao do (
+
)-1-benziloxipent-4-en-2-ol (17)
3.2.1. Verso Racmica
Inicialmente, decidimos trabalhar em uma verso racmica da sntese com o
intuito de mapear a rota sinttica bem como adquirir padres para determinao de
excessos enantiomricos no momento da implementao da rota assimtrica.
A reao de alilao do aldedo 19 foi conduzida em CH
2
Cl
2
, a -78C com
aliltrimetilsilano (22) na presena de TiCl
4
(1 equiv.) como cido de Lewis. Aps
purificao do material bruto de reao por cromatografia em coluna de slica gel, (
+
)-17
foi isolado em 77 % de rendimento.
Si(CH
3
)
3
BnO
H
O
+
a
BnO
OH
22 19
(+)-17
a) TiCl
4,
CH
2
Cl
2,
-78C, 40 min., 77%
Esquema 7: Obteno de (
+
)-17.
A formao do produto pode ser explicada pela ativao do aldedo 19 atravs
de sua complexao ao titnio seguida de ataque nucleoflico do aliltrimetilsilano 22.
Si(CH
3
)
3
BnO
O
H
+ TiCl
4
BnO
O
H
Ti
Cl
Cl Cl
Cl
+ ++ +
BnO
O
H
Ti
Cl
Cl
Cl
Cl
+ ++ +
+
BnO
OTiCl
3
Si(CH
3
)
3
Cl
BnO
OTiCl
3
Si(CH
3
)
3
Cl
BnO
OTiCl
3
I)
II)
III)
ClSi(CH
3
)
3
+
Esquema 8: Mecanismo de reao para obteno de (
+
)-17.
A reao facilitada pela formao de um carboction estabilizado pelo tomo
de slicio atravs de hiperconjugao. Segundo a Teoria do Orbital Molecular (TOM),
quando o orbital
C-Si
est perfeitamente alinhado com o orbital p do carboction, h
uma propagao da nuvem eletrnica (
C-Si
p
C
+
) capaz de promover uma estabilizao
de carga. Trata-se de uma espcie de delocalizao eletrnica caracterstica do
12
fenmeno de ressonnica previsto pela Teoria de Ligao de Valncia (TLV) com a
particularidade de no promover quebras e formaes efetivas de ligaes qumicas.
H
Me
Me
Me
C-Si
Si
Me
Me
Me
p
Figura 7: Efeito de Hiperconjugao.
Esta interao orbitalar tambm favorecida em termos energticos. Atravs da
combinao linear dos orbitais atmicos do carbono e do silcio (que tm maior energia
devido a menor eletronegatividade do silcio) gera-se dois orbitais moleculares
C-Si
e
*
C-Si
. Como os orbitais p
C
+
(deficiente de eltrons) e
C-Si
(rico em eltrons) esto
mais prximos em energia (E
1
< E
2
), a sobreposio ser mais efetiva do que no caso
das interaes orbitalares
C-C
p
C
+
.
Esse efeito conhecido como hiperconjugao
e atravs dele que o carbono propaga sua carga positiva para o silcio.
Figura 8: Diagrama de energia dos orbitais moleculares da ligao C-Si. E
1
a
diferena de energia entre
C-Si
e p
C
+
e, E
2
a diferena de energia entre
C-C
e
p
C
+
.
Aps tratamento aquoso da reao ocorre a hidrlise da ligao Ti-O, a liberao
de Ti(OH)
4
e HCl e a formao do produto (
+
)-17.
E
C CC C S SS Si ii i C CC C C CC C
*
C-Si

C-Si
*
C-C

C-C
p pp p
C CC C
E
1
E
2
13
BnO
OTiCl
3
+ 4 H
2
O
BnO
OH
(+)-17
+ Ti(OH)
4
+ 3HCl
Esquema 9: Hidrlise da ligao Ti-O.
Em uma primeira anlise, feita atravs do espectro de infravermelho, pudemos
verificar a formao de (
+
)-17 pela observao de bandas caractersticas de lcool e
alceno, em 3444 e 1643 cm
-1
respectivamente
,
e pelo desaparecimento da banda tpica
do aldedo 19 em 1736 cm
-1
. No obstante, os espectros de
1
H-RMN e
13
C-RMN que
nos forneceram resultados mais concretos a respeito da formao de (
+
)-17.
a b c
d
e
g
f
O
OH
h
i
j
k
Figura 9: (
+
)-2-benziloxipent-4-em-2-ol (
+
)-17.
Alm dos hidrognios aromticos e benzlicos, pudemos observar o
aparecimento de sinais caractersticos de hidrognios vinlicos H
g
e H
f
entre 5,00 e 6,00
ppm. Os hidrognios allicos H
e
apareceram com um deslocamento qumico 2,26
como um tripleto integrando para dois hidrognios e com um
3
J 6,6 Hz. Os hidrognios
carbinlicos H
c
e H
d
apareceram em uma regio de campo mais baixo. Ambos
forneceram multipletos em repectivamente 3,54 3,35 ppm e 3,91 3,85 ppm. O
hidrognio hidroxlico H
h
tambm foi encontrado como um dubleto em 2,34 ppm em
funo do acoplamento com H
d
(
3
J 3,3 Hz).
1
+
)-17
H
a
, H
j
, H
k
7,39 7,24 m 5H
H
b
4,54 s 2H
H
c
3,54 3,35 m 2H
H
d
3,91 3,85 m 1H
H
e
2,26 t 2H
H
f
5,80 5,74 m 1H
H
g
5,14 5,05 m 2H
H
h
2,34 d 1H
14
No espectro de
13
C-RMN, como era esperado, foram observados 10 sinais.
Acima de 100 ppm apareceram 6 sinais referentes aos carbonos a, f, g, i, j e k. Os
carbinlicos b, c e d foram observados na regio esperada (entre 60 e 80 ppm) e o
carbono allico C
e
em um regio mais protegida (37,9 ppm).
Tendo em mos o padro racmico (
+
)-17, decidimos iniciar os estudos para
obteno do composto enantiomericamente enriquecido (S)-17.
3.2.2. Verso Assimtrica
O lcool (S)-17 foi obtido atravs da adio de alil-tri-n-butilestanho 23 ao
aldedo 19 em CH
2
Cl
2
a 20 C e na presena do catalisador de (S)-BINOL/Ti(O
i
Pr)
4
24
(10 mol %), segundo metodologia descrita por Keck
9
e colaboradores. Aps purificao
do bruto de reao por cromatografia em coluna de slica gel, (S)-17 foi isolado em 75
% de rendimento e com um excesso enantiomrico >95 %. A determinao do excesso
enantiomrico desta reao bem como a determinao do ismero majoritrio formado,
sero explicitadas mais adiante. O valor de rotao ptica []
D
medido para este
composto foi de 2.18 (c 2.59, CHCl
3
)
37
.
BnO
OH
BnO
O
H
S
19
(S)-17
a) CH
2
Cl
2
, (S)-BINOL,Ti(O
i
Pr)
4
,peneira molecular 4A, refluxo, 1h, ta, ento 19, -78 C ento
CH
2
CHCH
2
SnBu
3
(23), -20 C , 7 dias, 75 %, >95 % e.e.
a
Esquema 10: Reao para obteno de (S)-17 atravs da metodologia de Keck
9
.
O mecanismo desta reao anlogo aqueles descritos nos esquemas 8 e 9.
Neste caso tambm h a formao de um carboction estabilizado por
hiperconjugao. O estanho tambm mais eletropositivo que o carbono e favorece a
delocalizao eletrnica do tipo
C-Sn
p
C
+
. O complexo de titnio 24 tambm ativa o
aldedo atravs de coordenao, tornando-o mais eletroflico e portanto mais suscetvel
ao ataque do nuclefilo alil-tri-n-butilestanho 23.

37
[]
D
Reportado para (S)-17: -2.20 (c 2.64, CHCl
3
): Ghosh, A.K.; Lei, H. J.Org.Chem. 2000, 65, 4779.
15
Os dados espectroscpios do composto racmico (
+
)-17 foram idnticos aos do
composto enentiomericamente enriquecido (S)-17.
O tetraisopropxido de titnio (IV), na presena de (S)-binaftol tende a formar um
complexo tetradrico pois devido ao carter oxoflico do metal possvel ocorrer a troca
de ligantes oxigenados facilitada pela natureza bidentada do BINOL.
O
O
Ti
OiPr
OiPr
24
Figura 10: Proposta de estrutura do complexo de Ti (IV)/(S)-BINOL 24.

O catalisador 24, de simetria C
2
, no possui centro estereognico mas sua
quiralidade resulta da ausncia de um plano de simetria. O eixo C
2
torna as valncias
ocupadas pelos dois grupos O
i
Pr equivalentes. Acreditamos que na presena do
aldedo 19 ocorra a troca de ligantes com eliminao de um grupo isopropxido e
coordenao do aldedo 19 pelo par de eltrons anti ao seu grupamento R de modo que
o hidrognio da carbonila se localize mais prximo dos anis aromticos deixando a
face Si mais desimpedida, independentemente das duas possibilidades de
coordenao. Desta forma, o aliltributilestanho 23 ataca o carbono da carbonila de 19
pela face Si, fornecendo neste caso o ismero de configurao S do lcool 17.

Figura 11: Coordenao do aldedo 19 ao complexo 24.
H
O
OBn
19
Par de eltrons
anti ao grupo -OBn
16
3.3. Preparao do 2-fenil-2-trifluorometil-2-metoxi etanoato de (1-benziloxi)-pent-
enila-2 (25).

A determinao do excesso enantiomrico do produto da reao de alilao
assimtrica descrita no esquema 10 foi possvel atravs da anlise dos espectros de
19
F-RMN dos steres de Mosher derivados dos lcoois homoallicos (
+
)-17 e (S)-17.
Os steres de Mosher (2S*,2R)-25 e (2S,2R)-25 foram preparados a partir da
reao entre os respectivos lcoois (
+
)-17 e (S)-17 e (R)-MTPA na presena de DCC e
DMAP, em CH
2
Cl
2
, em 55 % de rendimento.
F
3
C
O
OH
OMe Ph
R
BnO
OH
O
OBn
O
F
3
C
MeO Ph
R (+)-17
a
a) DCC, DMAP, CH
2
Cl
2,
18h, 55%; b)DCC, DMAP, CH
2
Cl
2,
18h, 55%
(2S,2'R)-25
BnO
OH
(S)-17
b
O
OBn
O
F
3
C
MeO Ph
R
(2R,2'R)-25
+
O
OBn
O
F
3
C
MeO Ph
R
(2S,2'R)-25
(1:1)
Esquema 11: Reao para obteno dos steres de Mosher 25.
Dentre os compostos carbonilados, os cidos carboxlicos so os menos
eletroflicos e tm portanto dificuldade em sofrer reaes de adio de nuclefilos. Um
cido mais facilmente esterificado com um lcool na presena de um agente
desidratante como o DCC sendo este convertido a um derivado da uria ao final do
processo
38
. O DMAP alm de agir como base promove a formao do sal de piridnio
intermedirio que sofre ataque nucleoflico pelo lcool secundrio 17.

38
March, J. Advanced Organic Chemistry, JohnWiley & Sons, New York, 1985, p. 349.
17
F
3
C
O
OH
OMe Ph
+ CyN=C=NCy
DMAP (cat.)
F
3
C
O
O
OMe Ph
R
R
+ CyN=C=NCy
H
F
3
C
O
O
OMe Ph
R
H O
O
CF
3
Ph
MeO
C
NCy
CyN
H
R
O
O
CF
3
Ph
MeO
C
NCy
CyN
H
R N
N
+
F
3
C
O
N
N
MeO Ph
+
O
NCy CyN
H
BnO
OH
BnO
OH
+
S
S
O
S
OBn
O
F
3
C
MeO Ph
R
R
I)
II)
III)
IV)
V)
- DMAP
Derivado da Uria
+
31
+
CyN
O
NCy
H H
(2S,2'R)-25
(S)-17
CyN=C=NCy
+
Esquema 12: Mecanismo de Reao para obteno de (2S, 2R)-25.
Os steres (2S*,2R)-25 e (2S,2R)-25 foram caracterizados por espectroscopia
de RMN e infravermelho.
Em ambos os espectros de infravermelho foram encontradas bandas
caractersticas de estiramento da ligao C=O de steres (1748 cm
-1
). Os espectros de
1
H-RMN e
13
C-RMN dos compostos (2S*,2R)-25 e (2S,2R)-25 apresentaram grande
semelhana. Pudemos observar que, na regio de prtons aromticos do espectro de
1
H-RMN, a integrao era de 10H em funo da presena do anel benzlico e da fenila
proveniente do cido de Mosher. O sinal referente a metoxila apareceu sobreposto ao
dos hidrognios carbinlicos (BnOCH
2
R) entre 3,55 3,53 ppm. Para estes compostos
(25) continuamos observando os sinais referentes aos prtons vinlicos entre 5,00 e
6,00 ppm.
18
A determinao da configurao absoluta de lcoois secundrios
enantiomericamente puros foi estudada em profundidade por Mosher
39
que, em 1969,
publicou pela primeira vez um mtodo de preparao de steres derivados desses
lcoois a partir do cido (R) ou (S)--(feniltrifluorometilmetoxi) actico (MTPA). Esses
steres, em sua maioria, apresentam diferentes deslocamentos qumicos () nos
espectros de RMN e, atravs dos resultados obtidos, Mosher props um modelo para
correlacionar as configuraes absolutas dos respectivos lcoois. Segundo Mosher a
conformao mais estvel para os steres aquela em que H
a
, a carbonila e o grupo
CF
3
(figura 12) encontram-se coplanares, assim a determinao da configurao
absoluta poderia ser realizada atravs da derivatizao de um nico enantimero do
lcool com ambas as formas do MTPA ou pela derivatizao de uma mistura racmica
de lcoois com MTPA enantiomericamente puro. A fenila, quando justaposta com um
dos grupos R, capaz de exercer um efeito anisotrpico de blindagem deslocando os
prtons deste grupo para um campo mais alto.
40
F
3
C
O
O
OMe Ph
R
F
3
C
O
O
Ph MeO
a
c
F
3
C
O
O
OMe Ph
R
F
3
C
O
O
Ph MeO
R
S
S
b
d
Ha
R
2
R
1
S
Ha
R
1
R
2
S
Ha
Ha
R
1
R
1
R
2
R
2
R
Figura 12: steres de Mosher. A configurao do centro estereognico do resduo
do lcool secundrio foi atribuda assumindo-se que os grupos OCO-, R
1
e R
2
possuem respectivamente prioridades 1,2 e 3 segundo as regras de Cahn-Ingold-
Prelog.
No caso em questo, estvamos interessados apenas em determinar o excesso
enantiomrico do produto obtido na reao de alilao assimtrica descrita no esquema

39
Dale, J.A.; Dull, D.L.; Mosher, H.S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543.
40
DOca, M.G.M. O Uso de Auxiliares Quirais Cicloexlicos na Adio de Nuclefilos a ons N-Acilimnios
Cclicos. A Reao de Aliltrimetilsilano com ons N-Acilimnios em Fase Gasosa, Tese de Doutorado,
Universidade Estadual de Campinas, Brasil,2000.
19
10 pois j encontrava-se relatado na literatura os dados espectroscpicos de (S)-17
bem como seu valor de rotao ptica especfica []
D
37
. Leighton
5
e colaboradores
prepararam os steres de Mosher
39
derivados de (
+
)-17 e (S)-17 concluindo que,
atravs dos espectros de
19
F-RMN, era possvel adquirir uma boa separao dos sinais
relativos a cada um dos enantimeros. Logo, j tnhamos em mos um mtodo vlido
para determinao do excesso enantiomrico do nosso produto de reao de alilao
descrita no esquema 10 alm de uma confirmao da estereoqumica do composto (S)-
17 formado.
Na figura 14 encontram-se os espectros de
19
F-RMN dos steres de Mosher
(2S,2R)-25 e (2S*,2R)-25 derivados, respectivamente, dos lcoois homoallicos (S)-17
e (
+
)-17. Pode-se verificar atravs da integrao dos sinais, um excesso enantiomrico
> 95 % e.e.
Figura 13: Espectros de
19
F-RMN (470 MHz, C
6
D
6
)
41
dos compostos a (2S,2R)-25 e
(2S*,2R)-25, respectivamente.

41
O padro interno utilizado foi TFA = cido trifluoractico
20
3.4. Preparao do 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxipent-4-eno (26)
Com base nos estudos de alilao desenvolvidos por Kurosu
42
, que utiliza
compostos de zircnio como cidos de Lewis, decidimos proteger a hidroxila do
composto (
+
)-17 com o grupo MEM.
O composto 26 foi preparado a partir da reao entre o lcool (
+
)-17 e o MEMCl
em CH
2
Cl
2
e DIPEA a 0 C. A reao foi relativamente longa (18 h) e forneceu o
produto (
+
)-(26) em 58% rendimento.
(+)-17 (+)-26
BnO
OH
BnO
OMEM
a
a) MEMCl, DIPEA, CH
2
Cl
2
, 18h, 58%
+
)-26.
O composto (
+
)-26 foi caracterizado por anlises de IV,
1
H-RMN e
13
C-RMN. A
informao mais interessante que nos foi fornecida pelo espectro de infravermelho foi
com relao ao desaparecimento da banda de OH em torno de 3550 cm
-1
. Pouca
evidncia de formao de (
+
)-26 atestada a partir das demais bandas. Os espectros
de
1
H-RMN e
13
C-RMN forneceram as informaes conclusivas.
O
O O
O
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j
k
H H
h'
H
H
b'
Figura 14: Composto (
+
)-26.
Entre 3,00 e 5,00 ppm pudemos encontrar os sinais referentes aos prtons
carbinlicos provenientes do MEM. Os prtons H
h
e H
h
forneceram dubletos distintos e
superpostos em 4,82 e 4,79 ppm (no respectivamente nesta ordem), isto em razo de
serem diastereotpicos e acoplarem entre si, com uma constante de acoplamento bem
alta (
1
J 15,7 Hz). Com os prtons benzlicos H
b
aconteceu algo semelhante. Foi
possvel observar um conjunto de quatro sinais com um padro tpico de quarteto entre

42
Kurosu, M.; Lorca, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1765.
21
4,57 e 4,49 ppm. Na verdade cada prton benzlico H
b
fornece um dubleto tpico de
sistemas AB onde /J 1,5. Os demais sinais referentes aos prtons vinlicos, allicos,
aromticos etc., tambm foram observados com integraes, multiplicidades e
deslocamentos qumicos () que pouco diferiam do espectro do lcool (
+
)-17. O
espectro de
13
C-RMN s veio a confirmar a formao de (
+
)-26. Observamos exatos
quatorze sinais: seis acima de 100 ppm referentes aos carbonos de hibridizao sp
2
(os
2 carbonos vinlicos e os quatro aromticos orto, meta, para e C
0
), sete sinais entre 50 e
100 ppm referentes aos carbonos carbinlicos e um sinal em campo mais alto (35,51
ppm) referente ao carbono allico, o nico da cadeia aliftica que no encontra-se
diretamente ligado a um heterotomo.
1
+
)-26
H
a
7,36 7,23 m 5H
H
b
4,57 ou 4,49 m 1H
H
b
4,49 ou 4,57 m 1H
H
c
3,60 m 2H
H
d
3,90 3,83 m 1H
H
e
2,41 2,30 m 2H
H
f
5,80 ddt 1H
H
g
5,11 5,02 m 2H
Hh 4,82 ou 4,79 d 1H
Hh 4,82 ou 4,79 d 1H
H
i
e H
j
3,52 3,40 m 4H
H
k
3,37 s 3H
3.5. Preparao do 4-O-benzil-3-O-metoxietoximetil-3,4-dihidroxibutan-4-al (27)
De posse de (
+
)-26 pudemos prosseguir nossos estudos e realizar a segunda
clivagem oxidativa da rota sinttica que visa a preparao do aldedo 27 necessrio
segunda alilao utilizada na construo de mais um centro estereognico de um do
ismero 13 da Criptomoscatona D2.
O aldedo (
+
)-27 foi preparado atravs da reao entre o alceno (
+
)-26, NaIO
4
(4
equiv.) e quantidade cataltica de OsO
4
(2 mol %), em ter etlico e gua numa
proporo de 1:1 em 74 % de rendimento.
22
(+)-26
BnO
OMEM
BnO
H
MEMO O
(+)-27
a
a) OsO
4
, NaIO
4
, Et
2
O / H
2
O 1:1, 5h, 74%
Esquema 14: Reao para preparao de (
+
)-27 utilizando-se o mtodo de
Lemieux-Johnson
36
.
O composto (
+
)-27 foi caracterizado por Espectrometria de Massas de Alta
Resoluo (EMAR), IV,
1
H-RMN e
13
C-RMN.
No espectro de infravermelho do composto (
+
)-27 encontramos o aparecimento
de uma banda em 1723 cm
-1
bastante caracterstica de estiramento da ligao C=O de
aldedos. O espectro de massas de alta resoluo de (
+
)-27, de frmula molecular
C
15
H
22
O
5
, mostrou o sinal do on molecular em m/z 282.14673 sendo que a massa
calculada para este composto tambm foi m/z 282.14673.
No espectro de
1
H-RMN pudemos observar o aparecimento de um tripleto tpico
de hidrognio CHO em 9,78 ppm integrando para 1H (
3
J 1,8 Hz), em funo de seu
acoplamento com os dois hidrognios carbonila. Os demais sinais apareceram com
deslocamentos qumicos, multiplicidade e integraes semelhantes queles
encontrados no espectro do alceno (
+
)-26. No espectro de
13
C-RMN encontramos o
sinal referente ao carbono da carbonila acima de 200 ppm.
Tendo em mos o aldedo (
+
)-27 iniciamos os testes da segunda reao de
alilao.
3.6. Preparao do 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxihep-6-en-4-ol (28)
3.6.1. Metodologia de Keck
9

Em uma primeira tentativa, a reao entre o aldedo (
+
)-27 e o alil-tri-n-
butilestanho 23 nas condies de Keck
9
no forneceu o produto de alilao (
+
)-28 sendo
o aldedo (
+
)-27 completamente recuperado aps purificao do material bruto de
reao por cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se hexano/EtOAc 1:1 como
eluente.
23
BnO
H
MEMO O
(+)-27
BnO
MEMO OH
(+)-28
a
a) (S)-BINOL, Ti(O
i
Pr)
4
CH
2
Cl
2
, peneira molecular 4A, refluxo, 1h ii) ta, ento (+)-27, iii) - 78C,
ento 23, iv) -20 C, 60 h
+
)-28 atravs da metodologia de Keck
9
.
Em uma segunda tentativa, modificamos o procedimento experimental elevando
o tempo reacional para sete dias ao invs de 60 h. Mais uma vez o aldedo (
+
)-27 no
havia sido consumido.
3.6.2. Metodologia de Maruoka
11
O primeiro mtodo alternativo de alilao cataltica e assimtrica a ser testado foi
o de Maruoka.
11
Em primeiro lugar preparamos o catalisador de Maruoka
11
29 atravs da reao
entre quantidades catalticas de TiCl
4,
Ti(O
i
Pr)
4
, Ag
2
O e (S)-BINOL em CH
2
Cl
2
. O
catalisador 29 deveria ser preparado imediatamente antes da reao de alilao no
podendo ser armazenado por muito tempo. Segundo experincia do grupo, aps 5 h
sob intensa agitao em um balo protegido da luz, o catalisador deve adquirir uma
colorao rosa para que possa ser utilizado, caso contrrio, ele deve ser descartado. A
estrutura proposta para o catalisador formado segundo Maruoka
11
encontra-se ilustrada
na figura 15.
O
O
Ti
OiPr
O
Ti
O
PrOi O
29
Figura 15: Catalisador de Maruoka (29).
O catalisador de Maruoka
11
tem um princpio de funcionamento semelhante ao
de Keck
9
24. A nica diferena est na estrutura do complexo metlico que no caso do
catalisador de Maruoka
11
29 trata-se de um dmero.
24
Aps resfriamento do balo contendo o catalisador a 10 C adicionou-se o
aldedo (
+
)-27 e o alil-tri-n-butilestanho 23.
BnO
H
MEMO O
(+)-27
BnO
MEMO OH
(+)-28
a
a) i) TiCl
4
, Ti(O
i
Pr)
4
, CH
2
Cl
2
, 1h, ii) Ag
2
O, 5h, iii) (S)-BINOL iv) - 10 C , ento (+)-27 e 23, -20
C, 7 dias
+
)-33 atravs da metodologia de
Maruoka.
11
Aps sete dias de reao a 20 C, no houve consumo do material de partida
(
+
)-27 e a reao foi interrompida.
3.6.3. Metodologia de Kurosu
42
A metodologia de Kurosu
42
foi testada assim que tivemos acesso ao Zr(O
t
Bu)
4
.
Alguns parmetros reacionais tiveram que ser adaptados em funo da
indisponibilidade de parte dos reagentes necessrios reao de alilao do aldedo
(
+
)-27 atravs deste mtodo. Em primeiro lugar, utilizamos acetonitrila ao invs de
pivalonitrila como co-solvente da reao e, em segundo lugar, o grupo protetor da
hidroxila do lcool (
+
)-17 era o MEM e no MOM pois no possumos o reagente
MOMCl em nosso laboratrio de pesquisa.
O (S)-BINOL e o Zr(O
t
Bu)
4
foram submetidos reao por 1 h em presena de
peneira molecular 4 em tolueno seco e acetonitrila de forma que o catalisador de
zircnio fosse preparado. A mistura foi ento levada a 78 C para que o alil-tri-n-
butilestanho 23 e o aldedo (
+
)-27 fossem adicionados. A reao foi mantida por cinco
dias a -20C e ento submetida a tratamento aquoso. Desta vez houve decomposio
do material de partida (
+
)-27.
BnO
MEMO
H
O
BnO
MEMO OH
(+)-27 (+)-28
a) i) Zr(OtBu)
4
, (S)-BINOL, Peneira molecular 4A, acetonitrila, tolueno ii) - 78 C, ento 23
e (+)-27, -20 C, 5 dias
a
+
)-28 a partir do mtodo de Kurosu
42
.
25
Por ora, no se pode afirmar que a metodologia de Kurosu
42
seja ineficiente para
nosso sistema uma vez que o procedimento original foi modificado. Em primeiro lugar, a
hidroxila em C3 encontra-se protegida com MEM e no com o MOM que, como relatado
anteriormente, tratava-se do grupo protetor mais adequado para reaes de alilao de
-alcoxialdedos segundo estudos metodolgicos realizados pelo prprio Kurosu
42
Em
segundo lugar, utilizamos acetonitrila ao invs de pivalonitrila como co-solvente da
reao. Embora ambos tenham a funo de aumentar a polaridade do meio reacional,
cada qual tem sua particularidade.
Frente a tantas dificuldades optamos por modificar a nossa rota de sntese. Em
primeiro lugar decidimos eliminar a etapa de proteo com MEM ou qualquer outro
grupo protetor porque acreditamos que a coordenao do aldedo (
+
)-27 aos
catalisadores metlicos estava sendo prejudicada em funo do fator estreo. Os
catalisadores de Keck
9
24, de Maruoka
11
29 e de Kurosu
42
so espcies volumosas por
natureza e talvez, diminuindo-se o tamanho do aldedo (
+
)-27 pudssemos contornar o
problema do impedimento estreo.
Um das alternativas seria executar a reao de clivagem oxidativa diretamente
no substrato (
+
)-17 sem que houvesse proteo de sua hidroxila. A princpio no
queramos seguir por esse caminho pois, segundo experincia do grupo, a sntese de -
hidroxialdedos dificultada pela espontaneidade da reao inversa de retro-aldol.
H
O OH
Retro-aldol
O
H
+
O
H
Esquema 18: Reao de retroaldol para -hidroxi aldedos.

Com base em alguns trabalhos de Cossy
4
que tratam justamente de reaes de
alilao a -hidroxialdedos, decidimos realizar alguns testes de clivagem oxidativa do
alceno (
+
)-17.
26
Na tentativa de prepararmos o aldedo (
+
)-30, utilizamos uma quantidade
cataltica de OsO
4
(2 mol %) e NaIO
4
(4 equiv.) na reao de clivagem oxidativa do
alceno (
+
)-17 em ter etlico e gua 1:1.
H
O OH OH
BnO BnO
(+)-17 (+)-30
a) OsO
4
(2mol %), NaIO
4
(4 equiv.), 5h.
a
+
)30 utilizando-se de OsO
4
(2 mol %) e NaIO
4
(4
equiv.).
O material bruto de reao foi isolado e prontamente utilizado na reao de
alilao seguinte devido a sua extrema instabilidade.
3.7. Preparao do 1-benziloxi-hept-6-eno-2,4-diol (
+
)-16
Diversos mtodos de alilao cataltica e assimtrica foram testados na tentativa
de obter o diol (
+
)-16 dentre eles os de Keck
9
, de Maruoka
11
e de Kurosu
42
que
encontram-se descritos anteriormente. A metodologia de Aug, que utiliza um sistema
cataltico de In(0) na presena de brometo de alila (21) e Mn(0)/TMSCl como sistema
redutor, tambm no forneceu o produto desejado. Da a deciso de abandonarmos
neste ponto do trabalho os mtodos catalticos de alilao para averiguarmos os
mtodos equimolares disponveis.
A construo do segundo centro estereognico do ismero 13 da
Criptomoscatona D2 poderia ser diasterosseletivamente controlado pelo centro
remanescente em (
+
)-17, por isso que a princpio no nos preocupamos muito em
utilizar um mtodo que envolvesse um cido de Lewis quiral ou um alilmetal quiral nesta
etapa. Os cidos de Lewis aquirais mais comumente usados em reaes de alilao
so o TiCl
4
e o BF
3
.Et
2
O sendo este ltimo mais brando e portanto mais adequado no
momento devido instabilidade do aldedo (
+
)-30.
27
3.7.1. Uso de BF
3
.Et
2
O
Uma vez preparado o aldedo (
+
)-30 bruto a partir da clivagem oxidativa do
alceno (
+
)-17, este foi utilizado na reao de alilao com o alil-tri-n-butilestanho (23)
em CH
2
Cl
2
na presena de BF
3
. Et
2
O a 42 C.
OH
BnO
(+)-17
OH OH
BnO
(+)-16a
a) OsO
4
(15mol %), NaIO
4
(4 equiv.), b) i) CH
2
Cl
2
, - 42 C ii) alil-tri-n-butilestanho (23)
iii)BF
3
.Et
2
O, 50 min, 31% para duas etapas.
a, b
OH OH
BnO
(+)-16b
+
Esquema 20: Preparao dos lcoois (
+
)-16 utilizando-se as OsO
4
/NaIO
4
na etapa a
e BF
3
.Et
2
O como cido de Lewis na etapa b.
Pela primeira vez obtivemos resultados interessantes. Aps purificao do
material bruto de reao conseguimos isolar um composto em 56 % rendimento. Seu
espectro de IV forneceu sinais extremamente intensos na regio de estiramentos C-H
que de certa forma camuflaram as bandas de estiramento C=C e O-H do composto (
+
)-
16 fazendo-as aparecer juntamente aos rudos. J no espectro de
1
H-RMN pudemos
observar nitidamente os sinais caractersticos dos hidrognios vinlicos na regio entre
5,00 e 6,00 ppm e dois singletos de diferentes integraes quase sobrepostos em 4,56
e 4,55 ppm referentes aos hidrognios benzlicos (pertencentes provavelmente a cada
um dos dois possveis diasteroismeros de 16 formados). No obstante, entre 0 e 2,00
ppm foram encontrados sinais extremamente intensos que nos fizeram suspeitar da
presena de impurezas de estanho provenientes do resduo de SnBu
3
, que justificariam
inclusive as intensidades das bandas de estiramento C-H no espectro de IV. A anlise
de um espectro de
119
Sn deste composto veio a confirmar nossa suspeita. Neste
espectro foi possvel identificar um intenso sinal de estanho em 156,02 ppm. O resduo
de estanho encontrava-se aparentemente ligado a uma hidroxila e coordenado a outra
no composto (
+
)-16 porque anlises de CCD indicavam a presena de um nico
composto na amostra analisada.
Mesmo sabendo que com a incorporao de resduos de estanho o rendimento
da reao era inferior aos 56 % anteriormente relatados decidimos repetir a reao e
28
modificar o seu tratamento de modo que os resduos SnBu
3
fossem removidos neste
processo.
Em um primeiro momento, havamos tratado a reao descrita no esquema 20
com uma soluo saturada de NaHCO
3
. Com base em um artigo de Renaud
43
a
respeito de tratamentos que visam a remoo de resduos de estanho passamos a
utilizar NaOH 1molL
-1
no tratamento reacional. Aps uma hora sob agitao em meio
aquoso bsico (NaOH 1molL
-1
) o resduo de estanho foi hidrolisado e convertido a
Bu
3
Sn-OH o qual pde ser removido atravs de uma purificao do composto bruto (
+
)-
16 por cromatografia em coluna de slica gel. O diol (
+
)-16 foi isolado em 31 % de
rendimento para duas etapas.
No espectro de
1
H-RMN foi possvel observar os sinais dos hidrognios
aromticos, vinlicos e benzlicos. Todos com integraes e multiplicidades coerentes.
Contudo, abaixo de 5,00 ppm comeamos a observar sobreposio de sinais que nos
impossibilitaram de fazer uma atribuio precisa dos mesmos. Isso j era esperado,
afinal tnhamos em mos uma mistura diasteroisomrica de (
+
)-16.No espectro de
1
H-
RMN ainda era possvel observar pequenos sinais provenientes de resduos de estanho
entre 0 e 2,00 ppm, alm de um pequeno singleto em 9,8 ppm, tpico de aldedo. O
espectro de
13
C-RMN no nos trouxe muitas informaes adicionais neste momento.
At ento estvamos muito satisfeitos com os resultados alcanados. Embora o
rendimento da reao no tenha sido significativo (31 % para duas etapas) tivemos,
pela primeira vez, a garantia da formao do aldedo (
+
)-30, o qual havia sido utilizado
em sua forma bruta na reao de alilao seguinte e, em nenhum momento, pde ser
caracterizado em funo de sua grande instabilidade.
3.7.2. ndio metlico
A segunda metodologia equimolar de alilao a ser testada foi a de Paquette
7
que trata da adio de alilndio a aldedos substitudos com um heterotomo nas
posies ou .
O aldedo (
+
)-30, preparado a partir da clivagem oxidativa da dupla ligao de (
+
)-
17, foi utilizado em sua forma bruta na reao de alilao com BrCH
2
CHCH
2
(21) e

43
Renaud, P.; Lacte, E.; Quaranta, L. Tetrahedron Lett.1998, 39, 2123.
29
ndio metlico em THF/H
2
O 1:1. O diol (
+
)-16 foi obtido com um rendimento de 93 %
para duas etapas.
OH
BnO
(+)-17
OH OH
BnO
(+)-16a
a, b
a) OsO
4
(15mol %), NaIO
4
(4 equiv.), Et
2
O / H
2
O 1:1, 5h, b) In, CH
2
CHCH
2
Br (21),
THF:H
2
O, 18h, 93 %, para duas etapas
OH OH
BnO
(+)-16b
+
+
4
/NaIO
4
na etapa a e In
metlico e bromteo de alila (21) na etapa b.
O mecanismo desta reao, segundo Paquette
7
, ainda no est elucidado.
Acredita-se, com base em estudos mecansticos de reaes anlogas, haver
primeiramente a formao de um nion radical allico na superfcie do metal que leva a
oxidao do In(0) a In
3+
.
Br
+ In (0)
In
3+
3
3
+ 3 Br
-
Esquema 22: Mecanismo de reao do tipo Barbier que leva oxidacao do In
metlico.
A espcie InL
3
formada (onde L = -CH
2
CHCH
2
), aps concomitante coordenao
do ndio aos oxignios hidroxlico e carbonlico de (
+
)-30, promove a adio do nion
allico a carbonila de aldedos.
H
HO O
In
L L
(+)-30
BnO
L =
HO O
In
L L
BnO
Esquema 23: Mecanismo de adico do grupamento alil carbonila de (
+
)-36.
Aps purificao do material bruto de reao por cromatografia em coluna de
slica gel utilizando-se CH
2
Cl
2
/ MeOH 9:1 como eluente, isolou-se a mistura
diastereoisomrica de (
+
)-16 a qual foi caracterizada por tcnicas de Ressonnica
Magntica Nuclear (RMN), Infravermelho (IV) e Espectrometria de Massas de Alta
Resoluo (EMAR).
30
No espectro de IV pudemos observar uma banda intensa e larga em 3399 cm
-1
caractersticas das duas hidroxilas de (
+
)-16.
No espectro de
1
H-RMN pudemos observar com clareza sinais caractersticos de
hidrognios vinlicos entre 5,00 e 6,00 ppm, benzlicos em 4,55 ppm (dubleto) e
aromticos em 7,38 7,25 ppm (multipleto). Mais uma vez, observamos uma enorme
sobreposio de sinais na regio entre 1,00 e 4,50 ppm o que no nos possibilitou uma
atribuio precisa dos mesmos. A maior evidncia de formao de (
+
)-16 extrada do
espectro de
1
H-RMN foi com relao as integraes que se encaixavam perfeitamente
para nmero de hidrognios de nossa estrutura (
+
)-16.
No espectro de
13
C-RMN observamos a duplicidade da maioria dos sinais em
uma proporo de 1:1, indcio de que a reao no havia sido seletiva. Mais adiante,
relataremos com clareza como foi estimado o excesso diastereoisomrico desta reao.
Entre 140 e 100 ppm, regio tpica de carbonos com hibridizao sp
2
, encontramos
exatamente dez sinais sendo que, na mistura dos compostos sin e anti-16 poderamos
ter observado at doze carbonos quimicamente distintos, indicando que havia dois
pares com o mesmo deslocamento qumicos de outros 2 carbonos. Na regio dos
carbonos carbinlicos encontramos exatamente oito sinais de acordo nossa expectativa
e, outros trs sinais, referentes aos carbonos que no encontram-se diretamente
ligados a um heterotomo, foram encontrados em campo mais alto.
No espectro do DEPT 135 foi muito interessante observar que, na regio dos
carbonos carbinlicos foram encontrados quatro sinais de metileno CH
2
em um campo
mais baixo referentes aos carbonos benzlicos e -BnOCH
2
de sin-16 e anti-16, alm de
quatro sinais acima da linha base (provenientes de metinos CH) numa regio um pouco
mais protegida (referentes aos carbonos diretamente ligados as hidroxilas).
A anlise do espectro de EMAR nos deu uma forte evidncia da formao do diol
(
+
)-16. A massa calculada para este composto C
14
H
20
O
3
de m/z 236,14125 sendo que
sua massa medida foi de m/z 236,13783. A medida est dentro do erro tolerado que
pode ser calculado atravs da seguinte expresso:

|Valor calculado Valor Medido| x 10
6
50 ppm
Valor calculado
31
Com todos esses resultados em mos, nosso prximo passo foi o de encontrar
um sistema de solventes adequado para promover a separao dos ismeros sin e anti
em uma coluna cromatogrfica. Aps diversas anlises por CCD, conclumos que o
melhor eluente seria Hexano /EtOAC / Et
3
N 7,5 :7,5: 1 quando a diferena de Rf entre
as duas manchas foi de apenas Rf 0,05.
Aps purificao de (
+
)-16 por cromatografia em coluna de slica flash, separou-
se grande parte dos ismeros sin-16 e anti-16 os quais foram caracterizados por
tcnicas de IV, RMN e EMAR. Inevitavelmente, obteve-se fraes contendo mistura de
ismeros o que no nos possibilitou determinar o excesso diasteroisomrico da reao
em funo das massas de sin-16 e anti-16 isoladas.
OH OH
O
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j k
l
n
m
*
*
H
H
c'
Figura 16: 1-benzilxi-hep-6-en-2,4-diol, (16a).
No espectro de
1
H-RMN do composto 16a com Rf 0,29 foram observados os
sinais caractersticos dos hidrognios aromticos como um multipleto entre 7,38 7,25
ppm integrando para cinco hidrognios. Os hidrognios vinlicos H
h
e H
i
forneceram
dois multipletos em respectivamente 5,88 5,74 ppm e 5,14 5,12 ppm e com
integraes de um e dois hidrognios respectivamente. Observamos tambm um
singleto em 4,55 ppm integrando para dois hidrognios referentes aos benzlicos H
b
.
Entre 3,00 e 4,00 ppm encontramos dois multipletos integrando para um hidrognio
cada um. No sabemos distinguir qual deles H
d
e qual H
f
. Cada um dos hidrognios
H
c
forneceu um sinal distinto porque so diastereotpicos. Em 3,45 ppm apareceu um
duplo dubleto com constantes de acoplamento
2
J 9,5 Hz e
3
J 4,0 Hz. Em 3,38 vimos
outro duplo dubleto com
2
J 9,5 Hz e
3
J 7,0 Hz. Atravs destes resultados podemos
concluir que o hidrognios H
c
acoplam entre si com
2
J 9,5 Hz e tambm acoplam com
os hidrognios H
d
(
3
J 7,0 Hz e
3
J 4,0 Hz) que encontram-se a 3 ligaes de distncia.
Em 3,29 e 3,21 ppm pudemos observar a presena de dois singletos largos muito
prximos ( 0,08 ppm) integrando para 1H, possivelmente relativos aos prtons
hidroxlicos H
j
e H
k
(no necessariamente nesta ordem). O hidrognio H
e
forneceu um
32
tripleto em 2,24 ppm (
3
J 6,9 Hz) em funo do acoplamento com H
d
e H
f
. Os
hidrognios allicos H
g
forneceram um multipleto integrando para dois hidrognios em
uma regio mais protegida do espectro (entre 1,62 1,50 ppm).
1
H-RMN do diol 16a.
H
a
, H
m
, H
n
7,38 7,25 m 5H
H
b
4,55 s 2H
H
c
3,45 ou 3,38 dd 1H
H
c
3,38 ou 3,45 dd 1H
H
e
2,24 t 2H
H
g
1,62 1,50 m 2H
H
h
5,88 5,74 m 1H
H
j
ou H
k
3,29 sl 1H
H
j
ou H
k
3,21 sl 1H
No espectro de
1
H-RMN do composto 16b com Rf 0,24 foram observados
basicamente os mesmos sinais encontrados no espectro de 16a, com alguma variao
nos valores de deslocamento qumico. Os sinais mais caractersticos foram aqueles
referentes s hidroxilas H
j
e H
k
que deslocaram-se para um campo mais alto (2,87 e
2,57 ppm) e afastaram-se um do outro ( 0,30 ppm).
Os ons moleculares dos espectros de EMAR dos compostos 16a e 16b de
frmula molecular C
14
H
20
O
3
forneceram picos em respectivamente m/z 236,14073 e m/z
236,14801 sendo a massas calculadas para esses compostos de m/z 236,14125.
Os espectros de IV no nos forneceram informaes to enriquecedoras. Em
ambos os espectros, pudemos observar basicamente o aparecimento de uma intensa
banda de estiramento O-H.
Nos espectros de
13
C-RMN das espcies 16a e 16b foram observados doze
sinais: seis acima de 100 ppm referentes aos carbonos aromticos e vinlicos, quatro
entre 65 e 75 ppm referentes aos carbonos b,c,d e f e dois abaixo de 45 ppm referentes
ao carbonos e e g. Os dois espectros eram muito parecidos e havia apenas dois sinais
muito particulares para cada um dos ismeros sin-16 e anti-16. Os sinais em 71,05 e
71,16 ppm observados no espectro de 16a apareciam em uma regio mais protegida no
espectro de 16b (67,81 e 67,88 ppm). Como j havamos determinado atravs da
anlise do DEPT 135da mistura diastereoisomerica de (
+
)-16, esses sinais pertenciam
33
aos carbonos carbinlicos C
d
e C
f
. Naquele momento no tnhamos como estimar com
preciso o excesso diastereoisomrico da reao atravs do espectro de
13
C-RMN de
(
+
)-16 j que desconhecimos a provenincia dos sinais, mas agora, conhecendo-se a
atribuio dos mesmos podemos garantir, atravs da comparao de suas intensidades
(71,05 versus 67,81 e 71,16 versus 67,88) que na no houve favoreciemento na
formao dos diasteroismeros sin e anti. Esta estimativa pode ser feita com base na
anlise do espectro de
13
C-RMN por estarmos comparando carbonos anlogos de dois
diastereoismeros, para os quais no esperado diferena aprecivel nos tempos de
relaxao e no incremento de sinal devido tranferncia de polarizao pelo hidrognio
diretamente ligado a este carbono.
A reao no foi to seletiva quanto desejvamos mas ainda assim julgamos
adequado prosseguir com a sntese a partir de um dos diastereoismero muito embora
ainda no conhecssemos sua configurao relativa. Desta maneira poderamos
mapear a sntese e determinar a princpio a configurao relativa de um dos possveis
ismeros da Criptomoscatona D2 (13) ficando a determinao da configurao absoluta
a posteriori.
3.7.3. Estanho metlico e InCl
3
13
Outra metodologia de alilao que forneceu bons resultados foi aquela
desenvolvida por Loh
13
para a alilao de aldedos derivados de acares.
O aldedo (
+
)-30, preparado a partir da reao de clivagem oxidativa da dupla
ligao do alceno (
+
4
(1 mol %), NaIO
4
(4 equiv.) e 2,6-lutidina em
dioxana / H
2
O 3:1, foi utilizado em sua forma bruta na reao de alilao com brometo
de alila (20) na presena de estanho metlico (2 equiv.) e InCl
3
(1 equiv.) em H
2
O. O
produto (
+
)-16 foi isolado em 86 % de rendimento porm mais uma vez como uma
mistura equimolar de ismeros.
34
OH
BnO
(+)-17
OH OH
BnO
(+)-16a
a, b
a) OsO
4
(1mol %), NaIO
4
(4 equiv.), 1,4-dioxana / H
2
O, 2,6-lutidina, b)i) Sn (2 equiv.),
InCl
3
(1 equiv.), H
2
O e 21, 4h, ii) ento (+)-30, 1h 86 %, 2 etapas
OH OH
BnO
(+)-16b
+
+
)-16 utilizando-se os mtodos de Jin
44
e de
Loh
13
.
Segundo Loh
13
a reao de alilao de aldedos -oxigenados promovida pela
espcie InCl
3
e mediada por estanho metlico. possvel que esta proposta tambm se
aplique ao nosso sistema -oxigenado.
InCl
2
+
OH O
H
BnO
HO O
H
BnO
In
Cl Cl
Br
In
Cl
Cl
Cl
In
Cl
Cl
SnBrCl +
HO O
H
BnO
In
Cl Cl
H
2
O
OH OH
BnO
(+)-16
I)
II)
III)
IV)
+ InCl
2
OH
Sn (0) +
BrSn
BrSn
(+)-30
(+)-30
Esquema 25: Mecanismo da reao para obteno do diol (
+
)-16 utilizando-se o
mtodo de Loh
13
.

44
Yu, W.; Mei, Y.; Kang, Y.; Hua, Z.; Jin, Z. Org. Lett .2004, 6, 3217
35
3.8. Preparao do 1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-tributoxihept-6-eno (31)
A determinao da configurao relativa dos compostos 16a e 16b foi feita com
base no mtodo de Rychnovsky
45,46
que, atravs de anlise de RMN de
13
C, possibilita
uma determinao segura da configurao sin ou anti em 1,3-diis.
H
O
O
Me
Me H
R
2
H (Me)
Me(H)
R
1
30,0
98,1
19,3
sin (cadeira)
O
O
Me
Me
Me(H)
H(Me)
H
H
R
1
R
2
100,6
24,6
anti (barco torcido)
Figura 17: Determinao da estereoqumica de 1,3-acetondeos pelo mtodo de
Rychnovsky
45,46
.
O mtodo de Rychnovsky baseado na variao dos deslocamentos qumicos
() no espectro de
13
C-RMN, para o carbono do cetal e seus substituintes metila,
associada as diferenas conformacionais existentes para os 1,3 acetondeos sin
(cadeira) e anti (barco torcido). Conforme a generalizao observada, os ismeros sin
apresentam deslocamentos de carbono em 19 e 30 ppm para as metilas do acetondeo,
enquanto que para os ismeros anti a faixa singular de ressonncia de 24 25 ppm.
primeira vista, parece desfavorvel a presena de um confrmero de to alta
energia em soluo como o barco torcido. Em nossa opinio mais provvel que o
ismero anti esteja em um equilbrio dinmico to rpido entre suas diversas
conformaes que o que enxergamos no espectro a mdia de sinais metlicos
coincidindo em um nico valor de .
Os acetais 31a e 31b foram preparados a partir da reao de cada uma das
espcies 16a e 16b com 2,2-dimetoxipropano (2,2-DMP) em acetona anidra e na
presena (
+
)-CSA (cido canforsulfnico). Os rendimentos das reaes foram ambos de
90 %.

45
a) Rychnovsky, S.D.; Skalitzky, D.J. Tetrathedron Lett. 1990, 31, 945. b) Evan, D.A.; Rieger, D.L.;
Gage, J.R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7099. c) Rychnovsky, S.D.; Rogers, B.; Yang, G. J.Org.Chem.
1993, 58, 3511.
46
d) Corra Jnior, I.R. Sntese Total e Elucidao Estrutural da Delactomicina,Tese de Doutorado, 2003,
Instituto de Qumica Unicamp.
36
BnO
OH OH
BnO
O O
16a
31a
a
a) 2,2-DMP, acetona, (+)-CSA, 2h , 90 %
BnO
OH OH
BnO
O O
a
16b 31b
ou
Esquema 26: Obteno dos cetais 31a e 31b.
Os compostos 31a e 31b foram caracterizados por anlises espectroscpicas e
espectromtricas (RMN, IV e EMAR).
O
O O
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j k
l
m
n
o
H H
b'
* *
Figura 18: Acetais 39a ou 39b.
No espectro de IV dos compostos 31a e 31b observamos o desaparecimento das
bandas largas em torno de 3400 cm
-1
referentes aos estiramentos das ligaes O-H.
Os sinais observados no espectro de
1
H-RMN de 31a e 31b foram basicamente
os mesmos com alguma ou outra variao de deslocamentos qumicos (). Entre 5,00 e
6,00 ppm foram observados os hidrognios vinlicos (H
h
e H
i
) e entre 1,30 e 1,60 ppm
dois singletos integrando para trs hidrognios cada um referentes aos hidrognios
metlicos H
j
e H
k
. Em ambos os espectros, os hidrognios benzlicos H
b
e H
b
forneceram dubletos distintos que, de to prximos um do outro, aparentavam um
quarteto com sinais de intensidades relativas iguais a 1 :3: 3: 1 (tpico do tringulo de
Pascal). Na verdade os sinais tinham tal aparncia pois tratavam-se de um sistema AB
onde /J 1,5.
As regies tpicas de carbonos sp
2
e carbonos carbinlicos dos espectros de
13
C-
RMN de 31a e 31b foram muito semelhantes. Acima de 100 ppm encontramos os seis
37
sinais referentes aos carbonos aromticos e vinlicos e na regio de carbinlicos (entre
60 e 100 ppm) pudemos encontrar os cinco sinais esperados. Na regio entre 10 e 50
ppm que os espectros apresentaram alguma diferena. No espectro de 31b foram
observados apenas trs sinais nesta regio ao passo que, no espectro de 31a, foram
observados quatro. Decidimos ento realizar anlises de DEPT 90 e de DEPT 135
para que pudssemos fazer uma atribuio precisa desses sinais.
Nos espectros de DEPT 90de 31a e 31b foram observados seis sinais: quatro
na regio de carbonos C
sp
2
referentes aos metinos a, n ,o e h e dois na regio de
carbinlicos referentes ao carbonos C
d
e C
f
. Nos espectros de DEPT 135 pudemos
observar cinco sinais abaixo da linha base: um sinal na regio de C
sp
2
(referente ao
metileno C
h
), dois sinais na regio de carbinlicos referentes aos C
b
e C
c
e outros dois
sinais em uma regio mais protegida no espectro referentes aos C
e
e C
g
. Por fim
tivemos a garantia de que, os dois ltimos sinais do espectro de 31a de DEPT 135
localizados acima da linha base em uma regio de campo mais alto, pertenciam aos
seus dois nicos carbonos do tipo CH
3
(C
j
eC
k
). J no espectro de 31b apenas um sinal
de CH
3
foi observado em 25,00 ppm.
Com base no mtodo de Richnowsky
45
e nos espectros de
13
C-RMN dos
compostos 31a e 31b podemos afirmar com garantia que tais compostos
correspondem, respectivamente, aos ismeros sin e anti os quais foram sintetizados a
partir dos diis 16a de Rf 0,29 e 16b de Rf 0,24 (Hexano /EtOAC / Et
3
N 7,5 :7,5: 1).
Com a finalidade de contarmos com um grupo de proteo do sistema 1,3-diol
em 16a e 16b compatvel com condies cidas previstas para serem empregadas em
etapas porsteriores do trabalho, decidimos preparar os carbonatos correspondentes a
16a e 16b cuja desproteo requer condies bsicas
47
.
Demos continuidade sntese do ismero 13 da Criptomoscatona D2 em sua
verso racmica para que pudssemos mapear a rota sinttica.

47
Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York,
1991.
38
3.9. Preparao do 4-alil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (
+
)-(32)
O carbonato (
+
)-32 foi preparado a partir do tratamento da mistura
diastereoisomrica do diol (
+
)-16 com trisfosgnio (33) em CH
2
Cl
2
e piridina seca a -70
C, segundo metodologia de Burk
48
, em 69 % de rendimento.
BnO
OH OH
BnO
O O
(+)-16a + (+)-16ab (+)-32a + (+)-32b
O
Cl
3
CO
O
OCCl
3
+
33
a) piridina, CH
2
Cl
2
, - 70 C, 20 min, 69 %
a
Esquema 27: Obteno do carbonato (
+
)-32.
O mecanismo desta reao encontra-se descrito no esquema 28.
Cl
3
CO
O
OCCl
3
+ ROH
Cl
3
CO OCCl
3
OHR O
Cl
3
CO
O
OR
H
OCCl
3
+
Cl
3
CO
O
OR
H
Cl O
Cl
Cl
COCl
2
(g) + Cl
+ Cl
HCl + Cl
3
CO
O
OR
Cl
3
CO
O
OR
+ ROH
COCl
2
+ HCl +
RO
O
OR
I)
II)
III)
IV)
RO
O
OR
Cl
3
CO
O
OCCl
3
+ 2 ROH
2 HCl + 2 COCl
2
(g)
33
33
+
H
34
34
34
Esquema 28: Mecanismo de reao para obteno do carbonato (
+
)-32 a partir do
trisfosgnio (33).
O lcool se adiciona carbonila do trisfosgnio (33), promovendo a liberao do
gs fosgnio (34) em soluo (etapa II) deslocando a reao de equlibrio da etapa I
para a direita. Mesmo o gs fosgnio (34) formado reativo em soluo. Na verdade
um equivalente de trisfosgnio (33) suficiente para reagir com trs hidroxilas.

48
Burk, R.M.; Roof, M.B. Tetrahedon Lett, 1993, 34, 395.
39
Os carbonatos (
+
)-32a e (
+
)-32b foram caracterizados por tcnicas de
Infravermelho (IV) e Ressonncia Magntica Nuclear (RMN).
O
O O
O

BnO
O O
O
BnO
O O
O
Estruturas Cannicas
Momentos de Dipolo
BnO
O O
O
Densidade de Carga ( -) sob o Carbono
(Blindagem)
Figura 19: Estruturas de ressonncia, momentos de dipolo ( ) e densidades
eletrnicas ( ) do composto (
+
)-32.
No espectro de IV de (
+
)-32 pudemos observar uma intensa banda de
estiramento da ligao C=O em 1743 cm
-1
e o desaparecimento da banda caracterstica
O-H por volta de 3400 cm
-1
. interessante observar que a freqncia de estiramento da
ligao C=O da carbonila do carbonato (
+
)-32 aparece em um nmero de onda maior do
que os de aldedo (1725 cm
-1
) e cetona (1712 cm
-1
). Segundo a Teoria da Ligao de
Valncia (TLV), isso no era esperado, pois a ressonncia de carga presente no grupo
carbonato (
+
)-32 (figura 19) deveria enfraquecer a ligao C=O que necessitaria de uma
menor energia de vibrao. Como energia diretamente proporcional ao nmero de
onda (E = h.c / = hc), esperaramos para o carbonato (
+
)-32 um valor de nmero de
onda menor do que aqueles observados para aldedos e cetonas, que no apresentam
uma ressonncia de carga to pronunciada. A Teoria do Orbital Molecular (TOM) pode
explicar essa discrepncia com base em fatores orbitalares.
40
O
O
Orbital no ligante
n do oxignio
Orbital *C-O
O
O
Orbital *C=O
Orbital no ligante
n do oxignio
Figura 20: Interaes orbitalares das ligaes C=O de steres e carbonatos.
De forma anloga ao que se observa em steres (nmero de onda da ligao
C=O em torno de 1735 cm
-1
), as interaes orbitalares n
C-O
e n
C=O
presentes em
carbonatos do ligao C=O um carter de tripla. Essas interaes orbitalares devem
ser inclusive mais pronunciadas em carbonatos do que em steres, em funo da
presena de uma ligao simples C-O a mais nestes compostos. Isso poderia explicar a
presena de banda de estiramento C=O do carbonato (
+
)-32 em 1743 cm
-1
.
O
O O
O
a b c
d
e
f
g
h
i
j
k
l
m
O
O O
O
a b c
d
e
f
g
h
i
j
k
l
m
Figura 21: 4-allil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (
+
)-32a e (
+
)-32b.
No espectro de
1
H-RMN de (
+
)-32a e (
+
)-32b pudemos observar o
desaparecimento dos hidrognios hidroxlicos dos diis (
+
)-16a e (
+
)-16b entre 2.00 e
3.50 ppm e uma sobreposio dos hidrognios carbinlicos d e f que, neste espectro
apareceram em uma regio mais desprotegida quando comparados aos mesmos sinais
do espectro dos diis (
+
)-16a e (
+
)-16b. Isso porque o grupo carbonato exerce um efeito
retirador de eltrons que aparentemente se propaga ao longo das ligaes e
afetando os hidrognios H
d
e H
f
prximos ao grupo protetor -OCOO. Os demais sinais
(allico, vinlicos, aromticos etc.) apareceram com valore de multiplicidades e
integraes coerentes. Contudo a sobreposio de sinais foi muito grande devido a
presena de dois diasteroismeros na amostra analisada.
No espectro de
13
C-RMN observamos duplicao de sinais (contabilizados em
26). Na regio tpica de C
sp
2
(entre 100 e 150 ppm) encontramos quatorze sinais, cada
41
sete provenientes de um ismero, incluindo os carbonos dos carbonatos . Carbonos de
hibridizao sp
2
ligados a um heterotomo como o oxignio (como o caso de
carbonilas de aldedos e cetonas) tendem a sofrer mais os efeitos de anisotropia
magntica e os efeitos indutivos retiradores de eltrons perdendo sua blindagem natural
por parte desses e aparecendo em regies de campo mais baixo (>150 ppm).
Entretanto, o efeito de ressonncia do grupo carbonato to acentuado que diminui
densidade de carga negativa ( +) sobre o carbono carbonlico favorecendo uma maior
blindagem deste carbono que acaba por sentir um pouco menos o efeito do campo
magntico externo. Essa uma possvel explicao para o aparecimento dos sinais
referentes aos carbonos dos carbonatos em uma regio atpica para maioria das
carbonilas. Entre 70 e 80 ppm pudemos observar oito sinais, tpicos de carbonos de
hibridizao sp
3
ligados a um heterotomo (C
b
, C
c
, C
d
e C
f
). Os sinais dos carbonos C
e
e C
g
apareceram abaixo de 40 ppm.
3.10. Preparao do {6-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1,3-dioxan-4-il} acetaldedo (
+
)-(35)
Em uma primeira tentativa de obter-se o aldedo (
+
)-35, realizamos a reao
entre o alceno (
+
)-32 com OsO
4
(1 mol %) e NaIO
4
(4 equiv.) na presena de 2,6-lutidina
em 1,4-dioxana / H
2
O 3:1.
BnO
O O
O
BnO
O O
O
O
H
(+)-32a (+)-35a
a
a) OsO
4
(1 mol %), NaIO
4
(4 equiv.), 2,6-lutidina, 1,4-dioxana / H
2
O 3:1
BnO
O O
O
(+)-32b
BnO
O O
O
O
H
+
+
(+)-35b
Esquema 29: Obteno do aldedo (
+
)-35 sob as condies de Jin
44
.
Segundo Jin
44
, o uso de 2,6-lutidina promove uma melhoria do mtodo de
Lemieux-Johnson
36
devido a neutralizao do meio reacional que contm pequenas
quantidades de cido idico
Aps purificao do material bruto da reao por cromatografia em coluna de
slica gel, isolou-se um composto cuja caracterizao por RMN forneceu resultados
42
inesperados. No espectro de
1
H-RMN deste composto (
+
)-35 encontraram-se sinais
caractersticos de hidrognios benzlicos e aromticos alm de muitos sinais de
impurezas. Pudemos observar tambm um dubleto na regio tpica de hidrognios
CHO. Esta multiplicidade nos intrigou muito pois espervamos observar um tripleto (em
funo do acoplamento entre os hidrognios CHO e CH
2
CHO) ou at mesmo um
singleto largo caso a constante de acoplamento com grupo metilnico fosse de
pequena magnitude. Alm disso observamos dois multipletos entre 6,00 e 7,00 ppm
com integraes imprecisas. Os sinais tpicos de hidrognios vinlicos na regio entre
5,00 e 6,00 ppm haviam desaparecido. O espectro de IV do composto isolado
apresentava uma intensa banda em 1335 cm
1
(tpica de estiramento O-H) e outra em
1687 cm
-1
, ou seja, com uma freqncia de estiramento de C=O menor do que
espervamos para aldedos (~ 1725 cm
-1
). A banda caracterstica do grupo carbonato
(1743 cm
-
1) tambm havia desaparecido. Aps uma anlise detalhada dos espectros
conclumos ter obtido o aldedo ,-insaturado 6-benziloxi-5-hidroxi-hex-2-enal 36.
A medida que so formados, os aldedo (
+
)-35a e (
+
)-35b vo sendo consumidos
em uma reao paralela segundo mecanismo descrito no esquema abaixo.
BnO
O O
O
BnO
O O
O
O
O
H
H
BnO
O O
O
O
H
OH
H H
BnO
O O
H
+ H
2
O
(+)-35
(+)-36
+ CO
2
(g)
I)
II)
BnO
O O
H
+ H
2
O III)
BnO
OH O
H
+ HO
Esquema 30: Mecanismo para obteno do aldedo , , , ,-insaturado (
+
)-36.

Os hidrognios a carbonila, que so de natureza cida, podem ser abstrados
por uma espcie bsica presente no meio reacional para promover a eliminao de CO
2
numa reao favorecida termodinamicamente.
43
Isso explica a ausncia da banda de estiramento da ligao C=O do carbonato
em 1743 cm
-1
e o aparecimento da banda em 1687 cm
-1
no espectro de IV do composto
(
+
)-36 pois esta banda tpica de estiramento C=O de aldedos ,-insaturados. A
ligao C=O nesses aldedos mais fraca que o normal em funo do fenmeno de
ressonncia que de certa forma enfraquece a ligao C=O (figura 22). A banda
referente ao estiramento O-H encontrada no espectro tambm pode ser justificada com
base na estrutura molecular do composto (
+
)-36.

3.11. Preparao do anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) hept-6-eno,
anti-(37).
Decidimos prosseguir a sntese utilizando-se o ismero anti-16 pois possuamos
uma maior quantidade pura deste composto em detrimento de sin-16, lembrando que
os dois centros estereognicos em questo (C7 e C9 figura 4) so desconhecidos na
molcula alvo Criptomoscatona D2, tornando a priori indiferente a natureza do
diastereoismero com o qual trabalhamos.
O novo grupo protetor escolhido para o diol anti-16 foi o TBS. Apesar de ser
extremamente volumoso e poder dificultar a etapa de alilao o TBS aparentemente o
grupo mais resistente s nossas futuras condies de reaes. No podemos deixar de
enfatizar que as hidroxilas do diol (
+
)-16 devem estar protegidas at o ltimo momento,
sendo sua desproteo o desfecho da sntese. O problema de impedimento estreo da
prxima reao de alilao talvez no fosse um empeclho to grande neste momento
uma vez que utilizaramos mtodos equimolares de alilao. Anteriormente utilizvamos
condies catalticas de alilao, onde o fator estreo era muito significativo devido
presenca de catalisadores metlicos complexados ao binaftol, volumoso por natureza.
Embora inicialmente avessos utilizao de TBS como grupo de proteo na verso
cataltica, no poderamos deixar de realizar uma reao teste para averiguar o seu
potencial como grupo protetor neste caso.
O composto anti-37 foi preparado a partir da reao entre diol anti-16 e TBSOTf
(2,5 equiv.) na presena de 2,6lutidina em CH
2
Cl
2
a OC. Aps purificao do material
44
bruto de reao por cromatografia em coluna de slica flash o produto anti-37 foi isolado
em 88 % de rendimento.
BnO
OH OH
BnO
TBSO OTBS
anti-16
anti-37
a
a) TBSOTf (2,5 equiv.), 2,6-lutidina, CH
2
Cl
2
, 0 C, 12 h, 88%
* *
*
*
Esquema 31: Obteno do composto anti-37 a partir da reao do diol anti-16 com
TBSOTf.
O composto anti-37 foi caracterizado por tcnicas espectroscpicas de
Ressonncia Magntica Nuclear e Infravermelho.
No espectro de IV de anti-37 observou-se um aumento na intensidade das
bandas referentes aos estiramentos de ligaes C-H, em funo da presena das
tercbutilas e das metilas provenientes dos grupos TBS. Houve tambm o
desaparecimento da banda tpica de hidroxilas em torno de 1500 cm
-1
.
No espectro de
1
H-RMN pudemos observar os sinais tpicos de hidrognios
aromticos, vinlicos e benzlicos com integraes, multiplicidades e valores de
coerentes. Os sinais dos hidrognios metlicos caractersticos do grupo TBS
apareceram em uma regio de campo alto como esperado (entre 0 e 1,00 ppm).
No espectro de
13
C-RMN observou-se os sinais acima de 100 ppm tpicos de
carbonos de hibridizao sp
2
e entre 60 e 80 ppm foram observados os sinais
referentes aos carbonos carbinlicos. Em -4, 18 e 26 ppm foram observados os
carbonos tpicos de TBS.
3.12. Preparao do ismero anti--benzilxi-3,5-bis-(terc-butildimetilsililoxi)
hexanal, anti-(38).

Aps a reao de proteo das hidroxilas do diol anti-16, promovemos a terceira
reao de clivagem oxidativa prevista na rora sinttica.
45
BnO
OP OP
anti-37
BnO
OP OP
H
anti-38
O
a
a) OsO
4
, NaIO
4
, Dioxana / H
2
O 3:1, 2,6-Lutidina, 5h, 97 %
P=TBS
P=TBS
* * * *
Esquema 32: Preparao do aldedo anti-38.
O alceno anti-37 sofreu a reao de clivagem oxidativa pelo tratamento com
tetrxido de smio e periodato de sdio em dioxana/H
2
O 3:1 na presena de 2,6-lutidina
como base, segundo metodologia de Jin
44
. O aldedo anti-38, aps purificao por
cromatografia em coluna, foi isolado em 97 % de rendimento.
A caracterizao do aldedo anti-38 foi feita mediante anlise de espectros de
infravermelho,
1
H-RMN e
13
C-RMN. No espectro de IV pudemos observar uma intensa
banda em 1732 cm
-1
referente a freqncia de estiramento de ligao C=O de aldedos.
No espectro de
1
H-RMN encontrou-se sinais tpicos do hidrognio do grupo CHO em
9,79 ppm integrando para 1H. Embora a resoluo deste sinal no esteja muito boa,
observa-se uma espcie de duplo dubleto para este hidrognio em funo de seu
acoplamento com os dois hidrognios vizinhos a carbonila. No foram observados
sinais de hidrognios vinlicos entre 5,00 e 6,00 ppm. No espectro de
13
C-RMN deste
composto observou-se um sinal de baixa intensidade em 202,02 ppm referente ao
carbono no aldedo de hibrizao sp
2
.
3.13. Preparao do anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) non-8-en-6-ol,
2,4-anti-(15).
BnO
PO OP
2,4-anti-(+)-15
BnO
PO OP
H
anti-38
O OH
a
a) BF
3
.Et
2
O, -42C, CH
2
Cl
2
, 23, 30 min., 94% 2.1:1 d.e.
* *
* *
P=TBS
P=TBS
Esquema 33: Preparao do lcool 2,4-anti-(
+
)-15.
O aldedo anti-38, aps ativao por parte do cido de Lewis BF
3.
Et
2
O em
diclorometano a -42 C, sofre uma reao de alilao na presena de aliltri-n-
46
butilestanho (23) fornecendo o lcool 2,4-anti-(
+
)-15 em 94% de rendimento,
apresentando uma mistura diastereoisomrica de 2,1:1.
No espectro de IV de 2,4-anti-(
+
)-15 observou-se a banda larga da hidroxila em
3490 cm
-1
. No espectro de
1
H-RMN observamos dois multipletos integrando
respectivamente para 1 e 2 hidrognios entre 5,00 e 6,00 ppm, tpicos de hidrognios
vinlicos. No espectro de
13
C-RMN encontramos sinais de carbonos sp
2
acima de 100
ppm e sinais de carbonos carbinlicos entre 60 e 70 ppm que em sua maioria
apresentaram-se duplicados em razo da presena de dois diastereoismeros na
amostra analisada. Atravs das intensidades dos sinais duplicados no espectro de
13
C-
RMN pode-se estimar a razo diastereoisomrica da reao (2,1:1). Neste momento
no foi possvel separar os ismeros formados por mtodos cromatogrficos pois
trabalhvamos com quantidade muito pequenas de material.
Outras metodologias de alilao foram testadas nesta etapa, dentre elas, a de
Grignard que forneceu o produto desejado em 25% de rendimento e a de Paquette
7
que
utiliza ndio metlico e brometo de alila em THF/H
2
O 1:1 e que havia fornecido bons
rendimentos na ocasio em que testvamos a segunda alilao prevista na sntese de
um dos ismeros da Criptomoscatona D2. Atravs do mtodo de Paquette
7
obteve-se o
lcool 2,4-anti-(
+
)-15 em 63 % de rendimento mas a razo distereoismerica alcanada
foi de 1:1.
Dado aos inmeros testes realizados com a srie de compostos anti, no
possuamos material suficiente para conduo do estudo de mettese seguinte neste
ponto do trabalho, ficando a otimizao desta etapa para o momento em que
trabalhssemos com a srie sin.
3.14. Preparao do [1-benziloxi-2,4-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-8-en-6-il]
acrilato, 2,4-anti-(
+
)-(39)
A mistura de lcoois diastereoisomricos 2,4-anti-(
+
)-15 sofreu uma reao de
esterificao na presena de cloreto de acrilola em CH
2
Cl
2
e Et
3
N a 0C fornecendo a
mistura de acrilatos 2,4-anti-(
+
)-39 em rendimento quantitavo aps 1h de reao.
47
BnO
PO OP
2,4-anti-(+)-15
OH
BnO
PO OP
2',4'-anti-(+)-39
O
O
a
a) Et
3
N, 0C, CH
2
Cl
2
, cloreto de acrilola, 1h, 75%.
P=TBS P=TBS
* *
* *
Esquema 34: Preparao do ster 2,4-anti-(
+
)-39.
No espectro de IV do composto 2,4-anti-(
+
)-39 observamos uma absoro em
1726 cm
-1
tpica de estiramento C=O de steres ,-insaturados bem como o
desaparecimento da banda larga tpica de hidroxila acima de 3500 cm
-1
. No espectro de
1
H-RMN foram observados cinco multipletos entre 5,00 e 7,00 ppm referentes aos seis
hidrognios olefnicos da molcula 2,4-anti-(
+
)-39. No espectro de
13
C-RMN pudemos
verificar novamente a duplicao de sinais devido a presena de dois diasteroismeros
na amostra analisada, contudo os sinais encontram-se em regies caractersticas para
os grupos funcionais COOR. Muitos sinais encontravam-se sobrepostos devido
mistura de diasteroismeros presente na amostra analisada.
At este momento prosseguimos a sntese com materiais contendo misturas
diasteroisomricas para que pudssemos apenas mapear a rota sinttica.
3.15. Estudos sintticos com a srie sin
Todos os estudos sintticos foram executados com os compostos da srie sin a
partir do diol sin-16. As condies reacionais utilizadas para a srie sin foram as
mesmas da srie anti.
48
BnO
OH OH
BnO
OP OP
P=TBS
BnO
OP OP
H
O
P=TBS
BnO
OP OP OH
* *
* *
* *
* *
P=TBS
BnO
OP OP O
* *
O
P=TBS
a
b
c
d
a) TBSOTf (2,5 equiv.), 2,6-lutidina, CH
2
Cl
2
, 0 C, 18 h, 86%, b) OsO
4
, NaIO
4
, dioxana/H
2
O
3:1, 2,6-lutidina, 5h, 95 %,c) BF
3
.Et
2
O, -42C, CH
2
Cl
2
, 23, 1,5 h, 81% 2:1 r.d. d) Et
3
N, 0C, CH
2
Cl
2
,
cloreto de acrilola, 1h, 73%.
sin-16
sin-37
sin-38
2,4-sin-(+)-15
2',4'-sin-(+)-39
Esquema 35: Etapas para sntese do acrilato 2,4-sin-54 a partir do diol sin-16.
Um vez preparado o acrilato 2,4-sin-(
+
)-39 prosseguiu-se os estudos de
mettese de olefinas para o fechamento do anel da lactona.
3.16. Preparao do 2,4-sin-6- [5-(benziloxi)-2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi) pentil]
-5,6-dihidropira-2-ona, 2,4-sin-(
+
)-14.
BnO
PO OP
2,4-sin-(+)-39
O
O
BnO
PO OP
2',4'-sin-(+)-14
O
O
a
a) Catalisador de Grubbs, CH
2
Cl
2
, 2,5h, 83%
P=TBS
P=TBS
* *
* *
Esquema 36 Reao para preparao da lactona 2,4-sin-(
+
)-14.
O composto 2,4-sin-(
+
)-39 foi submetido a uma reao de mettese de olefinas
intramolecular na presena do catalisador de Grubbs de 1 gerao em CH
2
Cl
2
sob
refluxo. O produto 2,4-sin-(
+
)-14 foi obtido em 83% de rendimento aps purificao do
material bruto de reao por cromatografia em coluna.
O ciclo cataltico da reao encontra-se descrito no esquema 37:
49
Ru
( )
n
( )
n
( )
n
Ru
Cl
Cl
P
P
H
Ph
Ru
Cl
Cl
P
CH
2
+
Ru
P
P= PCy
3
Cl
Cl
( )
n
H
H
( )
n
Cl
P
Cl
Ru
P
Cl
Cl
H
Ph
Ru
( )
n
Cl
P
Cl
H
( )
n
-P
CH
2
=CH
2
Esquema 37: Ciclo cataltico de RCM (Ring Closing Metathesis)
49
.
No primeiro ciclo, o catalisador de Grubbs de primeira gerao libera o resduo
de estireno do catalisador ao invs de etileno. Somente a partir do segundo ciclo que
o H
2
C=CH
2
comea a ser liberado. por isso que o catalisador no pode ser
recuperado ao final da reao. Uma vez formado o ciclo de quatro membros, pode
ocorrer um rearranjo eletrnico que promove migrao de duplas ligaes. A fim de se
evitar mettese cruzada (CM_Cross Metathesis) utiliza-se condies reacionais
diludas.
No espectro de
1
H-RMN do composto obtido observamos dois multipletos
integrando para um hidrognio entre 6,00 e 7,00 ppm referentes aos hidrognios
olefcos da lactona ,insaturada 2,4-sin-(
+
)-14. Vale observar que os sinais de
hidrognios de duplas ligaes pobres em eltrons aparecem em uma regio mais
desprotegida do espectro do que as duplas ligaes dos lcoois homoallicos com os
quais trabalhamos at ento, que aparecem em uma regio de campo mais alto, entre

49
Frederico, D.; Brocksom, U. e Brocksom, T.J. Qumica Nova, 2005, 28, 692.
50
5,00 e 6,00 ppm. Essa deficincia eletrnica da dupla ligao se d devido sua
conjugao com a carbonila da lactona, que reduz a sua densidade eletrnica pelo
efeito de ressonncia. No espectro de
13
C-RMN, observamos novamente duplicao de
sinais dada mistura diasteroisomrica de nossa amostra. No espectro de IV
observamos a banda de estiramento C=O da lactona ,-insaturada em 1727 cm
-1
.
Ao avaliarmos o eluente utilizado para purificao da lactona 2,4-sin-(
+
)-14,
verificamos que a mistura hexano/EtOAc 9:1 tambm proporciona uma boa separao
dos seus diasteroismeros, segundo anlises por CCD. A separao dos mesmos
poderia ser alcaada caso possussemos uma maior quantidade de material.
4. Concluso
Realizamos 10 das 14 etapas da sntese racmica da Criptomoscatona D2 (13).
A primeira reao de alilao foi feita atravs da metodologia cataltica e assimtrica
desenvolvida por Keck
9
e colaboradores em 75 % de rendimento e com um excesso
enantiomrico maior que 95%. O excesso enantiomrico foi determinado atravs da
anlise dos espectros de
19
F-RMN dos steres de Mosher derivados dos lcoois
homoallicos (S)-17 e (
+
)-17. A segunda reao de alilao foi alcanada atravs da
utilizao das metodologias de Paquette
7
e Loh
6
em respectivamente 97 e 92 % de
rendimento para duas etapas. Em ambos os casos observou-se a formao dos dois
possveis ismeros sin-16 e anti-16 em uma proporo de 1:1 segundo anlises de
13
C-RMN dos dois compostos. A terceira reao de alilao foi feita em 94% de
rendimento e 2,1:1 r.d. para srie anti e 81 % de rendimento e 2:1 r.d. para srie sin,
utilizando-se BF
3
.Et
2
O e aliltri-n-butilestanho (23) em CH
2
Cl
2
a -42C.
A reao de mettese de olefinas realizada com o acrilato 2,4-sin-(
+
)-39 foi
efetuada em excelente rendimento. Embora no tenha sido possvel separar os
ismeros 2,4-sin-(
+
)-39 formados aps a terceira reao de alilao devido a pequena
quantidade de material disponvel neste ponto da sntese sabe-se, atravs de anlises
cromatogrficas por CCD, de que possvel separar os ismeros utilizando-se uma
mistura de Hexano/EtOAc 9:1.
Atravs deste trabalho pde-se mapear grande parte da sntese racmica
proposta para a Criptomoscatona D2 (13).
51
5. Parte Experimental
5.1. Instrumentao
Todas as reaes envolvendo reagentes sensveis a umidade foram realizadas
sob atmosfera de argnio em um sistema previamente flambado. Todos os solventes
utilizados foram previamente secos.
As slicas utilizadas nas colunas cromatogrficas eram da ACROS (0.0350.070
mm e 0.0600200 mm). A alumina bsica utilizada para o tratamento de alguns
solventes eram da ACROS (50 200 microns).
Os espectros de
1
H-RMN e
13
C-RMN foram obtidos em aparelhos Varian Gemini
300 e Inova 500. O padro interno utilizado foi tetrametilsilano. Os solventes utilizados
foram clorofrmio ou benzeno deuterado. Os deslocamentos qumicos () foram
expressos em ppm e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As abreviaes
utilizadas tm os seguintes significados: s (singleto), d (dubleto), t(tripleto), q (quarteto),
qt (quinteto) dd(duplo dubleto), dt (duplo tripleto), dq (duplo quarteto), ddd (duplo duplo
dubleto), ddt (duplo duplo tripleto), m(multipleto), sl (singleto largo). Os sobrescritos nas
constantes de acoplamento (
1
J,
2
J,
3
J,
4
J) tratam-se das constantes a respectivamente
uma, duas, trs e quatro ligaes.
Os espectros de Infravermelho foram obtidos em aparelhos Nicolet Impact 410
(FTIR), utilizando-se cela de NaCl para filme.
As anlises cromatogrficas gasosas foram realizadas em um cromatgrafo
Hewlett Packard 5890 usando uma coluna semi-capilar HP-5 (5 % PhMe silicone, 30 m
x 0,53 mm x 1,3 L). As condies de forno para anlises cromatogrficas em fase
gasosa foram de 100C (1 min), 10C min
-1
, 250 C (20 min) e os volumes de amostra
injetados eram de aproximadamente 0,5 L.
Os valores de rotao ptica foram obtidos em um polarmetro Polamat A (Carl
Zeiss/Jena).
52
5.2. Procedimentos Experimentais
5.2.1 Preparao de 1-benziloxiprop-2-eno, (18).
O
a
b c
d
e
e'
H
H
uma soluo de NaH (510 mg; 21,3 mmol) em 17 ml de DMF a 0C, adicionou-
se, gota a gota, o lcool benzlico (20) (1,00 mL; 9,70 mmoL). Aps verificao do total
desprendimento de H
2
atravs do borbulhardor adicionou-se soluo KI (423 mg; 2.50
mmol) e brometo de alila (21) (1.00mL; 11,5 mmol) previamente destilado. A reao foi
mantida sob agitao por cerca de 18 h e ento diluda em CH
2
Cl
2
(25 mL) e lavada
com gua destilada (25mL). A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 25 mL) e a fase
orgnica com gua at remoo de boa parte do DMF. Os extratos orgnicos foram
secos sob MgSO
4
e concentrados vcuo. O produto bruto de reao foi purificado por
cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se hexano/CH
2
Cl
2
1:1 como eluente.
Produto final 18: 1,32 g; 8,90 mmol
Rendimento: 92 %
IV (filme): 3066, 3032, 2854, 1647, 1454, 1358, 1092, 922, 743 cm
-1
1
3
): 7,34 7,22 (m, 5H, H
a
); 5,88 6,01 (m, 1H, H
d
); 5,30 (dq,
2
J 1,5Hz,
3
J 17,2Hz, 1H, H
e
); 5,21 (dq,
2
J 1,5Hz,
3
J 15,6Hz, 1H, H
e
); 4,52 (s, 2H, H
b
);
4,02 ( dt,
4
J1,5Hz,
3
J 5,5Hz, 2H, H
c
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 138,1; 134,6; 128,2; 127,6; 127,4; 117,0; 72,1; 71,1.
Rf: 0,51 (hexano/CH
2
Cl
2
1:1)
CG/Tr (min): 2,750 (100C por 1 min, 10C min
-1
, 250 C por 20 min)
53
5.2.2. Preparao de 2-benziloxiacetaldedo, (19).
O
H
O
a b c
d
A uma soluo de 1-benziloxiporp-2-eno (18) (1,02 g; 6,87 mmol) em 12 mL de
gua e 12 mL de ter etlico foi adicionado 0.5 mL de uma soluo de tetrxido 67
mg.mL
-1
de smio em gua destilada (330 mg; 0,13 mmol). Adicionou-se em seguida e
lentamente NaIO
4
(3,18 g; 14,9 mmol) previamente macerado com o auxlio de um
almofariz e de um pistilo. A mistura reacional foi mantida sob agitao por cerca de 4 h
e ento diluda em CH
2
Cl
2
(30mL) e gua destilada (20 mL). A fase aquosa foi extrada
com CH
2
Cl
2
(3 x 30 mL). Os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob MgSO
4
e
concentrados vcuo. O produto bruto de reao foi purificado por cromatografia em
coluna de slica gel utilizando-se CH
2
Cl
2
como eluente.
Produto final 19: 678 mg; 4,51 mmol
Rendimento: 67 %
IV (filme): 3032; 2920; 2862; 2711; 1736; 1462; 1377; 1120; 759 cm
-1
1
3
): 9,69 (s,1H, H
d
); 7,32 (m, 5H, H
a
); 4,61 (s, 2H, H
b
); 4,08 (s,
2H, H
c
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 200,0; 136,6; 128,4; 128,0; 127,8; 75,2; 73,5.
Rf: 0,31 (CH
2
Cl
2
)
-1
, 250 C por 20 min)
5.2.3. Preparao de 1-benziloxi-pent-4-en-2-ol, (17).
5.2.3.1. Verso Racmica: Preparao de (
+
)-(17)
O
OH
a b c
d
e
f
g
h
h'
H
H
Preparou-se uma soluo de 2-benziloxietanal (19) (256 mg; 1,70 mmol) em 20
mL de CH
2
Cl
2
anidro a 78 C. adicionou-se a essa soluo TiCl
4
(0,19 mL; 1,73 mmol)
e, aps 10 min, aliltrimetilsilano (22) (0,32 mL; 2,05 mmol). A reao foi mantida sob
54
agitao por 40 min e aps este perodo adicionou-se mistura 17 mL de H
2
O
destilada,17 mL de CH
2
Cl
2
e 10 mL de uma soluo saturada de NaHCO
3
. A fase
aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 20 mL). Os extratos orgnicos foram reunidos,
secos sob MgSO
4
cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se a hexano/EtOAc 8:2 como eluente.
Produto Final (
+
)-(17): 254 mg; 1,32 mmol
Rendimento: 77 %
5.2.3.2. Verso assimtrica: Preparao de (S)-(17)
O
OH
a b c
d
e
f
g
h
h'
H
H
A um balo previamente flambado e sob atmosfera de argnio adicionou-se (S)-
BINOL (54 mg ; 0,2 mmol) e 1,9 mL de CH
2
Cl
2
seco. Aps a dissoluo do catalisador
adicionou-se soluo 760 mg de peneira molecular 4 ativada em forno a 250 C por
24 h e armazenada em estufa. Adicionou-se mistura reacional Ti (O
i
Pr)
4
(56 L; 0,2
mmol) e mais 0,2 mL de CH
2
Cl
2
. aps 1 h sob refluxo a reao foi levada a ta e neste
ponto adicionou-se o 2-benziloxiacetaldedo (19) (294 mg; 1,96 mmol) com o auxlio de
uma seringa, a qual foi posteriormente lavada com CH
2
Cl
2
( 2 x 0.3 mL). Cinco minutos
aps a adio do aldedo, a reao foi resfriada a cerca 78 C. Adicionou-se ento o
aliltri-n-butilestanho (23) (0,74 mL; 2,35 mmol) e reao foi transferida para um freezer
aonde ficou, a -20C por 1 semana. Aps este perodo a reao foi finalizada
adicionando-se a ela uma soluo saturada de NaHCO
3
e mais 5 mL de CH
2
Cl
2
. Duas
horas depois a mistura foi filtrada vcuo sob celite em um funil de placa sinterizada. A
fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
secos sob MgSO
4
cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se a princpio hexano como solvente a
fim de que fosse removido todo o resduo de estanho da reao e em seguida
hexano/EtOAc 4:1.
Produto Final (S)-17: 283 mg; 1,47 mmol
Rendimento: 75 %, > 95 % e.e.
55
IV (filme): 3444; 3072; 3038; 2908; 2862; 1643; 1450; 1365; 1207; 1107; 914; 741; 698
cm
-1
[ ]
D
: - 2,18 (c 2.59, CHCl
3
)
1
3
): 7,39 7,24 (m, 5H, H
a
); 5,80 5,74 (m, 1H, H
g
); 5,14
5,05 (m, 2H, H
h
); 4,54 (s, 2H, H
b
); 3,90 3,83 (m, 1H, H
d
); 3,52 3,33 (m, 2H, H
c
); 2,55
(s, 1H, H
e
); 2,26 (tt,
4
J 1.1Hz,
3
J 1.1Hz, H
f
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 137.7; 134.0; 128.2; 127.5; 117.4; 73.8; 73.3; 69.6; 37.9.
Rf: 0,33 (hexano/EtOAc 4:1)
-1
, 250 C por 20 min)
5.2.4. Preparao de (2S*,2R)- 2- fenil-2-trifluorometil-2-metoxi etanoato de (1-
benziloxi)-pent-enila-2, (2S*,2R)-(25).
O
O
O
CF
3
OMe Ph
a
b
c
d f
g
h
e
H
a
H
g
A um balo previamente flambado e sob atmosfera de argnio adicionou-se o
lcool (S)-(17) (20 mg; 0.1 mmol), 0.3 mL de CH
2
Cl
2
seco, DCC (20 mg; 0.092 mmol),
DMAP (ponta de esptula) e o (R)-MTPA (30 mg; 0.1 mmol). A reo foi mantida sob
agitao por cerca de 18h, diluda em CH
2
Cl
2
(2 mL) e tratada com 1mL de uma
soluo saturada de NaHCO
3
. A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 3 mL). Os
extratos orgnicos foram reunidos, secos sob MgSO
4
e concentrados vcuo. O
produto bruto de reao foi purificado por cromatografia em coluna de slica gel
utilizando-se a princpio hexano como solvente a fim de que fosse removido todo o
resduo de estanho da reao e em seguida hexano/EtOAc 19:1.
Produto Final (2S,2R)-(25): 20 mg; 0.049 mmol
Rendimento: 55 %
IV (filme): 2984; 2934; 2861; 1742; 1450; 1374; 1243; 1048; 919; 837; 735 cm
-1
56
1
3
): 7,56 7,22 (m, 10H, H
a
); 5,81 5,73 (m, 1H, H
f
); 5,43
5,38 (m, 1H, H
g
); 5,16 5,11 (m,1H,H
g
); 4,46 (d,
2
J 11,9 Hz,1H, H
b
); 4,41 (d,
2
J 11,9
Hz, 1H, H
b
); 3,55 3,53 (m, 5H, H
c
e H
h
); 2,51 2,42 (m,2H,H
e
).
19
F (470 Hz, C
6
D
6
): :: : -72,1; -72,3.
Rf: 0,21 (hexano/EtOAc 9.5:0.5)
CG/Tr (min): 15.1 (100C por 1 min, 10C min
-1
, 250 C por 20 min)
5.2.5. Preparao 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxi-pent-4-eno, (26).
O
O O
O
a b c
d
e
f
g
h
i
j
k
H H
h'
A um balo contendo o lcool (
+
)-(17) (49 mg; 0.3 mmol) em 0.4 mL de CH
2
Cl
2
seco e DIPEA (50 L; 0.3 mmol) a 0C adicionou-se MEMCl (30 L; 0.3 mmol). Aps
cerca de 18 h a mistura foi diluda em CH
2
Cl
2
(2 mL) e tratada com uma soluo de
NaHCO
3
10% (2 mL). A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 5 mL). Os extratos
orgnicos foram reunidos, secos sob MgSO
4
e concentrados vcuo. O produto bruto
de reao foi purificado por cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se a
hexano/EtOAc 8:2 como eluente.
Produto Final (
+
)-26: 42 mg; 0.15 mmol
Rendimento: 58 %
IV (filme): 2922; 2879; 1453; 1365; 1201; 1177; 1111; 1039; 916; 850; 737; 698 cm
_1
1
3
): 7,36 7,23 (m, 5H, H
a
); 5,80 (ddt,
3
J 7,0 Hz, 10,0 Hz, 24,2
Hz, 1H, H
f
); 5,11 5,02 (m, 2H, H
g
); 4,82 (d,
2
J 15,7 Hz, 1H, H
h
); 4,79 (d,
2
J 15,7 Hz,
1H, H
h
); 4,57 4,49 (m, 2H, H
b
); 3,90 3,83 (m, 1H, H
d
); 3,73 3,60 (m, 2H, H
c
); 3,52
3,40 (m, 4H, H
i
e H
j
); 3,37 (s, 3H, H
k
); 2,41 2,30 (m,2H,H
e
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 138.1; 134.3; 128.2; 127.4; 127.4; 117.2; 94.7; 75.5; 73.2;
72.1; 71.7; 66.9; 59.0; 36.5.
CG/Tr (min): 11.8 (100C por 1 min, 10C min
-1
, 250 C por 20 min)
57
5.2.6. Preparao d o 4-O-benzil-3-O-metoxietoximetil-3,4-dihidroxi-butanal, (27).
O CHO
O O
O
a
b
c
d
f
g
h
i
j
e
b'
g'
H H
H H
A um balo contendo o alceno 26 (70 mg; 0.3 mmol), 0.5 mL de Et
2
O e 0.5 mL de
gua destilada adicionou-se 20 mL de uma soluo de OsO
4
67 mg mL
-1
(1.7 mg; 0.01
mmol) em gua. Em cerca de 3 min a reao passou de incolor a preta. Adicionou-se
NaIO
4
(118 mg; 0.55 mmol) macerado com o auxlio de um almofariz e de um pistilo.
Lentamente a reao foi clareando at adquirir uma tonalidade branca. Aps 5h sob
intensa agitao a mistura foi diluda em CH
2
Cl
2
(3 mL) e gua destilada (1 mL). A fase
2
Cl
2
secos sob MgSO
4
cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se a hexano/EtOAc 1:1 como eluente.
Produto Final (
+
)-27: 52,0 mg; 0.18 mmol
Rendimento: 74 %
IV (filme): 3089; 3060; 3027; 2929; 2885; 2815; 2733; 1723; 1454; 1366; 1244; 1200;
1098; 1036; 849; 740; 700 cm
_1
1
3
): 9,78 (t,
3
J 1,8 Hz, 1H, H
f
); 7,37 7,28 (m, 5H, H
a
); 4,82
(d,
2
J 14,6 Hz, 1H, H
g
ou H
g
); 4,80 (d,
2
J 14,6 Hz, 1H, H
g
ou H
g
); 4,55 (d,
2
J 14,3 Hz,
1H, H
b
ou H
b
); 4,51 (d,
2
J 14,3 Hz, 1H, H
b
ou H
b
); 4,32 (qt,
3
J 5,8 Hz,1H, H
d
); 3,73
3,66 (m, 2H, H
c
); 3,62 3,37 (m, 4H, H
h
e H
i
); 3,37 (s, 3H, H
j
); 2,73 2,70 (m, 2H, H
e
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 200,4; 137,7; 128,3; 127,6; 127,5; 95,1; 73,4; 71,8; 71,7;
67,2; 59,0; 46,6.
58
5.2.7. Preparao de (
+
)-1-benziloxi-hep-6-en-2,4-diol, (
+
)-(16).
5.2.7.1. BF
3
.Et
2
O e alil-tri-n-butilestanho
O
OH OH
a b
c
d
c'
e
f
g
h
i
H H
j
k
A um balo contendo a olefina (
+
)-17 (99 mg; 0.5 mmol), 5.5 mL de Et
2
O e 5.5
mL H
2
O, 3 mL de uma soluo de OsO
4
67mg mL
-1
em gua destilada (17.3 mg; 0.07
mmol). Aps 5 min a mistura reacional adquiriu uma colorao marron e, neste ponto
adicionou-se pouco a pouco NaIO
4
(385 mg; 1.80 mmol) macerado com o auxlio de
uma almofariz e de um pistilo. Aps 5 h a soluo foi diluda em 10 mL de CHCl
3
e 5 mL
de gua destilada. A fase aquosa foi extrada com CHCl
3
orgnicos foram reunidos, secos sob MaSO
4
e concentrados rapidamente a vcuo. O
aldedo bruto 30 da reao foi imediatamente utilizado na reao de alilao seguinte.
A um balo contendo uma soluo de 30 (~ 0.45 mmol) em CH
2
Cl
2
(5 mL) a 42
C adiconou-se BF
3
.Et
2
O (60 L; 0.50 mmol) e, aps 5 min, alil-tri-n-butilestanho (23)
(0.3 mL, 0.90 mmol). Aps 3h, adicionou-se uma soluo de NaOH 1M (10 mL)
reao a qual foi mantida sob agitao rigorosa por 1h. A fase aquosa foi extrada com
EtOAc (4 x 8 mL) e os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob MaSO
4
e
concentrados a vcuo. O produto bruto de reao foi purificado por cromatografia em
coluna de slica flash utilizando-se CH
2
Cl
2
/MeOH 9:1 como eluente.
Produto Final (
+
)-16: 33 mg; 0.14 mmol
Rendimento: 31 %
5.2.7.2. ndio Metlico
A um balo contedo o alceno (
+
)-1-benziloxi-pent-4-en-2-ol (
+
)-(17) (266 mG; 1,38
mmol) adicionou-se 16 mL de Et
2
O e 16 mL de gua. A essa mistura adicionou-se 0,81
mL de uma soluo de OsO
4
62 mg mL
-1
em gua (50 mg; 0,2 mmol). Aps 15 min, a
soluo inicialmente incolor adquiriu uma cor escura. Neste ponto adicionou-se pouco a
pouco NaIO
4
(1,112 g; 5,200 mmol) previamente macerado com o auxlio de um
almofariz e um pistilo. Cerca de 5h depois a mistura reacional havia adquirido uma
59
colorao amarelo-esbranquiada e o consumo total do alceno (
+
)-(17) havia sido
averiguado atravs de anlise por CCD. A mistura reacional foi ento diluda em CH
2
Cl
2
(5 mL) e a fase aquosa rapidamente extrada com CH
2
Cl
2
4
e concentrados rapidamente a vcuo.
A um balo contendo raspas de ndio metlico (233 mg; 2,03 mmol) adicionou-se
7,5 mL de gua destilada, 7,5 mL de THF (previamente passado por uma coluna de
Al
2
O
3
bsica de modo a remover xidos) e brometo de alila (21) (0,2 mL; 2,3 mmol).
Aps 10 min adicionou-se 312 mg do aldedo bruto (
+
)-30 (aproximadamente 266 mg;
1,38 mmol do aldedo 30 assumindo-se um rendimento mximo de 100 % na reao
anterior). A reao foi mantida por cerca de 18h. Observou-se o total consumo de In (0)
e atravs de anlise por CCD verificou-se o total consumo do material de partida. A
reao foi diluda em EtOAc (60 mL) e matida sob intensa agitao por cerca de 1h. A
fase aquosa foi ento extrada com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgnicos foram
reunidos, secos sob MaSO
4
e concentrados vcuo. O produto bruto de reao foi
purificado por cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se a
hexano/EtOAc/Et
3
N 1,5:1,5:02 como eluente. Ao final foi possvel isolar separadamente
os ismeros sin e anti-16 em uma proporo sin/anti 1:1 a qual havia sido inicialmente
determinada por anlise do espectro de
13
C-RMN de uma amostra contendo a mistura
dos dois diasteroismeros.
Produto Final (
+
)-16: 302 mg ; 1,28 mmol (massa total)
Rendimento: 93 % para duas etapas, sin-16/anti-16 1:1
5.2.7.3. Estanho Metlico e InCl
3
A um balo contendo a olefina (
+
)-17 (55 mg; 0,3 mmol), 0.7 mL de 1,4dioxana,
2,0 mL H
2
O e 60 L de 2.,6 lutidina adicionou-se
21 L de uma soluo de OsO
4
62mg mL
-1
em gua destilada (1.4 mg; 0.005 mmol).
Aps 5 min a mistura reacional adquiriu uma colorao rosada e, neste ponto
adicionou-se pouco a pouco NaIO
4
(222 mg; 1.04 mmol) macerado com o auxlio de
uma almofariz e de um pistilo. Aps 45 min a soluo foi diluda em 5 mL de CHCl
3
e 5
mL de gua destilada. A fase aquosa foi extrada com CHCl
3
60
4
e concentrados rapidamente a vcuo. O
aldedo bruto 30 da reao foi imediatamente utilizado na reao de alilao seguinte.
A um balo contendo uma soluo de Sn (62 mg; 0,5 mmol), InCl
3
(58 mg; 0,26
mmol) em H
2
O (2,6 mL), adicionou-se o brometo de alila (21) (45 L; 0,52 mmol). Aps
4h sob intensa agitao adicionou-se, com o auxlio de uma pipeta, essa mistura
reacional turva e viscosa ao balo contendo o aldedo bruto 30 a reao foi mantida por
2h e tratada com uma soluo saturada de NaHCO
3
(5mL). Aps neutralizao do meio
cido a mistura foi diluda em EtOAc (8 mL) e mantida sob agitao por 30 min. A fase
aquosa foi extrada com EtOAc (4 x 8 mL) e os extratos orgnicos foram reunidos,
secos sob MaSO
4
e concentrados a vcuo. O produto bruto de reao foi purificado por
cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc/Et
3
N 7,5:7,5:1
como eluente. Ao final foi possvel isolar separadamente os ismeros syn e anti em uma
proporo sin:anti 1:1 a qual foi determinada por anlise do espectro de
13
C-RMN de
uma amostra contendo a mistura dos dois diasteroismeros.
Produto Final (
+
)-16: 58 mg; 0.25 mmol
Rendimento: 86 %
Sin-16:
IV (filme): 3406; 3068; 3030; 2910; 2862; 1641; 1496; 1452; 1365; 1315; 1217; 1099;
1028; 997; 916; 771; 739; 698 cm
-1
1
3
): 7,38 7,25 (m, 5H, H
a
); 5,88 5,74 (m, 1H, H
h
); 5,14
5,08 (m, 2H, H
i
); 4,55 (s, 2H, H
b
); 4,05 (sl, 2H, H
d
ou H
f
); 3,95 3,88 (m, 1H, H
d
ou H
f
);
3,45 (dd,
2
J 9,5Hz,
3
J 4,0 Hz, 1H, H
c
ou H
c
); 3,38 (dd,
2
J 9,5Hz,
3
J 7,0 Hz, 1H, H
c
ou
H
c
); 3,29 (sl, 1H, H
j
ou H
k
); 3,21 (sl, 1H, H
j
ou H
k
); 2,24 (t,
3
J 6,9 Hz, 2H, H
e
); 1,62
1,50 (m, 2H, H
g
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 137,7; 134,4; 128,3; 127,7; 127,6; 117,8; 74,3; 73,4; 71,2;
71,1; 42,3; 38,7.
Rf: 0,29 (hexano/EtOAc/Et
3
N 7,5:7,5:1)
-1
, 250 C por 20 min)
EMAR (IE, 70 eV): m/z 236,14081 (valor calculado para C
14
H
20
O
3
m/z 236, 14125)
61
Anti-16 :
IV (filme): 3406; 3066; 3030; 2976; 2912; 2860; 1641; 1496; 1454; 1435; 1363; 1311;
12.05; 1093; 1076; 1028; 997; 914; 833; 739; 698 cm
-1
1
3
): 7,38 7,27 (m, 5H, H
a
); 5,88 5,74 (m, 1H, H
h
); 5,15
5,09 (m, 2H, H
i
); 4,55 (s, 2H H
b
); 4,51 (sl, 2H, H
d
ou H
f
); 4,14 (sl, 1H, H
d
ou H
f
); 3,50
(dd,
2
J 9,5Hz,
3
J 3,7 Hz, 1H, H
c
ou H
c
); 3,40 (dd,
2
J 9,5Hz,
3
J 7,7 Hz, 1H, H
c
ou H
c
);
2,87 (sl, 1H, H
j
ou H
k
); 2,57 (sl, 1H, H
j
ou H
k
); 2,28 2,18 (m, 2H, H
e
); 1,70 1,50 (m,
2H, H
g
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 137,7; 134,5; 128,3; 127,7; 127,6; 117,9; 74,4; 73,3; 67,9;
67,8; 42,2; 38,7.
Rf: 0,24 (hexano/EtOAc/Et
3
N 1,5:1,5:02)
-1
, 250 C por 20 min).
14
H
20
O
3
m/z 236, 14125)
5.2.8. Preparao do sin e do anti-1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-
trihidroxi-hept-6-eno, sin-(31) e anti-(31).
O
O O
a
c
d f
e
g
h
i
j
k
H Hb b'
A um balo contendo o diol sin-17 ou anti-17 (21 mg; 0.09 mmol) em 0.6 mL de
acetona seca adicionou-se 0.6 mL de 2,2-dimetoxipropano e uma ponta de esptula
de CSA. Aps 2h de reao a mistura foi diluda em CHCl
3
(2 mL) e tratada com uma
soluo saturada de NaHCO
3
(1mL). . A fase aquosa foi extrada com CHCl
3
(3 x 3 mL)
e os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob MaSO
4
e concentrados a vcuo. O
produto bruto de reao foi purificado por cromatografia em coluna de slica flash
dopada com Et
3
N utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.
Produto Final sin-31 ou anti-31: 22 mg; 0.080 mmol
Rendimento: 90 %
62
Sin-31
IV (filme): 3072; 2981; 2920; 2866; 1722; 1639; 1603; 1456; 1379; 1263; 1200; 1111;
1024; 912; 742 cm
-1
1
3
): 7,37 7,24 (m, 5H, H
a
); 5,79 (ddt,
3
J 6,9 Hz, 9,9 Hz e
17,2 Hz; 1H, H
h
); 5,11 5,03 (m, 2H, H
i
); 4,60 (d,
2
J 12.,1Hz, 1H, H
b
ou H
b
); 4.53 (d,
2
J
12,1Hz, 1H, H
b
ou H
b
); 4,12 4,03 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,94 3,85 (m, 1H, H
d
ou H
f
);
3,50 (dd,
2
J 9.9 Hz,
3
J 5,9 Hz, 1H, H
c
ou H
c
); 3,37 (dd,
2
J 9,9 Hz,
3
J 4,8 Hz, 1H, H
c
ou
H
c
); 2,36 2,27 (m, 1H, H
g
ou H
g
); 2,20 2,10 (m, 1H, H
g
ou H
g
); 1,55 (dt,
3
J 2,6 Hz,
2
J
12,8 Hz 2H, H
e
); 1,46 (s, 3H, H
i
ou H
k
); 1,42 (s, 3H, H
l
ou H
k
).
13
C-RMN (125 MHz, CDCl
3
): 138,1; 134,0; 128,2; 127,6; 127,5 ; 117,1; 98,6; 73,7;
73,4; 68,5; 68,3 ;40,9; 33,4; 30,2; 19,9.
-1
, 250 C por 20 min)
17
H
24
O
3
m/z 276,17255)
Anti-31
IV (filme): 3070; 3030; 2989; 2937; 2910; 2864; 1714; 1666; 1641; 1452; 1379; 1263;
1200; 1111; 1026; 995; 912; 751; 698 cm
-1
1
3
): 7,37 7,24 (m, 5H, H
a
); 5,79 (ddt,
3
J 7,0 Hz, 10,3 Hz e
17,3 Hz; 1H, H
h
); 5,12 5,03 (m, 2H, H
i
); 4,62 (d,
2
J 12,1Hz, 1H, H
b
ou H
b
); 4,54 (d,
2
J
12,1Hz, 1H, H
b
ou H
b
); 4,10 4,01 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,91 3,82 (m, 1H, H
d
ou H
f
);
3,53 3,38 (m, 1H, H
c
); 2,36 2,14 (m, 2H, H
g
); 1,70 1,46 (m, 2H, H
e
); 1,39 (s, 3H, H
i
ou H
k
); 1,37 (s, 3H, H
l
ou H
k
).
13
3
): 138,2; 134,2; 128,2; 127,6; 127,5 ; 116,8; 100,3; 73,3;
72,7; 66,3; 66,2 ;40,2; 34,2; 25,0.
-1
, 250 C por 20 min)
17
H
24
O
3
m/z 276,17255)
63
5.2.9. Preparao do 4-alil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona, (
+
)-32.
O
O O
O
a b c
d f
e
g
h
i
A uma soluo do diol (
+
)-17 (49 mg; 0.21 mmol) em 0.7 mL CH
2
Cl
2
seco e
piridina seca (0.12 mL;1.47 mmol), resfriada a 70 C canulou-se uma soluo de
trisfognio (33) (37 mg; 0.12 mmol) em 0.5 mL de CH
2
Cl
2
seco. Rapidamente, trocou-se
o septo do balo por uma tampa de vidro e levou-se a temperatura da reao a ta. A
reao incolor tornou-se amarelada em 20 min e aps este perodo observou-se o
consumo do material de partida atravs de anlise por CCD. A reao diluda em
CH
2
Cl
2
(2 mL) e tratada com 2 mL de uma soluo saturada de NH
4
Cl. A fase aquosa
foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 4 mL) e os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob
MgSO
4
e concentrados a vcuo. O produto bruto de reao foi purificado por
cromatografia em coluna de slica flash uilizando-se CH
2
Cl
2
/MeOH 19:1 como eluente.
Produto Final (
+
)-32: 38 mg; 0.15 mmol
Rendimento: 69 %
IV (filme): 3080; 3030; 2925; 2864; 1743; 1643; 1496; 1450; 1385; 1412; 1255; 1219;
1192; 1117; 1026; 920; 802; 741; 700 cm
-1
1
3
): 7,38 7,28 (m, 5H, H
a
); 5,85 5,70 (m, 1H, H
h
); 5,21
5,14 (m, 2H, H
i
); 4,68 4,57 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 4,56 (s,2H, H
b
); 4,55 4,32 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,67 (dd,
2
J 4,4 Hz,
3
J 2,0 Hz, 1H, H
c
ou H
c
); 3,62 (dd,
2
J 4,4 Hz,
3
J 3,3 Hz, 1H,
H
c
ou H
c
); 2,59 2,32 (m, 1H, H
e
); 2,18 1,70 (m, 2H, H
g
).
13
3
): 148,9; 148,8; 137,4; 137,2; 131,5; 131,2; 128,5; 128,4;
128,0; 127,9; 127,7; 127,7; 119,5; 77,7; 77,4; 75,6; 74,9; 73,7; 73,6; 70,8; 70,6; 39,3;
38,9; 29,1; 27,4.
Rf: 0,65 (CH
2
Cl
2
/MeOH 9.5:0.5)
-1
, 250 C por 20 min)
64
5.2.10. Preparao de anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) hept-6-eno,
anti-(37).
O
PO OP
a b c
d
g
f
h
i
e
* *
P=TBS
O diol anti-17 (104 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 4 mL de CH
2
Cl
2
seco. Foi
adicionado soluo 0,34 mL de 2,6-lutidina (311 mg, 2,90 mmol) e a mesma foi
resfriada a 0C com o auxlio de um banho de gelo. O reagente TBSOTf (0,2 mL, 0,88
mmol) foi ento lentamente adicionado soluo a qual foi mantida sob agitao a ta
por 12 h. A mistura reacional foi ento diluda em CH
2
Cl
2
e H
2
O. A fase aquosa foi
extrada com diclorometano (3 x 8 mL). Os extratos orgnicos foram reunidos, secos
sob Na
2
SO
4
, filtrados e concentrados a vcuo. O material bruto de reao foi purificado
por cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se hexano/EtOAc 18:1 como
eluente.
Produto Final anti-37: 190 mg, 0,41 mmol
Rendimento: 88 %.
IV (filme): 2954, 2929, 1893, 2856, 1472, 1361, 1253, 1099, 1004, 913, 834, 774, 734,
697 cm
-1
1
H-RMN (300 MHz, CdCl
3
): 7,35 7,29 (m, 5H, H
a
); 5,86 5,74 (m, 1H, H
h
); 5,07
5,02 (m, 2H, H
i
); 4,52 (s, 2H, H
b
); 4,00 3,86 (m, 2H, H
d
e H
f
); 3,44 3,35 (m, 2H, H
c
);
2,27 2,23 (m, 2H, H
g
); 1,65 1,61 (m, 2H, H
c
); 0,89 0,88 (m, H
t-Bu
); 0,08- 0,06 (m,
H
SiCH
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 138,45; 134,96; 128,24; 127,53; 127,40; 116,92; 75,41;
73,12; 69,49; 44,40; 42,72; 42,65; 25,94; 25,91; 25,70; 18,09; -2,96; -3,95; -4,00; -4,30;
-4,58.
Rf: 0,38 (Hexano/EtOAc 18:1)
CG / Tr (min): 15,8 (100C por 1 min, 10C/min; 250C por 20 min)
65
5.2.11. Preparao sin-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hept-6-eno, sin-
(37).
O
PO OP
a b c
d
g
f
h
i
e
* *
P=TBS
A uma balo sob atmosfera inerte adicionou-se o sin-17 (56 mg, 0.24 mmol), 2
mL de CH
2
Cl
2
seco e 0.2 mL de 2,6-lutidina (180 mg, 1.68 mmol). Essa mistura foi
resfriada a 0C com o auxlio de um banho de gelo e gua e ento adcionou-se 0.12 mL
de TBSOTf (180 mg, 1.68 mmol). A mistura foi mantida sob agitao a ta por 18h e
ento diluda em CH
2
Cl
2
(4 mL) e H
2
O (2 mL). A fase aquosa foi extrada com
diclorometano (3 x 4 mL). Os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob Na
2
SO
4
,
filtrados e concentrados a vcuo. O material bruto de reao foi purificado por
cromatografia em coluna de slica gel utilizando-se hexano/EtOAc 18:1 como eluente.
Produto Final sin-37: 102 mg, 0.22 mmol
Rendimento: 86 %
IV (filme): 2954, 2929, 1893, 2856, 1472, 1361, 1253, 1099, 1004, 913, 834, 774, 734,
697 cm
-1
1
H-RMN (300 MHz, CdCl
3
): 7,35 7,29 (m, 5H, H
a
); 5,86 5,74 (m, 1H, H
h
); 5,07
5,02 (m, 2H, H
i
); 4,52 (s, 2H, H
b
);4,00 3,86 (m, 2H, H
d
e H
f
);3,44 3,35 (m, 2H,
H
c
);2,27 2,23 (m, 2H, H
g
);1,65 1,61 (m, 2H, H
c
);0,89 0,88 (m, H
t-Bu
);0,08- 0,06 (m,
H
SiCH
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 138,45; 134,96; 128,24; 127,53; 127,40; 116,92; 75,41;
73,12; 69,49; 44,40; 42,72; 42,65; 25,94; 25,91; 25,70; 18,09; -2,96; -3,95; -4,00; -4,30;
-4,58.
CG / Tr (min): 15,8 (100C por 1 min, 10C/min; 250C por 20 min)
66
5.2.12. Preparao anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hexanal, anti-
(38).
O
PO OP
H
a b c
d
g
f
h
e
O
* *
P=TBS
O alceno anti-37 (189 mg, 0.41 mmol) foi dissolvido em 3 mL de 1,4-dioxana e 1
mL de H
2
O destilada. Adicionou-se soluo 2,6-lutidina (0.1 mL, 0.8 mmol) e 30 L de
uma soluo de OsO
4
67 mg/mL em H
2
O ( 2 mg, 0.01 mmol). Aps 5 min, adicionou-se
rapidamente NaIO
4
(348 mg, 1.63 mmol) previamente macerado. Aps 5h de reao a
mistura foi diluda em CH
2
Cl
2
(7 mL) e H
2
O (4 mL). A fase aquosa foi extrada com
CH
2
Cl
2
(3 x 8 mL), os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob MaSO
4
e
concentrados a vcuo. O material bruto de reao foi purificado por cromatografia em
coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.
Produto Final anti-(38): 150 mg, 0.32 mmol
Rendimento: 97%
IV (filme): 3023, 2954, 2925, 2891, 2852, 2713, 1732, 1468, 1363, 1254, 1103, 1007,
835, 808, 775, 737, 679 cm
-1
1
3
): 9,83 9,79 (m, 1H, H
h
); 7,58 7,29 (m, 5H, H
a
); 4,52 (s,
2H, H
b
); 4,40 4,32 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,98 3,91 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,46 3,36 (m, 2H,
H
c
); 2,62 (ddd,
2
J 15,7,
3
J 5,1 e 2,2, 1H, H
e
ou H
e
); 2,53 (ddd,
2
J 15,7,
3
J 6,3 e 2,9, 1H,
H
e
e H
e
); 1,93 1,65 (m, 2H, H
g
); 0,89 (s, H
tBu
), 0,88 (s, H
tBu
); 0,10 0,07 (m, H
i
).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 202,02; 138,19; 128,31; 127,58; 75,01; 73,26; 69,25;
66,06; 51,70; 43,70; 29,69; 25,89; 25,76; 18,14; 17,95; -4,09; -4,02; -4,42; -4,59.
CG/ Tr (min): 13,6 (100C por 1 min, 10C/min, 250C por 20 min
67
5.2.13. Preparao anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hexanal sin-
(38).
O
PO OP
H
a b c
d
g
f
h
e
O
* *
P=TBS
O alceno sin-37 (910 mg, 1.96 mmol) foi dissolvido em 15 mL de 1,4-dioxana e 5
mL de H
2
O destilada. Adicionou-se soluo 2,6-lutidina (0.5 mL, 3.9 mmol) e 0.2 mL
de uma soluo de OsO
4
62.5 mg/mL em H
2
O ( 10 mg, 0.04 mmol). Aps 5 min,
adicionou-se rapidamente NaIO
4
(1.675 g, 7.832 mmol) previamente macerado. Aps
5h de reao a mistura foi diluda em CH
2
Cl
2
(25 mL) e H
2
O (8 mL). A fase aquosa foi
extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 20 mL), os extratos orgnicos foram reunidos, secos sob
MgSO
4
e concentrados a vcuo. O material bruto de reao foi purificado por
cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.
Produto Final sin-38: 870 mg, 1.86 mmol
Rendimento: 95 %
IV (filme): 2954, 2929, 2887, 2856, 2713, 1726, 1471, 1454, 1361, 1254, 1101, 1057,
1030, 1005, 835, 808, 775, 735, 696 cm
-1
1
3
): 9,80 (dd,
3
J 2,9 e 1,8 Hz, 1H, H
h
); 7,38 7,29 (m, 5H, H
a
);
4,53 (s, 2H, H
b
); 3,94 3,86 (m, 1H, H
d
ou H
f
); 3,90 (qt, 1H, H
d
ou H
f
); 3,45 3,36 (m,
2H, H
c
); 2,60 (ddd,
2
J 15,6,
3
J 4,4 e 2,2, 1H, H
g
ou H
g
); 2,52 (ddd,
2
J 15,6,
3
J 7,0 e 2,9,
1H, H
g
e H
g
); 1,77 (m, 2H, H
e
); 0,90 0,88 (m, 18H, H
t
Bu
); 0,07 0,06 (m, 12H, SiMe).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 201,94; 138,11; 128,24; 127,55; 127,50; 74,67; 73,36;
68,75; 65,55; 50,58; 42,88; 25,95; 25,84; 18,20; -4,06; -4,22; -4,59; -4,64.
CG/ Tr (min): 4,5 (200C por 1 min, 10C/min, 250C por 20 min)
68
5.2.14. Preparao 2,4-anti-(
+
)-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-oct-8-en-
6-ol, 2,4-anti-(
+
)-(15).
5.2.14.1. Aliltri-n-butilestanho (22) e BF
3
.Et
2
O
O
PO OP
a b c
d
g
f h
e
OH
i j
k
l
* *
P=TBS
O aldedo anti-38 (137 mg, 0.29 mmol) foi dissolvido em CH
2
Cl
2
seco (3 mL) e a
soluo foi resfriada a -42C com o auxlio de um banho de acetonitrila e gelo seco.
Adicionou-se BF
3
.Et
2
O (40 L, 0.29 mmol) soluo e ento aliltri-n-butilestanho (23).
Aps 30 min a reao foi diluda em CH
2
Cl
2
(3mL) e lavada com H
2
O (3mL). A fase
2
Cl
2
(3 x 6 ml) e os extratos orgnicos foram reunidos,
secos sob MgSO
4
Produto Final 2,4-anti-(
+
)-(15): 140 mg, 0.28 mmol
Rendimento: 94 % e 2.1:1 r.d.
IV (filme): 3480, 2953, 2928, 2856, 1640, 1466, 1363, 1254, 1102, 1004, 913, 835, 776,
737, 698 cm
-1
1
3
): 7,38 7,29 (m, 5H, H
a
); 5,91 5,76 (m, 1H, H
j
); 5,14
5,09 (m, 2H, H
k
); 4,53 (s, 1H, H
b
); 4,49 3,77 (m, 4H, H
d
, H
f
, H
h
, H
l
); 3,41 3,38 (m, 2H,
H
c
); 1,94 1,51 (m, 2H, H
c
e H
g
); 1,28 (t,
3
J 7 Hz, 2H, H
i
); 0,99 0,89 (m, H
tBu
); 0,69
0,03 (H, H
SiCH
).
13 13 13 13
C CC C- -- -RMN (75 MHz, CDCl RMN (75 MHz, CDCl RMN (75 MHz, CDCl RMN (75 MHz, CDCl3 33 3): ): ): ): 138,2; 135,0; 134,9; 128,3; 127,6; 127,5; 117,5; 117,3;
75,0; 74,9; 73,3; 70,6; 69,8; 69,5; 69,6; 67,8; 44,3; 43,9; 42,3; 42,2; 42,1; 41,9; 29,7;
25,9; 25,8; 18,1; 17,9; -3,9; -4,1; -4,2; -4,5; -4,6; -4.6.
CG / Tr (min): 8,7 (200C por 1 min, 10C/min, 250C por 20 min)
69
5.2.14.2. Brometo de alilmagnsio em Et
2
O
A uma balo previamente flambando e sob atmosfera inerte adicionou-se o
aldedo anti-38 (15 mg, 0.03 mg), 2 mL de Et
2
O previamente seco e 0.04 mL soluo
de brometo de alilmagnsio 1 M em Et
2
O (0.38 mmol). A mistura reacional foi mantida
sob intensa agitao por 1h. Aps este perodo adicionou-se soluo 4 mL de CH
2
Cl
2
e 2 mL de salmoura. A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 4mL) e os extratos
orgnicos foram reuinidos, secos sob MgSO
4
, filtrados e concentrados vcuo. O
material bruto de reao foi purificado por cromatografia em coluna de slica gel
utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.
+
)-(15): 4 mg, 0.008 mmol
Rendimento: 25 %
5.2.14.3. Brometo de ndio metlico e brometo de alila
A um balo contendo In
0
(6 mg, 0.048 mmol) e THF/H
2
O 50% (0.4 mL)
adicionou-se brometo de alila (4 L, 0.048 mmol). Aps 5 minutos transferiu-se essa
mistura reacional a um balo contendo o aldedo anti-38 (16 mg, 0.03 mmol). Aps 30
minutos de reao, a mistura foi diluda em EtOAc (2 mL) e H
2
O (1 mL) mantida sob
agitao por 1h. A fase aquosa foi extrada com EtOAc (3 x 2 mL) e os extratos
orgnicos foram reunidos, secos sob MgSO
4
e concentrados a vcuo. O material bruto
de reao foi purificado por cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se
hexano/EtOAc 9:1 como eluente.
+
)-(15): 10 mg, 0.02 mmol
Rendimento: 63 %, 1:1 r.d.
70
5.2.15. Preparao do 2,4-sin-(
+
)-8-benziloxi-6,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-oct-1-
em-4-ol, 2,4-sin-(
+
)-15.
O
PO OP OH
a b c
d
g
f h
e i
j k
l
* *
P=TBS
O aldedo sin-38 (870 mg, 1.86 mmol) foi dissolvido em CH
2
Cl
2
seco (20 mL) e a
soluo foi resfriada a -42C com o auxlio de um banho de acetonitrila e gelo seco.
Adicionou-se BF
3
.Et
2
O (0.25 mL, 1.86 mmol) soluo e ento aliltri-n-butilestanho.
Aps 1,5 h a reao foi diluda em CH
2
Cl
2
(5mL) e lavada com H
2
O (10mL). A fase
2
Cl
2
(3 x 20 ml) e os extratos orgnicos foram reunidos,
secos sob MgSO
4
Produto Final 2,4-sin-(
+
)-15: 769 mg, 1.51 mmol
Rendimento: 81 %, 2:1 r.d.
IV (filme): 3491, 3066, 3030, 2956, 2929, 2897, 2856, 1728, 1641, 1471, 1464, 1410,
1387, 1361, 1101, 1028, 1005, 937, 914, 837, 808, 775, 735, 698, 667 cm
-1
1
3
): 7,38 7,29 (m, 5H, H
a
); 5,91 5,76 (m, 1H, H
j
); 5,14
5,08 (m, 2H, H
k
); 5,52 (s, 2H, H
b
); 4,27 4,21 (m, 1H, H
h
); 4,19 4,02 (m, 1H, H
d
); 3,88
3,76 (m, 1H, H
f
); 3,54 3,31 (m, 2H, H
c
); 2,33 2,13 (m, 1H, H
i
); 1,96 1,64 (m, 1H,
H
i
); 1,49 1,32 (m, 2H, H
g
); 1,27 1,02 (m, 2H, H
e
); 0,94 0,89 (m, 18H, HSi
t
Bu); 0,13
0,05 (m, 12H, SiMe).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 138,2; 138,1; 138,0; 134,9; 128,3; 128,2; 127,6; 127,6;
127,5; 117,4; 117,3; 75,1; 75,0; 73,3; 73,3; 70,7; 70,5; 69,0; 68,9; 68,8; 67,6; 73,7; 72,
3; 42,2; 41,9; 70,8; 40,0; 25,8; 25,8; -4,0; -4,1; -4,2; -4,6; -4,7; -4,8; -4,9.
71
5.2.16. Preparao [9-benziloxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-1-em-4-il]
acrilato, 2,4-anti-(39).
O
PO OP
a b c
d
g
f h
e
O
i
j k
l
O
m
P=TBS
* *
Uma soluo do lcool 2,4-anti-(
+
)-15 (110 mg, 0.22 mmol) em CH
2
Cl
2
seco (0.5
mL) foi resfriada a 0C com o auxlio de um banho de gelo e gua. Adicionou-se
soluo o cloreto de acrilola (32 L, 0.389 mmol) e em seguida a base Et
3
N (0.1 mL,
0.778 mmol). A reao foi mantida sob agitao por 1h e ento diluda em CH
2
Cl
2
(2mL)
e H
2
O (1 mL). A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 2 mL) e os extratos orgnicos
foram reunidos, secos sob MgSO
4
e concentrados a vcuo. O material bruto de reao
foi purificado por cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc
4:1 como eluente.
Produto Final 2,4-sin-(
+
)-15: 92 mg, 0.16 mmol
Rendimento: 75 %
IV (filme): 3076, 3030, 2952, 2929, 2856, 2893, 1726, 1462, 1406, 1387, 1362, 1255,
1192, 1101, 1047, 1005, 968, 918, 835, 808, 775, 734, 698 cm
-1
1
3
): 7.34 7.29 (m, 5H), 6.42 6.32 (m, 1H), 6.13 6.01 (m,
1H), 5.83 5.69 (m, 2H), 5.10 5.05 (m, 2H), 4.57 4.48 (m, 2H), 4.15 3.84 (m, 2H),
3.43 3.32 (m, 2H), 2.41 2.32 (m, 2H), 2.06 1.54 (m, 7H), 0.90 0.86 (m, 18H), 0.09
- -0.01 (m, 12H).
Rf: (Hexano/EtOAc 9:1)
CG / Tr (min): 10.67 (200C por 1 min, 10C/min, 250C por 20 min)
72
5.2.17. Preparao [9-benziloxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-1-em-4-il]
acrilato, 2,4-sin-(39).
O
OP OP O
O
a b c
d
g
f h
e i j
k
l
m
* *
P=TBS
Uma soluo do lcool 2,4-sin-(
+
)-15 (720 mg, 1.415 mmol) em CH
2
Cl
2
seco (2
mL) foi resfriada a 0C com o auxlio de um banho de gelo e gua. Adicionou-se
soluo o cloreto de acriloila (0,2 mL, 2,547 mmol) e em seguida a base Et
3
N (0,7 mL,
5,094 mmol). A reao foi mantida sob agitao por 1h e ento diluda em CH
2
Cl
2
(2mL)
e H
2
O (1 mL). A fase aquosa foi extrada com CH
2
Cl
2
(3 x 5 mL) e os extratos orgnicos
foram reunidos, secos sob MgSO
4
e concentrados a vcuo. O material bruto de reao
foi purificado por cromatografia em coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc
4:1 como eluente.
Produto Final 2,4-sin-(39): 583 mg, 1,04 mmol
Rendimento: 73 %
IV (filme): 3078, 3030, 2956, 2954, 2927, 2893, 2856, 1726, 1637, 1620, 1471, 1462,
1406, 1387, 1361, 1296, 1255, 1192, 1097, 1065, 1047, 1005, 984, 970, 939, 918, 837,
808, 775, 735, 698, 678 cm
-1
cm
-1
1
3
): 7.38 7.29 (m, 5H, H
a
); 6.42 6.32 (m, 1H, H
m
); 6.13
6.01 (m, 1H, H
m
); 5.83 5.12 (m, 2H, H
j
e H
l
); 5.10 5.05 (m, 3H, H
k
e H
h
); 4.52 4.50
(m, 2H, H
b
); 3.96 3.83 (m, 2H, H
d
e H
f
); 3.43 3.32 (m, 2H, H
c
); 2.40 2.34 (m, 2H,
H
i
); 2.32 1.62 (m, 4H, H2 e H
g
); 0.89 0.88 (m, 18H, H
t
Bu); 0.08 -0.12 (m, 12H,
SiMe).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 165.76, 165.45, 138.50, 138.30, 133.52, 133.37, 130.32,
128.87, 128.78, 128.31, 128.23, 127.61, 127.56, 127.53, 127.38, 117.90, 75.14, 74.92,
73.32, 73.19, 70.96, 70.64, 68.95, 68.74, 66.53, 65.83, 43.66, 42.20, 40.91, 40.79,
39.03, 25.91, 25.85, 18.04, 17.93, -4.11, -4.14, -4.25, -4.44, -4.53, -4.67, -4.78, -4.88.
Rf: 0.55 (Hexano/EtOAc 9:1)
CG / Tr (min): 11.53 (200C por 1 min, 10C/min, 250C por 20 min)
73
EMAR (70 eV): m/z 562.32829
5.2.18. Preparao da 2,4-sin-5-[6-(benziloxi)-2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)
pentil]-5,6-dihidropira-2-ona, 2,4-sin-(
+
)-14.
O
PO OP O
O
a b c
d
g
f h
e i
j
k
P=TBS
* *
A uma soluo do ster 2,4-sin-39 (583 mg, 0.66 mmol) em 130 mL de CH
2
Cl
2
seco adicionou-se o catalisador de Grubbs de 1 gerao (583 mg, 1.04 mmol). A
mistura reacional de cor roxa foi mantida sob refluxo e aps 2.5h tornou-se marron. O
solvente foi evaporado e o material bruto de reao foi purificado por cromatografia em
coluna de slica flash utilizando-se hexano/EtOAc 4:1 como eluente.
Produto final 2,4-sin-(
+
)-14: 458 mg, 0.86 mmol
Rendimento: 83 %

IV (filme): 3062, 3049, 2952, 2927, 2856, 2887, 1734, 1471, 1462, 1387, 1361, 1252,
1107, 1061, 1032, 1005, 837, 775, 737, 698, 663 cm
-1
1
3
): 7,38 7,28 (m, 5H, H
a
); 6,87 6,83 (m, 1H, H
j
); 6,03
6,00 (m, 1H, H
k
); 4,64 4,49 (m, 3H, H
b
e H
h
); 4,22 4,05 (m, 1H, H
d
); 3,97 3,88 (m,
1H, H
f
); 3,45 3,35 (m, 2H, H
c
); 2,41 2,26 (m, 2H, H
i
); 2,08 1,99 (m, 2H, H
g
); 1,76
1,72 (m, 2H, H
l
); 0,90 0,88 (m, 18H, H
t
Bu); 0,10 0,05 (m, 12H, SiMe).
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
): 164,14; 163,90; 144,86; 144,70; 138,24; 128,21; 127,55;
127,45; 127,40; 121,51; 76,58; 74,86; 74,48; 73,34; 73,26; 68,55; 65,04; 43,46; 42,68;
42,00; 41,62; 30,16; 29,89; 25,97; 25,91; 25,76; 18,22; 18,14; 18,07; -4,01; -4,09; -4,14;
-4,21; -4,45; -4,50; -4,59.
EMAR (70 eV): m/z 534,31340
74
6. Espectros
5.25
1.00
2.14
2.29
2.48
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
3
) do composto 18.
ppm 70 80 90 100 110 120 130 140
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
) do composto 18.
BnO
BnO
75
Figura 24: Espectro de IV do composto 18.
0.00
0.00
0.00
0.00
ppm -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -0 1 2
1
3
) do composto 19.
BnO
BnO
H
O
76
ppm 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Figura 26: Espetro de
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
) do composto 19.
BnO
H
O
Figura 27: Espetro de IV do composto 19.
BnO
H
O
77
5.33
1.00
2.10
2.28
1.11
2.38
3.72
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (75 MHz, CDCl
3
)do composto (S)-17.
ppm 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
) do composto (S)-17.
BnO
OH
BnO
OH
78
1.96
8.95
1.67
1.87
1.99
2.90
2.14
2.00
0.00
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1
3
) do composto (2S,2R)-25.
BnO
O
CF
3
O
OMe Ph
Figura 30: Espectro de IV do composto (S)-17.
BnO
OH
79
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160
Figura 33: Espectro de IV do composto (2S, 2R)-25.
BnO
O
CF
3
O
OMe Ph
13
C-RMN (75 MHz CDCl
3
) do composto (2S, 2R)-25.
BnO
O
CF
3
O
OMe Ph
80
5.07
1.00
1.98
2.20
2.18
3.28
7.44
2.55
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
) do composto 26.
ppm 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
) do composto 26.
BnO
OMEM
BnO
OMEM
81
1.00
5.00
1.86
3.19
8.88
2.35
2.76
ppm -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
) do composto 27.
BnO
OMEM
CHO
BnO
OMEM
82
ppm 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
) do composto 27.
BnO
OMEM
CHO
BnO
OMEM
CHO
83
5.28
1.00
2.15
2.30
2.33
2.58
2.13
2.51
3.48
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
) do composto anti-16.
ppm 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
BnO
OH OH
* *
BnO
OH OH
* *
84
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
) do composto sin-16.
Figura 42: Espectro de IV do composto anti-16.
BnO
OH OH
* *
BnO
OH OH
* *
85
ppm 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
Figura 45: Espec
Figura 45: Espectro de IV do composto sin-16.
BnO
OH OH
* *
BnO
OH OH
* *
86
4.81
1.00
2.07
4.56
2.67
2.46
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto (
+
)-32.
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
) do composto (
+
)-32.
BnO
O O
O
BnO
O O
O
87
5.34
1.00
2.18
2.33
2.48
2.53
2.71
13.46
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
Figura 48: Espectro de IV do composto (
+
)-32.
BnO
O O
O
BnO
O O
* *
88
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
BnO
O O
* *
BnO
O O
* *
89
4.55
1.00
1.87
2.03
2.17
2.25
2.17
8.82
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
ppm 20 40 60 80 100 120 140 160
13
C-RMN (75 MHz, CDCl
3
BnO
O O
* *
BnO
O O
* *
90
7.17
1.00
2.38
2.44
2.42
2.52
2.45
4.19
27.23
19.53
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
BnO
O O TBS TBS
* *
BnO
O O
* *
91
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
BnO
O O TBS TBS
* *
BnO
O O TBS TBS
* *
92
7.57
1.00
1.97
1.88
1.98
2.15
1.36
11.10
5.79
21.98
16.83
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
BnO
O O TBS TBS
* *
BnO
O O TBS TBS
* *
93
1.00
5.50
3.02
1.24
2.02
2.21
3.61
2.13
21.73
13.67
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
BnO
O O TBS TBS
CHO
* *
BnO
O O TBS TBS
* *
94
ppm 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
13
C-RMN (75MHz, CdCl
3
Figura 63: Espectro de IV do composto anti-38
BnO
O O TBS TBS
CHO
* *
BnO
O O TBS TBS
CHO
* *
95
1.00
5.94
2.94
1.06
2.17
1.87
5.09
23.19
20.97
ppm -1 -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
BnO CHO
O O TBS TBS
* *
BnO CHO
O O TBS TBS
* *
96
5.62
1.00
2.09
2.09
3.87
3.12
2.88
5.31
3.53
23.52
17.10
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
+
)-15.
BnO
TBSO OTBSOH
* *
BnO CHO
O O TBS TBS
* *
97
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140
13
C-RMN (300MHz, CDCl
3
+
)-15.
+
)-15.
BnO
TBSO OTBSOH
* *
BnO
TBSO OTBSOH
* *
98
5.08
1.00
1.81
1.77
1.01
0.93
1.06
0.91
1.94
2.01
5.24
5.08
20.04
13.28
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8
+
)-15.
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
+
)-15.
BnO
O O TBS TBS
OH
* *
BnO
O O TBS TBS
OH
* *
99
5.00
0.98
0.92
1.96
2.99
2.00
1.98
2.01
2.29
4.89
22.52
12.70
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
+
)-39.
+
)-15.
BnO
O O TBS TBS
OH
* *
BnO
OTBSOTBSO
O
* *
100
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
+
)-39.
+
)-39.
BnO
OTBSOTBSO
O
* *
BnO
OTBSOTBSO
O
* *
101
5.12
0.99
0.86
1.77
2.70
2.00
2.10
2.11
1.93
5.97
16.79
11.34
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
+
)-39.
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
+
)-39.
BnO
O O TBS TBSO
O
* *
BnO
O O TBS TBSO
O
* *
102
3.15
1.00
0.86
1.77
1.61
1.48
4.55
12.72
10.53
ppm -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
H-RMN (300MHz, CDCl
3
+
)-14.
BnO
O O TBS TBSO
O
* *
+
)-39.
BnO
O O TBS TBSO
O
* *
103
ppm 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
13
C-RMN (75MHz, CDCl
3
+
)-14.
BnO
O O TBS TBSO
O
* *
Figura 81: Espectro de IV do composto 2,4-sin-(14).
BnO
O O TBS TBSO
O
* *

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