ABORDAGEM AO DIAGNSTICO DO HIPERADRENOCORTICISMO CANINO: A IMPORTNCIA DOS TESTES FUNCIONAIS ESTUDO RETROSPECTIVO DE 8 CASOS CLNICOS
RODOLFO ASSIS OLIVEIRA LEAL
DISSERTAO DE MESTRADO EM MEDICINA VETERINRIA
CONSTITUIO DO JRI Prof. Dr. Jos Henrique Duarte Correia Prof. Dr. Antnio Jos de Freitas Duarte Prof. Dr. Maria Teresa da Costa Mendes Vtor Villa de Brito
ORIENTADOR Prof. Dr. Maria Teresa da Costa Mendes Vtor Villa de Brito
2008
LISBOA
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
i
Ao meu Tio Artur, Pelos ideais de unio que me ensinou a partilhar Pela certeza de uma proteco interminvel
minha Av Olvia, Porque por pouco tempo no me chegaste a ver formado Porque me contavas tantas histrias genunas e vibravas com as minhas aventuras
Ao meu av Antero, Pela sensao de que sempre o conheci de tanto ouvir falar Por ter deixado nos genes o gosto pelos animais
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
iii
existem momentos inesquecveis, coisas inexplicveis e pessoas incomparveis (Fernando Pessoa)
Nada teria sido o mesmo sem o apoio constante de tantas pessoas incomparveis, que ao longo destes anos me acompanharam nos constantes desafios a que me propus. Por isso, nunca demais agradecer: Prof. Dra. Teresa Villa de Brito, por todo o apoio e dedicao como professora orientadora. Obrigado pela pacincia, pela amizade e por todos os conhecimentos que to bem me soube transmitir. Ao Prof. Dr. Antnio Ferreira, pela possibilidade de estagiar no Hospital Escolar da FMV, por toda a simpatia e disponibilidade reveladas durante o estgio e aquando da realizao desta dissertao. Prof. Dra. Graa Pires, pela amabilidade e ajuda na correco dos termos anatmicos. A todo o corpo clnico, recepcionistas, auxiliares e colegas estagirios do Hospital Escolar da FMV-UTL, pelo excelente ambiente de estgio proporcionado e por me terem ajudado, cada um de forma to particular, a crescer como pessoa e como futuro profissional. Um obrigado especial ao Dr. Jos Miguel Matos, pela orientao, pela amizade e pela exigncia aliada ao humor, boa disposio e profissionalismo que jamais esquecerei. Ao grupo de Internos 07/08, Assistentes, Residentes, Chargs de Consultations e Professores da cole Nationale Vtrinaire de Lyon por todos os conhecimentos que me transmitiram e pela forma como me aceitaram mesmo sendo aluno estrangeiro. Dra. Mlanie Pastor, pelo acompanhamento de todo o estgio no servio de endocrinologia, pela disponibilidade, boa disposio e por todo o auxlio prestado durante a realizao desta dissertao. Prof. Dra. Isabelle Goy-Thollot e a todo o corpo clnico do SIAMU pela a simpatia e por toda a ajuda naquele ms de estgio rduo mas inesquecvel que foi o SIAMU. Aos alunos 3A, aos T1 Pro e aos colegas ERASMUS 07/08 da ENVL por toda a integrao desenvolvida e pelas amizades que ficaram dos 4 meses que at passaram rpido mas que deixaram saudades e boas recordaes. Um obrigado especial Susana Monteiro, pela amizade e pelo enorme apoio de quem sabe o que estar fora de Portugal. minha famlia, em especial ao meu pai e minha me por me terem sempre educado com valores que tanto admiro, por nunca me terem faltado com nada e por me apoiarem em todos os esforos e desafios. No me posso ainda esquecer da Carlota e do Bernardo por terem dado aquele empurro na escolha do meu futuro! Aos amigos inesquecveis que me acompanharam durante o meu percurso dentro e fora da FMV, em especial ao Tiago, Ana (a manixa de sempre!) e ao Ricardo. A ti, porque me marcaste nestes ltimos 4 anos, por todo o apoio, estabilidade e por seres a companheira de tantas aventuras, obrigado Ana Mafalda Lage.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
v Resumo
Abordagem ao Diagnstico do Hiperadrenocorticismo Canino: a importncia dos testes funcionais estudo retrospectivo de 8 casos clnicos.
A abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo (Sndrome de Cushing) pressupe a interaco de um conjunto de exames complementares sendo que, os testes funcionais desempenham um papel muito importante a esse nvel. Aps descrio geral da doena, na presente dissertao, apresentado um estudo retrospectivo acerca do diagnstico do hiperadrenocorticismo em 8 candeos. Conjugando uma boa anamnese, um exame clnico e as alteraes, mesmo inespecficas, dos perfis laboratoriais, a intuio clnica constitui o principal ponto de partida para um bom plano de diagnstico. A este nvel distinguem-se etapas distintas: a confirmao do hiperadrenocorticismo e a pesquisa do seu diagnstico etiolgico. Para confirmao da doena h a destacar trs tipos de testes funcionais: o Rcio Cortisol-Creatinina Urinrio (RCCU), o Teste de estimulao pela hormona adrenocorticotrfica (ACTH) e o teste de supresso pela dexametasona (em dose baixa). Por seu lado, o diagnstico etiolgico poder ser efectuado recorrendo ao doseamento de ACTH endgena ou ao teste de supresso pela dexametasona (em dose alta). Ainda que o plano de diagnstico pressuponha duas etapas, este estudo permitiu concluir que, por vezes, possvel diagnosticar a doena recorrendo apenas a um tipo de teste (como o teste de supresso pela dexametasona em dose baixa) ou por associao de testes numa nica abordagem (como a combinao RCCU e o teste de supresso pela dexametasona em dose alta). Tendo em conta a necessidade de explorao do quadro lesional da doena, o recurso subsequente imagiologia imperativo, razo pela qual a ultrasonografia constitui uma das principais tcnicas de escolha aquando do diagnstico de hiperadrenocorticismo. Dada a dificuldade em criar linhas gerais fixas para o diagnstico do hiperadrenocorticismo, a utilizao e combinao de testes funcionais dever ser adequada a cada caso clnico cabendo ao Mdico Veterinrio a realizao de uma correcta aplicao dos mesmos.
Palavras chave: Hiperadrenocorticismo, Sndrome de Cushing, testes funcionais, diagnstico, cortisol;
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
vi Abstract
Canine Hyperadrenocorticism : Functional Tests and Relevance for Diagnosis Retrospective Study of 8 clinical cases
Several functional tests play a major role in the diagnosis of Hyperadrenocorticism. Examining the disease retrospectively as it presented in eight dogs sheds light on the practitioners multimodal means of diagnosis, their utility and efficacy. A good history, clinical examination and baseline laboratorial data may lead the practitioner to suspect a case of hyperadrenocorticism. To confirm these suspicions, the following diagnostic tests are available: the Urine Cortisol:Creatinine Ratio (UCCR), the Corticotropin (ACTH) stimulation test and the Low-Dose Dexamethasone Suppression Test. Once hyperadrenocorticism is confirmed, the practitioner must then determine whether the condition is primarily pituitary-dependent, or adrenal-dependent. This etiologic diagnosis can be made using the Plasma Endogenous ACTH Concentration or the High-Dose Dexamethasone Suppression Test. Although both a diagnosis of hyperadrenocorticism should be made as well as a determination of the primary organ responsible for disease, by means of two different testing methods as aforementioned, sometimes, it is possible to diagnose the hyperadrenocorticism with only one functional test (as the low-dose dexametasone suppression test) or with a tests association (as the combined Urinary Cortisol:Creatinine Ratio and the High-Dose Dexamethasone Suppression Test). Imaging also plays an important role in revealing the pattern of the lesion and characterizing the disease. In fact, ultrasonography represents the most used resource to diagnose the hyperadrenocorticism. Recognising the difficulty to prepare diagnostic guidelines for hyperadrenocorticism, the aforementioned functional tests should be used according with individual clinical cases and the practitioner should recognize the advantages and disadvantages of each one of them.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
vii Resume
La Dmarche diagnostique du Hypercorticisme chez le chien: limportance des tests dexploration functionel tude retrospective de 8 cas cliniques.
Les tests dexploration fonctionnelle des glands surrnals, en conjugaison avec dautres examens complmentaires, ont une grande importance dans la dmarche diagnostique du Hypercorticism (Syndrome du Cushing). En faisant une description gnrale de la maladie, cette thse prsente une tude retrospective sur la dmarche diagnostique de lhypercorticisme chez 8 canids. Avec une bonne anamnse, des commmoratifs, un examen clinique et quelques modifications des analyses sanguines, la suspicion clinique est le grand dbut dune dmarche diagnostique pour lhypercorticism. A ce niveau, il y a deux tapes diffrentes: la confirmation de la maladie et le diagnostique de celui-ci. Pour la confirmation de la maladie, il y a trois tests fonctionnelles principaux : le Racio Cortisol-Creatinine Urinaire (RCCU), le test destimulation lACTH et le test de freinage la Dexametasone (dose faible). Le diagnostique tiologique est fait en gneral par le dosage de ACTH endogne ou par le test de freinage de la Dexametasone (dose forte). Mme si la dmarche diagnostique doit tre faite en deux temps, cet tude a permis de conclure que, quelquefois, il est possible de faire le diagnostique de la maladie avec seulement un test dexploration fonctionnelle (comme le test de freinage de la dexametasone en dose faible) ou avec une combination de deux tests mais dans un seul abordage (comme la combinaison RCCU et freinage de la Dexametasone en dose forte). Tenant compte de la ncessit de faire une exploration lsionnelle de la maladie, le recours des techniques dimagerie clinique est impratif et lchographie se prsente comme la technique dimagerie principale lors du diagnostique du Syndrome de Cushing. La difficult en dvelopper une dmarche diagnostique normalis, lutilisation et combinaison des tests dexploration fonctionnelle doivent tre ajustes chaque cas clinique et le Docteur Vtrinaire doit savoir les avantages et les inconvnients de chacun.
Mots de cls : Hypercorticism, Syndrome de Cushing, dmarche diagnostique, tests dexploration functionel, cortisol ;
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
ix ndices
ndice Geral
Dedicatria i Agradecimentos iii Resumo v Abstract vi Resume vii ndices ix Breve Descrio das Actividades Desenvolvidas no Estgio Curricular. xv
PARTE I Reviso Bibliogrfica: O Hiperadrenocorticismo em candeos
1. As Adrenais e o Eixo Hipotalmico-Hipofisrio: Generalidades 3 1.1. O Eixo Hipotalmico-Hipofisrio..... 3 1.1.1. O Hipotlamo... 3 1.1.2. A Hipfise......... 4 1.2. As Glndulas Adrenais... 6 1.2.1.Situao Anatmica. 6 1.2.2.Histologia e Funo. 7
2. As Adrenais e o Eixo Hipotalmico-Hipofisrio: Aspectos Funcionais e Regulao Hormonal... 8 2.1. Hormona Libertadora da Corticotrofina (Corticotropin-releasing hormone CRH). 8 2.1.1. Apresentao... 8 2.1.2. Controlo da secreo.. 8 2.2. Hormona Adrenocorticotrfica (Adrenocorticotropic Hormone ACTH) 9 2.2.1. Apresentao... 9 2.2.2. O papel da ACTH 9 2.2.3. A sntese de ACTH. 9 2.2.4. Regulao da sntese de ACTH... 10 2.3. Os Glucocorticides 11 2.3.1.Apresentao... 11 2.3.2.Estrutura........... 12 2.3.3.Sntese............. 12 2.3.4.Distribuio, metabolismo e eliminao do cortisol 13 2.3.5. Mecanismos de aco dos glucocorticides...... 14 2.4. A regulao da sntese de cortisol e os mecanismos de retrocontrolo 15
3. O Hiperadrenocorticismo.. 17 3.1. Definio. 17 3.2. Etiologia e Fisiopatologia.. 17 3.2.1. O Hiperadrenocorticismo espontneo. 17 3.2.1.1.O Hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente (secundrio) 17 3.2.1.2.O Hiperadrenocorticismo adrenal-dependente (primrio).. 19 3.2.1.3.O Hiperadrenocorticismo de origem para-neoplsica. 20 3.2.2. O Hiperadrenocorticismo iatrognico.. 21 3.2.3. O Hiperadrenocorticismo funcional.. 21 3.3. Epidemiologia 22 3.4. Manifestaes Clnicas do Hiperadrenocorticismo 23 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
x 3.4.1. Sinais clnicos Gerais... 23 3.4.1.1.Poliria-Polidipsia (Pu/Pd).... 23 3.4.1.2.Polifagia........... 23 3.4.1.3.Hepatomeglia e Distenso Abdominal.. 23 3.4.1.4.Amiotrofia, fraqueza muscular e ligamentar. 24 3.4.1.5.Dispneia e Taquipneia... 24 3.4.1.6.Miopatia/ Pseudomiotonia..... 24 3.4.2. Sinais dermatolgicos do Hiperadrenocorticismo 25 3.4.2.1.Alopcia........... 25 3.4.2.2.Pele fina e perda da elasticidade cutnea.. 26 3.4.2.3.Comedes........ 26 3.4.2.4.Calcinose cutnea...... 27 3.4.2.5.Hiperpigmentao... 27 3.4.2.6.Seborreia.......... 28 3.4.2.7.Piodermatite e Demodecose. 28 3.4.2.8.Equimoses e fragilidade do tecido cicatricial.. 28 3.5. Complicaes e Doenas Associadas ao Hiperadrenocorticismo... 28 3.5.1. Hipertenso Arterial... 28 3.5.2. Hipotiroidismo Funcional.. 29 3.5.3. Diabetes mellitus 29 3.5.4. Alteraes da funo reprodutora.. 30 3.5.5. Imunossupresso e predisposio para infeces secundrias 31 3.5.6. Alteraes do metabolismo fosfoclcico no Hiperadrenocorticismo: calcificaes ectpicas, osteoporose e fracturas espontneas 31 3.5.7. Infeces do tracto urinrio (ITU) e urolitase... 32 3.5.8. Glomerulopatias. 32 3.5.9. Hipercoagulabilidade e Tromboembolismo Pulmonar........ 33 3.5.10. Pancreatite Aguda... 34 3.5.11. lceras gastro-intestinais... 34 3.5.12. Alteraes oftalmolgicas.. 34 3.5.13. Alteraes neurolgicas. 35 3.5.14. Atrasos de Crescimento. 36 3.5.15. Metstases 36 3.6. Diagnstico do Hiperadrenocorticismo 36 3.6.1. A importncia do diagnstico diferencial... 36 3.6.2. Quadro clnico 37 3.6.2.1. Alteraes hematolgicas. 37 3.6.2.2. Alteraes nos parmetros bioqumicos 38 3.6.2.3. Alteraes da anlise de urina. 40 3.6.2.4. Alteraes do ionograma.. 40 3.6.3. A imagiologia no diagnstico do Hiperadrenocorticismo 41 3.6.3.1. Radiologia 41 3.6.3.2. Ecografia.. 42 3.6.3.3. Tomografia Axial Computorizada (TAC). 45 3.6.3.4. Ressonncia Magntica 46 3.6.3.5. Outras tcnicas: Cintigrafia e Cisternografia..... 47 3.6.4. Explorao Funcional do Hiperadrenocorticismo. 47 3.6.4.1. Diagnstico de confirmao do Hiperadrenocorticismo.. 47 3.6.4.1.1. Rcio Cortisol/Creatinina Urinrio (RCCU). 47 3.6.4.1.2. Teste de Estimulao pela ACTH 48 3.6.4.1.3. Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose baixa). 50 3.6.4.1.4. Doseamento da 17-hidroxiprogesterona. 53 3.6.4.2. Diagnstico Etiolgico do Hiperadrenocorticismo. 53 3.6.4.2.1. Doseamento de ACTH endgena 53 3.6.4.2.2. Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose alta) 55 3.6.4.2.3. Combinao do Rcio Cortisol-Creatinina Urinrio e Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose alta)... 56 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xi 3.6.4.2.4. Outros testes 57 3.6.4.2.4.1.Teste da CRH, Teste da Vasopressina e Teste de Estimulao pela Desmopressina.. 57 3.6.4.2.4.2. Doseamento dos precursores da ACTH.. 58 3.7. Tratamento do Hiperadrenocorticismo. 59 3.7.1. Tratamento Mdico 59 3.7.1.1. Inibidores da esteroidognese..... 59 3.7.1.1.1. Trilostano.. 59 3.7.1.1.2. Cetoconazol..... 61 3.7.1.1.3. Aminoglutetimida. 61 3.7.1.2. Dopaminrgicos e anti-serotoninrgicos 62 3.7.1.2.1. Selegilina (L-Deprenyl)... 62 3.7.1.2.2. Ciproheptadina 63 3.7.1.2.3. Bromocriptina... 63 3.7.1.3. Substncia Adrenoltica: OPDDD / Mitotano 63 3.7.1.4. Outras alternativas teraputicas.. 65 3.7.2. Abordagem Cirrgica ao Hiperadrenocorticismo..... 66 3.7.2.1. A Hipofisectomia 66 3.7.2.2. A Adrenalectomia.. 67 3.7.3. A Radioterapia no tratamento do Hiperadrenocorticismo.. 69 3.8. Prognstico do Hiperadrenocorticismo.. 69
Parte II - A Importncia dos Testes funcionais no Diagnstico do Hiperadrenocorticismo: Estudo Retrospectivo de 8 Casos Clnicos 1. Caso clnico 1 Gifi cole Nationale Vtrinaire de Lyon................................. 71 2. Caso clnico 2 Myrtille cole Nationale Vtrinaire de Lyon........................... 73 3. Caso clnico 3 Noisette cole Nationale Vtrinaire de Lyon......................... 74 4. Caso clnico 4 Maverick cole Nationale Vtrinaire de Lyon.. 77 5. Caso clnico 5 Valsa Hospital Escolar da FMV-UTL 80 6. Caso clnico 6 Ruka Hospital Escolar da FMV-UTL.... 81 7. Caso clnico 7 Luna Hospital Escolar da FMV-UTL 83 8. Caso clnico 8 Betty Hospital Escolar da FMV-UTL 84 9. Discusso da Casustica A importncia dos testes funcionais no diagnstico do Hiperadrenocorticismo........... 85 9.1. A confirmao do Hiperadrenocorticismo. 86 9.2. O diagnstico etiolgico do Hiperadrenocorticismo 89
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ndice de Figuras
Figura 1: Localizao anatmica e diviso morfolgica da hipfise... 4 Figura 2: Representao esquemtica da adenohipfise e neurohipfise 4 Figura 3: Secreo hormonal do eixo hipotalmico-hipofisrio... 5 Figura 4: Localizao anatmica das adrenais.. 6 Figura 5: Diagrama esquemtico da produo hormonal nas diferentes zonas da adrenal.. 7 Figura 6: Sntese de ACTH e outros pptidos biologicamente activos por clivagem da POMC...... 10 Figura 7: Diagrama ilustrativo das diferentes vias de sntese dos corticosterides. 13 Figura 8: Mecanismos de retrocontrolo e funes dos glucocorticides no organismo.. 16 Figura 9: Diagrama esquemtico do mecanismo fisiopatolgico do hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente 18 Figura 10: Corte longitudinal de encfalo de candeo com macroadenoma hipofisrio.. 18 Figura 11: Diagrama esquemtico do mecanismo fisiopatolgico do hiperadrenocorticismo adrenal-dependente 19 Figura 12: Aspecto macroscpico de adenoma da adrenal. 20 Figura 13: Animal com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente apresentando amiotrofia ao nvel da cabea 24 Figura 14: Caniche com pseudomiotonia e luxao patelar 25 Figura 15: Animal com hiperadrenocorticismo evidenciando uma alopcia bilateral predominante a nvel do dorso... 26 Figura 16: Animal com hiperadrenocorticismo apresentando uma pele fina e perda da elasticidade cutnea.. 26 Figura 17: Comedes observados num animal com hiperadrenocorticismo 27 Figura 18: Animal com hiperadrenocorticismo apresentando uma calcinose cutnea evidente ao nvel do pescoo. 27 Figura 19: Repercusses oculares secundrias hipertrigliceridmia presente no hiperadrenocorticismo. 35 Figura 20: Variaes mdias da produo da FAS cortico-induzida no hiperadrenocorticismo espontneo, iatrognico, doenas hepticas e diabetes mellitus... 39 Figura 21: Radiografia Abdominal (incidncia latero-lateral) de animal com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente 42 Figura 22: Aspecto ecogrfico normal da adrenal esquerda de um candeo 43 Figura 23: Aspecto ecogrfico de tumor da adrenal esquerda de um candeo 44 Figura 24: Tomografia axial computorizada da hipfise em animal com hiperadrenocorticismo secundrio. 45 Figura 25: Ressonncia magntica da hipfise de animal com hiperadrenocorticismo secundrio, antes e aps a injeco de contraste paramagntico. 46 Figura 26: Diagrama referente aos princpios gerais do teste de estimulao pela ACTH. 49 Figura 27: Diagrama referente aos princpios gerais do teste de supresso pela dexametasona.. 51 Figura 28: Gifi durante a ltima consulta no servio de endocrinologia da ENVL. 72 Figura 29: Myrtille aquando da primeira consulta de endocrinologia da ENVL. 73 Figura 30: Noisette durante a hospitalizao no servio de medicina interna da ENVL......... 75 Figura 31: Maverick aquando da primeira consulta de endocrinologia da ENVL.. 78 Figura 32: Hipoplasia testicular evidente (Maverick).. 78 Figura 33: Sala de cirurgia aquando da realizao da adrenalectomia ao 80 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xiii Maverick.. Figura 34: Momento da exciso do tumor da adrenal (Maverick) 80 Figura 35: Valsa na sua ltima avaliao na consulta de endocrinologia.. 81 Figura 36: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo aquando de uma suspeita clnica fraca 87 Figura 37: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo aquando de uma forte suspeita clnica. 88 Figura 38: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, utilizando primariamente as tcnicas de imagiologia. 90 Figura 39: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, utilizando primariamente os testes funcionais 91
ndice de Tabelas
Tabela 1: Relao entre o tempo de estgio (em horas) e o nmero de casos clnicos acompanhados na ENVL e no Hospital Escolar da FMV-UTL... xv Tabela 2: Critrios de interpretao do RCCU... 48 Tabela 3: Critrios de interpretao do Teste de Estimulao de ACTH.. 49 Tabela 4: Critrios de interpretao do Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose baixa) 51 Tabela 5: Critrios de interpretao do Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose alta)... 56 Tabela 6: Testes funcionais realizados aquando do diagnstico do hiperadrenocorticismo nos 8 casos clnicos descritos... 86 Tabela 7: Dimenses ecogrficas das glndulas adrenais dos animais em estudo 90
ndice de Anexos
Anexo 1: Casustica referente ao Estgio Curricular na cole Nationale Vtrinaire de Lyon e no Hospital Escolar da Faculdade de Medicina Veterinria de Lisboa... 102 Anexo 2: Exames Complementares de Diagnstico referentes aos 8 casos clnicos estudados 119
ndice de Abreviaturas
ACTH: Hormona adrenocorticotrfica ou corticotrofina (Adrenocorticotropic Hormone) ALT: Alanina-amino-transferase AMPc: Adenosina- Monofosfato cclico AST: Aspartato-amino-transferase BASP: bursal anti-steroidogenic peptide CBG: Corticosteroid-Binding-Globulin CERREC: Centre de tudes de Reproduction et levage Canine Cox-2: Cicloxigenase 2 CRH: Hormona libertadora da corticotrofina (Corticotropin-releasing hormone) CRIF: Cortocotropin release-inhibitory factor DAPP: Dermatite Alrgica Picada da Pulga EDTA: cido etileno diaminotetractico ENVL: cole Nationale Vtrinaire de Lyon EUA: Estados Unidos da Amrica FAS: Fosfatase Alcalina Srica FLUTD: Feline Low Urinary Tract Disease Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xiv FMV: Faculdade de Medicina Veterinria FSH: Hormona Folculo-estimulante (Follicle Stimulating Hormone) GABA: cido Gama-Amino-Butrico GH: Hormona do Crescimento (Growth Hormone) GHRH: hormona libertadora da hormona do crescimento (Growth Hormone Releasing Hormone) GnRH: hormona libertadora de gonadotrofinas IL: Interleucinas IM: via de administrao intramuscular IRA: Insuficincia Renal Aguda IRC: Insuficincia Renal Crnica ITU: infeco do Tracto Urinrio IV: via de administrao endovenosa JP: Pptido de Juno LDL: Lipoproteinas de baixa densidade (Low Density Lipoproteins) LH: Hormona Luteinizante (Luteinizing hormone) LIF: Leukemia Inhibitory Factor MAO-B: Monoamino-oxidases do tipo B NAC: Novos Animais de Companhia P4: Progesterona PGF2: Prostaglandinas F2 PO: via de administrao per os POC 1: Pr-hormona convertase do tipo 1 POC 2: Pr-hormona convertase do tipo 2 POMC: Pr-opiomelanocortina PRL: Prolactina Pro-ACTH: Pr hormona adrenocorticotrfica PTH: Paratormona Pu/Pd: Poliria e Polidipsia Rcio P/B: Rcio pituitary/Brain RCCU: Rcio Cortisol-Creatinina Urinrio RIA: Radio Immuno Assay RX: Radiografia SARD: Sudden Acquired Retinal Degeneration SC: via de administrao sub-cutnea SIAMU: Soins Intensif Ansthesie et Medecine dUrgence SNC: Sistema Nervoso Central SRIF: Somatostatina (Somatotrophin release inhibitory factor) T 3 : Tri-iodo-Tironina T 4 : Tiroxina TAC: Tomografia Axial Computorizada TBG:Thyroxine Binding Globulin TNF : Factor de Necrose Tumoral alfa TRH: Hormona libertadora da tireotrofina (Thyrotropin releasing hormone) TSH: Tirotrofina (Thyroid Stimulating Hormone) UTL: Universidade Tcnica de Lisboa -MSH: Hormona melancito-estimulante tipo ( Melanocyte Stimulating Hormone) EP: beta endorfinas -LPH: beta lipotrofina 3--HSD: 3--hidroxiesteroide-desidrogenase Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xv Breve descrio das Actividades Desenvolvidas no Estgio Curricular
O estgio curricular que serviu de base para esta monografia foi realizado na rea de Medicina e Cirurgia de Animais de Companhia. Com a durao total de 1133 horas (tabela 1), este estgio foi realizado no Centre Hospitalier de l cole Nationale Vtrinaire de Lyon ENVL (581horas) e no Hospital Escolar da Faculdade de Medicina Veterinria da Universidade Tcnica de Lisboa FMV-UTL (552horas). O estgio na ENVL foi realizado no perodo compreendido entre 1 de Outubro de 2007 e 31 de Janeiro de 2008, ao abrigo do programa Erasmus. O estgio no Hospital Escolar da FMV-UTL foi realizado entre os dias 11 de Fevereiro e 1 de Maio de 2008. De acordo com as actividades desenvolvidas e seguidamente descritas, foram acompanhados 715 casos clnicos, dos quais 328 na ENVL e 387 na FMV-UTL (tabela 1).
Tabela 1: Relao entre o tempo de estgio (em horas) e o nmero de casos clnicos acompanhados na ENVL e no Hospital escolar da FMV-UTL.
Instituio Tempo de estgio (em horas) N total de casos clnicos acompanhados Centre Hospitalier de lcole Nationale Vtrinaire de Lyon 581 328 Hospital Escolar da Faculdade de Medicina Veterinria da Universidade Tcnica de Lisboa 552 387 TOTAL 1133 715
Actividades desenvolvidas na cole Nationale Vtrinaire de Lyon De acordo com o programa Erasmus, a ENVL possibilita a realizao de um estgio nos principais servios do seu Centro Hospitalar (Medicina, Cirurgia, Reproduo e Imagiologia) bem como um ms no servio SIAMU - Soins Intensif Ansthesie et Medecine dUrgence. Exceptuando o SIAMU, os servios funcionam por marcao de consultas, as quais decorrem de 2 a 6 feira da parte da manh entre as 8h e as 14h. A pr-consulta assegurada por um a dois alunos 3A (estudantes do penltimo ano geral do curso) que apresentam posteriormente os casos aos respectivos internos (recm graduados e em ano de aprofundamento clnico) e aos T1Pros (estudantes do ltimo ano geral do curso). Os casos so discutidos e apresentados aos Professores, Clnicos Gerais, Assistentes e/ou Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xvi Residentes responsveis, na presena do prprio dono e de outros alunos, os quais podem interagir na consulta. A realizao de exames complementares e a conduo do caso clnico dentro do hospital fica a cargo do aluno que iniciou a pr-consulta. Como estudante Erasmus, o aluno realizou rotaes mensais pelos diferentes servios (Anexo I: figura 1 e tabela 1). Eram funes do aluno estagirio: auxiliar os estudantes 3A na realizao das pr-consultas e de exames clnicos; realizar a apresentao de casos individuais e conduzir todos os exames complementares de diagnstico correspondentes; redigir e informatizar relatrios das consultas em causa; discutir os casos clnicos com os outros estudantes, os T1Pro, os Assistentes e os Professores; acompanhar os animais hospitalizados e participar em rondas clnicas de apresentao de casos. Para uma melhor descrio das actividades desenvolvidas, e tendo em conta as caractersticas particulares de cada um, os servios sero descritos de forma distinta.
Servio de Medicina Interna A rotao de medicina interna teve a durao total de 4 semanas divididas em medicina geral (2 semanas) e medicina especializada (2 semanas). No ramo de medicina geral, o aluno acompanhou essencialmente consultas de rotina e seguimentos clnicos inespecficos num total de 25 animais (Anexo I: tabela 2). Paralelamente ao referido, dentro da rea de consultas gerais o aluno assistiu ainda realizao de testes de funo auditiva (Anexo I: tabela 3). A medicina especializada englobou diferentes servios (Anexo I: tabela 4 e figura 2), tendo sido seguidos 63 casos clnicos (Anexo I: tabela 5). A rotao das especialidades foi diria e, no decurso do ms de medicina interna, foi seguida casustica de todas as reas descritas em especial os casos de Endocrinologia, dado o tema desta dissertao. As tardes em medicina interna foram dedicadas aos exames complementares de diagnstico e ao seguimento dos casos clnicos dos Hospitais de Medicina. Como estagirio, o aluno participou activamente nos tratamentos dos animais hospitalizados e acompanhou a evoluo e discusso dos mesmos aquando das rondas clnicas.
Servio de Imagiologia A rotao de imagiologia teve a durao de 25 horas, divididas entre a radiologia e a ecografia abdominal. No total foram acompanhados 50 casos clnicos, que esto referidos em anexo (Anexo I: tabela 6). Neste servio o aluno familiarizou-se com a radiografia (RX) digital, com a importncia da regulao das constantes e com as diferentes tcnicas de posicionamento. Alm da interpretao imediata dos RX pedidos, o aluno assistiu diariamente a uma ronda onde eram discutidas as radiografias e relatrios elaborados na vspera.
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xvii SIAMU (Soins intensif Anestesie et Medecine dUrgence) Pioneiro na Europa, o SIAMU a unidade de cuidados intensivos e medicina de urgncia da ENVL. Este servio apresenta um sistema de funcionamento 24h por dia/ 7 dias por semana. O estgio no SIAMU teve a durao de 230 horas e compreendeu a realizao de um sistema rotacional particular que incluiu fins-de-semana e uma semana consecutiva no horrio da noite (20h-9h). No total o aluno acompanhou 73 casos clnicos, os quais se encontram descritos em anexo (Anexo I: tabela 7). Neste servio, foram mltiplas as actividades realizadas nomeadamente: o auxlio na primeira abordagem a pacientes politraumatizados, a participao em reanimaes cardio- respiratria, a realizao de consultas externas, o acompanhamento de animais internados, a aplicao e o acompanhamento de gestos tcnicos base em urgncia, fluidoterapia, analgesia, oxigenoterapia, gesto de equipa de reanimao entre outras. Paralelamente, o aluno efectuou exames clnicos, auxiliou na realizao de exames complementares e realizou tratamentos e monitorizaes dos animais internados. Alm disso, redigiu relatrios dirios e apresentou os respectivos casos clnicos em rondas gerais onde todas as monitorizaes, tratamentos e evolues eram discutidas.
Servio de Reproduo A passagem pelo servio de reproduo compreendeu a realizao de uma semana de consultas especializadas e duas semanas de bloco operatrio. Durante as consultas especializadas e a rotao de bloco operatrio, foram acompanhados 28 casos clnicos descritos em anexo (Anexo I: tabela 8). Nas consultas especializadas, o aluno assistiu maioritariamente a avaliaes ps cirrgicas. No bloco operatrio, as cirurgias electivas eram realizadas pelos alunos e supervisionadas pelos internos enquanto que, as cirurgias consideradas menores (mastectomias), eram asseguradas pelos residentes e internos. Assim, o aluno participou como ajudante e principal interveniente em todo o tipo de cirurgias tendo ainda auxiliado na monitorizao anestsica dos animais em causa. Nas tardes livres, o aluno visitou o CERREC (Centre de tudes de Reproduction et levage Canine) onde assistiu a inseminaes artificiais, colheita de sangue para doseamentos hormonais em cadelas, colheita de smen em ces e observou citologias vaginais num total de 16 animais (Anexo I: tabela 9).
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xviii Servio de Cirurgia O estgio em cirurgia congregou a realizao de 2 semanas de consultas especializadas e 2 semanas de bloco operatrio. Nas consultas especializadas, o aluno acompanhou maioritariamente casos clnicos de 2 opinio e avaliaes pr e ps cirrgicas. De entre as actividades realizadas no bloco de cirurgia, h a destacar a induo e monitorizao anestsica dos animais, a assistncia como observador, ajudante ou circulante em cirurgias de tecidos moles e ortopedia bem como o acompanhamento a nvel hospitalar dos animais internados. No total, durante a rotao pelo servio de cirurgia, o aluno seguiu 70 casos clnicos os quais se encontram descritos em anexo (Anexo I: tabela 10).
Actividades Desenvolvidas no Hospital Escolar da FMV-UTL O hospital escolar da FMV-UTL encontra-se sub-dividido nas reas de Cirurgia, Consultas Externas (Medicina), Imagiologia e Internamento. Exceptuando a rea de internamento, com funcionamento de 24 horas, o servio de imagiologia e as consultas externas decorrem de 2 a 6 feira entre as 8 e as 20 horas (h). O servio de cirurgia, por seu lado, funciona preferencialmente no perodo da manh. Tendo em conta o interesse pessoal pela rea de medicina interna, o estgio no hospital escolar da FMV-UTL decorreu num total de 552 horas e compreendeu apenas a rotao pelos servios de consultas externas, imagiologia e internamento (Anexo 1: tabela 11 e figura 3). Todas as actividades desenvolvidas foram supervisionadas pelos mdicos veterinrios dos respectivos servios. Independentemente das funes exercidas, deve ser referido que todos os alunos estagirios colaboraram e interagiram com os estudantes do 3, 4 e 5 ano do Mestrado Integrado em Medicina Veterinria.
Consultas Externas Num total de 12 semanas, o estgio no servio de consultas externas da FMV-UTL possibilitou ao aluno o acompanhamento de 273 casos clnicos (Anexo I: tabela 12). Neste servio, o aluno teve como principal funo realizar a anamnese e histria pregressa bem como efectuar o exame clnico do animal. De forma sistemtica, aps uma primeira abordagem, o estagirio apresentava o caso clnico ao mdico veterinrio responsvel, o qual reavaliava os animais em questo. Numa segunda fase, o estagirio auxiliava o mdico veterinrio na realizao de exames complementares, na discusso de planos de diagnstico, tratamento e outras decises clnicas. Neste mbito, destacavam-se as colheitas de sangue, o acompanhamento de ecografias abdominais, ecocardiografias, Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
xix radiografias e T.A.C., a administrao de frmacos, a discusso de planos de vacinao e desparasitao entre outros.
Internamento A rotao pelo servio de internamento compreendeu a realizao de turnos de 24 horas, nos quais o aluno tinha sob responsabilidade os animais que se encontravam hospitalizados. Durante cada turno, o aluno estagirio cumpria as medicaes prescritas para cada animal, monitorizava parmetros clnicos e zelava pelo seu bem-estar, gerindo os respectivos cuidados de alimentao e passeios.
Imagiologia A rotao pelo servio de imagiologia compreendeu um perodo total de 2 semanas. Como estagirio, o aluno participou no posicionamento dos animais, na revelao de pelculas radiogrficas e na sua anlise posterior, com o auxlio de um dos mdicos veterinrios do servio. Paralelamente, auxiliava ainda na realizao e interpretao de outras tcnicas de imagiologia nomeadamente ecografias (abdominais e ecocardiografias), tomografias axiais computorizadas e mielografias. A casustica, referente no s s 2 semanas de rotao como a todas as actividades desenvolvidas no servio, encontra-se descrita detalhadamente em anexo (Anexo I tabela 13).
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1 Introduo
O Sndrome de Cushing foi descrito pela primeira vez na literatura mdica em 1932. Este sndrome, baseado num estudo realizado pelo Mdico Neurocirurgio Harvey William Cushing, referia-se a um quadro clnico particular de obesidade, afeces cutneas e hipertenso arterial demonstrado em 12 humanos e justificado pela presena de um adenoma basoflico a nvel da hipfise (anteriormente designado basofilismo hipofisrio). Esta patologia foi descrita no co em 1939 e foi designada (por analogia) de Sndrome de Cushing Canino. Desde ento foi alvo de estudos e de numerosas publicaes cientficas (Nicolas, 2004). Actualmente, o Sndrome de Cushing descrito, no sentido mais lato, de hiperadrenocorticismo. Este, constitui uma das endocrinopatias mais frequentes no co e afecta 0,4% dos indivduos desta espcie (Janssen & Arnolds - Veterinaria Esteve,2007). Dado o interesse pessoal pela rea de Endocrinologia, o hiperadrenocorticismo constitui o tema base para esta dissertao. Aps uma breve descrio das actividades desenvolvidas durante o estgio curricular, este estudo consiste na realizao de uma abordagem geral dos aspectos anatomo-fisiolgicos, funcionais e hormonais que constituem a base para o entendimento do hiperadrenocorticismo. A primeira parte desta dissertao consiste no estudo aprofundado da doena, baseado numa correlao directa entre informao cientfica actualizada e a prtica clnica corrente, desde a epidemiologia ao tratamento. Na segunda parte, sero descritos oito casos clnicos presenciados durante o estgio curricular. Destes, quatro foram seguidos nas consultas de endocrinologia da ENVL enquanto que a outra metade foi acompanhada nas consultas de medicina interna do Hospital Escolar da FMV-UTL. Reconhecendo a problemtica da abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo, a discusso da casustica ser centralizada na utilizao dos diferentes meios de diagnstico dando-se especial nfase importncia dos testes funcionais.
Parte I Reviso Bibliogrfica O Hiperadrenocorticismo em candeos
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3 1. As Adrenais e o Eixo Hipotalmico-Hipofisrio: Generalidades
As glndulas adrenais e o eixo hipotalmico-hipofisrio constituem, em conjunto com o sistema nervoso central (SNC), uma entidade funcional importante para a manuteno da homeostasia do organismo. As relaes anatomo-fisiolgicas existentes entre estes rgos induzem a sntese e regulao de diversas hormonas esterides das quais h a salientar o cortisol, a aldosterona e as hormonas sexuais.
1.1. O Eixo Hipotalmico- Hipofisrio
1.1.1. O Hipotlamo O hipotlamo um rgo de reduzidas dimenses e peso que sempre foi alvo de grande curiosidade devido importncia das suas funes no organismo. uma estrutura com origem embriolgica no tubo neural, situada na base ventral do diencfalo ao nvel do 3 ventrculo, contribuindo para a formao das paredes inferiores e laterais deste. Apresenta numerosas conexes com diferentes reas cerebrais e limitado cranealmente pelo quiasma ptico, caudalmente pelos processos mamilares, lateralmente pelos lobos temporais e dorsalmente pelo tlamo. Ventralmente, o hipotlamo continua-se pelo infundbulo, estrutura anatmica que o liga hipfise (Getty, 1986). A nvel histolgico, o hipotlamo constitudo pelos corpos celulares de numerosos neurnios que se reagrupam em populaes mais densas tambm designadas por ncleos, os quais se distinguem por 4 zonas distintas (Randall, Burggren & French, 1998): Hipotlamo anterior ou pr-ptico: onde se destacam os ncleos para-ventricular e supra-ptico, produtores de ocitocina e vasopressina, respectivamente. Estas hormonas so transportadas em vesculas, atravs de axnios, at proximidade dos vasos sanguneos da neuro-hipfise. Hipotlamo lateral: regio neuronal mais dispersa, constituda pelos ncleos laterais. Hipotlamo mdio: que contm os ncleos infundibular, ventro-medial e dorso-medial. Hipotlamo posterior ou mamilar: que engloba a rea hipotalmica posterior, os anis do corpo mamilar e a substncia reticular hipotalmica, estando em continuidade com o tronco cerebral. Alm das hormonas referidas, no hipotlamo sintetizado um vasto leque de hormonas reguladoras, as quais interagem com as clulas adeno-hipofisrias, ao estimular ou bloquear a produo hormonal destas.
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4 1.1.2. A Hipfise A hipfise considerada, por muitos autores, o crebro hormonal do organismo. Situa-se na fossa pituitria (sela trcica) do osso esfenide (Figura 1) e mede cerca de 6- 10mm de comprimento, 5-9mm de largura e 4-6 mm de altura (Van der Vlught-Meijer, Voorhout & Meij, 2002). A hipfise estende-se caudalmente para dentro da fossa intercrural (localizada na superfcie ventral do tronco cerebral entre a ponte e os hemisfrios cerebrais) e envolvida pela bolsa dural (expanso sacular da dura mater enceflica). Esta bolsa, incompleta no co, apresenta uma abertura (diafragma selar) que permite a passagem do infundbulo. Atravs deste possvel a intensa comunicao funcional existente entre o hipotlamo e a hipfise (Jossier, 2007).
Figura 1 (lado esquerdo): Localizao anatmica e diviso morfolgica da hipfise (Fossum, 2007); Figura 2 (lado direito): Representao esquemtica da adenohipfise e neurohipfise (Lefebvre, 2006).
Morfologicamente, a hipfise divisvel em adenohipfise e neurohipfise (Figura 2). A neuro-hipfise tem a sua origem embriolgica a partir de uma evaginao ventral do pavimento do diencfalo e divide-se em 3 grandes componentes: o infundbulo (que liga a hipfise ao hipotlamo), o lobo nervoso e a cavidade hipofisria. Funcionalmente, apenas uma rea de armazenamento da ocitocina e da vasopressina produzidas pelo hipotlamo (Goy-Thollot, 2005). A adenohipfise tem a sua origem embriolgica na bolsa de Rathke, a qual derivada da ectoderme. A partir dos diferentes folhetos da referida bolsa surgem as trs partes constituintes da adenohipfise: a pars distalis, a pars intermedia e a pars tuberalis. O lmen, por seu lado, torna-se remanescente e origina a fenda hipofisria, a qual separa a pars Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
5 distalis da pars intermdia (Jossier, 2007). Aps sofrerem diferenciao, cada uma das pars apresenta estrutura e funo particulares (figura 3): Na pars distalis existem 5 populaes celulares: as clulas acidfilas somatotrficas, que sintetizam a hormona do crescimento (Growth Hormone - GH) e representam cerca de metade das clulas da pars distalis; as clulas acidfilas lactotrficas, que sintetizam a prolactina (PRL); as clulas basfilas gonadotrficas, que sintetizam a hormona foliculo- estimulante (Follicle Stimulating Hormone FSH) e a hormona luteinizante (Luteinizing hormone LH); as clulas basfilas tireotrficas, que sintetizam a tirotrofina (thyroid stimulating hormone TSH) e as clulas basfilas corticotrficas, que representam cerca de 10% das clulas adeno-hipofisrias e sintetizam a pr-opiomelanocortina (POMC), molcula precursora da hormona adrenocorticotrfica (Adrenocorticotropic Hormone ACTH) (Cunningham, 1999; Goy-Thollot, 2005). A pars intermedia constituda maioritariamente por 2 tipos celulares: as clulas A e as clulas B. As clulas A constituem cerca de 90% da pars intermedia e assemelham-se s clulas corticotrficas da pars distalis. Nestas, a sntese de POMC conduz maioritariamente secreo da hormona melancito-estimulante tipo ( Melanocyte Stimulating Hormone MSH) e de ACTH em pouca percentagem. As clulas B, por seu lado, assemelham-se igualmente s clulas corticotrficas, sintetizando ACTH. A pars tuberalis composta por uma populao homognea de clulas que apresentam secreo limitada (Jossier, 2007).
Figura 3: Secreo hormonal do eixo hipotalmico-hipofisrio (Randall et al., 1998).
NB: O modelo apresentado na figura 2 refere-se ao eixo hipotalmico-hipofisrio de primata. Ainda que a anatomia hipofisria seja diferente, a secreo hormonal do eixo hipotalmico-hipofisrio semelhante dos candeos. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
6 1.2. As Glndulas Adrenais
As glndulas adrenais, tambm designadas por supra-renais, so duas glndulas endcrinas e simtricas, localizadas a nvel do plo cranial de cada rim (Goy-Thollot, 2005; Jossier, 2007).
1.2.1. Situao Anatmica As adrenais so pequenos rgos ovides e encapsulados, situados crnio-medialmente aos rins e geralmente envoltos em gordura retro-peritoneal (figura 4). Ainda que o seu tamanho varie em funo de condies fisiolgicas como a raa, a idade, o peso ou mesmo a gestao, admitem-se como valores mdios para as dimenses das adrenais: 2,5x1x0,5cm. O seu peso, varia aproximadamente entre 1,14 e 1,24g (Lamour, 2007).
Figura 4: Localizao anatmica das adrenais (Fossum, 2007).
A adrenal esquerda anatomicamente a maior das duas glndulas. Situa-se ao nvel da 2 vrtebra lombar e a sua forma oval, bilobada e mais larga nas extremidades que ao centro. O seu plo cranial aplanado e pode atingir o dobro da largura da glndula. O plo caudal apresenta uma forma cilndrica. A glndula surge caudalmente artria mesentrica cranial, num arco de crculo formado pela artria renal e pela aorta, qual est adjacente. A adrenal direita encontra-se ao nvel da 13 vrtebra torcica, crnio-medialmente ao hilo do rim ipsilateral (com o qual no chega a contactar) e dorso-lateral veia cava caudal (onde est adjacente). A sua largura aumenta progressivamente do plo cranial at ao centro, onde mxima. Quanto sua forma, a adrenal direita descrita pelos autores como uma glndula bipolar, em forma de V, vrgula ou arpo (Andr, 2001; Lamour, 2007). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
7 1.2.2. Histologia e Funo Cada glndula composta por duas partes distintas, o crtex e a medula. Com origem embriolgica diferente, as duas camadas apresentam caractersticas histolgicas e funcionais particulares (figura 5).
Figura 5: Diagrama esquemtico da produo hormonal nas diferentes zonas da adrenal (adaptado de Herrtage, 2004).
O crtex da adrenal um tecido muito vascularizado, composto por clulas glandulares responsveis pela secreo de andrognios e de corticosterides (glucocorticides e mineralocorticides). Apresenta origem embrionria mesoblstica e encontra-se dividido em 3 zonas distintas: a zona reticular, a zona fasciculada e a zona glomerulosa (Goy-Thollot & Arpaillange, 2000). A zona glomerulosa est situada sob a cpsula conjuntiva e representa cerca de 25% do crtex da adrenal. uma zona estreita, constituda por pequenos grupos ovides de clulas cbicas e que tm como principal funo biolgica a sntese de mineralocorticides nomeadamente a aldosterona. A secreo desta hormona regulada pelo sistema renina- angiotensina e pela concentrao plasmtica de potssio. Assim, a aldosterona uma hormona reguladora do equilbrio hidroelectroltico (Randall et al., 1998). A zona fasciculada situa-se sob a zona glomerulosa e representa 60% do crtex da adrenal. As clulas dispem-se em cordes paralelos uns aos outros e secretam essencialmente glucocorticides bem como uma fraca quantidade de andrognios (Randall et al., 1998). A zona reticular constitui 15% do crtex da adrenal e encontra-se em contacto com a medula. Histologicamente caracteriza-se por um prolongamento dos cordes celulares da zona fasciculada, os quais formam anastomoses e lhe conferem o aspecto reticular caracterstico. semelhana da zona fasciculada, a zona reticular produz glucocorticides e uma pequena percentagem de andrognios (Goy-Thollot, 2005). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
8 Dada a correlao evidente entre estas duas ltimas zonas, autores referem-se a ambas como uma s unidade funcional produtora de glucocorticides e esterides sexuais. (Feldman & Nelson 1996; Goy-Thollot & Garnier 2003; Strina 2004).
A medula da adrenal tem origem neuro-ectodrmica e constitui 10 a 20% do volume total da glndula. Est em contacto com a veia supra-renal (no centro da adrenal) e constituda por clulas basfilas produtoras de catecolaminas nomeadamente a adrenalina (Randall et al., 1998).
2. As Adrenais e o Eixo Hipotalmico-Hipofisrio: Aspectos Funcionais e Regulao Hormonal
2.1. Hormona Libertadora da Corticotrofina (Corticotropin-releasing hormone - CRH)
2.1.1.Apresentao A CRH foi identificada pela primeira vez em 1981 e um polipptido de 41 aminocidos sintetizado pela poro mdia do ncleo para-ventricular do hipotlamo anterior. Aps a sua sntese, a CRH transportada ao longo dos axnios at eminncia mediana, atingindo a pars distalis da hipfise atravs do sistema porta hipofisrio. J na hipfise, a CRH induz um conjunto de reaces bioqumicas que colmatam na sntese de ACTH (Engler, Redei & Kola, 1999). Ainda assim, a actividade da CRH no se cinge hipfise conhecendo-se 2 tipos de receptores para a CRH: os de tipo 1 (hipofisrios) e os de tipo 2 (Sistema Nervoso Central e tecidos perifricos), de menor afinidade (Engler et al., 1999).
2.1.2. Controlo da secreo Existem diferentes factores que interferem com a produo de CRH pelo hipotlamo. Enquanto que alguns compostos como a acetilcolina e a serotonina estimulam a sua sntese, outras substncias, tais como a noradrenalina, o cido gama amino-butrico (GABA) e os antagonistas da serotonina, inibem a produo de CRH. Existem ainda trs mecanismos que interferem com a produo de CRH (Lefebvre, 2006): 1) o ritmo circadiano - a secreo de CRH pulstil pelo que o seu ritmo depende das horas do dia, da espcie em causa e do indivduo. No co, sabe-se que a secreo mxima nas horas que antecedem o acordar, o que se repercute invariavelmente nos nveis de ACTH e no cortisol circulante. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
9 2) situaes de stress - rudos violentos e emoes fortes podem estimular a secreo de CRH por aumento dos nveis de catecolaminas. 3) mecanismo de retro-controlo negativo pelos glucocorticides e ACTH - discutido no seguimento deste estudo.
2.2.1. Apresentao A hormona adrenocorticotrfica ou corticotrofina um polipptido com um peso molecular de 45 dalton, constitudo por 39 aminocidos dos quais os ltimos 15 variam consoante a espcie. A sequncia 1-24 (invarivel) considerada a poro activa da molcula. J a sequncia 18-39 conhecida sob o nome de corticotropin-like intermediate lobe peptide e tem um papel biolgico ainda pouco estudado (Engler et al., 1999; Lefebvre, 2006).
2.2.2. O papel da ACTH No que diz respeito s adrenais, a ACTH liga-se aos receptores especficos das clulas do crtex, provocando a secreo no selectiva de glucocorticides (em especial o cortisol, uma vez que a ACTH tem aco modesta sob a sntese de aldosterona), e hormonas sexuais. Alm disso, estimula o crescimento do crtex da supra-renal por aumento da sua sntese proteica (Lefebvre, 2006). Os restantes efeitos da ACTH so variados e incluem a mobilizao de cidos gordos das reservas lipdicas, alteraes no metabolismo de neurotransmissores e a participao em retrocontrolos negativos (Engler et al., 1999).
2.2.3. A sntese da ACTH A ACTH produzida principalmente pelas clulas basfilas corticotrficas da pars distalis e pelas clulas B da pars intermedia da hipfise (Rijnberg, 1996). Porm, a sua sntese no se cinge a este rgo. Estudos da distribuio de imuno-reactividade da ACTH comprovam ainda a sua produo em pequena quantidade ao nvel de alguns ncleos hipotalmicos bem como na rea ventral do mesencfalo e nos ncleos fasciculados solitrios do tronco cerebral (Pesini, Pego-Reigosa, Tramu & Covenas, 2004). A ACTH resulta da clivagem da POMC, um polipptido de peso molecular elevado, libertado pelos tecidos j referidos. Aps uma sucesso de transformaes bioqumicas realizadas por endoproteases, nomeadamente pr-hormona convertases do tipo 1 (PC1) e do tipo 2 (PC2), a POMC clivada na pr-hormona adrenocorticotrfica (Pro-ACTH) e na -lipotrofina (- LPH). Estas, por seu lado, conduzem formao de diferentes pptidos biologicamente activos (figura 6). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
10 A -LPH, situada na extremidade carboxilo, intervm no metabolismo lipdico e pode ser convertida noutros pequenos pptidos (Nicolas, 2004). A Pro-ACTH, conduz formao de: uma extremidade amino-terminal (NT) rica em cistena, que se assume como um factor de crescimento da supra-renal e potencializa o efeito da prpria ACTH; um pptido de juno (JP) e a prpria ACTH. Nas clulas da pars distalis e nas clulas B da pars intermdia existe apenas a enzima PC1, o que limita a degradao da POMC, formando-se apenas ACTH e -LPH. Nas clulas A da pars intermedia, por sua vez, a aco conjugada da PC1 e PC2 conduz a uma maior degradao da POMC, libertando-se a j referida -MSH e -endorfinas (-EP). Enquanto que a -MSH estimula o desenvolvimento dos melancitos e intervm na regulao da secreo de prolactina pela adeno-hipfise, as -EP modulam a dor e o stress, interagindo tambm em numerosas regulaes hormonais (Nicolas, 2004).
Figura 6: Sntese de ACTH e outros pptidos biologicamente activos por clivagem da POMC (Nicolas, 2004).
2.2.4. Regulao da sntese de ACTH Tal como a maioria das hormonas do organismo, a secreo de ACTH apresenta um carcter pulstil, podendo-se observar diversos picos de produo no decurso do dia, os quais variam em nmero e amplitude (Kemppainen & Sartin, 1984; Jossier, 2007). Na regulao da sntese de ACTH existem factores activadores e factores inibidores. Os factores activadores da sntese de ACTH mais importantes so: 1. A CRH: libertada a nvel hipotalmico, interage com um receptor hipofisrio especfico e origina uma cascata enzimtica que promove a sntese de Adenosina Monofosfato Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
11 cclico (AMPc) intracelular, a transcrio do gene codificante da POMC bem como a sua ulterior clivagem em ACTH e pptidos derivados. 2. A vasopressina (VP): nonapptido produzido pelo hipotlamo, tem como principais funes orgnicas a vasoconstrio e a reabsoro de gua a nvel renal. Existem numerosos e diferentes receptores para a vasopressina destacando-se o V1b ou V3 nas clulas corticotrficas. Alm de ser um factor essencial no aumento da cortisolmia em situaes de stress, a VP estimula a libertao de ACTH e actua em sinergismo com a CRH, potencializando o seu efeito e favorecendo a sntese de AMPc. 3. Outros: diferentes estudos referem a serotonina, a ocitocina, a angiotensina II e a somatostatina como potenciais estimuladores de sntese de ACTH. Ainda que o seu efeito no homem seja auto-limitante, h a referir a existncia de numerosas citoquinas (em especial a LIF-Leukemia Inhibitory Factor e as Interleucinas (IL) -1, IL 6 e IL 11) que interagem com a expresso do gene POMC e actuam em sinergismo com a CRH (Engler et al, 1999; Goy-thollot, 2005; Jossier, 2007). Como factores inibidores da secreo de ACTH h a destacar: 1. Os retrocontrolos: ainda que o stress se lhes sobreponha, diversos mecanismos de retrocontrolo negativo actuam a diversos nveis e reduzem a secreo de ACTH. Alm dos glucocorticides, os quais constituem o retrocontrolo mais importante, h a mencionar o retrocontrolo negativo curto desenvolvido pela prpria ACTH. De facto, esta hormona suprime a sua prpria secreo, inibindo a libertao de CRH hipotalmico. 2. Outros: se at h algum tempo se aceitava que o hipotlamo desempenhava apenas um papel estimulador na sntese de ACTH, actualmente este dado posto em causa. Sabendo-se que substncias como os pptidos opiides inibem a sntese de ACTH agindo sobre uma estrutura supra-hipofisria desconhecida, actualmente suspeita-se da existncia de um factor hipotalmico CRIF (Corticotropin release-inhibitory factor) inibidor da sntese da POMC e portanto da ACTH. Diversos estudos tm sido realizados e vrias molculas tm sido apontadas como responsveis por esse papel. Entre estas h a destacar a dopamina (inibidora da secreo de prolactina), a somatostatina, factor natriurtico atrial ou mesmo o cido gama-amino-butrico (GABA) (Rothuizen, Kok, Slob & Mol, 1996; Engler et al.1999).
2.3. Os Glucocorticides
2.3.1.Apresentao Os glucocorticides so hormonas esterides, das quais o cortisol , no homem e no co, o principal representante. Os glucocorticides intervm no metabolismo da maior parte dos tecidos do organismo e conferem capacidade de adaptao a perturbaes hemodinmicas e metablicas bem como a alteraes do ambiente externo. Em conjunto com os Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
12 mineralocorticides, dos quais a principal hormona a aldosterona, constituem o grande grupo dos corticosterides (Goy-Thollot & Arpaillange, 2000). Independentemente desta diviso, as funes hormonais no so estanques. De facto, o cortisol possui uma fraca actividade mineralocorticide e a aldosterona alguma actividade glucocorticide (Goy-Thollot, 2005; Lefebvre, 2006).
2.3.2. Estrutura Os glucocorticides apresentam caractersticas estruturais particulares a destacar: um anel de 21 tomos de Carbono (C), duas funes cetnicas (C 3 e C 20 ), duas funes hidroxilo (C 11 e C 17 ), uma funo lcool primria em C 21 (importante do ponto de vista farmacutico e farmacocintico) e uma dupla ligao em C 4 . O cortisol difere estruturalmente da aldosterona na localizao de uma hidroxilao (em C 17 no caso do Cortisol e em C 18 no caso da aldosterona). Ambas as hormonas referidas distinguem-se ainda das hormonas sexuais pela presena de uma hidroxilao em C 11 (Rijnberk, 1996; Goy-Thollot, 2005).
2.3.3. Sntese O substrato inicial para a sntese de cortisol (o principal glucocorticide) o colesterol cujos recursos so numerosos. Neste mbito, destacam-se o colesterol circulante, os steres de colesterol provenientes do metabolismo das lipoprotenas de baixa-densidade (Low Density Lipoproteins- LDL), os steres originados a partir da activao e aco da enzima colesterol- esterase sob os depsitos endgenos bem como a sua biosntese de novo. A sntese de cortisol ocorre ao nvel das zonas fasciculada e reticular do crtex das adrenais e estimulada pela ACTH, que interage com um receptor membranar especfico acoplado protena G. Desta interaco, resulta a activao da adenil-ciclase que desencadeia um aumento do contedo celular de Adenosina-Monofosfato cclico (AMP cclico). De facto, a resposta celular ACTH pode ser dividida em 2 tempos: Numa primeira fase, tambm designada por fase rpida (de segundos a minutos), regista-se uma translocao e um aporte de substrato (colesterol) s enzimas de sntese, as quais pertencem superfamlia do citocromo P450 e que esto localizadas ao nvel da matriz mitocondrial interna. Numa segunda fase, lenta (de horas a dias), verifica-se um aumento na transcrio de enzimtica e da sua capacidade de sntese de hormonas esterides. O colesterol ento transformado em pregnenolona. A esta reaco somam-se um conjunto de outras etapas chave que permitem diferenciar as famlias hormonais (Figura 7). De referir que a sntese e libertao de cortisol simultnea, isto , no ocorre armazenamento de glucocorticides nas clulas que as produzem (Strina 2004; Goy-Thollot, 2005; Jossier, 2007).
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13 Figura 7: Diagrama ilustrativo das diferentes vias de sntese dos corticosterides (Janssen & Arnolds - Veterinaria Esteve, 2007).
2.3.4. Distribuio, metabolismo e eliminao do cortisol Uma vez sintetizado, o cortisol libertado na circulao sistmica onde maioritariamente transportado por protenas plasmticas. De facto, cerca de 75% do cortisol encontra-se ligado transcortina (ou Corticosteroid-Binding-Globulin CBG) que uma -1- glicoprotena e que transporta tambm os progestagnios. O cortisol circula ainda inespecificamente ligado albumina e apenas uma pequena percentagem se encontra na forma livre, passvel de penetrar nas clulas e exercer a sua aco. Assim, quando a concentrao de cortisol aumenta, a capacidade de ligao desta hormona s protenas plasmticas referidas saturada conduzindo a um aumento concomitante da fraco livre. A CBG, por seu lado, condiciona a biodisponibilidade de cortisol e exerce ainda um efeito tampo, limitativo das consequncias de variaes bruscas na secreo de cortisol (Cunningham, 1999). Devido elevada percentagem de cortisol ligada a protenas plasmticas, a sua eliminao reduzida, o que lhe confere um tempo de semi-vida relativamente longo (60-90minutos). O catabolismo desta hormona passa por um conjunto de reaces bioqumicas essencialmente hepticas, a destacar a glucurono e a sulfo-conjugao. Dos compostos hidrossolveis posteriormente formados, cerca de 25% so eliminados pela blis e fezes Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
14 enquanto que os restantes voltam ao plasma onde, biologicamente inactivos, so filtrados nos rins e eliminados pela urina (Guyton et Hall 2000, Strina 2004, Goy-Thollot, 2005).
2.3.5. Mecanismos de aco dos glucocorticides Na medida em que so corticosterides, os glucocorticides actuam nas clulas por modificao da expresso genmica. Por ser uma hormona lipoflica, o cortisol penetra por simples difuso em todas as clulas e interage com receptores proteicos citosslicos especficos. O complexo cortisol-receptor formado atinge, de seguida, o ncleo celular onde se fixa ao DNA activo e modifica a transcrio de RNA mensageiro, modulando a sua expresso e a sntese de protenas (Strina, 2004). Os corticosterides podem ainda interagir e modificar as propriedades membranares, dada a sua hidrofobicidade. Tal facto explica o aumento da estabilidade das membranas lisossomais assim como a reduo da libertao das suas enzimas hidrolticas por parte dos glucocorticides (Goy-Thollot, 2005). A nvel orgnico, o cortisol apresenta diferentes funes (Cunningham, 1999). No que diz respeito ao metabolismo glucdico, sabe-se que o cortisol hiperglicemiante, actuando a nvel heptico na estimulao de enzimas intervenientes na gluconeognese. Nos tecidos perifricos, diminui a utilizao de glucose pelas clulas uma vez que reduz a expresso dos transportadores membranrios da mesma. Estes efeitos combinados promovem um aumento da glicemia que, a mdio prazo, poder originar insulino-resistncia. Quanto ao metabolismo proteico, os glucocorticoides induzem uma protelise generalizada a todas as clulas do organismo excepto no fgado, crebro e corao. Desta forma, os glucocorticides favorecem um fluxo proteico dos tecidos perifricos para o fgado, a fim de promoverem a gluconeognese local. Contudo, a interveno dos glucocorticides no metabolismo proteico no se resume protelise. Na verdade, estes podem promover a sntese de certas protenas especficas tais como as catecolaminas (Goy-Thollot,2005). No metabolismo lipdico, a aco dos glucocorticides complexa. O mecanismo compreende um aumento da liplise, uma reduo da lipognese nos tecidos perifricos e uma libertao de cidos gordos livres e glicerol (substratos da gluconeognese) na circulao sistmica. A nvel heptico, os glucocorticides induzem a sntese de triglicridos, o que conduz a uma consequente redistribuio do tecido adiposo no organismo (Cunningham, 1999). Os glucocorticides so ainda conhecidos pela sua aco anti-inflamatria. Na verdade, estas hormonas agem em diversas etapas da inflamao. Aquando da fagocitose, os glucocorticides reduzem a migrao e diapedese leucocitria no foco de inflamao e actuam ao nvel dos receptores da fraco C 3 do complemento e das imunoglobulinas reduzindo a adeso fagocitria. Concomitantemente, inibem as reaces oxidativas, estabilizam as membranas lisossomais (limitando a desgranulao celular), minimizam a Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
15 libertao de substncias promotoras da fagocitose. Em doses elevadas, os glucocorticides podem ainda apresentar uma aco imunosupressora. Este facto devido a estas hormonas inibirem a proliferao linfocitria tendo um efeito anti-mittico directo (ao reduzirem a actividade da RNA-polimerase e da ATPase) e um efeito indirecto na reduo de citoquinas pr-inflamatrias (como a IL1, a IL2 e o Factor de necrose tumoral TNF). Os glucocorticides so tambm anti-alrgicos. Nos casos de hipersensibilidade imediata (vulgo choque anafiltico), os gluco-corticides opem-se desgranulao mastocitria (estabilizando as membranas lisossomais), inibem a descarboxilao de histidina (e consequentemente a produo de histamina) e ainda contrariam a produo de prostaglandinas (Joubert, 2002). Os glucocorticides (nomeadamente o cortisol) so ainda necessrios a uma funo cardaca normal, activam a osteolise, actuam sobre o equilbrio fosfoclcico, aumentam a sntese de glucagina e ainda intervm na manuteno da filtrao glomerular (Goy-thollot, 2005).
2.4. A regulao da sntese do cortisol e os mecanismos de retrocontrolo
A secreo fisiolgica de cortisol est dependente de um eixo biolgico entre o hipotlamo, a hipfise e as glndulas adrenais. Como j referido, a CRH produzida pelo hipotlamo estimula a secreo de ACTH pela hipfise, a qual por sua vez induz a secreo de cortisol pelas adrenais. Devido a esta estreita ligao fisiolgica, a sntese de cortisol reflexo do ritmo circadiano registado pela ACTH e pela CRH. No caso dos carnvoros domsticos, registam-se 8 a 16 picos de secreo repartidos pelas 24 horas do dia observando-se os nveis mais altos ao acordar (Kemppainem & Sartin, 1984; Herrtage, 2004). Os glucocorticides secretados pelas adrenais exercem um retrocontrolo negativo sobre as duas etapas de regulao da sua sntese (Figura 8). De facto, reconhece-se a existncia de um retrocontrolo curto (resultante da inibio da sntese hipofisria de ACTH) e um retrocontrolo longo (derivado da inibio da secreo hipotalmica de CRH) (Feldman & Nelson 1996). Os mecanismos de retrocontrolo longo no so ainda inteiramente conhecidos. Actualmente, pensa-se que a libertao de CRH pode estar modulada por receptores especficos de corticosterides, do tipo I para mineralocorticides e do tipo II para glucocorticides, situados ao nvel do hipocampo e atravs dos quais o retrocontrolo negativo poder ser efectuado (Feldman & Nelson, 1996; Goy-Thollot, 2005). O retrocontrolo curto exerce-se directamente sobre as clulas corticotrficas e passa pela existncia de receptores para os glucocorticides os quais, ao serem activados, inibem a expresso da POMC e a libertao de ACTH. Este tipo de retrocontrolo poder ser rpido Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
16 (alguns segundos a minutos) quando mediado apenas pelos referidos receptores ou mais lento (algumas horas) quando a inibio se exerce ao nvel da transcrio genmica da ACTH (Goy-Thollot, 2005).
Figura 8: Mecanismos de retrocontrolo e funes dos glucocorticides no organismo (Randall et al. 1998).
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17 3. O Hiperadrenocorticismo
As glndulas endcrinas so de extrema importncia para o organismo e, especialmente as adrenais, so frequentemente alvo de patologia. Neste mbito, destacam-se as alteraes da secreo da aldosterona e do cortisol (principais produtos de sntese). Na medida em que as anomalias de sntese de aldosterona so raras no co, as alteraes de secreo do cortisol so as que surgem mais frequentemente. Assim, h a considerar a Doena de Addison (ou hipoadrenocorticismo), que resulta de uma reduo patolgica da sntese de cortisol pelas adrenais e o hiperadrenocorticismo, que constitui o tema base desta dissertao (Feldman & Nelson 1996).
3.1. Definio
O Hiperadrenocorticismo espontneo (vulgo Sndrome de Cushing) uma das endocrinopatias mais frequentes do co e traduz-se numa hipersecreo de cortisol pelo crtex da adrenal. Contudo, existe tambm o Hiperadrenocorticismo iatrognico, o qual resulta da administrao crnica e/ou excessiva de glucocorticides. Em ambos os casos, regista-se um aumento da cortisolmia, o que provoca o aparecimento de vrios sinais clnicos (Lefebvre, 2006). Existe ainda um conjunto de modificaes que podem induzir um aumento transitrio dos nveis de cortisol, originando um tipo de hiperadrenocorticismo dito funcional (Goy-Thollot, 2005).
3.2. Etiologia e Fisiopatologia
3.2.1.O Hiperadrenocorticismo espontneo So vrias as causas do hiperadrenocorticismo espontneo. Neste mbito, considera-se uma origem adrenal (hiperadrenocorticismo adrenal-dependente ou primrio), uma origem hipofisria (hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente ou secundrio) e ainda, mais recentemente, o hiperadrenocorticismo para-neoplsico.
3.2.1.1. O Hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente (secundrio) Para numerosos autores, cerca de 80-85% dos casos de hiperadrenocorticismo espontneo canino so de origem hipofisria. Este resulta num aumento excessivo da secreo hipofisria de ACTH, a qual despoleta uma produo exagerada de cortisol pelas adrenais. Por isso, na maioria dos casos regista-se uma hiperplasia bilateral do crtex destas glndulas (figura 9) (Herrtage, 2004).
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18 Figura 9: Diagrama esquemtico do mecanismo fisiopatolgico do hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente (Legendre, 2007).
O hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente devido a uma hiperplasia de clulas corticotrficas ou secundrio a processos neoplsicos localizados ao nvel da hipfise. No que diz respeito hiperplasia de clulas corticotrficas, estas podem resultar de uma alterao primria da sensibilidade aos retrocontrolos negativos exercidos pelo cortisol, de um excesso de produo de factores hipotalmicos estimuladores da secreo de ACTH e/ou de uma reduo dos factores hipotalmicos inibidores (Hess 2006a; Jossier, 2007). Os tumores hipofisrios localizam-se maioritariamente na pars distalis (70%) e cerca de 30% situam-se na pars intermedia. Distinguem-se dois tipos de tumores: os microadenomas/microadenocarcinomas e os macroadenomas/macroadenocarcinomas. Os microadenomas/microadenocarcinomas so os mais frequentes (80-85%) e apresentam dimenses inferiores a 10mm de dimetro. Os macroadenomas/macroadenocarcinomas, correspondem a 10-15% dos casos de hiperadrenocorticismo secundrio. So tumores mais secretantes, com dimenses superiores a 10mm de dimetro (figura 10) e que se podem estender para o hipotlamo e tecidos vizinhos, estando muitas vezes associado a sintomatologia neurolgica (Hess, 2006a; Peterson, 2007).
Figura 10: Corte longitudinal de encfalo de candeo com macroadenoma hipofisrio (Janssen & Arnolds - Veterinaria Esteve,2007).
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19 Existem duas teorias para a origem dos tumores hipofisrios no hiperadrenocorticismo secundrio. A teoria hipotalmica defende que o hipotlamo provoca uma estimulao excessiva de clulas corticotrficas hipofisrias atravs da secreo de factores (como a CRH e a vasopressina), da disfuno dos seus receptores e consequente perda de regulao do eixo hipotalmico-hipofisrio ou devido a uma deficincia em dopamina (Jossier, 2007). Van Wijk et al. (1992) avaliaram a concentrao da CRH no lquido cfalo-raquidiano de animais com hiperadrenocorticismo (quer primrio quer secundrio) e verificaram que existe uma diminuio desta hormona. Devido a este estudo, o facto da teoria da estimulao hipotalmica estar na origem dos tumores hipofisrios tem vindo a ser abandonado. A teoria hipofisria, por seu lado, refere a existncia de um defeito intrnseco do genoma de certas clulas da hipfise. Este defeito induz um conjunto de mutaes responsveis pela perda da sensibilidade ao retrocontrolo dos glucocorticides e pela produo excessiva de ACTH, culminando num processo neoplsico (Hanson et al., 2007). Assim, no hiperadrenocorticismo secundrio, o eixo hipotalmico-hipofisrio torna-se ento pouco sensvel ao cortisol, ocorrendo uma sntese continuada no s de ACTH como tambm dos seus precursores (Goy-Thollot, 2005).
3.2.1.2. O Hiperadrenocorticismo adrenal-dependente (primrio) Cerca de 15-20% dos casos estudados de hiperadrenocorticismo espontneo so devidos existncia de um processo neoplsico ao nvel das adrenais. Geralmente atingem as zonas fasciculada e reticular do crtex, apresentando-se a zona glomerulosa intacta. Os tumores adrenais so frequentemente unilaterais e secretam de forma autnoma uma quantidade excessiva de cortisol (figura 11). O excesso de cortisol induz um retrocontrolo negativo sobre o eixo hipotalmico-hipofisrio observando-se, portanto, uma reduo da sntese e das concentraes sanguneas de CRH, POMC e ACTH. Consequentemente e por ausncia de estimulao hipofisria, quando a afeco unilateral, o crtex da glndula contra-lateral encontra-se atrofiado (Hess, 2006a; Jossier, 2007).
Figura 11: Diagrama esquemtico do mecanismo fisiopatolgico do hiperadrenocorticismo adrenal-dependente. (Legendre, 2007)
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20 Os tumores adrenais so apenas diferenciados por histopatologia e dividem-se em adenomas e adenocarcinomas, os quais se encontram em proporo idntica no co (Labelle, Kyles, Farver & Cock, 2004). Os adenomas so tumores de pequenas dimenses (1 a 6mm de dimetro), com fraco poder metasttico e que na maioria dos casos surgem calcificados (figura 12). Os adenocarcinomas so tumores localmente mais invasivos, de maior tamanho, muito vascularizados, com possvel fibrose perifrica, invaso capsular por vezes hemorrgicos e necrticos. Tal como os adenomas, tambm podem apresentar focos de calcificao. A sua disseminao metasttica faz-se por via hematgena ou linftica ocorrendo em rgos vitais como o fgado, rins e pulmes (Jossier, 2007).
Figura 12: Aspecto macroscpico de adenoma da adrenal (confirmado por anlise histo- patolgica). Foto original, gentilmente cedida pelo Servio de Cirurgia da ENVL.
Vrios estudos comprovaram que em cerca de 1.1% dos casos de hiperadrenocorticismo podem co-existir tumores hipofisrios e adrenais. Nestas situaes, no existe uma atrofia do crtex da adrenal contra-lateral uma vez que existe sntese contnua de ACTH a nvel hipofisrio (Greco, Peterson, Davidson, Feldman & Komurek, 1999). ainda possvel encontrar os tumores do crtex da adrenal associados a feocromocitomas (tumores da medula da adrenal). Na verdade, as clulas medulares das adrenais so irrigadas pelo sangue proveniente do crtex, sendo directamente estimuladas pelo cortisol sintetizado em excesso. Esta estimulao exagerada nos casos de hiperadrenocorticismo est certamente na origem de numerosas hiperplasias medulares as quais podem evoluir para feocromocitomas (Thuroczy et al.,1998).
3.2.1.3. O Hiperadrenocorticismo de origem para-neoplsica Um tipo particular e raro de hiperadrenocorticismo aquele de origem para-neoplsica e que est associado a uma hipercortisolmia secundria secreo tumoral ectpica de ACTH ou de um pptido similar. Sendo casos de difcil diagnstico, implicam geralmente o recurso a tomografia axial computorizada (TAC) e a testes funcionais especficos. Ainda assim, a casustica encontra-se minimamente documentada devendo o Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
21 hiperadrenocorticismo de origem para-neoplsica ser includo no diagnstico diferencial da doena em estudo (Galac et al. 2005; Burgener, Gerold, Tomek & Konar, 2007).
3.2.2.O Hiperadrenocorticismo iatrognico Tal como referido anteriormente, o Hiperadrenocorticismo iatrognico devido a um excesso de glucocorticides exgenos frequentemente utilizados na prtica clnica. Uma vez que estes compostos actuam por retrocontrolo negativo sob o eixo hipotalmico-hipofisrio, a secreo de glucocorticides endgenos portanto suprimida (Ghubash, Marsella, Kunkle, 2004). Clinicamente, os animais apresentam as alteraes hematolgicas, as alteraes bioqumicas e a sintomatologia progressivamente compatveis com hiperadrenocorticismo espontneo. O diagnstico diferencial realizado pelo teste de estimulao de ACTH, considerado o nico mtodo de diferenciao entre o hiperadrenocorticismo espontneo e iatrognico (Huang, Yang, Liang, Lien, Chen 1999). Nos casos de interrupo abrupta da administrao de glucocorticides exgenos, o animal poder no ser capaz de responder necessidade de sntese endgena de glucocorticides, desenvolvendo um quadro clnico de Hipoadrenocorticismo (Secail-Geraud, 2007).
3.2.3.O Hiperadrenocorticismo funcional O hiperadrenocorticismo funcional traduz-se num aumento transitrio dos nveis sricos de cortisol no organismo. De facto, a presena de focos inflamatrios, alteraes hepticas, renais ou pancreticas, dor ou ainda modificaes do ambiente externo do animal podem originar um aumento da cortisolmia (Goy-Thollot, 2005). Todas as formas de stress, e em particular as afeces agudas graves, levam a um conjunto de efeitos mltipos e convergentes para a manuteno do organismo nessa situao adversa. No stress, no choque hemorrgico e no choque sptico, regista-se um aumento imediato da ACTH, alteraes que contribuem para uma importante subida da cortisolmia (Ylmazlar, Ozcan & Kutlay, 1999; Beishuizen & Thijs 2001; Ho et al., 2006). Tambm as variaes de secreo das gnadas no decurso do ciclo strico podem desencadear uma hiper-reactividade do crtex da adrenal. O exemplo tpico traduz-se no aumento da cortisolmia nas cadelas em diestro. Na maioria dos casos, tem resoluo expontnea mas nas raas predispostas para o Cushing, aconselhvel proceder a ovrio- histerectomia a fim de evitar o aparecimento posterior de hiperadrenocorticismo (Andr, 2001). Diversas endocrinopatias tais como a diabetes mellitus e o hipotiroidismo podem estar associadas a hiperadrenocorticismo funcional. Pensa-se que este tenha origem no stress crnico e numa alterao da regulao metablica patente nestas afeces. Sabendo que a diabetes mellitus e o hipotiroidismo podem-se apresentar como complicaes do Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
22 hiperadrenocorticismo, no possvel, muitas vezes, distinguir estas situaes daquelas que originam o hiperadrenocorticismo funcional (Hess & Ward, 1998; Andr, 2001). Em animais com afeces hepticas crnicas ou com shunts porto-sistmicos, o hiperadrenocorticismo pode ocorrer secundariamente a uma diminuio da capacidade de fixao do cortisol s CBG (por reduo da sua sntese heptica) e a um consequente aumento da fraco livre desta hormona. Sabendo-se que a maior parte do cortisol reduzido e conjugado a nvel heptico, um aumento da cortisolmia nestas doenas evidente (Rothuizen et al.1996; Sterczer, Meyer, Van Sluijs & Rothuizen, 1998). Existem tambm outros factores como a idade (ces mais velhos apresentam uma maior hiper- reactividade ao stress e um consequente aumento de ACTH e cortisol), o sexo (as fmeas em diestro como j referido), a raa (ces de pequeno porte apresentam uma cortisolmia mais elevada), a ingesto de alimento (Galac, Kars, Voorhout, Mol & Kooistra, 2007) e as condies ambientais (como a conteno e colheita de sangue por manipulaes diversas ou actos cirrgicos) podem desencadear um aumento dos nveis de cortisol e so de considerar no contexto do hiperadrenocorticismo funcional (Andr, 2001). Assim, certas modificaes ambientais ou orgnicas persistentes podem induzir um estado transitrio de hiperadrenocorticismo, o qual pode evoluir cronicamente e manifestar-se numa sintomatologia similar patologia em causa.
3.3. Epidemiologia
Apesar de se saber que todos os ces so potencialmente susceptveis de desenvolver hiperadrenocorticismo espontneo, existem certas raas com uma predisposio relevante. O hiperadrenocorticismo de origem hipofisria encontra-se associado a raas de pequeno a mdio porte, nomeadamente Teckels, Terriers e Caniches. Estes ltimos, constituem a raa mais representativa da patologia englobando cerca de 40% dos ces afectados. Por seu lado, o hiperadrenocorticismo de origem adrenal tende a ocorrer mais frequentemente em ces de grande porte como os Pastores Alemes e Retrievers de Labrador sendo que em 50% dos casos, os animais afectados pesam mais de 20kg (Feldman & Nelson 1996; Herrtage, 2004; Peterson, 2007). No que diz respeito distribuio sexual, enquanto que alguns estudos defendem que igual percentagem de machos e fmeas so atingidos, outros concluem que dada a interaco entre as hormonas sexuais femininas e o eixo hipotalmico-hipofisrio (em especial aquando do diestro), as fmeas parecem estar mais predispostas para o hiperadrenocorticismo, nomeadamente o hiperadrenocorticismo adrenal-dependente (Rosenberg, De Fornel & Benchekroun, 2006; Peterson, 2007). Quanto idade, mesmo podendo aparecer precocemente, o sndrome de Cushing considerado uma doena geritrica. O hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente surge Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
23 geralmente a partir dos 2 anos de idade e a mdia etria de ces afectados situa-se nos 7-9 anos. J no hiperadrenocorticismo adrenal-dependente, mais de 90% dos ces apresentam idade superior a 9 anos e a mdia etria de cerca de 11 anos (Herrtage, 2004).
3.4. Manifestaes Clnicas do Hiperadrenocorticismo
Devido ao aumento da cortisolmia, o quadro clnico do hiperadrenocorticismo variado e evolui de forma lenta e insidiosa. Muitos dos sintomas acabam por ser ignorados pelo proprietrio que tende a adiar uma consulta idealmente precoce. De entre a sintomatologia mais frequente, constituem estmulos iatotrpicos a poliria-polidipsia (Pu/Pd), a polifagia e as alteraes da pelagem (Jossier, 2007).
3.4.1. Sinais clnicos Gerais
3.4.1.1. Poliria-Polidipsia (Pu/Pd) Cerca de 80% dos animais com hiperadrenocorticismo apresentam Pu/Pd. Este sinal clnico motivo de consulta quando comea a ser exagerado e a originar uma nictria que mal suportada pelos proprietrios (Herrtage, 2004). O cortisol induz um aumento da diurese uma vez que inibe a secreo e a aco da vasopressina sobre os tubos colectores renais, acelera a sua inactivao e aumenta a filtrao glomerular renal. A esta poliria tende a associar-se uma polidipsia compensatria. Os animais com macroadenoma hipofisrio podero ainda apresentar poliria-polidipsia secundria a uma diabetes insipida cuja principal causa uma compresso do hipotlamo e tecidos adjacentes pelo processo tumoral (Jossier, 2007; Herrtage, 2004).
3.4.1.2. Polifagia A polifagia ocorre devido diminuio da concentrao de CRH pelo cortisol. De facto, a CRH exerce uma aco inibidora sobre o centro hipotalmico da fome. Assim, um aumento da cortisolmia induz uma polifagia, a qual pode ser agravada por uma insulinoresistncia secundria. um sintoma frequente (80% dos casos) mas no considerado relevante na ptica do proprietrio (Herrtage, 2004).
3.4.1.3. Hepatomeglia e Distenso Abdominal Os glucocorticides, alm de estimuladores da liplise, promovem uma redistribuio do tecido adiposo o qual se acumula maioritariamente a nvel heptico e abdominal. Consequentemente, uma hepatomeglia pode ser sentida palpao. Dada a predisposio para a obesidade, o animal apresenta distenso abdominal, vulgarmente descrita como abdmen pendular (Secail-Geraud, 2007). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
24 3.4.1.4. Amiotrofia, fraqueza muscular e ligamentar Os glucocorticides tambm inibem a sntese e favorecem o catabolismo proteico. Segundo Schotanus, Meij, Vos, Kooistra e Everts (2006), o excesso crnico de glucocorticides induz uma reduo das bombas Na + -K + ATPase no msculo-esqueltico. Assim, devido a estas duas razes, os animais com hiperadrenocorticismo podem apresentar amiotrofia, fraqueza muscular generalizada e uma salincia dos relevos sseos da coluna vertebral, dos membros e da cabea (figura 13). A amiotrofia em associao com a predisposio para a obesidade e a distenso abdominal j referidas, conferem ao animal uma silhueta particular dita de Cushingide.
Figura 13: Animal com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente apresentando amiotrofia ao nvel da cabea. Foto original - Consulta de Endocrinologia da ENVL.
As alteraes musculares mencionadas podem-se acompanhar, em cerca de 21% dos casos, de uma fragilidade dos tendes e dos ligamentos, em ruptura de ligamento cruzado ou do msculo gastrocnmio e em alguns casos de luxao patelar (Joubert, 2002).
3.4.1.5. Dispneia e Taquipneia Uma dispneia e/ou taquipneia so passveis de ocorrer num animal com hiperadrenocorticismo, em estados mais graves. Resultam sobretudo da fraqueza dos msculos respiratrios, da hepatomeglia e da acumulao de gordura abdominal que, conjuntamente, se opem aos movimentos respiratrios e aumentam a presso diafragmtica. De mencionar que podem ainda ocorrer mineralizaes traqueo-brnquicas, as quais agravam a sintomatologia respiratria descrita (Jossier, 2007).
3.4.1.6. Miopatia/ Pseudomiotonia Mais raramente, est ainda descrita uma possvel relao entre o hiperadrenocorticismo e uma miopatia dita miotnica ou pseudomiotnica (figura 14). Particularmente descrita na raa caniche, caracteriza-se por uma rigidez dos membros e uma contraco muscular Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
25 persistente aps esforos voluntrios ou estimulao. A fisiopatologia do processo e a sua relao com o excesso de corticosterides no muito conhecida. Ultimamente -lhe atribuda uma forte componente gentica pensando-se que o facto de surgir em casos de hiperadrenocorticismo seja um fenmeno independente (Herrtage, 2004, Joubert, 2002).
Figura 14: Caniche com pseudomiotonia e luxao patelar. Foto original - Bloco de Cirurgia da ENVL.
3.4.2. Sinais dermatolgicos do Hiperadrenocorticismo Os sintomas cutneos do hiperadrenocorticismo so muito frequentes, visveis e impressionam facilmente o proprietrio do animal. A sua abordagem ser feita de forma individual e detalhada.
3.4.2.1. Alopcia A alopcia resulta da inibio da fase anagnica do ciclo piloso pelo cortisol e um dos primeiros sinais cutneos detectados. normalmente bilateral, simtrica e atinge essencialmente o dorso, os flancos, o perneo e a face ventral do abdmen (figura 15). Mais raramente so ainda atingidas a cabea e as extremidades. Nas zonas de alopcia, a pelagem surge mais clara podendo mesmo estar ausente. Nos casos em que ocorre crescimento folicular, os plos so finos, lanosos, secos e quebradios. Actualmente, considera-se que existe alguma predisposio racial quanto localizao da alopcia. Enquanto que nos teckels os pavilhes auriculares so as reas preferencialmente atingidas, nos caniches pode-se observar a alopcia nos flancos e extremidades proximais dos membros (Faure, 2006).
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26 Figura 15: Animal com hiperadrenocorticismo evidenciando uma alopcia bilateral predominante a nvel do dorso. Foto original, gentilmente cedida pelo Prof. Dr. Antnio Ferreira - Hospital Escolar da FMV-UTL.
3.4.2.2. Pele fina e perda da elasticidade cutnea Uma vez que o cortisol tem uma aco inibidora sobre as mitoses celulares do tecido epidrmico e provoca atrofia colagnica, a pele dos animais com Cushing surge mais fina, em especial no abdmen. Tal facto, associado com a distenso abdominal j referida, permite a visualizao da vasculatura sub-cutnea dessa rea (telangectasia). A pele surge ainda menos elstica (figura 16) pelo que muitos autores designam a sintomatologia descrita por atrofia cutnea (Faure, 2006).
Figura 16: Animal com hiperadrenocorticismo apresentando uma pele fina e perda da elasticidade cutnea. Foto original, gentilmente cedida pelo Prof. Dr. Antnio Ferreira - Hospital Escolar da FMV-UTL.
3.4.2.3. Comedes Os comedes (figura 17) localizam-se maioritariamente em torno dos mamilos, nas ngulas ou na regio perineal e resultam de uma degenerescncia folicular (follicular plugging). So uma das manifestaes cutneas do hiperadrenocorticismo e predispem ao desenvolvimento de super-infeces foliculares. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
27 Figura 17: Comedes observados num animal com hiperadrenocorticismo. Foto original, gentilmente cedida pela Prof. Dra. Teresa Villa de Brito Hospital Escolar da FMV-UTL.
3.4.2.4. Calcinose cutnea A calcinose cutnea surge devido ao depsito de clcio na derme e a sua fisiopatologia pouco conhecida. A pele apresenta-se sob a forma nodular ou em placas firmes, sobre- elevada, branca e seca (figura 18). Estas leses surgem preferencialmente na regio temporal, pescoo, abdmen e regio inguinal. Histologicamente, traduzem-se pela presena de material amorfo, basoflico e granuloso por entre as fibras de colagnio e elastina da derme, prximo da membrana basal (Herrtage, 2004; Faure, 2006).
Figura 18: Animal com hiperadrenocorticismo apresentando uma calcinose cutnea evidente ao nvel do pescoo. Foto original - Consulta de Endocrinologia da ENVL.
3.4.2.5. Hiperpigmentao Nos animais com hiperadrenocorticismo, a pele das zonas glabras pode surgir hiperpigmentada segundo um padro difuso ou localizado. Corresponde a um aumento do nmero de melancitos no estrato crneo da epiderme, o que d lugar ao aparecimento de mculas hipermelnicas (Faure, 2006).
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28 3.4.2.6. Seborreia A seborreia surge associada aos processos anteriormente descritos e pode ser seca ou gorda. Uma vez que os glucocorticides podem originar uma atrofia das glndulas sebceas, fala-se de um sndrome querato-seborreico o qual pode existir nos animais com hiperadrenocorticismo (Faure, 2006).
3.4.2.7. Piodermatite e Demodecose Devido ao efeito imuno-supressor do cortisol, um animal com hiperadrenocorticismo encontra-se predisposto a infeces cutneas. Deste modo, podem surgir piodermatites locais ou generalizadas, paniculites, fasciculites entre outras afeces dermatolgicas secundrias ao hiperadrenocorticismo. Dado o estado imunolgico do animal, uma demodecose tambm pode emergir. Apesar do efeito anti-inflamatrio do cortisol minimizar este sinal clnico, os animais podem apresentar prurido em 25% dos casos (Faure, 2006).
3.4.2.8. Equimoses e fragilidade do tecido cicatricial Os corticosterides induzem uma fragilidade da parede dos vasos sanguneos o que est na origem do aparecimento anormal de equimoses. Os animais com hiperadrenocorticismo apresentam atrasos na cicatrizao e um tecido cicatricial fino e frgil devido a uma rarefaco do tecido conjuntivo (Faure, 2006).
3.5. Complicaes e Doenas Associadas ao Hiperadrenocorticismo
So vrias as complicaes e doenas que surgem associadas ao hiperadrenocorticismo.
3.5.1. Hipertenso Arterial Diversos estudos indicam que a hipertenso arterial ocorre em cerca de 86 a 90% dos ces com hiperadrenocorticismo (Reine, 2007). De entre os mecanismos fisiopatolgicos responsveis por este aumento da presso arterial, h a destacar: a actividade mineralocorticide do cortisol (MC-like) a qual, mesmo sendo fraca, pode aumentar a reteno hidrosdica renal e consequentemente a volmia (Goy-Thollot, Pchereau, Kroack, Dezempte, Bonnet, 2002); um aumento da actividade do sistema renina- angiotensina; a potencializao da aco das catecolaminas por aumento da sensibilidade do miocrdio e paredes vasculares s mesmas e, por ltimo, uma reduo da quantidade de prostaglandinas vasodilatadoras sintetizadas (Briend-Marchal, 2001; Martinez, Panciera, Abbott & Ward, 2005). O possvel efeito da aldosterona no mecanismo fisiopatolgico da hipertenso arterial secundria ao hiperadrenocorticismo pouco relevante. Na verdade, os animais com esta Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
29 patologia apresentam nveis reduzidos de aldosterona associada a hipernatrmia (Goy- Thollot, et al., 2002). Tal facto demonstra que, contrariamente ACTH exgena, a ACTH endgena no apresenta um efeito trfico para com a zona glomerulosa da adrenal (Briend- Marchal, 2001). A longo prazo, a hipertenso arterial pode estar na origem de diversas complicaes como a cegueira (secundria a hemorragias e a descolamentos da retina), o tromboembolismo pulmonar, as glomerulonefropatias, a proteinria, a hipertrofia ventricular e a insuficincia cardaca congestiva (Ortega, Feldman, Nelson, Willits & Cowgill 1996). Esta ltima surge com maior frequncia em Caniches e o Teckels uma vez que, alm de predispostas para o Cushing, estas raas tambm so propensas a desenvolver endocardiose da mitral. Ainda que raras, existem complicaes neurolgicas secundrias a esta hipertenso arterial. Na verdade, pode ocorrer hipertenso intra-craniana susceptvel de originar edema cerebral e uma encefalopatia hipertensiva (Goy-Thollot, 2005). Diversos estudos revelam ainda que aps o tratamento do hiperadrenocorticismo e a normalizao da cortisolmia, existe persistncia da hipertenso arterial em cerca de 40% dos casos. Tal facto justifica-se pela presena de aterosclerose, a qual induz um aumento da resistncia vascular perifrica e uma reduo da sensibilidade aos vasodilatadores. Esta hipertenso arterial secundria ao hiperadrenocorticismo , frequentemente, resistente aos tratamentos anti-hipertensivos (Briend-Marchal, 2001; Goy-Thollot et al., 2002).
3.5.2. Hipotiroidismo funcional Em cerca de 70% dos casos, os ces com hiperadrenocorticismo apresentam as concentraes sanguneas basais de Tiroxina (T 4 ) e Tri-iodo-Tironina (T 3 ) inferiores ao normal. Na verdade, o cortisol em excesso actua sobre o eixo hipotlamo-hipofisrio exercendo uma retro-inibio sobre a libertao da hormona libertadora da tiroxina (Thyrotropin releasing hormone - TRH) e da TSH. Adicionalmente, o cortisol aumenta o metabolismo da T 4 , reduz a sua desionizao e leva a uma diminuio da quantidade e capacidade da protena responsvel pelo seu transporte (Thyroxine Binding Globulin -TBG) (Feldman & Nelson, 1996).
3.5.3. Diabetes mellitus Mais de 50% dos ces com hiperadrenocorticismo apresentam uma hiperglicmia e hiperinsulinmia que se acompanham de uma insulino-resistncia marcada. Contudo, apenas em 10-15% destes casos a hiperglicmia evolui para diabetes mellitus (Joubert, 2002). Sabe-se que os glucocorticides agem como estimuladores da gluconeognese, potencializam o efeito hiperglicemiante de certas hormonas, tais como a glucagina ou a adrenalina, e aumentam a secreo destas. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
30 Os glucocorticides tambm induzem uma insulino-resistncia ao actuarem por antagonismo competitivo com a insulina, assim como por reduzirem o nmero dos seus receptores nos tecidos. Os ces afectados tentam compensar esta insulino-resistncia com a secreo elevada e constante de insulina, a qual pode conduzir a um esgotamento das clulas pancreticas (Joubert, 2002; Herrtage, 2004). Assim, o efeito hiperglicemiante, a insulino-resistncia e o esgotamento das clulas podem estar na origem de diabetes mellitus insulino-dependente e irreversvel (Briend-Marchal, 2001).
3.5.4. Alteraes da funo reprodutora Nos animais com hiperadrenocorticismo podem ocorrer, de forma atpica e menos frequentemente, um conjunto de modificaes importantes da funo reprodutora. Fisiologicamente, a actividade biolgica directa dos andrognios adrenais, nomeadamente a androstenediona, mnima (figura 7). Contudo, estes podem ser convertidos nos tecidos perifricos em precursores intermedirios dos andrognios activos (Feldman & Nelson, 1996). O cortisol inibe a esteroidognese exercendo um retro-controlo negativo sobre a sntese da hormona libertadora de gonadotrofinas (Gonadotropin releasing hormone - GnRH), de LH e de FSH pelo eixo hipotlamo-hipofisrio. Nos ces machos com hiperadrenocorticismo, a andrognese testicular est portanto reduzida o que explica a atrofia testicular, a reduo na libido e do volume ejaculado bem como uma diminuio da concentrao de testosterona. Com efeito, nestes animais, esta hormona passa de um valor normal de 4.7 ng/ml para um valor mdio de 1.2 ng/ml. Pelo contrrio, a secreo dos andrognios adrenais encontra-se aumentada. Contudo, uma vez que a converso da androstenediona em testosterona corresponde apenas a 5% da concentrao total desta, o animal apresenta a sintomatologia descrita (Feldman & Nelson, 1996). Nas cadelas, os sinais reprodutivos mais frequentemente associados ao hiperadrenocorticismo so um anestro persistente, uma hipertrofia clitoridiana e um fenmeno de virilizao. Nas fmeas, semelhana dos machos, o retrocontrolo exercido pelo cortisol a nvel do eixo hipotalmico-hipofisrio reduz a secreo de gonadotrofinas. Ainda que a produo ovrica de andrognios esteja ligeiramente diminuda, a andrognese a nvel adrenal vai contribuir substancialmente para um aumento da produo total de andrognios, os quais so convertidos pelos tecidos perifricos. Nas fmeas existe ainda uma competio entre a progesterona e os glucocorticides pela protena de transporte CBG, de que resulta o aumento da concentrao de progesterona livre (Feldman & Nelson, 1996; Joubert, 2002). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
31 Ainda no mbito das alteraes da funo reprodutora e a ttulo de curiosidade, certos estudos referem a coexistncia de hiperadrenocorticismo atpico e adenomas perianais em fmeas e machos castrados (Feldman & Nelson, 1996; Greco, 2007).
3.5.5. Imunossupresso e predisposio para infeces secundrias Como referido anteriormente, os glucocorticides so potentes agentes anti-inflamatrios. Contudo, nos animais com hiperadrenocorticismo, o excesso de glucocorticides desencadeia no animal um estado de imunossupresso que concomitantemente, leva a uma predisposio para infeces secundrias (Bryden, Burrows & OHara, 2004; Faure, 2006).
3.5.6. Alteraes do metabolismo fosfoclcico no hiperadrenocorticismo: calcificaes ectpicas, osteoporose e fracturas espontneas Segundo alguns estudos, os animais com Cushing apresentam normo ou hipocalcmia, hiperfosfatmia e um aumento da paratormona (PTH) desenvolvendo hiperparatiroidismo adrenal secundrio (Tebb, Arteaga, Evans & Ramsey, 2005). De facto, os glucocorticides aumentam a excreo urinria de clcio, inibem a sua reabsoro tubular e, a nvel intestinal, diminuem a sua absoro interferindo com o metabolismo da vitamina D. Quanto ao metabolismo sseo, os glucocorticides actuam em dois nveis; diminuem a osteossntese (por efeito txico directo sobre os osteoblastos, inibindo a sua sntese, diferenciao e activao) e aumentam de forma indirecta e moderada a reabsoro ssea pelos osteoclastos. Assim, a hipocalcmia pode originar leses de osteoporose, as quais evoluem para uma fragilidade ssea e eventualmente para fracturas expontneas. Atravs de um mecanismo fisiopatolgico pouco claro, o clcio pode ainda ser mobilizado para outros tecidos induzindo a calcinose cutnea e um conjunto de calcificaes ectpicas mais frequentemente observadas ao nvel da traqueia, brnquios e parnquima pulmonar. Podem ainda ocorrer calcificaes a nvel renal ou mais raramente nos msculos, estmago e vasos principais, conduzindo a afeces graves (Andr, 2001). Contrariamente ao verificado nos humanos em que se reconhece que tanto o cortisol como a PTH tendem a reduzir o fosfato srico, os ces com Cushing apresentam hiperfosfatmia. Esta inesperada pensando-se que possa ser artefactualmente secundria lipmia presente. Nos animais com hiperadrenocorticismo, as concentraes de PTH encontram-se aumentadas devido a um conjunto de alteraes fisiopatolgicas nomeadamente: o facto da normo-hipocalcmia induzida pelo cortisol pressupor a libertao compensatria de PTH; a evidncia experimental de que o cortisol aumenta a sntese directa de PTH; a possibilidade da hiperfosfatmia desencadear o aumento da PTH e ainda devido a uma reduo, pelo Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
32 cortisol, da sensibilidade da paratiride ao retrocontrolo negativo exercido pela vitamina D (Tebb et al., 2005; Ramsey, Tebb, Harris, Evans & Herrtage, 2005).
3.5.7. Infeces do Tracto Urinrio (ITU) e Urolitase Cerca de 46% dos ces com hiperadrenocorticismo desenvolvem infeces do tracto urinrio, com ou sem sintomatologia clnica. De entre os mecanismos que esto na origem desta predisposio para infeces do tracto urinrio (ITU) destacam-se uma diminuio da resposta imunitria do organismo, a Pu/Pd (que promove uma diminuio da osmolaridade da urina, favorecendo o desenvolvimento bacteriano), o deficiente esvaziamento vesical (que secundrio prpria Pu/Pd e fraqueza muscular) e ainda a possvel glicosria (secundria a diabetes mellitus). Uma bacteriria observa-se em 65% das ITU. Contudo, existem casos em que os animais no revelam qualquer modificao na anlise de urina e apresentam uma bacteriologia positiva. A E.Coli a bactria mais frequentemente isolada nas ITU secundrias ao Cushing. Ainda assim, outras como a Klebsiella, Streptococus, Enterococus, Citrobacter, Proteus e Serratia tambm tm sido isoladas (Forrester, Troy, Dalton, Huffman & Holtzman, 1999). As ITU, a reduo da resistncia imunitria do organismo e o aumento da excreo renal de clcio levam ainda ao aparecimento de urolitase (em especial clculos de oxalato ou fosfato de clcio), sendo o risco maior em machos esterilizados (Hess, Kass & Ward, 1998). A sua deteco precoce importante mas, devido ao potente efeito anti-inflamatrio dos glucocorticides, os sinais clnicos de dor podem no ser evidentes e retardam o processo de diagnstico. Neste contexto, as ITU e a urolitase representam uma via potencial para o aparecimento de afeces ascendentes que tm por consequncia a evoluo para pielonefrites e insuficincia renal (Briend-Marchal, 2001).
3.5.8. Glomerulopatias So vrios os mecanismos que relacionam o aparecimento de glomerulopatias nos animais com hiperadrenocorticismo (Ortega et al. 1996; Goy-Thollot, 2005). De facto, a hipertenso arterial secundria ao sndrome de Cushing pode induzir fenmenos de glomeruloesclerose responsveis por uma modificao da permeabilidade glomerular s protenas. As ITU anteriormente referidas, por seu lado, so factores predisponentes para as glomerulonefrites as quais representam cerca de 15% das glomerulopatias secundrias ao hiperadrenocorticismo. Por ltimo, um aumento do tamanho dos poros glomerulares renais bem como a presena de amiloidose podem surgir nos doentes com Cushing. Estes animais apresentam ainda um rcio protena/creatinina urinrio compreendido entre 1 e 5, o que confirma uma proteinria significativa (Goy-Thollot, 2005).
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33 3.5.9. Hipercoagulabilidade e Tromboembolismo Pulmonar Tm sido descritos, muito raramente, estados de hipercoagulabilidade e tromboembolismo em ces com hiperadrenocorticismo. De facto, aps as doenas cardacas, os tumores e o sndrome nefrtico, o hiperadrenocorticismo a quarta causa mais frequente de tromboembolismo (Joubert, 2002). O estado de hipercoagulabilidade leva formao de trombos, os quais originam tromboembolismo preferencialmente pulmonar (Briend-Marchal, 2001). No caso de tromboembolismo pulmonar, os sinais clnicos passam muitas vezes despercebidos. Porm, pode ocorrer uma dispneia severa e aguda, uma taquipneia e uma cianose das mucosas. O animal pode ainda apresentar toracalgia e pulso jugular, sobretudo nos casos em que mais de 40% do parnquima pulmonar est afectado (Briend-Marchal, 2001). Nos animais com hiperadrenocorticismo, existem um conjunto de factores de risco que esto na origem deste estado de hipercoagulabilidade: o excesso de glucocorticides promove uma estimulao da sntese heptica de certos factores pr-coagulantes, nomeadamente os factores V, VIII e IX bem como o fibrinognio e o plasminognio (Goy-Thollot, 2005); devido s glomerulopatias, existe uma perda renal de antitrombina III a qual actua como factor anti- coagulante e, por ltimo, estudos confirmam que o complexo trombina-antitrombina (usualmente descrito como marcador subclnico de hipercoagulabilidade) se encontra aumentado nos animais com hiperadrenocorticismo (Jacoby, Owings, Ortega, Gosselin & Feldman, 2001). Para alm destes factores, e na medida em que os glucocorticides so potentes anti- inflamatrios, existe uma reduo da concentrao de prostaciclina, a qual favorece a agregao plaquetria e o estado de hipercoagulabilidade. Concomitantemente, um hematcrito elevado e a obesidade, comuns nos animais com hiperadrenocorticismo, induzem uma estase sangunea. Tambm a hipercolesterolmia, muitas vezes presente, modifica a constituio da membrana plasmtica e estimula a secreo de tromboxano A 2 . O excesso de glucocorticides induz ainda uma fragilidade a nvel do endotlio vascular repercutindo-se no aumento de risco de trombose (Joubert, 2002). No caso particular do hiperadrenocorticismo de origem adrenal, as clulas neoplsicas podem produzir histonas, catepsinas e proteases, as quais activam a cascata de coagulao. De forma associada, a invaso dos tecidos circundantes por clulas tumorais podem originar alteraes no endotlio vascular (Goy-Thollot, 2005). A ocorrncia de fenmenos tromboemblicos aumenta ainda aquando de intervenes cirrgicas. Este aumento devido estase vascular, s leses endoteliais e hipercoagulabilidade sangunea decorrentes das mesmas (Briend-Marchal, 2001).
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34 3.5.10. Pancreatite Aguda Nos animais com hiperadrenocorticismo, a predisposio para pancreatite aguda deve-se polifagia, obesidade e ao aumento de triglicridos e de colesterol, os quais em concentraes elevadas fragilizam o pncreas. Estas pancreatites, secundrias ao sndrome de Cushing, podem ainda ocorrer devido produo aguda de insulina e devido hipercoagulabilidade sangunea. Neste caso podem existir microtrombos pancreticos os quais desencadeiam pancreatite (Hess, Kass, Shofer, Van Winkle & Washabau, 1999; Simpson, 2006).
3.5.11. lceras gastro-intestinais Os glucocorticides so inibidores da Fosfolipase A 2 e da Cicloxigenase 2 (Cox-2). Esta, induz a sntese de Prostaglandinas F 2 (PGF 2 ). Com efeito, as PGF 2 activam a produo de muco gstrico e de bicarbonato inibindo a secreo de sucos pelas clulas gstricas. De facto, as PGF 2 desempenham um papel citoprotector ao prevenirem o aparecimento de lceras gastro-intestinais. Assim, o excesso de glucocorticides predispe a uma diminuio da secreo de muco bem como a um aumento da produo de cidos gstricos e de pepsina. Per se, estes mecanismos induzem uma reduo do pH estomacal, conduzindo a eroso, ulcerao e at mesmo perfurao da barreira gastro-intestinal (Joubert, 2002).
3.5.12. Alteraes oftalmolgicas No hiperadrenocorticismo, apesar de no surgirem com muita frequncia, podem existir um conjunto de repercusses oculares. Nos casos de macroadenoma hipofisrio, o animal pode apresentar perda de viso derivada da compresso das estruturas adjacentes pela neoplasia em causa. Esta compresso pode ainda originar paralisia facial e exoftalmia, as quais predispem o globo ocular para queratites de exposio (Plummer, Specht & Gellat, 2007). O globo ocular pode ser alvo de diferentes agentes infecciosos, os quais podem invadir os tecidos e desencadear panuvetes e retinopatias. As hemorragias e descolamentos de retina, assim como um hifema podem surgir secundariamente hipertenso arterial j discutida (Plummer et al., 2007). Os animais com hiperadrenocorticismo podem apresentar depsitos de clcio a nvel do estroma da crnea (Laus, Santos, Talieri, Ori & Bechara, 2002). Estes podem complicar-se com o aparecimento de lceras as quais, dada a difcil cicatizao e a predisposio para querato-conjuntivite seca, podem evoluir para perfurao da crnea. Outras repercusses oculares que surgem secundariamente hipertrigliceridmia, presente no hiperadrenocorticismo, so a lipemia retinalis, humor aquoso lipmico ou ainda a deposio de lpidos na crnea (Figura 19). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
35 Mais raramente, os animais com hiperadrenocorticismo podem ainda apresentar SARD (Sudden Acquired Retinal Degeneration), um sndrome no-inflamatrio da retina em que ocorre degenerescncia e perda de foto-receptores, evoluindo para a cegueira permanente. Se por um lado se pensa que a hipercortisolmia constitui um factor de risco para a degenerescncia da retina, por outro admite-se a possibilidade das adrenais ou hipfise dos animais com SARD secretarem outras substncias que desencadeiem uma sintomatologia similar, a qual entendida como hiperadrenocorticismo (Plummer et al., 2007).
Figura 19: Repercusses oculares secundrias hipertrigliceridmia presente no hiperadrenocorticismo (Plummer et al., 2007). Legenda (da esquerda para a direita): Lipemia retinalis; humor aquoso lipmico e deposio lipdica na crnea.
3.5.13. Alteraes neurolgicas Cerca de 30-66% dos ces com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria apresentam sintomatologia nervosa varivel desde a simples apatia a outras alteraes como ataxia, modificao comportamental ou mesmo perda da capacidade de regulao trmica. A sintomatologia nervosa deve-se a uma extenso dorsal do tumor hipofisrio (macroadenoma) o qual prolifera no sentido dorso-caudal, deformando e comprimindo a base do hipotlamo e o 3 ventrculo. Os sinais clnicos ocorrem em funo do volume ocupado pelo tumor e do edema associado a uma destruio das estruturas nervosas envolventes. Em casos mais graves pode mesmo ocorrer uma reduo da viso, secundria a uma compresso do quiasma ptico ou a uma paralisia facial bilateral (Plummer et al., 2007). Por paralelismo com o decorrente em Medicina Humana, tambm em Medicina Veterinria tm sido descritas alteraes emocionais, as quais so secundrias a uma reduo significativa da secreo de neuromediadores cerebrais, nos ces com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria (Jossier, 2007).
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36 3.5.14. Atrasos de Crescimento Os animais com hiperadrenocorticismo podem apresentar atrasos de crescimento. A secreo hipofisria da hormona de crescimento (GH) est sob controlo de dois pptidos hipotalmicos: a hormona libertadora da GH (Growth Hormone Releasing Hormone - GHRH) e a somatostatina (Somatotrophin release inhibitory factor - SRIF), que desempenha um papel inibidor da secreo de GH (Regnier & Garnier, 1995). Paralelamente, pensa-se que um pptido recentemente identificado, pouco estudado e designado por ghrelin tambm reduz a sntese de GH (Lee et al. 2003). Com efeito, o cortisol em excesso estimula a sntese e a libertao de somatostatina (Meij, Mol, Bevers & Rijnberk, 1997a; Meacham, Culler, Abdoul-latif, Sullivan & Bowers 1999). Outros trabalhos experimentais constatam que os glucocorticides tm uma aco txica directa sob as clulas da hipfise anterior, que sintetizam a GH (Regnier & Garnier, 1995). . 3.5.15. Metstases As metstases constituem uma complicao passvel de ocorrer sobretudo nos animais com hiperadrenocorticismo de origem adrenal. Os carcinomas supra-renais so localmente muito invasivos (proliferam facilmente para a veia cava, artria aorta ou rins) e apresentam um forte poder metasttico para os tecidos pulmonar e heptico (Andr, 2001).
3.6. Diagnstico do Hiperadrenocorticismo
Devido multiplicidade dos sinais clnicos, sua intensidade varivel e ao desenvolvimento insidioso da doena, o diagnstico de hiperadrenocorticismo nem sempre fcil.
3.6.1. A importncia do diagnstico diferencial O diagnstico diferencial constitui uma etapa fundamental na evoluo do processo de diagnstico, dada a semelhana existente entre o quadro clnico de Cushing e o de outras afeces. Sintomas como a alopcia ou a Pu/Pd fazem incluir no diagnstico diferencial certas doenas como a diabetes mellitus, a acromeglia, a diabetes insipida, as afeces renais e hepticas, o hipotiroidismo, os tumores testiculares/ovricos e a hipercalcmia. Uma vez eliminada a hiptese de outras afeces, a suspeita de hiperadrenocorticismo dever ser confirmada por explorao funcional da adrenal e do eixo hipotalmico- hipofisrio (Joubert, 2002).
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37 3.6.2. Quadro clnico 3.6.2.1. Alteraes hematolgicas Mesmo sendo frequente observar um hemograma normal nos animais com hiperadrenocorticismo, no geral, os parmetros hematolgicos colocam em evidncia um quadro dito de stress caracterizado por uma neutrofilia, monocitose, linfopnia e eritrocitose. Aco sobre os eritrcitos: pode ser observado um aumento do nmero de eritrcitos e da taxa de hemoglobina derivado de uma estimulao da medula ssea pelo excesso de glucocorticides (Goy-Thollot, 2005). Aco sobre as plaquetas: tambm devido estimulao da medula ssea, uma trombocitose possvel de ocorrer nos animais com hiperadrenocorticismo (Herrtage, 2004). Aco sobre os neutrfilos polimorfonucleares (PMN Polymorphonuclear neutrophils): o excesso de glucocorticides induz uma neutrofilia a qual deriva de uma libertao aguda de PNN pela medula ssea e de uma reduo da migrao de neutrfilos para os tecidos, por inibio da sua adeso e da diapedese ao nvel dos vasos sanguneos. Os glucocorticides inibem ainda a formao de substncias quimiotticas como as prostaglandinas e os leucotrienos (Joubert, 2002). Aco sobre os linfcitos: o hiperadrenocorticismo pode acompanhar-se de linfopnia. Esta, resulta de uma redistribuio do pool linfocitrio circulante pelos compartimentos linfides no vasculares (como os linfonodos, os vasos linfticos, a medula e o bao). No geral os linfcitos T so os mais atingidos sofrendo uma redistribuio na ordem dos 75%. Alm disso, os glucocorticides em excesso podem produzir uma destruio perifrica de linfcitos por uma aco txica directa nos fosfolpidos membranrios. Ainda que esta aco se observe maioritariamente nos ratos (espcie dita cortico-sensvel), a mesma pode tambm ocorrer no Homem e no co (Joubert, 2002). Aco sobre os eosinfilos: os animais com hiperadrenocorticismo apresentam eosinopnia a qual derivada de um sequestro de eosinfilos ao nvel da medula ssea e ainda, em menor escala, de uma destruio perifrica destas clulas pelos glucocorticides (Feldman & Nelson, 1996; Joubert, 2002). Aco sobre os moncitos: de forma semelhante ao que ocorre no caso dos PNN, os glucocorticides inibem a migrao dos moncitos para os focos de inflamao, observando-se uma monocitose moderada. Os glucocorticides ainda induzem uma redistribuio monocitria para alvos linfides. Se no caso do homem essa redistribuio se reflecte numa monocitopnia, nos candeos o mesmo no se verifica (Joubert, 2002).
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38 3.6.2.2. Alteraes nos parmetros bioqumicos
Glucose: a glicmia est moderadamente aumentada em cerca de 40 a 60% dos casos de hiperadrenocorticismo. Em 10% dos animais, este parmetro encontra-se severamente aumentado estando na origem de uma diabetes ceto-acidtica (Herrtage, 2004).
Ureia e Creatinina: os parmetros renais no parecem sofrer alteraes significativas. Nos animais com hiperadrenocorticismo, o aumento da diurese e a reduo da permeabilidade tubular promovem uma diminuio da difuso de ureia do tubo colector para o interstcio medular o que, de forma associada, induz uma perda passiva de ureia pelo rim. Por isso, em cerca de 50% dos casos, a ureia pode mesmo estar diminuda. A creatinina, por seu lado, no sofre modificaes (Joubert, 2002).
Enzimas hepticas: os parmetros hepticos encontram-se modificados nos animais com hiperadrenocorticismo e de destacar um aumento nas concentraes sricas de alanino- aminotransferase (ALT) e de fosfatase alcalina srica (FAS). ALT: o aumento da concentrao srica de ALT geralmente fraco e atribudo ao envolvimento desta enzima na gluconeognese, estimulada pelos glucocorticides. Estes, podem ainda induzir uma lise hepatocitria moderada, a qual se manifesta tambm pelo aumento da ALT (Feldman e Nelson, 1996). Contudo, ainda que esteja elevada em 50-74% dos casos, um forte aumento deste parmetro no justificado apenas pelo hiperadrenocorticismo devendo-se orientar o diagnstico para uma hepatite concomitante (Joubert, 2002). FAS: na maioria dos casos de hiperadrenocorticismo este parmetro encontra-se aumentado (Ricklin, 2005). Na verdade, dois mecanismos fisiopatolgicos podem corroborar nesta explicao. De facto, os glucocorticides so susceptveis de induzir a produo de uma isoenzima (FAS cortico-induzida) pelos hepatcitos e clulas endoteliais dos canalculos biliares. Tambm a vacuolizao e sobrecarga de glicognio secundrias aos efeitos dos glucocorticides promovem uma colestase responsvel por aumentar a FAS (Goy-Thollot, 2005). Na medida em que a FAS induzida pelos glucocorticides termoresistente, tem-se vindo a utilizar a medio da FAS 65C como teste de despiste (Screening test) do hiperadrenocorticismo. Sempre que a FAS a 25C superior a 150 U/l, este teste revela uma boa sensibilidade (92%) mas uma fraca especificidade (44%) no diagnstico do sndrome de Cushing (Teske, Rothuizen, Bruijne & Mol, 1986; Kidney & Jackson, 1988; Teske, Rothuizen, Bruijne & Rijnberk, 1989). De facto, doenas como a diabetes mellitus, a administrao exgena de corticosterides e as doenas hepticas podem desencadear um aumento da isoenzima cortico-induzida, tornando o teste limitativo no diagnstico do Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
Figura 20: Variaes mdias de produo da FAS cortico-induzida no Hiperadrenocorticismo espontneo, iatrognico, doenas hepticas e diabetes mellitus (Feldman & Nelson, 1996).
Colesterol e Triglicridos: cerca de 90% dos animais com hiperadrenocorticismo tm uma hipercolesterolmia e uma hipertrigliceridmia. O aumento destes parmetros , contudo, inespecfico podendo tambm ocorrer em certas afeces hepticas, outras endocrinopatias (como o hipotiroidismo ou a diabetes mellitus) doenas colestticas e sndrome nefrtico (Joubert, 2002).
Amilase e Lipase sricas: Dentro do seu largo espectro de aco, os glucocorticides aumentam o nmero de receptores e a sensibilidade das clulas pancreticas colecistoquinina. Desta forma, os animais com hiperadrenocorticismo apresentam um aumento dos nveis sricos de lipase e amilase pancreticas (Briend-Marchal, 2001).
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40 3.6.2.3. Alteraes da Anlise de Urina Se bem que alguns parmetros (como o pH) no sofrem alteraes, outros encontram-se modificados aquando do hiperadrenocorticismo.
Densidade Urinria: a Pu/Pd descrita responsvel por uma reduo da densidade urinria, a qual inferior a 1.015 sendo frequentemente hipostenrica (<1.008). Mais raramente, nos casos de macroadenoma hipofisrio em que ocorre uma compresso do lobo posterior da hipfise, a extenso tumoral pode desencadear alteraes na produo da vasopressina originando diabetes insipida central (Peterson, 2007).
Proteinria (Rcio Protena/ Creatinina Urinria > 1.0): cerca de 50% dos casos de hiperadrenocorticismo apresentam proteinria. Esta percentagem sobe para 75% nos casos de hipertenso arterial secundria ao mesmo. O cortisol reduz a reabsoro tubular de pequenas molculas mas aumenta a permeabilidade membranria s de maior tamanho. A proteinria moderada e raramente massiva sendo que a albumina a protena mais frequentemente perdida. Esta proteinria pode ser ainda devida a uma possvel infeco urinria secundria ao sndrome de Cushing ou ento a uma leso glomerular (Goy-Thollot, 2005).
Glicosria: assinalada em 10% dos animais com hiperadrenocorticismo, esta devida ao aparecimento secundrio de diabetes mellitus (Herrtage, 2004).
Anlise de sedimento urinrio: sem outras alteraes relevantes, uma hematria poder estar secundariamente associada a uma infeco do tracto urinrio. Dada a aco dos glucocorticides sobre os PNN, apenas em 17% dos casos estes se encontram na urina e originam piria (Hess et al. 1998). Devido eventual urolitase, uma cristalria passvel de ser evidenciada na anlise de sedimento urinrio.
3.6.2.4. Alteraes do ionograma Uma vez que o cortisol tambm desempenha alguma funo mineralo-corticide (MC-like), os animais com hiperadrenocorticismo podem apresentar uma hipernatrmia e uma hipocalmia moderadas. Em certos casos de tumores da adrenal pode ocorrer hiperaldosteronismo, levando a uma reteno hidrossdica e a uma excreo de potssio. Tal facto pode despoletar uma hipocalmia e concomitantemente uma alcalose metablica (Goy-Thollot, 2005; Jossier, 2007).
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41 3.6.3. A imagiologia no diagnstico do Hiperadrenocorticismo A imagiologia desempenha actualmente um grande auxlio no diagnstico do hiperadrenocorticismo.
3.6.3.1. Radiologia A radiologia um dos ramos da imagiologia de acesso relativamente fcil e muito utilizada em medicina veterinria. Ainda que apresente um interesse limitado numa primeira abordagem, a radiologia permite evidenciar um conjunto de particularidades importantes no diagnstico do Sndrome de Cushing. Destaca-se a observao radiogrfica de calcificaes distrficas na pele, nos anis traqueais e nos brnquios primrios. Mais raramente, podem-se observar calcificaes nos bacinetes renais, no fgado, na mucosa gstrica e nos ramos abdominais da artria aorta. Ainda possvel observar uma perda de densidade ssea que ocorre em 15% dos casos e que atribuda osteoporose secundria ao hiperadrenocorticismo. A radiografia torcica deve ser considerada nos pacientes com suspeita de hiperadrenocorticismo, uma vez que pode pr em evidncia eventuais metstases pulmonares. Tambm no trax, podem ainda ser observadas alteraes radiogrficas que indicam a presena de tromboembolismo pulmonar, tais como a dilatao das artrias pulmonares e a eventual presena de derrame pleural (Briend-Marchal, 2001). A nvel abdominal, pode obter-se uma pelcula radiogrfica onde os rgos so facilmente individualizveis devido ao bom contraste que dado pela presena abundante de gordura (figura 21). possvel observar uma distenso abdominal precoce, confirmar uma hepatomeglia e observar uma distenso vesical marcada (Briend-Marchal, 2001). Devido ao seu pequeno tamanho e opacidade de tecido mole, as adrenais no so distinguidas radiograficamente a menos que se encontrem aumentadas (tamanho mnimo de 2cm) ou mineralizadas. As calcificaes da adrenal em ces com suspeita de Cushing so fortemente indicativas de tumor e surgem em 50% destes casos (figura 21) (Thrall, 2002; Lefebvre, 2006; Jossier, 2007). Os tumores podem ainda induzir um deslocamento de rgos adjacentes, o que pode ser observado radiograficamente. Assim, os tumores da adrenal esquerda so mais facilmente observados do que aqueles existentes na adrenal direita devido ao facto desta estar mais prxima do fgado (Thrall, 2002).
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42 Figura 21: Radiografia Abdominal (incidncia latero-lateral) de animal com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente. Foto original, gentilmente cedida pelo Prof. Dr. Antnio Ferreira Hospital escolar FMV-UTL.
Legenda: evidncia de mineralizao da adrenal, distenso abdominal, hepatomeglia e distenso vesical.
3.6.3.2. Ecografia Nos ces sos, as adrenais surgem hipoecognicas em comparao com os rins, apresentando caractersticas ecogrficas particulares (figura 22). A adrenal esquerda encontra-se cranial artria renal e ventro-lateral aorta. Bipartida e alargada nas duas extremidades, a sua forma frequentemente comparada com a de um amendoim. J a adrenal direita uma estrutura oval, tubular e com a forma de uma vrgula. De visualizao mais difcil, encontra-se em posio cranial, sub-costal e adjacente s ansas intestinais. Geralmente, considera-se que a adrenal direita se encontra caudal veia porta heptica e dorso-lateral veia cava caudal (Lamour, 2007). No que diz respeito s suas dimenses, o comprimento de cada adrenal corresponde medida mxima do rgo em corte longitudinal. A largura corresponde dimenso mdio- lateral da glndula sendo que a espessura traduz a distncia ventro-dorsal. Uma vez que o comprimento das adrenais proporcional ao peso corporal, toma-se como medida standard a espessura da glndula visto esta ser constante e estar menos sujeita a variaes posicionais e a variaes de corte ecogrfico. Ainda que no exista um forte consenso, considera-se que a espessura mxima das adrenais no co de 7.4mm (Nyland, Mattoon, Herrgesell & Wisner, 2001). Para alm da determinao das dimenses individuais de cada glndula, existem parmetros importantes como a forma, a ecogenecidade, as relaes com as estruturas adjacentes, o envolvimento vascular e ainda as dimenses da glndula adrenal contra- Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
43 lateral. A interpretao ecogrfica das adrenais impe portanto uma grande prudncia (Lamour, 2007).
Figura 22: Aspecto ecogrfico normal da adrenal esquerda de um candeo. Foto original, gentilmente cedida pelo Servio de Imagiologia da ENVL.
Na presena de hiperadrenocorticismo, quer de origem hipofisria quer de origem adrenal, recorre-se frequentemente ecografia. Apesar deste mtodo de diagnstico no poder ser utilizado como meio de despiste de hiperadrenocorticismo, certos achados ecogrficos podem reforar as suspeitas e auxiliar num diagnstico mais preciso. Com efeito, a presena de duas adrenais hipertrofiadas simetricamente, com contornos regulares e com ecogenecidade homognea corroboram com uma forte suspeita de hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Porm, estes dados no surgem em cerca de 23% dos ces com hiperadrenocorticismo em que as adrenais apresentam dimenses normais. Tal facto justifica-se quer por os animais possurem anatomicamente adrenais de pequenas dimenses quer por uma medio incorrecta ou ainda pelo simples facto da doena se encontrar no incio da sua evoluo. Por outro lado, cerca de 20% dos ces sos apresentam adrenais hipertrofiadas devido presena de uma doena crnica, a qual responsvel por alteraes da secreo a nvel do eixo hipotalmico-hipofisrio (Nyland et al., 2001). A existncia de tumores adrenais bilaterais e de possveis metstases so situaes raras, mas podero confundir o clnico e originar um erro de diagnstico (Hoerauf & Reusch, 1999). Uma adrenal de grandes dimenses, com perda de arquitectura normal, de ecogenecidade mista, com envolvimento vascular e na presena de uma adrenal contra-lateral atrofiada, constituem dados ecogrficos relevantes para o diagnstico de tumor da adrenal (figura 23). No entanto, cerca de 5% dos animais com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria, podem apresentar mltiplos ndulos no crtex da adrenal (hiperplasia supra-renal macro- Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
44 nodular) razo pela qual uma das glndulas poder surgir hipertrofiada sem repercusso sob a glndula contra-lateral (Lamour, 2007).
Figura 23: Aspecto ecogrfico de tumor da adrenal esquerda de um candeo (confirmado por histopatologia). Foto original, gentilmente cedida pelo Servio de Imagiologia Mdica da ENVL.
A nvel ecogrfico, diversas afeces podem ser confundidas com tumores das adrenais tais como os tumores e quistos renais, os hematomas retroperitoneais e lipomas. Neste contexto, existe um estudo que refere a associao rara de adenomas bilaterais com mielolipomas a nvel da adrenal (Morandi, Mays, Newman & Adams, 2007). Nenhum critrio ecogrfico foi estabelecido para diferenciar tumores benignos (adenomas) de malignos (adenocarcinomas). Contudo, os adenomas so de pequeno tamanho, encapsulados e com eventuais zonas de hemorragia e necrose. A sua ecogenecidade mista e a presena de focos de calcificao possvel em 50% dos casos. Os adenocarcinomas, por seu lado, podem ter grandes dimenses, so geralmente infiltrantes e podem apresentar zonas de necrose, de hemorragia, zonas quisticas e ainda zonas de calcificao. A ecogenecidade da adrenal portanto varivel podendo tornar-se heterognea com o seu crescimento (Rosenberg et al., 2006; Lamour, 2007). Mesmo sendo considerado um critrio maior de malignidade, a invaso dos vasos adjacentes pelo tumor muito difcil de identificar e necessrio recorrer a ecografia em modo Doppler para auxlio na sua interpretao (Morandi et al., 2007). Para alm dos adenomas e dos adenocarcinomas, localizados no crtex, pode ainda surgir um feocromocitoma, localizado na medula da adrenal e que usualmente unilateral. Ecograficamente, estes tumores surgem com ecogenecidade e tamanho variveis (Lamour, 2007).
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45 3.6.3.3. Tomografia Axial Computorizada (TAC) A TAC uma tcnica de imagiologia mdica assistida por computador e que permite estudar cortes anatmicos nos quais os diferentes tecidos apresentam densidades variveis consoante a absoro diferencial de raios X. Devido a estas caractersticas, possvel visualizar a hipfise e as adrenais, avaliando o seu tamanho, forma e envolvimento com os tecidos vizinhos. Em 50% dos casos de hiperadrenocorticismo, a TAC permite a visualizao de tumores hipofisrios (figura 24) os quais surgem sob a forma de massas de contorno bem definido, de aspecto iso a ligeiramente hiperdenso. A TAC permite ainda o clculo da relao existente entre a altura da hipfise (pituitria-P) e a rea correspondente ao encfalo (Brain- B), rcio P/B, o qual muito til para determinar o tamanho da hipfise (Bosje, Rijnberk, Mol, Voorhout & Kooistra, 2002). A TAC permite ainda a visualizao das glndulas adrenais. A identificao de uma massa numa adrenal com atrofia contra-lateral pressupe um hiperadrenocorticismo de origem adrenal. Por outro lado, umas adrenais de dimenses normais ou aumentadas associadas a uma hipfise de grande tamanho indicam a existncia de um macroadenoma hipofisrio. J a associao entre adrenais normais ou aumentadas e uma hipfise de pequeno tamanho pode conduzir o diagnstico para um possvel microadenoma hipofisrio, uma vez que este tipo de tumores dificilmente visualizvel na TAC (Lefebvre, 2006). A sensibilidade da TAC pode melhorar com a injeco de contraste iodado. Este permite uma melhor visualizao de certas estruturas como os vasos sanguneos (em especial as artrias mesentricas, celacas, renais e frnico-abdominais), os rins, os ureteres e inclusivamente, pr em evidncia metstases hepticas.
Figura 24: Tomografia axial computorizada da hipfise (P) em animal com hiperadrenocorticismo secundrio (Van der Vlught-Meiger, Voorhout e Meij, 2002).
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46 Se a glndula adrenal apresentar uma heterogeneidade do contraste, a presena de focos de mineralizao, um tamanho aumentado e uma delimitao irregular dos seus contornos, existe um forte indcio para a presena de um processo tumoral maligno. No entanto, os adenocarcinomas tambm podem surgir com um aspecto homogneo e bem delimitados. Assim, semelhana da ecografia, a TAC no permite a diferenciao entre processos neoplsicos benignos ou malignos (Briend-Marchal, 2001).
3.6.3.4. Ressonncia Magntica A ressonncia magntica permite obter imagens em corte e de qualidade superior s da TAC (Herrtage, 2004). Esta tcnica de imagiologia possibilita uma excelente diferenciao tissular, inclusivamente entre tecidos normais e tecidos lesados, e para alm desta caracterstica, as imagens obtidas no so afectadas pela barreira ssea (Bertoy et al. 1995). A ressonncia magntica permite a visualizao de 50% dos tumores hipofisrios tendo maior utilidade que a TAC na detectao de microadenomas (Lefebvre, 2006; Peterson, 2007). A injeco de um produto de contraste paramagntico possvel e permite uma observao mais detalhada destes tumores, os quais surgem geralmente como massas circulares a ovais de alguns milmetros de dimetro ao nvel da sela trcica (figura 25). Por vezes, podem-se estender dorsal e lateralmente, comprimindo o hipotlamo e o 3 ventrculo, ambos visveis ressonncia magntica (Bertoy et al. 1995). Este mtodo permite ainda uma visualizao detalhada das glndulas adrenais, facilitando a avaliao do seu tamanho, forma e estrutura bem como a deteco de um eventual envolvimento vascular (Lefebvre, 2006).
Figura 25: Ressonncia magntica da hipfise de animal com hiperadrenocorticismo secundrio, antes (A) e aps (B) injeco de contraste paramagntico (Van der Vlugt-Meijer et al, 2002).
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47 3.6.3.5. Outras tcnicas: Cintigrafia e Cisternografia Tanto a cintigrafia como a cisternografia esto descritos como mtodos imagiolgicos de recurso no diagnstico de hiperadrenocorticismo. Ainda assim, dado o acesso difcil a estas tcnicas, as mesmas no so utilizadas na prtica corrente (Van der Vlugt-Meijer et al., 2002).
3.6.4. Explorao Funcional do Hiperadrenocorticismo O diagnstico do hiperadrenocorticismo efectuado em duas grandes etapas: a confirmao da hiptese de diagnstico e a deteco da sua causa. Em ambas as fases, os testes funcionais desempenham um papel relevante e so uma ferramenta essencial para um diagnstico conclusivo e, consequentemente, para um tratamento adequado.
3.6.4.1. Diagnstico de confirmao do hiperadrenocorticismo Para o diagnstico de confirmao, consideram-se 3 testes funcionais: o rcio cortisol- creatinina urinrio (RCCU), o teste de estimulao pela ACTH e ainda o teste de supresso pela dexametasona em dose baixa. Uma vez que nenhum dos testes considerado gold- standard, h que ter em conta a sensibilidade e especificidade dos mesmos, no ignorando a possibilidade de existncia de falsos-negativos e falsos-positivos (Peterson, 2007).
3.6.4.1.1.Rcio Cortisol/Creatinina Urinrios (RCCU) Este teste baseia-se no facto da excreo urinria de cortisol variar consoante a sua concentrao sangunea e a quantidade de urina filtrada. Para reduzir este factor de diluio, certos autores propuseram a medio concomitante da creatinina urinria. Assim, o rcio cortisol/ creatinina urinria (RCCU) proporcional ao cortisol livre plasmtico e poder ser calculado da seguinte forma:
No co, realiza-se a medio do RCCU nas primeiras urinas da manh uma vez que estas reflectem a excreo urinria de toda a noite conferindo uma correcta aproximao dosagem de cortisol em 24 horas (Galac, Kooistra, Teske & Rijnberk, 1997; Jossier, 2007). A colheita de urina realizada pelo proprietrio do animal o que vai minizar os sinais de stress susceptveis de ocorrerem. Assim, so colhidas as urinas matinais do animal durante 2 dias consecutivos e mesma hora. As urinas so colocadas num tubo seco com antisptico, o qual dever ser refrigerado a 4C e enviado imediatamente para o laboratrio, onde se procede ao doseamento. A interpretao dos resultados encontra-se descrita na tabela 2.
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48 Tabela 2: Critrios de interpretao do RCCU (Adaptado Goy-Thollot & Garnier, 2003). Teste Resultado Interpretao < 10 x 10 -6 Hiperadrenocorticismo excludo >10 x 10 -6 < 60 x 10 -6 Hiperadrenocorticismo possvel (Resultado Duvidoso) RCCU > 60 x 10 -6 Hiperadrenocorticismo provvel Nota: os valores de referncia variam consoante o laboratrio e o autor em causa.
O RCCU um exame de realizao fcil e pouco dispendioso, no invasivo e que apresenta uma boa sensibilidade (85-95%). Como limitao prinicipal, h a destacar a fraca especificidade deste teste (20-30%) (Jossier, 2007; Peterson, 2007). Com efeito, diferentes processos patolgicos crnicos, tais como uma insuficincia renal ou uma insuficincia heptica, episdios de stress ou de hipertermia podem induzir uma modificao da concentrao sangunea de cortisol livre ou da sua filtrao, falseando o valor do teste em causa. Ainda que alguns autores considerem possvel a utilizao do RCCU no diagnstico diferencial entre o hiperadrenocorticismo espontneo e o iatrognico (Galac et al. 2007), outros consideram que o mesmo teste no permite a sua diferenciao (Jossier, 2007). Em suma, um teste indicado para eliminar rapidamente a hiptese de hiperadrenocorticismo espontneo numa lista de diagnsticos diferenciais e, no caso da dosagem ser dbia, o diagnstico dever ser obrigatoriamente confirmado por um teste mais especfico como a estimulao de ACTH (Goy-Thollot & Garnier, 2003).
3.6.4.1.2.Teste de Estimulao pela ACTH O teste de estimulao pela ACTH consiste na administrao de um anlogo sinttico da ACTH em dose forte, o qual vai estimular a secreo de cortisol endgeno pelas adrenais (figura 26). Na prtica corrente, o anlogo de sntese mais utilizado o Synacthen (tetracosactide), cuja administrao feita por via intra-muscular ou endo-venosa. O teste baseia-se na capacidade de resposta das adrenais, a qual est relacionada com o tamanho e actividade das mesmas. Assim, nos casos de hipertrofia destas glndulas endcrinas, a resposta ao teste de ACTH superior fisiolgica (Peterson, 2007). Num co com hiperadrenocorticismo, o aumento de cortisol muito superior ao observado num co sem doena. J nos casos de Cushing iatrognico, a cortisolmia basal baixa e a resposta ACTH quase inexistente (tabela 3).
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49 Figura 26: Diagrama referente aos princpios gerais do teste de estimulao pela ACTH (adaptado de Villa de Brito, 1994).
O protocolo utilizado e os respectivos critrios de interpretao (tabela 3) so os seguintes (Goy-Thollot & Garnier, 2003; Peterson, 2007): T 0 1 colheita de sangue + ACTH 5 g/kg (IV ou IM) ou 1 ampola de 0.25mg/ animal > 5 kg (IV) ou 0.125 mg/ animal < 5 kg (IV) T 0 + 1h 2 colheita de sangue
Tabela 3: Critrios de interpretao do Teste de Estimulao de ACTH (adaptado de Feldman & Nelson 1996; Medaille, 2002; Hess, 2006a; Jossier, 2007) Cortisolmia pr-estimulao (T0) Cortisolmia ps-estimulao (T 0 +1h) Interpretao > 24 g/dl > 600nmol/L Hiperadrenocorticismo espontneo < 8 g/dl (< 224nmol/L) Hiperadrenocorticismo iatrognico Se Cortisol T1-T0 < 50 nmol/L: Hipoadrenocorticismo Normal ou Aumentada
Valores Normais: 0.5 8 g/dl (14-224 nmol/L)
8-18 g/dl (224 500 nmol/L)
Resposta fisiolgica do Animal Se forte suspeita de Hiperadrenocorticismo: resultado no interpretvel/ possvel Hiperadrenocorticismo atpico Nota: Os valores mencionados variam consoante o laboratrio e o autor em causa tendo-se optado pela realizao de uma estimativa mdia. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
50 No caso do valor se encontrar compreendido entre 8 e 18 g/dl (224 nmol/L-500 nmol/L ou 100-450nmol/L para alguns autores), a probabilidade de erro deve ser considerada podendo estar-se perante um animal so ou um animal com hiperadrenocorticismo atpico (Jossier, 2007). J as concentraes compreendidas entre 18-24g/dl so consideradas valores boarder-line (Hess, 2006a). Assim, em casos de dvida, ou se repete o ensaio, ou se realiza um outro tipo de teste. O teste de estimulao pela ACTH o teste de eleio numa abordagem inicial ao hiperadrenocorticismo canino. Ainda que os valores de sensibilidade e especificidade sejam dspares consoante os diferentes autores, o teste de ACTH considerado sensvel (85%) e relativamente especfico (60-90%) (Jossier, 2007; Peterson, 2007). Com efeito, um teste fivel para o despiste de uma hiperfuno espontnea e permite eliminar o hiperadrenocorticismo iatrognico. Como outras vantagens, existe ainda o facto do teste de estimulao pela ACTH constituir o nico teste de diagnstico para o hipoadrenocorticismo (Doena de Addison) e, dada a sua metodologia e interpretao, possibilitar o acompanhamento da eficcia e da resposta teraputica do Sndrome de Cushing. No entanto, o teste tem como inconveniente a incapacidade para estabelecer um diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo. Na interpretao do teste deve-se considerar as alteraes da resposta das adrenais aquando da existncia de outras afeces como a diabetes mellitus. Nestes casos, e para evitar resultados incorrectos, o teste dever ser apenas realizado aps o incio da insulinoterapia (Goy-Thollot & Garnier, 2003). Mesmo com a existncia de uma interpretao delicada e a presena de valores dbios, o teste de estimulao ACTH um dos exames a efectuar numa primeira abordagem clnica ao hiperadrenocorticismo.
3.6.4.1.3.Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose baixa) O teste de supresso pela dexametasona (em dose baixa) baseia-se na administrao de um glucocorticide e consequente avaliao da sensibilidade do eixo hipotlamo-hipofisrio ao efeito supressor do mesmo (figura 27). utilizada a dexametasona, a qual tem uma aco 30 vezes superior ao cortisol e que no interfere com o doseamento deste. Fisiologicamente, a dexametasona dever exercer uma aco de retrocontrolo negativo sob o eixo hipotalmico-hipofisrio, inibindo, durante algumas horas, a sntese de ACTH e consequentemente a de cortisol (Peterson, 2007). No hiperadrenocorticismo, qualquer que seja a sua etiologia, o eixo torna-se resistente a este retrocontrolo e no se registam alteraes da cortisolmia mesmo aps administrao de dexametasona. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
51 Figura 27: Diagrama referente aos princpios gerais do teste de supresso pela dexametasona (adaptado de Villa de Brito, 1994).
O protocolo para realizao do teste referido o seguinte: T 0 1 colheita de sangue + Dexametasona (0.01mg/kg) IV (ou IM segundo Peterson, 2007). T 0 + 4h 2 colheita de sangue T 0 +8h 3 colheita de sangue
Os critrios de interpretao do teste de supresso pela dexametasona esto descritos na tabela 4.
Tabela 4: Critrios de interpretao do Teste de Supresso pela Dexametasona (dose baixa). (Adaptado de Lefebvre, 2006, Hess, 2006a) T0h T8h Interpretao < 1 g/dl < 28nmol/L Resposta fisiolgica Normal ou Aumentada > 1.4 g/dl > 40 nmol/L Hiperadrenocorticismo espontneo
Segundo Hess (2006a), valores de T8h compreendidos entre 1.0-1.4g/dl so considerados boarder-line. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
52 Este teste no permite diagnosticar a etiologia do hiperadrenocorticismo mas em casos raros, tal diagnstico possvel uma vez que os adenomas hipofisrios podem responder parcialmente administrao de dexametasona (Lefebvre, 2006). Na teoria, no hiperadrenocorticismo de origem adrenal, a secreo de cortisol no se altera ou sofre mnimas alteraes aps administrao de dexametasona. Este efeito explicado pelo facto dos tumores adrenais serem muito pouco sensveis estimulao pela ACTH. No caso do hiperadrenocorticismo de origem hipofisria, uma reduo transitria da cortisolmia pode ocorrer e encontra-se relacionada com uma sensibilidade (reduzida) do eixo administrao de dexametasona. Ainda assim, ao fim de 8 horas, a cortisolmia volta aos valores iniciais de teste. Desta forma, sob a condio de se efectuar um doseamento plasmtico 4h aps a administrao de dexametasona, pode-se observar uma supresso relativa do eixo. Se a cortisolmia em T 0+4h for menor que 1.4 g/dl ou inferior a 50% de T 0h , pode-se orientar o diagnstico para hiperadrenocorticismo de origem hipofisrio (Nelson & Couto, 2001; Lefebvre, 2006). Dada a disponibilidade de dexametasona (por comparao ACTH exgena) e fcil dosagem laboratorial, o teste de supresso pela dexametasona dos mais utilizados nos Estados Unidos da Amrica (EUA) (Peterson, 2007). O teste de supresso pela dexametasona em dose baixa um mtodo extremamente sensvel (90-95%) e suficientemente especfico (70-80%). Na prtica, este teste apresenta uma maior sensibilidade (mas menor especificidade) perante o teste de estimulao pela ACTH e frequentemente utilizado quando este ltimo no confirma a forte suspeita clnica ou ainda nos casos em que o exame ecogrfico de difcil realizao ou interpretao. Com efeito, permite confirmar a existncia de hiperadrenocorticismo nas situaes em que os outros exames complementares conferem resultados duvidosos (Peterson, 2007). Contudo, o teste apresenta alguns inconvenientes. Apresenta um protocolo longo e tem doseamentos em tempo espaado, razo pela qual a hospitalizao do animal imperativa. Sabendo-se que situaes de stress podem induzir a libertao de ACTH e cortisol, o ambiente hospitalar pode ento condicionar os resultados e originar a presena de animais falsos positivos. O teste de supresso pela dexametasona impossibilita ainda a realizao de outros testes funcionais paralelos, como os testes de funo da tiride (Lefebvre, 2006). O teste de supresso pela dexametasona no permite ainda a deteco de um possvel hiperadrenocorticismo iatrognico. Desta forma, sempre que os sintomas observados sugerem a administrao excessiva de glucocorticides, o clnico dever optar primariamente por um teste de estimulao pela ACTH (Peterson, 2007).
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
53 3.6.4.1.4. Doseamento da 17-hidroxiprogesterona Alguns animais com sintomatologia clssica e alteraes hematolgicas e bioqumicas compatveis com hiperadrenocorticismo podem apresentar nveis de cortisol normais aps o teste de estimulao de ACTH e/ou o teste de supresso pela dexametasona (dose baixa). Nestes animais, e independentemente da sua origem, o hiperadrenocorticismo considerado atpico (Herrtage, 2004). Nos casos de Cushing, em particular no atpico, ocorrem alteraes da esteroidognese que induzem um aumento anormal dos precursores do cortisol e so passveis de modificar a funo reprodutora. Entre estes precursores h a destacar a 17-hidroxiprogesterona, a qual responde ao teste de estimulao de ACTH (Herrtage, 2004). Em ces sos, a 17-hidroxiprogesterona varia em concentraes inferiores a 1.9 nmol/l. Aps a estimulao com ACTH, estes valores podem atingir os 5.5 nmol/l. Nos casos de hiperadrenocorticismo (tpico ou atpico), a concentrao srica de 17-hidroxiprogesterona varia entre 6.5 e 38 nmol/l (Herrtage, 2004). Apesar de ser um bom teste para monitorizao do tratamento com mitotano de ces atpicos, o seu doseamento em ces tratados com trilostano no fivel dada a reactividade cruzada existente entre a 17-hidroxiprogesterona e a 17-hidroxipregenolona. Esta ltima encontra-se aumentada devido inibio da 3--hidroxiesteroide-desidrogenase (3--HSD) pelo efeito do trilostano (Herrtage, 2004).
3.6.4.2. Diagnstico Etiolgico do Hiperadrenocorticismo O diagnstico etiolgico muitas vezes estimado combinando determinados testes funcionais com a imagiologia. Ainda assim, existem outros testes que permitem o diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo.
3.6.4.2.1. Doseamento de ACTH endgena A ACTH uma hormona de interesse primordial na regulao fisiolgica das adrenais e que sofre alteraes importantes no hiperadrenocorticismo. No hiperadrenocorticismo de origem adrenal, o cortisol produzido pelo tecido tumoral e de uma forma quase autnoma da estimulao pela ACTH. Uma vez que as clulas hipofisrias so sensveis ao retrocontrolo negativo induzido pelo cortisol em excesso, regista-se uma diminuio das concentraes de CRH, ACTH e dos seus precursores (Gould, Baines, Mannion, Evans & Herrtage, 2001). No caso do hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente, secundariamente a um processo de hiperplasia ou a um processo tumoral hipofisrio, a sntese de ACTH e dos seus precursores encontra-se elevada (Jossier, 2007; Peterson, 2007).
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54 A ACTH uma molcula muito instvel, de degradao fcil e com um tempo de semi-vida de apenas alguns minutos. Como pode ser adsorvida s paredes de vidro, a colheita de sangue para o seu doseamento dever ser feita para tubos heparinizados, secos ou com cido etileno diaminotetractico (EDTA). aconselhado realizar uma centrifugao a frio imediatamente aps a colheita e idealmente congelar (-20C) ou refrigerar (+4C) o plasma at se proceder ao doseamento. Com o objectivo de inibir a degradao de ACTH por proteases sanguneas, usual juntar-se um inibidor destas enzimas nomeadamente a aprotinina (Lefebvre, 2006). As tcnicas utilizadas no doseamento de ACTH no co derivam da biologia humana. Preferencialmente so utilizados dois mtodos: o doseamento radioimunolgico (Radio Immuno Assay RIA) e o doseamento imunoquimioluminiscente (Lefebvre, 2006). Os valores usuais da concentrao plasmtica de ACTH so variveis segundo o laboratrio e a metodologia utilizada. Contudo, ainda que valores reduzidos possam estar associados secreo pulstil da ACTH, estimam-se como valores normais aqueles compreendidos entre 20 e 40 pg/ml. No hiperadrenocorticismo hipofisrio a concentrao plasmtica de ACTH igual ou superior aos valores normais (> 40 pg/ml). No hiperadrenocorticismo adrenal, pelo contrrio, a concentrao francamente inferior (< 20pg/ml) (Peterson,2007). Ainda assim, cerca de 20% dos ces com hiperadrenocorticismo podem apresentar valores plasmticos de ACTH na chamada boarder line; isto , demasiado baixos para ser um hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente mas suficientemente elevados para revelarem um hiperadrenocorticismo adrenal-dependente (Lefebvre, 2006). Nestes casos, ou se repete o doseamento, ou se realiza outro tipo de testes que permitam o diagnstico etiolgico conclusivo, tal como o teste supresso dexametasona dose alta. O doseamento de ACTH endgena permite apenas determinar a etiologia do hiperadrenocorticismo espontneo e efectuada numa fase posterior ao prprio diagnstico da doena. A extrema instabilidade da molcula e as suas caractersticas particulares de colheita limitam em grande parte o seu uso na prtica clnica corrente. Para alm do referido, existem um conjunto de limitaes susceptveis de falsear os resultados obtidos (Lefebvre, 2006). Com efeito, a aprotinina reduz a concentrao de ACTH medida enquanto que certos mtodos imunolgicos como o RIA tendem a aument-la. Este ltimo caso devido proximidade gentica que os precursores da ACTH apresentam, os quais podem desencadear um processo de reactividade cruzada, falseando os valores obtidos. Contrariamente ao RIA, o mtodo de imunoquimiluminescncia no confere reactividade cruzada (Scott-Moncrieff, Koshka, Brown, Hill & Refsal, 2003; Jossier, 2007). Tambm segundo Greco, Behrend, Brown, Rosychuk e Groman (1998) os animais com hiperadrenocorticismo hipofisrio tm uma eliminao mais rpida e um tempo de semi-vida Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
55 de ACTH mais curto que os ces sos. Este dado explicado pela sntese aguda de enzimas de catabolismo da ACTH, estimuladas pela prpria molcula. Inevitavelmente, tambm este fenmeno poder condicionar os resultados. Por fim, dada a complexidade da regulao da ACTH e as interaces entre as diferentes hormonas, numerosas situaes patolgicas j referidas, tais como o stress, afeces crnicas, certos anestsicos entre outros, so susceptveis de induzir uma modificao da concentrao plasmtica de ACTH (Lefebvre, 2006).
3.6.4.2.2. Teste de supresso pela Dexametasona (em dose alta) Fisiologicamente, a administrao de dexametasona em alta dose promove, por retrocontrolo negativo sob o eixo hipotalmico-hipofisrio, uma inibio da secreo de ACTH e consequentemente de cortisol durante algumas horas. Nos ces sos e em 75% dos animais com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria, a supresso referida efectiva mesmo ao fim de 10 horas aps incio do teste. Nestes animais, a concentrao srica de cortisol encontra-se portanto significativamente diminuda 4 e 8h aps a administrao de dexametasona. de referir, que 25% dos animais com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria no respondem ao teste de dexametasona em alta dose (Jossier, 2007). Bosje et al. (2002) concluiram que existe uma correlao positiva entre o rcio P/B, a concentrao plasmtica de ACTH e a resistncia ao teste de dexametasona em animais com hiperadrenocorticismo hipofisrio. Segundo estes autores, os animais com macroadenoma hipofisrio apresentam uma resistncia dexametasona que explicada por uma reduo da sensibilidade das clulas corticotrficas ao retrocontrolo negativo exercido pelos glucocorticides. Nos casos de hiperadrenocorticismo de origem adrenal, a secreo de cortisol autnoma e pouco ou nada influenciada por mecanismos de retrocontrolo. Desta forma no ocorre inibio do eixo hipotalmico-hipofisrio independentemente do tempo decorrido aps a administrao de dexametasona (Lefebvre, 2006). Os critrios de interpretao do teste (tabela 5) bem como o seu protocolo, so os seguintes:
T 0 1 colheita de sangue + dexametasona 0.1mg/kg, IV (ou IM) T 0 + 4h 2 colheita de sangue T 0 + 8h 3 colheita de sangue
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56 Tabela 5: Critrios de interpretao do teste de supresso pela dexametasona (dose alta). Adaptado de Jossier, 2007. T4 T8 Interpretao Supresso Supresso Hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente Resposta fisiolgica No Supresso No Supresso Hiperadrenocorticismo adrenal-dependente Hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente No Supresso Supresso Inconclusivo
O teste de supresso pela dexametasona (em dose alta) apresenta uma metodologia simples, facilmente acessvel e pouco dispendiosa sendo um teste especialmente til para determinar a origem hipofisria de um hiperadrenocorticismo previamente diagnosticado. Contudo, o teste apresenta algumas desvantagens. um teste de longa realizao e a sua interpretao nem sempre fcil, na medida que cerca de 25% dos animais com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente no respondem dexametasona. Por outro lado, os animais sos podem apresentar resultados semelhantes aos que apresentam hiperadrenocorticismo hipofisrio. Pelas razes referidas, o teste de supresso pela dexametasona (alta dose) considerado medocre sendo frequentemente necessria a sua associao no s com a imagiologia como tambm com outros testes funcionais prvios que confirmem o diagnstico de hiperadrenocorticismo (Galac et al, 1997; Lefebvre, 2006).
3.6.4.2.3.Combinao do Rcio Cortisol-Creatinina Urinrio e Teste de Supresso pela Dexametasona (em dose alta) A combinao do rcio cortisol-creatinina urinrio com o teste de supresso pela dexametasona (em dose alta) pode ser til tanto na confirmao como na diferenciao etiolgica do hiperadrenocorticismo (Galac et al., 1997). Baseado em colheitas de urina efectuadas pelo proprietrio, o teste em causa apresenta uma elevada sensibilidade 85-99% e uma moderada especificidade 77%. Para alm disso, de forma semelhante ao teste simples, deve ser referido que cerca de 25% dos ces com Cushing secundrio no respondem supresso pela dexametasona, o que pode falsear os dados obtidos (Goy-Thollot & Garnier, 2003). Os proprietrios do animal a testar, procedem a duas colheitas consecutivas de urina matinal (s 8 horas). Imediatamente aps a segunda colheita, os proprietrios iniciam a administrao oral de dexametasona na dose de 0.1mg/kg em trs tomas de 8 em 8 horas (ex.8h, 16h, 24h). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
57 Os proprietrios colhem, ainda, urina matinal 8 horas aps a ltima administrao de dexametasona. Para interpretao dos resultados, procede-se ao clculo do valor mdio entre as duas primeiras medies do RCCU comparando-o com o valor obtido na ltima medio, aps administrao de dexametasona. Se o 3 valor (aps administrao de dexametasona) revelar uma supresso do eixo acima dos 50% do valor basal de RCCU (valor mdio da colheita dos 2 dias), o animal apresenta hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Se o 3 valor revelar uma supresso inferior a 50%, nenhuma diferenciao pode ser efectuada (Galac et al., 1997). A combinao do RCCU com o teste de supresso pela dexametasona (em dose-alta) apresenta a vantagem de possibilitar a confirmao e a determinao da origem do hiperadrenocorticismo. Ainda que o RCCU seja um teste influenciado pelo stress, este factor minimizado pelo facto do animal no requerer hospitalizao (Peterson, 2007).
3.6.4.2.4. Outros testes 3.6.4.2.4.1.Teste da CRH, Teste da Vasopressina e Teste de Estimulao pela Desmopressina A mutabilidade da cincia e o constante desenvolvimento de trabalhos experimentais, tm conduzido explorao de outros testes funcionais, sendo de destacar o teste da CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) e o teste da vasopressina. A vasopressina desempenha um papel importante na regulao do eixo hipotalmico- hipofisrio intervindo a nvel hipotalmico (estimulando a secreo directa de CRH), a nvel das adrenais (onde uma pequena produo local de vasopressina estimula directamente a secreo de cortisol) e na hipfise. Nesta ltima, fixa-se aos receptores especficos V 3 e estimula a secreo de ACTH por aumento do nmero de receptores, por potencializao do efeito da CRH bem como pela insensibilidade aos retrocontrolos que so exercidos na hipfise (Lefebvre, 2006). No hiperadrenocorticismo de origem hipofisria, os animais mantm a sua capacidade de resposta CRH e vasopressina, desencadeando um aumento secundrio de ACTH acima dos valores normais. J no hiperadrenocorticismo de origem adrenal, a secreo de ACTH encontra-se normal a reduzida, mesmo aps a administrao de CRH ou vasopressina (Lefebvre, 2006; Peterson, 2007). Ainda que sejam vantajosos e possveis de desenvolver, o teste de estimulao pela CRH ou pela vasopressina apresentam desvantagens. So pouco prticos, ligeiramente dispendiosos e requerem cuidados especiais, nomeadamente na quantificao da ACTH, razes pelas quais estes testes no so utilizados na prtica corrente (Peterson, 2007). Em medicina veterinria tm-se desenvolvido experincias com a desmopressina (anlogo sinttico da arginina-vasopressina) que demonstram a capacidade desta molcula para Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
58 estimular a secreo de ACTH e do cortisol, ao actuar como agonista dos receptores da vasopressina (entre eles os receptores V 3 ). Dahia et al., (1996) indicaram a existncia de uma sobre-expresso destes receptores em tumores hipofisrios e ectpicos secretantes de ACTH. Assim, os animais com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente desencadeiam uma resposta acentuada desmopressina. Em ces com tumores da adrenal, a utilizao directa de vasopressina pode desencadear um aumento dos nveis de cortisol, devido a uma expresso anormal de diferentes receptores (nomeadamente V 1 e V 3 ) no tecido neoplsico. Desta forma, o teste de vasopressina no permite determinar a etiologia do hiperadrenocorticismo. Ainda assim, e com algumas limitaes, Zeugswetter et al., (2007) constataram que o mesmo no se verifica quando se utiliza a desmopressina. Este estudo concluiu que em 75% dos casos, o teste de estimulao da desmopressina (4g, IV) permite excluir o diagnstico de tumores da adrenal. Contrariamente aos casos de hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente, no se registam aumentos dos nveis de cortisol aps administrao de desmopressina nos animais com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente.
3.6.4.2.4.2. Doseamento dos precursores da ACTH Uma vez que as clulas corticotrficas hipofisrias apresentam menor sensibilidade ao retrocontrolo exercido pelos glucocorticides, o hiperadrenocorticismo de origem hipofisria acompanha-se de um aumento da secreo no s de ACTH como tambm dos seus precursores (Jossier, 2007). Mesmo que o seu recurso seja pouco frequente, existe a possibilidade de dosear os precursores da ACTH em animais com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Segundo Nicolas (2004), possvel estabelecer uma correlao entre as dimenses do tumor hipofisrio (rcio P/B) e a concentrao de precursores de ACTH, expressos pelo rcio srico POMC/PRO-ACTH. Um ensaio desenvolvido pelo mesmo autor permitiu concluir que animais com macroadenomas (e com um elevado rcio P/B) apresentavam maiores nveis sricos de POMC e pro-ACTH, os quais podem ser medidos laboratorialmente e auxiliar no diagnstico etiolgico de hiperadrenocorticismo.
Na literatura so ainda referidos outros tipos de testes nomeadamente a combinao do teste de supresso pela dexametasona com a prova de estimulao de ACTH e o teste da metirapona (prova que consiste da avaliao da resposta da adrenal a um inibidor da sntese de cortisol) para o diagnstico etiolgico de hiperadrenocorticismo (Villa de Brito, 1992). Contudo, devido s suas limitaes, os mesmos testes tm actualmente cado em desuso.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
59 3.7. Tratamento do Hiperadrenocorticismo Estabelecido o diagnstico de hiperadrenocorticismo, existem diferentes alternativas teraputicas adaptadas s diversas causas e estado geral da doena. Na prtica, o tratamento mdico a opo mais frequente sendo realizada ao longo de toda a vida do animal. Ainda assim, a cirurgia ou radioterapia constituem abordagens teraputicas alternativas.
3.7.1. Tratamento Mdico
3.7.1.1.Inibidores da esteroidognese
3.7.1.1.1.Trilostano O trilostano um esteride sinttico sem actividade hormonal. Agindo como antagonista reversvel da enzima 3--hidroxiesteroide-desidrogenase (3-HSD), o trilostano bloqueia a transformao da pregnenolona em progesterona durante a esteroidognese (Sieber- Ruckstuhl, Boretti, Wenger, Maser-Gluth & Reusch, 2006). Este composto no actua no sistema nervoso central, no sistema vascular ou mesmo na secreo hipofisria de ACTH. Contudo, a reduo da cortisolmia consequente ao tratamento com trilostano induz uma diminuio do retrocontrolo negativo sob a hipfise e, portanto, um aumento da concentrao sangunea de ACTH (Jossier, 2007). Com uma durao de aco mdia de 12 horas, o trilostano apresenta uma actividade mxima 4 a 6 horas aps a sua administrao podendo ser utilizado nos casos de hiperadrenocorticismo, seja ele primrio ou secundrio (Reine, 2007; Hess, 2006b). O trilostano o tratamento mais frequente em Portugal, onde a especialidade veterinria o Vetoryl que existe sob a frmula de cpsulas de 30 e 60mg (Janssen e Arnolds - Veterinaria Esteve, 2007). No hiperadrenocorticismo adrenal-dependente, Eastwood, Elwood e Hurley (2003) verificaram a existncia de uma remisso dos sintomas (Pu/Pd e letargia) bem como dos parmetros bioqumicos (FAS, ALT e hipocalmia) por um perodo superior a 80 semanas de tratamento com trilostano. Quanto ao hiperadrenocorticismo de origem hipofisria, 70% dos animais tratados com trilostano apresentam uma remisso da Pu/Pd. Nos casos de alopcia, os plos voltam a crescer geralmente aps 3 meses de tratamento (Neiger, Ramsey, OConnor, Hurley, Mooney, 2002).
Protocolo teraputico: a dose de trilostano inicialmente recomendada de 2 a 6 mg/kg. Nos ces com peso inferior a 5 kg, esta dose no pode ser prescrita uma vez que no existe Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
60 actualmente apresentao comercial inferior a 30 mg e a cpsula impede uma correcta diviso. A administrao de trilostano dever ser feita numa nica toma diria e na altura das refeies. Alguns autores referem que a repartio em duas tomas dirias tambm possvel e segura e recomendada em ces cuja dose administrada numa nica toma diria apresenta uma durao de aco pouco estvel (Alenza, Arenas, Lopez & Melian, 2006). Tambm no perodo de induo de tratamento e nos casos em que os sintomas de hiperadrenocorticismo no estabilizarem de forma conveniente, deve-se aumentar a dose e eventualmente reparti-la em duas tomas dirias (Reine, 2007). Ao proprietrio cabe a vigilncia do apetite, do comportamento, do peso, do consumo de gua e da mico do animal. J o mdico veterinrio o responsvel pela realizao de avaliaes peridicas no final de 10 dias, 1 ms e de 3 em 3 meses aps o incio do tratamento. Esses mesmos controlos devero incluir um exame clnico completo, a realizao de anlises bioqumicas e hematolgicas bem como um teste de estimulao ACTH. Este ltimo dever ser efectuado 4 a 6 horas aps a administrao da cpsula de trilostano a fim de ser possvel detectar o seu efeito mximo. Sempre que os resultados se revelarem inadequados ou se o animal apresentar uma fraca resposta estimulao pela ACTH, deve-se modificar ou mesmo parar o tratamento segundo um esquema adequado (Secail-Geraud, 2007).
Efeitos adversos e contra-indicaes: os efeitos secundrios podem ser observados em 10- 15% dos casos sendo mais frequentemente atribudos a uma sobredosagem de trilostano. O animal surge ento com um hipoadrenocorticismo iatrognico revelando letargia, depresso, vmito e anorexia. Devido reversibilidade deste sndrome, necessrio parar o tratamento durante uma semana, reformulando-o com uma posologia reduzida. Foi ainda referida a presena de necrose da adrenal 25 dias aps o incio de tratamento com trilostano (na dose de 7.1mg/kg) (Chapman, Kelly, Archer, Brockman & Neiger, 2004). Alm dos efeitos adversos mencionados, as concentraes sanguneas de potssio, bilirrubina e cortisol podem estar moderadamente aumentadas (Tennant, 2005). Os controlos ecogrficos revelam umas glndulas adrenais espessadas aquando do tratamento com trilostano. Com efeito, em 84% dos ces, as adrenais aumentam de 7 para 10mm decorridas 6 semanas de tratamento (Reine, 2007). Tendo em conta a interaco potencial do trilostano com a sntese de hormonas esterides sexuais, este est contra-indicado nos animais reprodutores e fmeas gestantes ou aleitantes. Est ainda contra-indicado em animais com afeces hepticas ou renais estando descritas interaces com Inibidores da Enzima de Converso da Angiotensina (IECA) e com a espironolactona (diurtico poupador de potssio e antagonista da Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
61 aldosterona), frmacos que interferem na sntese de aldosterona e que constituem factores de risco para o desenvolvimento de hipercalimia.
3.7.1.1.2. Cetoconazol O cetoconazol um derivado imidazol utilizado na prtica corrente devido sua aco anti- fngica. Alm desta aco, o cetoconazol ainda inibidor enzimtico da esteroidognese, interagindo com o citocromo P450. Desta forma, a sua actividade permite reduzir a secreo de glucocorticides, sendo um frmaco utilizado nos casos de hiperadrenocorticismo (independentemente da sua etiologia). A sua utilizao dever ser reservada para os casos em que outros frmacos esto contra- indicados ou no perodo anterior a uma possvel adrenalectomia ou radioterapia (Declue, Cohn & Kerl, 2004; Greco 2007). A sua extrema toxicidade, o seu custo elevado e a ausncia relativa (em 30% dos ces) de resposta ao tratamento constituem factores limitativos utilizao do cetoconazol. Porm, em todos os casos da sua administrao, dever ser efectuado um controlo peridico da funo heptica bem como a realizao precoce de um teste de estimulao ACTH, o qual permite uma adaptao individual dosagem estabelecida (Declue et al., 2004).
Protocolo teraputico: Com uma administrao bi-diria, as doses preconizadas variam de 10 a 30 mg/kg/dia. Inicialmente prope-se uma dose de 15 mg/kg/dia a qual aumentada progressivamente durante 3 semanas at atingir os 30mg/kg/dia (Greco, 2007).
Efeitos secundrios e contra-indicaes: Uma vez que a sua dose eficaz muito prxima da dose txica, o forte risco de hepatotoxicidade um efeito indesejvel a considerar. Alguma intolerncia digestiva ainda passvel de ocorrer (Lefebvre, 2006).
3.7.1.1.3. Aminoglutetimida A aminoglutetimida uma substncia inibidora da esteroidognese a nvel adrenal, razo pela qual inibe a converso de colesterol em pregnenolona. Alenza, Guerrero, Melian, Ynara e Pea (2002) testaram a eficcia da aminoglutetimida no tratamento de ces com hiperadrenocorticismo primrio e concluiram que se trata de um frmaco pouco eficaz em comparao com os restantes, no sendo por isso recomendado no tratamento e maneio do Cushing canino.
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62 3.7.1.2. Dopaminrgicos e anti-serotoninrgicos Os dopaminrgicos e anti-serotoninrgicos actuam a nvel central e podem ser utilizados no tratamento do hiperadrenocorticismo de origem hipofisria.
3.7.1.2.1. Selegilina (L-Deprenyl) A selegilina utilizada em medicina humana no tratamento da doena de Parkinson. Na medida em que se trata de um inibidor selectivo e irreversvel das monoamino oxidases do tipo B (MAO-B), a selegilina possui uma aco dopaminrgica e suprime a secreo de ACTH (Declue et al., 2004). Desta forma, um frmaco indicado em animais com hiperadrenocorticismo hipofisrio (Secail-Geraud, 2007). Ainda que exista alguma divergncia nos resultados, nos animais com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente, a selegilina melhora os sintomas clssicos e de forma consequente, a qualidade de vida dos animais em particular os idosos. Secail-Geraud (2007) concluiu que a selegilina desencadeou uma melhoria da sintomatologia (nomeadamente cutnea) em 46% dos casos de hiperadrenocorticismo mas, 40% dos mesmos animais desenvolveram hipotiroidismo (essencialmente secundrio ao Cushing). Com eficcia pouco comprovada e com um custo de tratamento moderado, a selegilina utilizada em ces de pequeno porte, limitando o agravamento do hiperadrenocorticismo. Nos animais jovens ou muito debilitados e com doenas intercorrentes graves, a melhoria conferida pelo tratamento nem sempre visvel. Nestes casos, a selegilina utilizada com o objectivo de minimizar a degradao do estado geral dos animais afectados. Considerada uma alternativa interessante nos animais com hiperadrenocorticismo moderado (que para alguns autores corresponde a uma cortisolmia aps estimulao de ACTH inferior a 700 nmol/L), a realizao de controlos regulares e de um possvel tratamento de hipotiroidismo secundrio so pontos-chave para um sucesso teraputico relativo. Ainda assim, a utilizao da selegilina pouco consistente no devendo ser o nico frmaco de um plano teraputico do hiperadrenocorticismo (Reush, Steffen & Hoerauf, 1999).
Protocolo teraputico: existem diferentes protocolos mas a dose inicial aconselhada de 1 mg/kg/dia, administrada por via oral ou parenteral. Ao fim de 2 meses e consoante a resposta individual do animal dever proceder-se a uma reavaliao da posologia previamente descrita: nos casos de melhoria dos sintomas, o tratamento continua segundo a posologia inicial devendo ser realizado um controlo regular com teste de estimulao de ACTH para controlar o efeito do frmaco sobre a produo de cortisol; nos casos em que no ocorrem melhorias no quadro clnico, a dose pode ser aumentada para 2mg/kg/dia. Se a nova dose no for eficaz, dever-se- estudar uma nova abordagem teraputica bem como realizar um teste de estimulao ACTH a fim de verificar a persistncia de hipercortisolismo (Secail-Geraud, 2007). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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Efeitos Secundrios e contra-indicaes: os efeitos secundrios so raros podendo observar-se alteraes nervosas pouco identificativas (apatia ou alucinaes), episdios de hipersalivao, vmito e diarreia. A selegilina est contra-indicada em cadelas gestantes e em lactao uma vez que induz uma reduo de secreo de prolactina. Tambm est contra-indicada nos animais com diabetes mellitus, com pancreatite, com insuficincia cardaca ou com insuficincia renal. Uma vez que estas afeces se encontram frequentemente associadas ao hiperadrenocorticismo, a utilizao da selegilina neste contexto portanto limitada. Dado os seus efeitos a nvel do SNC, a selegilina no deve ser associada com outros inibidores das MAO, opiides, -1-agonistas ou anti-depressivos (Secail-Geraud, 2007).
3.7.1.2.2. Ciproheptadina A ciproheptadina um antagonista da serotonina e histamina que tambm possui um efeito anti-colinrgico. Ainda que a sua actividade anti-serotoninrgica seja susceptvel de reduzir a secreo de ACTH em ces com hiperadrenocorticismo hipofisrio, a ausncia de estudos conclusivos tornam esta molcula pouco utilizada na prtica (Jossier, 2007).
3.7.1.2.3. Bromocriptina A bromocriptina um agonista dos receptores dopaminrgicos, suprimindo por isso a secreo de ACTH nos ces com hiperadrenocorticismo secundrio. Contudo, dada a falta de informao concreta e os efeitos secundrios relevantes que apresenta (vmito e alteraes comportamentais), a utilizao da bromocriptina limitada (Declue et al., 2004).
3.7.1.3. Substncia Adrenoltica: OPDDD / Mitotano O mitotano ou opddd um composto com aco citotxica irreversvel e que actua principalmente ao nvel das zonas reticulada e fasciculada do crtex da adrenal. Ainda que tambm possa ser atingida, a zona glomerulosa mais resistente no havendo alterao das concentraes de aldosterona (Goy-Thollot & Cador, 2000; Andre, 2001). O mitotano indicado no tratamento do hiperadrenocorticismo de origem hipofisria e tambm pode ser um frmaco utilizado nos casos de hiperadrenocorticismo adrenal- dependente. Sempre que o tumor da adrenal no apresenta resoluo cirrgica, na presena de metstases, num estado debilitado do animal, ou quando o dono no pretende a sua realizao, o mitotano pode ser utilizado com algum sucesso teraputico. (Shaw & Ihle, 1997; Lee et al. 2005). Com efeito, o mitotano tem uma eficcia teraputica de 80% e, na ausncia de complicaes, uma melhoria clnica evidente ocorre passadas 8 a 12 semanas (Goy-Thollot Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
64 & Cador, 2000; Jossier, 2007). A remisso da polifagia e da Pu/Pd so os primeiros sinais a considerar aos quais se segue uma recuperao das leses cutneas.
Protocolo teraputico: de acordo com a maioria dos autores, destacam-se 2 fases de tratamento com o mitotano:
a) Fase de induo: consiste na administrao diria do mitotano numa dose inicial, varivel entre 25-50mg/kg/dia e que pode, em alguns animais, atingir as 100-150mg/kg/dia. A administrao de mitotano dever ser feita numa ou duas tomas, sempre com uma comida rica em gordura, de forma a aumentar a reabsoro do frmaco e reduzir a irritao gstrica por ele provocada (Goy-Thollot & Cador, 2000; Andre, 2001). Esta fase de induo tem uma durao varivel e deve ser controlada com testes de estimulao de ACTH. Segundo Reine (2007), a fase dura em mdia 7 a 14 dias apesar de existirem animais que respondem ao tratamento 5 a 35 dias aps o seu incio. No final da induo, o proprietrio observa uma reduo da polidipsia e da polifagia.
b) Fase de manuteno: consiste na administrao peridica de mitotano durante toda a vida do animal. Nesta fase, evitam-se recidivas da doena, as quais se encontram associadas capacidade de regenerao do tecido da adrenal aquando da paragem do tratamento. Enquanto que a maioria dos autores considera uma dose de manuteno de 50mg/kg/semana, outros defendem que a dose de manuteno dever ser a mesma que a estipulada para a induo mas repartida semanalmente. Nos casos de hiperadrenocorticismo primrio, a dose de manuteno tende a ser mais elevada. Quando o tratamento mal tolerado e com manifestao de efeitos secundrios relevantes, a dose de manuteno poder ser dividida em duas tomas e administrada 2 vezes por semana (Goy- Thollot & Cador, 2000). Em todo o tratamento, o acompanhamento mdico recomendado com a realizao de um exame clnico geral a cada 2 a 3 meses bem como a realizao de anlises hematolgicas, de bioqumicas gerais e de um ionograma cada 3-6 meses. O teste de estimulao de ACTH, por seu lado, dever ser realizado sempre que existirem alteraes relevantes do estado geral e, se nada existir em contrrio, uma a duas vezes por ano (Andre, 2001). Existe ainda outro protocolo, baseado na completa e abrupta remisso da secreo de glucocorticides pelo crtex da adrenal. Este til em ces com hiperadrenocorticismo e diabetes mellitus associada, permite uma melhor regulao e monitorizao desta ltima. Assim, recorre-se a uma terapia agressiva na dose de 50 a 75mg/kg/dia de mitotano durante 25 dias, iniciando-se suplementao hormonal de mineralocorticides associados Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
65 administrao de glucocorticides) no final do 3 dia e durante todo o perodo de vida do animal (Reine, 2007).
Efeitos adversos e complicaes: Existe uma grande variao na sensibilidade individual dos animais ao mitotano sendo que, os sinais de intoxicao por este frmaco se traduzem por um hipoadrenocorticismo iatrognico. O animal pode apresentar apatia, anorexia e diarreia, ou mesmo sintomatologia nervosa que impe a paragem momentnea do tratamento bem como uma reavaliao clnica e hormonal imediata (Goy-Thollot & Cador, 2000). Em casos mais graves, o animal pode mesmo apresentar crises addisonianas que constituem uma urgncia mdica caracterizada por choque hipovolmico, hiponatrmia, hipercalimia e acidose metablica. Deste modo, o mitotano dever ser utilizado com alguma precauo, necessitando de um seguimento estrito do paciente (Hess, 2006b; Reine, 2007). No mbito dos efeitos adversos e complicaes, est ainda descrita a existncia de um caso de insuficincia heptica aguda secundria ao tratamento com mitotano (Webb & Twedt, 2006). Num cenrio oposto, podem existir animais com hiperadrenocorticismo (primrio ou secundrio) pouco responsivos ao mitotano. Nestes casos e sempre que a dose sub- estimada, podemos observar uma recorrncia dos sintomas de hiperadrenocorticismo devendo ser recalculada a dose teraputica a aplicar (Andr, 2001).
Ainda que o mitotano seja considerado como mais eficaz, o trilostano est associado a uma menor taxa de efeitos secundrios e complicaes, o que faz deste, o frmaco de eleio para o tratamento do hiperadrenocorticismo (Ramsey & Neiger, 2007).
3.7.1.4. Outras alternativas teraputicas Ao longo dos anos, diversos estudos tm vindo a desenvolver alternativas teraputicas ao hiperadrenocorticismo. Byrd, Dean, Fossum e Hargis (1995) avaliaram a eficcia de um pptido isolado a partir da bolsa de fabricius de galinhas e que inibe a esteroidognese nesta espcie. In Vitro, os autores concluram que esse mesmo pptido (designado por bursal anti-steroidogenic peptide BASP) suprime a esteroidognese adrenal, em particular a fraco de cortisol cuja sntese estimulada pela ACTH, tanto em indivduos com hiperadrenocorticismo como em animais sos. Uma vez que a supresso da esteroidognese apenas parcial, a utilidade da BASP como alternativa teraputica ao hiperadrenocorticismo foi vista com algum septicismo tendo sido abandonada. Tambm Castillo et al. (2006) averiguaram a eficcia do cido retinico no tratamento do hiperadrenocorticismo em ces. Esta molcula impede a proliferao, invaso e crescimento Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
66 tumoral in vivo, induzindo diferenciao e apoptose em diferentes tipos celulares. A nvel hipofisrio, o cido retinico inibe a secreo de ACTH actuando ao nvel da transcrio gentica do gene POMC. Segundo os mesmos autores, o cido retinico constitui uma alternativa teraputica segura e eficaz no tratamento do hiperadrenocorticismo hipfiso- dependente.
3.7.2. Abordagem Cirrgica ao Hiperadrenocorticismo A cirurgia pode constituir um tratamento de recurso do hiperadrenocorticismo, sempre que se tenha conhecimento da sua origem. Geralmente, recorre-se a hipofisectomia nos animais com hiperadrenocorticismo de origem hipofisria e a adrenalectomia nos animais com hiperadrenocorticismo adrenal. Mais raramente, a ablaco cirrgica de neoplasias que conduzam a uma secreo ectpica de ACTH ainda possvel. O recurso cirurgia para tratamento do hiperadrenocorticismo algo delicado uma vez que requer um bom nvel tcnico e cuidados especiais de anestesia e de reanimao. Nos casos em que se realiza hipofisectomia ou adrenalectomia, interessante efectuar uma anlise histolgica sistemtica dos tecidos extrados permitindo, assim, diagnosticar de forma concreta o tipo de tumor em causa.
3.7.2.1. A Hipofisectomia A hipofisectomia consiste na microdisseco e remoo total ou parcial da hipfise. Trata-se de um procedimento realizado em poucos locais e apresenta como principal indicao a resoluo do hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Com diferentes vias de acesso e tcnicas de abordagem particulares, como a paramediana ou a trans-esfenoidal, uma cirurgia de difcil realizao e que requer uma equipa experiente (Meij, Voorhout & Rijnberk, 2002; Hara et al., 2003; Axlund, Behrend, Sorjonen, Simpson & Kemppainen, 2005; Fossum, 2007). Idealmente, a hipofisectomia dever ser incompleta, realizando-se apenas a extraco do tumor. Contudo, dadas as estreitas ligaes com os tecidos vizinhos, a ablaco acidental de outras estruturas possvel. Existem numerosas complicaes que advm da destruio loco-regional de tecido hipofisrio sendo de destacar a diabetes insipida central, o hiposomatotropismo, o hipotiroidismo e o hipoadrenocorticismo. Hanson, Kooistra, Mol, Teske e Meij (2006) demonstraram que a hipofisectomia reduz a secreo pulstil de ACTH e cortisol. semelhana de outros estudos previamente desenvolvidos (Meij, Mol, Bevers e Rijnberk 1997b), estes autores defendem que nos casos de hipofisectomia parcial e quando persistem clulas corticotrficas, uma funo hipofisria residual passvel de existir. A sntese pulstil de ACTH aps hipofisectomia possibilita, ento, uma regulao normal da cortisolmia podendo ser considerada um factor de risco na recidiva dos sintomas de hiperadrenocorticismo. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
67 3.7.2.2. A Adrenalectomia A adrenalectomia uma tcnica cirrgica principalmente indicada nos casos de tumor unilateral da adrenal. Ainda que possvel, a adrenalectomia bilateral controversa uma vez que conduz, sistematicamente, a hipoadrenocorticismo iatrognico. Nesta situao, a sobrevivncia do animal est condicionada pela suplementao hormonal ao longo de toda a vida (Briend-Marchal, 2001). Consiste na disseco da periferia da glndula, na individualizao dos vasos adjacentes (veia frnico-abdominal, artria renal) e na exrese da adrenal, idealmente numa s pea, a fim de evitar que pequenos fragmentos de tecido tumoral permaneam na cavidade abdominal. Dada a cicatrizao lenta e retardada dos animais com hiperadrenocorticismo, devem ser utilizados fios de sutura de reabsoro lenta no encerramento dos planos musculares (Fossum, 2007). Nos casos em que existam complicaes secundrias ao hiperadrenocorticismo, estas devero ser minimizadas para que o animal se encontre estvel no momento da cirurgia. Um bom estado geral e o tratamento de afeces concomitantes do hiperadrenocorticismo so portanto pontos-chave para o sucesso da adrenalectomia (Briend-Marchal, 2001). Quanto a vias de acesso, a adrenalectomia poder ser realizada por acesso abdominal medial ou acesso paralombar (Fossum, 2007). O acesso abdominal medial revela-se interessante em pequenos animais e nos casos de adrenalectomia bilateral. Se por um lado permite a visualizao de toda a cavidade abdominal, por outro revela-se menos eficaz nos animais de grande porte onde as adrenais esto mais profundas. Nestes animais, em especial em casos de adrenalectomia unilateral e nos casos que apresentam dificuldades de cicatrizao, opta-se por um acesso paralombar, ao nvel da 13 costela. Mais recentemente, a laparoscopia tem vindo a ser utilizada na resoluo cirrgica de hiperadrenocortismo primrio. Esta tcnica proporciona uma reduo da dor ps-operatria e uma melhor recuperao. Ainda assim, requer instrumentao especfica e dispendiosa (Fowler, 2006). Durante a cirurgia, o animal dever ser colocado sob fluidoterapia, idealmente NaCl visto o animal poder estar em alcalose metablica. Para alm disto, o animal dever ser cuidadosamente monitorizado de acordo com a presso arterial e o ionograma. Na verdade, o organismo passa de um estado de hiperadrenocorticismo para um estado de hipoadrenocorticismo o que pode conduzir a uma hiponatrmia, hipercalimia e hipoglicmia sbitas. Dada a predisposio dos animais para as infeces, recomendvel a realizao de uma antibioterapia profiltica de largo espectro, como por exemplo a cefalexina (15- 20mg/kg IV, cada 2 horas, no decurso da cirurgia) a qual dever ser continuada na semana seguinte (Briend-Marchal, 2001; Fossum, 2007). Ainda durante a anestesia, e a fim de evitar uma crise aguda de hipoadrenocorticismo, o animal dever ser suplementado com corticosterides. A diminuio da concentrao em cortisol pode originar uma reduo abrupta da presso arterial pelo que a suplementao em glucocorticides dever comear de forma injectvel (em bolus de dexametasona 0.1- Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
68 0.2mg/kg IV) ou em perfuso contnua de dexametasona (0.01-0.04mg/kg cada 6 horas por via endovenosa), antes da laqueao vascular da adrenal. Este procedimento cirrgico constitui um ponto crtico na gesto mdico-anestsica do animal. A suplementao de mineralocorticides controversa e considerada intil ou facultativa quando a adrenalectomia unilateral. Ainda assim, pode sempre ser realizada no final da interveno cirrgica e sob a forma de acetato de desoxicorticosterona na dose de 0.2-0.4mg/kg IV (Briend-Marchal, 2001). Tambm a glicemia pode sofrer alteraes no decurso da cirurgia. Por isso, recomendvel a sua medio regular (todos os 20-30 minutos) e caso o animal entre em hipoglicmia, dever-se- substituir a fluidoterapia corrente por glucose 5%. Neste mbito, deve ainda ser referido que nos animais com diabetes mellitus secundria ao hiperadrenocorticismo, a dose de insulina dever ser atentamente monitorizada aps a cirurgia. No perodo posterior a adrenalectomia unilateral, a suplementao em glucocorticides dever ser progressivamente diminuda at que a adrenal remanescente volte sua produo normal. Dever ser administrada prednisolona na dose de 0.5mg/kg de 12 em 12 horas durante 7-14 dias seguido de 0.2mg/kg de 24 em 24 horas ou cortisona 2.5mg/kg de 12 em 12 horas durante 7-14 dias seguido de 0.5mg/kg de 12 em 12 horas (Fossum, 2007). Com efeito, para avaliar a actividade funcional do parnquima secretante da adrenal atrofiada, nos casos de adrenalectomia unilateral, dever proceder-se realizao de um teste de estimulao de ACTH no dia seguinte cirurgia. Uma vez que todos os glucocorticides, excepto a dexametasona, interferem com o teste em causa, a medicao dever ser interrompida nas 24 horas antecedentes realizao deste (Briend-Marchal, 2001). J a administrao de mineralocorticides negligencivel no perodo ps-operatrio sendo que muitos autores consideram que os glucocorticides administrados possuem actividade mineralocorticide fraca mas suficiente para manter o equilbrio hidro-electroltico. Nos casos de adrenalectomia bilateral, o animal apresenta hipoadrenocorticismo permanente, o que requer a administrao, a longo prazo, de glucocorticides como por exemplo prednisona ou prednisolona, e ainda mineralocorticides como pivalato de desoxicorticosterona ou acetato de fludrocortisona. Ainda que a desoxicorticosterona seja mais eficaz na normalizao dos desequilbrios electrolticos, a fludrocortisona apresenta uma durao de aco mais reduzida, o que permite um melhor controlo dos doseamentos e das reaces individuais de cada animal. Deste modo, frequente a sua utilizao na dose de 0.01mg/kg PO de 12 em 12 horas (Fossum, 2007). Sabendo que o tromboembolismo pulmonar uma das principais complicaes das adrenalectomias, o tratamento com anticoagulantes (ex. heparina) e trombolticos (ex. estreptoquinase) revela-se benfico. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
69 Mesmo estvel aps tratamento cirrgico, o animal sujeito a adrenalectomia deve ser frequentemente avaliado e monitorizado com vista a serem detectadas precocemente quaisquer modificaes dos parmetros clnicos ou do seu estado geral (Fossum, 2007).
3.7.3. A Radioterapia no tratamento do Hiperadrenocorticismo A radioterapia est essencialmente indicada nos animais com macroadenoma hipofisrio e concomitante sintomatologia nervosa associada. Para a sua realizao, necessrio um diagnstico etiolgico preciso do hiperadrenocorticismo recorrendo-se para isso TAC ou ressonncia magntica (De Fornel, Delisle, Devauchelle & Rosenberg, 2007). A radioterapia utiliza um feixe de cobalto 60 ou fotes de alta voltagem que, irradiando o tumor, permitem a sua reduo e limitam o edema peri-tumoral. Sendo uma tcnica dispendiosa e pouco acessvel, a radioterapia confere um bom prognstico ao animal, estando associada ao prolongamento da esperana mdia de vida por alguns anos e a uma remisso (a longo prazo) da sintomatologia do hiperadrenocorticismo. Ainda assim, apresenta alguns efeitos adversos nomeadamente a existncia de modificaes das estruturas nervosas adjacentes hipfise o que se repercute em alteraes do comportamento do animal (Greco, 2007).
3.8. Prognstico do Hiperadrenocorticismo
O prognstico do hiperadrenocorticismo depende da abordagem teraputica, da idade, do estado geral e do seguimento e monitorizao do animal. Considerando o mitotano e trilostano (frmacos actualmente mais utilizados no hiperadrenocorticismo), a esperana mdia de vida de respectivamente 708 e 662 dias aps o incio da teraputica (Reine, 2007). Nos casos de hiperadrenocorticismo primrio (tumor da adrenal), os animais apresentam um prognstico inicialmente reservado mas que evolui para um bom prognstico se o tumor for benigno e se o animal sobreviver ao primeiro ms ps-adrenalectomia (perodo crtico). Os ces com Hiperadrenocorticismo Hipfiso-dependente, tm um prognstico razovel (30 meses) se no existirem complicaes secundrias afeco em causa. No caso particular de macroadenomas hipofisrios, o prognstico reservado, agravando-se para tumores extensos que comprimam os tecidos vizinhos (Shaw & Ihle, 1997). Muitos dos animais morrem ou so submetidos a eutansia dadas as complicaes do hiperadrenocorticismo e a sua prevalncia em animais geritricos (Nelson & Couto, 2001).
Parte II A importncia dos Testes Funcionais no Diagnstico do Hiperadrenocorticismo Estudo retrospectivo de 8 casos clnicos
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71 1. Caso Clnico 1 Gifi cole Nationale Vtrinaire de Lyon O Gifi (figura 28) um candeo macho de 13 anos, no castrado e de raa indeterminada (cruzado de Teckel 7.3kg) que foi referenciado consulta de endocrinologia da ENVL para confirmao de um eventual hiperadrenocorticismo. No vacinado e desparasitado anualmente, o Gifi apresentava um modo de vida misto, sem alteraes relevantes a citar excepto uma polifagia gradual nas ltimas semanas. Na semana anterior, o Gifi apresentou-se consulta de Pneumologia da ENVL com o objectivo de avaliar uma afeco cardaca anteriormente diagnosticada pelo seu mdico veterinrio assistente. O animal apresentava alguma intolerncia ao exerccio e tosse forte, seca e mais frequente durante o perodo nocturno desde h 8 meses. No exame clnico, o Gifi apresentou um sopro cardaco holossistlico, grau IV/VI de maior expresso ao nvel do hemitrax esquerdo. Realizou-se um exame radiogrfico ao trax (sugestivo de dilatao do trio esquerdo, compresso da bifurcao traqueo-brnquica e flacidez da membrana traqueal) e uma ecocardiografia que evidenciou uma endocardiose severa da mitral bem como uma endocardiose moderada da tricspide. O tratamento com Pimobendan e Furosemida, anteriormente preconizado pelo mdico veterinrio assistente, foi mantido e sugeriu-se a realizao de um ionograma e de uma avaliao de parmetros bioqumicos a fim de se adicionar Espironolactona ao esquema teraputico. No entanto, como o Gifi apresentava abdmen pendular e alguma sintomatologia cutnea (alopcia ventral difusa, comedes, pele fina e telangiectasia), compatveis com hiperadrenocorticismo, foi recomendada uma consulta de endocrinologia. Na consulta de endocrinologia, o Gifi apresentou-se ligeiramente taquipneico, com mucosas cianticas e o sopro holosistlico grau IV/VI j diagnosticado. Quanto ao sistema respiratrio, a frequncia e intensidade da tosse aumentaram desde a ltima avaliao, tendo evoludo para um tipo de tosse mista. A auscultao revelou a presena de fervores hmidos a nvel do hemitrax direito. A palpao abdominal, no dolorosa, revelou uma possvel hepatomeglia. Como exames complementares de diagnstico, foram realizadas anlises hematolgicas, bioqumicas e urinrias cujos resultados se encontram em anexo (Anexo 2 tabela 1a). No Hemograma, observou-se um aumento do valor do hematcrito (compatvel com algum grau de desidratao) e trombocitose (susceptvel de hiperadrenocorticismo). O ionograma no revelou alteraes dignas de registo (Anexo 2 tabela 1b). Os parmetros bioqumicos (Anexo 2 tabela 1c) revelaram um ligeiro aumento da ureia, sem aumento da creatinina srica e um aumento das protenas totais. Tambm se verificou um aumento dos nveis sistmicos de FAS (25C), de colesterol e de triglicridos, parmetros que reforaram a hiptese provvel de hiperadrenocorticismo. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
72 A anlise de urina (Anexo 2 tabela 1d) evidenciou uma proteinria marcada e uma isostenria compatvel com uma Pu/Pd no detectadas pelo proprietrio. A anlise de sedimento evidenciou a presena de alguns bacilos extra-celulares bem como raros leuccitos e clulas epiteliais de transio. O Rcio Protena/Creatinina urinrio muito elevado reforou a existncia de uma ITU. A repetio das radiografias torcicas sugeriu a existncia de edema pulmonar, reforando a hiptese de uma descompensao cardaca, secundria patologia j diagnosticada (Anexo 2 figura 1a). A fim de confirmar a existncia de hiperadrenocorticismo, foi realizado um teste de estimulao ACTH (0.25mg IM) revelando um T0 = 88 nmol/L e T+1 = 808 nmol/L, resultados compatveis com hiperadrenocorticismo espontneo (Anexo 2 tabela 1e). Concomitantemente, foi realizada uma ecografia abdominal (Anexo 2 figura 1b) que revelou um aumento bilateral da espessura das adrenais (compatvel com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente) e uma hipertrofia da parede vesical (compatvel com cistite). Reforando os achados ecogrficos para o diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, procedeu-se ao doseamento da ACTH endgena, revelando um valor de 982 pg/ml e compatvel com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Aps reformulao do tratamento at ento proposto para a cardiopatia, o Gifi continuou a medicao com Pimobendan (0.5 mg/kg/dia), Furosemida (3.5 mg/kg/dia), benazepril (0.25 mg/kg/dia) e adicionou-se a espironolactona (2 mg/kg/dia). Confirmado o diagnstico de hiperadrenocorticismo, foi iniciado o tratamento com trilostano (Vetoryl 30mg 1 cpsula de 24 em 24h). Tendo em conta a possvel ITU, adicionou-se ao protocolo teraputico marbofloxacina 2mg/kg/dia (durante 3 semanas). Aps informao e sensibilizao do proprietrio para a importncia da sua colaborao numa teraputica eficaz, recomendou-se um controlo aps 3 semanas e posteriomente, um seguimento mensal constante no servio de endocrinologia.
Figura 28: Gifi durante a ltima consulta no servio de endocrinologia da ENVL. Foto original Consulta de Endocrinologia da ENVL.
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73 2. Caso Clnico 2 - Myrtille - cole Nationale Vtrinaire de Lyon A Myrtille uma cadela de 11 anos, no esterilizada e de raa indeterminada (cruzada de Pastor Alemo 20kg) que foi referenciada consulta de endocrinologia da ENVL por suspeita de hiperadrenocorticismo. Correctamente vacinada e desparasitada, vivia em ambiente misto. Sem antecedentes mdico-cirrgicos relevantes, a Myrtille apresentava polifagia e polidipsia desde h 7 meses. Tendo em conta o modo de vida do animal, uma eventual poliria poder no ter sido detectada pelos proprietrios. H 5 meses, a Myrtille foi sujeita a tricotomia no seu mdico veterinrio assistente para realizao de ecografia abdominal. Desde ento, a pelagem no voltou a crescer e o animal apresentava alopcia na regio em causa (figura 29).
Figura 29: Myrtille aquando da primeira consulta de endocrinologia na ENVL. Foto original Consulta de Endocrinologia da ENVL.
Segundo os proprietrios, a Myrtille apresentava ainda alguma prostrao, fraqueza muscular generalizada e claudicao dos membros posteriores. Ao exame clnico e ainda que pouco reactivo, o animal revelou um bom estado geral, com parmetros cardiovasculares e respiratrios dentro dos normais (incluindo a presso arterial a 120 mmHg). A palpao abdominal revelou uma organomeglia cranial (possvel hepato ou esplenomeglia). No que diz respeito ao aparelho musculo-esqueltico, a Myrtille apresentava uma amiotrofia dos membros plvicos e dos msculos escapulares. Consultada pelos servios de neurologia e cirurgia da ENVL, revelou um exame ortopdico e neurolgico sem alteraes. Quanto pele e faneras, observou-se a alopcia ventral, uma seborreia seca e uma pelagem fina. Como exames complementares de diagnstico, foram realizados hemograma, ionograma, anlises bioqumicas e urianlise (anexo 2: tabelas 2a, 2b, 2c e 2d, respectivamente). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
74 No que diz respeito s bioqumicas, registou-se um aumento da FAS a 25C (394 UI/l) com os restantes parmetros dentro dos valores normais. A anlise de urina, hemograma e ionograma no revelaram alteraes relevantes. Tendo em conta a situao e a organomeglia cranial, realizou-se uma ecografia abdominal (anexo 2: figura 2a). Ainda que complexa, esta revelou uma adrenal esquerda normo- dimensionada e a direita de difcil visualizao. Observou-se ainda a presena de ndulos hiperecognicos a nvel heptico, esplnico e mesentrico. Uma vez que o hiperadrenocorticismo constitui um dos diagnsticos diferenciais do quadro clnico em causa, foram realizados testes funcionais de forma a confirmar ou descartar esta hiptese. O teste escolhido para primeira abordagem foi o RCCU (anexo 2: tabela 2e). Com a colaborao do proprietrio, colheram-se as primeiras urinas da manh do animal, calculou-se o referido rcio (34 x 10 -6 ) e verificou-se que este estava compreendido entre 10 e 60x10 -6 tendo-se considerado duvidoso. Desta forma, efectuou-se um teste de estimulao ACTH (resultados no anexo 2: tabela 2e). Com um valor T0 Normal (37nmol/l), o T1 considerado boarder line (442nmol/l), sendo por isso um teste tambm dbio e com valores pouco compatveis com o quadro clnico. Dados os resultados obtidos nos testes efectuados, procedeu-se realizao do teste de supresso pela dexametasona (em dose baixa). Com valores de cortisol T 0 = 68nmol/l, T 0 +4h = 112nmol/l e T 0 +8h = 74nmol/l, o teste confirmou a existncia de hiperadrenocorticismo (anexo 2: tabela 2e). Confirmado o diagnstico de Cushing e com o objectivo de se averiguar a etiologia do mesmo, procedeu-se ao doseamento da ACTH endgena. Os resultados (<5pg/ml) inferiores ao normal, corroboraram com um hiperadrenocorticismo de origem adrenal (anexo 2: tabela 2e). A Myrtille foi ento medicada com trilostano (Vetoryl 60 1 capsula de 12 em 12 h) tendo sido recomendada uma reavaliao da eficcia teraputica passados 10 dias do incio da mesma e posteriormente de forma mensal.
3. Caso clnico 3 Noisette cole Nationale Vterinaire de Lyon
A Noisette era uma cadela Teckel, no ovariectomizada, de 11 anos que se apresentou unidade de urgncia da ENVL (SIAMU) devido a um abatimento e paralisia progressiva dos membros posteriores. Sem antecedentes medico-cirrgicos relevantes, a Noisette apresentava um ambiente de vida misto, estando correctamente vacinada e desparasitada. Com uma alimentao caseira, a cadela ganhou 8kg num ano, pesando 25kg aquando da consulta (figura 30). Segundo os proprietrios, o estado geral da cadela tinha vindo a piorar, apresentando uma maior fadiga e uma intolerncia ao exerccio desde h 2 meses. Suspeitando de patologia Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
75 cardaca, o seu mdico veterinrio assistente medicou-a com furosemida e benazepril sem contudo se ter registado uma melhoria clnica do animal. Desde h algum tempo, a Noisette apresentava alguma dificuldade de locomoo (incapacidade para se levantar aps o repouso e quedas frequentes) a qual se agravou nos 4 dias antecedentes consulta no SIAMU. Segundo os proprietrios, tambm na semana anterior, a Noisette apresentava alguma taquipneia e uma polidipsia relevante. Ao exame clnico de admisso, a Noisette encontrava-se muito prostrada. Dado o estado de obesidade do animal, a auscultao cardaca e respiratria foi difcil sendo de destacar algum grau de dispneia e de fervores secos, sobretudo aquando das manipulaes do animal. Tambm devido condio corporal, a palpao abdominal foi inconclusiva. O exame da pele e faneras revelou ainda a presena de comedes no abdmen, focos de hiperqueratose e seborreia seca generalizada. Tendo em conta as alteraes de locomoo, realizou-se um exame neurolgico, o qual revelou relutncia ao movimento, paraparsia e uma diminuio da propriocepo nos membros posteriores, com propriocepo normal nos anteriores, com reflexos espinhais e com sensibilidade (superficial e profunda) normais. Este exame revelou-se pouco conclusivo, dada a condio corporal do animal. Considerando a lista de problemas em causa, uma leso medular ou neoplsica bem como uma doena sistmica subjacente, nomeadamente o hiperadrenocorticismo, constituram diagnsticos diferenciais a explorar. A fim de serem realizados os exames complementares pretendidos, a Noisette foi hospitalizada durante 2 dias tendo sido transferida para o servio de Medicina Interna da ENVL.
Figura 30: Noisette durante a hospitalizao no servio de Medicina Interna da ENVL. Foto original Hospitais de Medicina da ENVL.
Foram realizados numa primeira abordagem, um hemograma, anlises bioqumicas, um ionograma e anlise de urina (Anexo 2: tabelas 3a, 3b, 3c e 3d respectivamente). O hemograma revelou uma trombocitose compatvel com hiperadrenocorticismo. Quanto aos Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
76 parmetros bioqumicos, destacaram-se um aumento das protenas totais e um aumento da ureia srica (sem aumento da creatinina) compatveis com algum grau de desidratao bem como um acentuado aumento da FAS a 25C (1241U/L), possivelmente secundria ao Sndrome de Cushing previamente sugerido. A urianlise (urina tipo I) revelou uma densidade urinria relativamente baixa e o ionograma no apresentava alteraes. Tendo em conta a sintomatologia cutnea, o estado de obesidade (co Teckel de 25kg) e o aumento isolado da FAS, a confirmao do hiperadrenocorticismo como doena sistmica subjacente tornou-se imperativo. Com esse objectivo, realizou-se um teste de estimulao ACTH. Com valores de cortisol ps-estimulao da ordem dos 700 nmol/L, a hiptese de hiperadrenocorticismo tornou-se consistente (anexo 2: tabela 3e). Devido dificuldade de palpao abdominal e o resultado do teste funcional efectuado, uma ecografia abdominal, constituiu o passo de diagnstico seguinte (anexo 2: figura 3a). ecografia foram detectadas uma hepatomeglia acentuada, aumento bilateral das glndulas adrenais (10.7mm para a esquerda e 8mm para a direita) bem como alguns detritos celulares e contedo hiperecognico com sombra acstica na bexiga. Correlacionando os resultados dos testes funcionais com as dimenses ecogrficas das adrenais, um hiperadrenocorticismo de origem hipofisria foi ento sugerido. Procedeu-se seguidamente ao doseamento da ACTH endgena a fim de ser determinado funcionalmente o diagnstico etiolgico do Sndrome de Cushing (anexo 2: tabela 3e). Com uma concentrao plasmtica de 54 pg/ml, o hiperadrenocorticismo de origem hipofisria foi confirmado. Ainda durante a hospitalizao, foi efectuado um novo exame neurolgico, o qual, semelhana do primeiro, se revelou inconclusivo. A Noisette teve alta hospitalar com indicaes de repouso, dieta e fisioterapia bem como uma reavaliao pelo servio de Endocrinologia da ENVL, passados 2 dias, a fim de se acertar o incio de tratamento com trilostano. Tendo faltado consulta de endocrinologia por indisponibilidade do proprietrio, a Noisette apresentou-se ao mesmo servio uma semana mais tarde. O animal apresentava-se muito prostrado, com dor intensa e generalizada manifestada por vocalizao e taquipneia, oligria h 5 dias, adipsia e anorexia desde a vspera e com historial de diarreia escura desde a semana anterior. Dentro dos exames complementares efectuados (anexo 2: tabelas 3f, 3g e 3h), uma radiografia abdominal revelou uma bexiga muito distendida e a presena de contedo mineralizado no lmen vesical (anexo 2: figura 3b). A ureia, a creatinina e o potssio sricos estavam extremamente elevadas o que justificou a descompresso vesical por algaliao e ainda a estabilizao do animal por oxigenoterapia, por fluidoterapia (NaCl 2ml/kg/h) e o incio de tratamento da insuficincia renal aguda. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
77 Ainda que a Noisette tenha respondido minimamente teraputica implementada, a sua condio corporal contribuiu para um agravamento progressivo do seu estado geral. Com um prognstico bastante reservado e por deciso dos proprietrios, procedeu-se eutansia do animal.
4. Caso clnico 4 Maverick cole Nationale Vtrinaire de Lyon O Maverick era um co de 9 anos da raa Rottweiller (34kg) que se apresentou consulta de endocrinologia da ENVL para uma segunda opinio acerca do diagnstico e tratamento do hiperadrenocorticismo (previamente realizado pelo seu mdico veterinrio assistente). Correctamente vacinado e desparasitado, o Maverick no apresentava antecedentes mdico-cirrgicos relevantes. Com sintomatologia evolutiva nos dois meses antecedentes primeira consulta, o Maverick apresentou-se ao seu veterinrio com histria de poliria/polidipsia, polifagia e sintomatologia cutnea (nomeadamente alopcia e piodermatite generalizadas). O diagnstico do hiperadrenocorticismo foi efectuado atravs de testes funcionais nomeadamente o RCCU e o teste de estimulao ACTH (anexo 2: tabela 4e). De facto, uma vez que o RCCU revelou um resultado duvidoso (39x10 -6 ), realizou-se o teste de estimulao de ACTH que confirmou a existncia de doena. Nessa data, iniciou-se o tratamento com trilostano (Vetoryl no esquema teraputico de 2 cpsulas 60mg de 24 em 24 horas). Segundo os proprietrios, o Maverick apresentou uma melhoria gradual da sintomatologia (crescimento do plo nas zonas com alopcia, uma diminuio da Pu/Pd e reduo da distenso abdominal), a qual justificou o ajuste da dose para 2 cpsulas 60mg cada 2 dias, mantida at data da consulta. Passados 2-3meses desta reduo, o animal voltou a evidenciar um mau estado geral, uma fraqueza muscular/amiotrofia, zonas de alopcia (pescoo, escpula e membros posteriores) e Pu/Pd, sintomatologia justificativa da consulta na ENVL. Ao exame clnico de admisso, o Maverick encontrava-se com alguma prostrao, caquexia e com uma relevante amiotrofia generalizada (figura 13; pgina 23). Os parmetros cardiovasculares, pulmonares e neurolgicos no revelaram alteraes aquando do exame fsico. No que diz respeito pele e faneras, constatou-se a existncia de alopcia generalizada (figura 31), no pruriginosa e de maior intensidade ao nvel dos membros, flanco e pescoo. A pele apresentava-se fina e com alguns comedes sobretudo a nvel do ventre. Uma calcinose cutnea foi ainda observada ao nvel do pescoo e da escpula (figura 18 pgina 26). Quanto ao aparelho uro-genital, o Maverick apresentava hipoplasia testicular (figura 32). Ainda que difcil, a palpao abdominal levou suspeita de hepatomeglia.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
78 Figura 31: Maverick aquando da primeira consulta de endocrinologia na ENVL. Foto original Consulta de Endocrinologia da ENVL.
Figura 32: Hipoplasia testicular evidente (Maverick). Foto original Consulta de Endocrinologia da ENVL.
A fim de averiguar e reconfirmar o hiperadrenocorticismo, realizaram-se anlises de sangue e urina (hemograma, bioqumicas, ionograma e urianlise), um teste funcional (de estimulao ACTH) bem como uma ecografia abdominal. Com um hemograma e ionograma sem alteraes, o Maverick apresentava um aumento acentuado da FAS e do colesterol, sem aumento dos triglicridos. J a urianlise evidenciou uma urina hipostenrica (anexo 2: tabelas 4a, 4b e 4c). Quanto ecografia abdominal, o Maverick apresentava uma zona de ecogenecidade mista ao nvel do plo cranial da glndula adrenal esquerda, associada a uma hipertrofia da mesma (compatvel com um processo neoplsico, metasttico ou menos frequentemente, um feocromocitoma). O fgado encontrava-se ligeiramente aumentado e com algum grau de hiperecogenecidade (anexo 2: figura 4a). De forma associada e com vista pesquisa de metstases, foi realizada uma radiografia tracica, a qual no apresentou alteraes radiograficamente visveis (anexo 2: figura 4b). Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
79 O teste de estimulao ACTH revelou uma cortisolmia, ps-estimulao, dentro de limites considerados normais, facto justificado pelo tratamento corrente com trilostano. Neste mbito, acordou-se com o proprietrio uma interrupo voluntria da teraputica durante 3 dias a fim de tornar o teste mais fivel na confirmao do hiperadrenocorticismo anteriormente diagnosticado. Aps interrupo da teraputica, um novo teste revelou nveis de cortisol srico ps-estimulao muito elevados reconfirmando assim o hiperadrenocorticismo (anexo 2: tabela 4e). Com vista a detectar a sua origem, foi realizado o doseamento de ACTH endgena, a qual se encontrava inferior a 5pg/ml, confirmando funcionalmente os dados ecogrficos de hiperadrenocorticismo primrio (anexo 2: tabela 4e). Ainda que as leses dermatolgicas observadas fossem muito indicativas de hiperadrenocorticismo, o Maverick foi avaliado pelo servio de Dermatologia tendo sido realizada biopsia cutnea das zonas de calcinose, a qual confirmou por exame histopatolgico a calcinose descrita (anexo 2: figura 4c). Dada a gravidade da doena e o estado geral do animal, foi recomendada a realizao de uma adrenalectomia. Desta forma, conforme acordado com os proprietrios, o tratamento com trilostano (2 cpsulas 60mg SID) foi mantido at ser realizada uma avaliao cirrgica do caso. A adrenalectomia foi ento realizada (uma semana mais tarde) recorrendo a laparoscopia (figura 33). Contudo, tendo em conta a proximidade da adrenal aos vasos sanguneos adjacentes, a disseco por laparoscopia tornou-se demasiado arriscada, justificando-se o recurso consequente laparotomia por acesso ventral (figura 34). Aps exrese da adrenal esquerda (figura 12, pgina 19), a massa foi enviada para anlise histopatolgica (anexo 2: figura 4d). Sem complicaes relevantes durante a cirurgia, o Maverick foi transferido para o SIAMU com tratamento analgsico (Morfina 0.2 mg/kg/hora), antibioterapia (Cefoxitina 20mg/kg IV de 8 em 8 horas), suplementao em glucocorticides (Dexametasona 0.1mg/kg SC, de 8 em 8 horas), anticoagulante (fraxiparina 57UI/kg, SC), seguimento de ionograma e glicemia. Foi ainda recomendado o seguimento de sintomatologia compatvel com hipoadrenocorticismo ou tromboembolismo pulmonar. Nos dias seguintes cirurgia, o Maverick desenvolveu uma dispneia moderada, hipotenso arterial (75-80mmHg) e ainda uma hematoqusia marcada (o que justificou a realizao de uma transfuso sangunea). Dada a falncia multi-orgnica decorrente no ps- operatrio, o Maverick desenvolveu uma paragem cardio-respiratria, resistente reanimao efectuada.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
80 Figura 33: Sala de cirurgia aquando da realizao da adrenalectomia ao Maverick. Fotos originais, gentilmente cedidas pelo servio de cirurgia da ENVL.
Figura 34: Momento da exciso do tumor da adrenal (Maverick). Fotos originais, gentilmente cedidas pelo servio de cirurgia da ENVL.
5. Caso clnico 5 Valsa - Hospital Escolar da FMV-UTL A Valsa (figura 35) uma cadela Teckel de 14kg, no ovariohisterectomizada de 12 anos que se apresentou para uma consulta de endocrinologia do hospital escolar da FMV-UTL por ganho de peso gradual, polifagia, Pu/Pd e alguma fraqueza muscular. Ao exame clnico de admisso, a Valsa apresentava-se em bom estado geral, apenas com uma ligeira distenso abdominal. De acordo com o quadro clnico e a marcada predisposio racial, o hiperadrenocorticismo constituiu um dos principais diagnsticos diferenciais. Numa primeira abordagem, foram realizadas anlises sanguneas nomeadamente hemograma e parmetros bioqumicos (anexo 2: tabelas 5a e 5b). Com todos os restantes parmetros normais, observou-se uma ligeira trombocitose e um aumento da FAS 25C, o que justificou o doseamento da isoenzima FAS 65C, tambm esta elevada. Seguidamente, realizou-se uma ecografia abdominal, com o objectivo de explorar as dimenses das adrenais, bem como averiguar alteraes da ecogenecidade de rgos Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
81 adjacentes. Aquando da sua realizao, o fgado revelou um aspecto ecogrfico normal, semelhana das adrenais, as quais se apresentavam normo-dimensionadas. Para confirmao e diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, recorreu-se realizao de testes funcionais combinados, nomeadamente o RCCU e a supresso pela dexametasona (em dose alta: 0.1mg/kg). Para tal, e baseado no clculo do RCCU antes e aps a administrao de dexametasona, constatou-se que o valor ps supresso era substancialmente inferior aos restantes e por isso compatvel com hiperadrenocorticismo hipofiso-dependente (anexo 2, tabela 5c). A Valsa foi ento medicada com trilostano (Vetoryl - 60mg de 24 em 24h) tendo-se registado uma remisso da sintomatologia, durante o primeiro ms de tratamento. Desde a estabilizao, a Valsa continuamente vigiada pelo seu proprietrio e, actualmente, realiza novos testes funcionais, anlises hematolgicas, anlises bioqumicas e ionograma trimestralmente.
Figura 35: Valsa aquando na sua ltima avaliao na consulta de endocrinologia do Hospital Escolar da FMV-UTL. Foto original.
6. Caso clnico 6 Ruka Hospital Escolar da FMV-UTL O Ruka um co de 8 anos, no orquiectomizado de raa indeterminada (7kg) que se apresentou consulta externa do hospital escolar da FMV-UTL com histria de hematoquzia desde h 2 dias. O Ruka encontrava-se correctamente vacinado e desparasitado. Segundo os proprietrios, paralelamente ao problema recente, o animal apresentava desde h algumas semanas Pu/Pd e polifagia. Com um bom estado geral ao exame clnico de admisso, o Ruka revelou uma distenso abdominal moderada, hiperqueratose do tabique nasal e a existncia de comedes no dorso e no ventre. Numa primeira abordagem, foram realizadas anlises hematolgicas (hemograma e bioqumicas) bem como exame radiogrfico e ecografia abdominais de forma a averiguar a etiologia do quadro clnico referido. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
82 A radiografia abdominal revelou uma ligeira hepatomeglia bem como a presena de contedo radiopaco (compatvel com corpo estranho alimentar) a nvel gstrico. A ecografia abdominal, por seu lado, revelou uma hepatomeglia moderada mas com ecogenecidade regular. As glndulas adrenais apresentavam-se normodimensionadas, sem evidncia de alteraes na ecogenecidade. Ambas as glndulas se encontravam no limite de espessura (6-7mm). O hemograma no revelou alteraes e quanto s anlises bioqumicas, apenas se registou um aumento da FAS (25C) (anexo 2: tabela 6a e 6b). Considerando a hematoquzia, o Ruka foi medicada com metronidazol (Flagyl 250mg comp. de 24 em 24h durante 8 dias) e Sucralfato ( saqueta de 12 em 12h durante 5 dias). Tendo em conta a hepatomeglia moderada e as dimenses ecogrficas das adrenais, bem como o aumento da FAS e o quadro sintomatolgico do Ruka, o despiste de hiperadrenocorticismo foi fortemente recomendado. Com a colaborao do proprietrio (na colheita de 3 amostras de urina), optou-se pela combinao de testes funcionais RCCU e supresso pela dexametasona (alta dose). Ainda que seja um teste pouco especfico, o RCCU elevado corroborou com a suspeita de hiperadrenocorticismo. O RCCU ps-supresso revelou-se 84% inferior mdia aritmtica do RCCU nas duas amostras anteriores administrao de dexametasona. Assim, foi possvel estabelecer o diagnstico etiolgico de hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. O Ruka foi ento medicado com trilostano (de acordo com o seu peso, na dose de 1 cpsula de Vetoryl 30mg de 24 em 24h). Com o objectivo de monitorizar a eficcia teraputica, recomendou-se a realizao de avaliaes 7-14dias, 4 e 12 semanas aps o incio do tratamento. Com a ausncia do proprietrio aquando do primeiro controlo, s 4 semanas o Ruka apresentava uma melhoria do quadro clnico (reduo da Pu/Pd mas manuteno da polifagia e da distenso abdominal). A repetio da anlise dos parmetros bioqumicos revelou uma FAS aumentada, mas em menor grau que a medio anterior. O teste de estimulao ACTH efectuado revelou ainda uma normalizao do cortisol. Tendo em conta a boa eficcia teraputica, a dose de trilostano foi mantida at ao prximo controlo.
Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
83 7. Caso clnico 7 Luna Hospital Escolar FMV-UTL
A Luna uma cadela de 10 anos, ovrio-histerectomizada e de raa indeterminada (8kg) que se apresentou ao servio de consultas externas da FMV-UTL para uma avaliao anual. Sem antecedentes mdico-cirrgicos relevantes, os donos referiram uma Pu/Pd bem como uma polifagia de evoluo gradual. Numa primeira abordagem, foram realizados hemograma, anlises bioqumicas e anlise de urina tipo II. O hemograma revelou uma ligeira trombocitose (mesmo com agregao plaquetria) e um aumento ligeiro do hematcrito (anexo 2, tabela 7a). Os parmetros bioqumicos encontravam-se dentro dos limites normais exceptuando-se um aumento da FAS (25C), que justificou o doseamento da FAS (65C) e do colesterol (anexo 2, tabela 7b). Com uma colesterolmia normal, as concentraes sanguneas de FAS (65C) encontravam-se elevadas. A urianlise, por seu lado, revelou parmetros fsico-qumicos normais e a presena de piria e bacteriria aquando da observao do sedimento urinrio. Tambm durante a avaliao do animal, foram realizadas uma radiografia torcica (sem alteraes) e uma ecografia abdominal. Este exame revelou a presena de estruturas nodulares com contedo anecognico a nvel heptico e renal. Ainda que a adrenal direita no tenha sido visvel ecograficamente, a adrenal esquerda apresentava-se normo- dimensionada (3.7mm), com ecogenecidade e ecotextura normais. Foi ainda observada a presena de mucocelo no interior da vescula biliar. Os outros rgos, a vasculatura e os linfonodos abdominais no apresentavam alteraes ecogrficas dignas de registo. Tendo em conta a sintomatologia e as alteraes bioqumicas evidenciadas, mesmo com adrenais ecograficamente normo-dimensionadas, o hiperadrenocorticismo constituiu um dos principais diagnsticos diferenciais. Para confirmao, foi realizado um teste de supresso pela dexametasona (dose baixa), com medies da cortisolmia antes (T 0h ) e aps a administrao desta (T 0 +4h e T 0 +8h). Tendo em conta as elevadas concentraes de cortisol obtidas durante o teste, o hiperadrenocorticismo foi confirmado (anexo 2: tabela 7c). Uma vez que 4 horas aps a administrao de dexametasona, o valor de cortisolmia medido era substancialmente inferior ao valor pr-supresso (T 0 +4h <50% T 0h ), constatou-se a existncia de uma resposta parcial ao teste, decorrente no hiperadrenocorticismo hipofiso-dependente. Desta forma, obtido o diagnstico etiolgico e a confirmao do hiperadrenocorticismo, a Luna iniciou um protocolo teraputico com trilostano (2mg/Kg). Conhecendo os riscos do tratamento e a necessidade de uma vigilncia constante no s por parte do proprietrio como pelo prprio mdico veterinrio, foi recomendada uma avaliao do estado geral (com a realizao de ionograma, parmetros bioqumicos e teste de estimulao de ACTH), 15 dias, 4 semanas e 3 meses aps o incio do protocolo. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
84 Paralelamente a este, efectuado um controlo ecogrfico trimestral do mucocelo biliar. Tendo sido considerado um achado ecogrfico, os proprietrios da Luna foram advertidos dos riscos da existncia de mucocelo (nomeadamente uma eventual ruptura).
8. Caso clnico 8 - Betty Hospital Escolar FMV-UTL
A Betty uma cadela boxer de 9 anos, no ovariohisterectomizada, que se apresentou consulta externa do hospital escolar da FMV-UTL por Pu/Pd, emagrecimento e anorexia parcial h uma semana. Sem antecedentes mdico-cirrgicos relevantes, segundo os proprietrios, a cadela apresentava ciclos stricos irregulares, sendo que o ltimo cio ocorreu 8 meses antes da consulta e de forma pouco pronunciada. Nos 5 dias antecedentes consulta, a Betty apresentava corrimento vulvar sero- sanguinolento, motivo que justificou uma avaliao e consequentemente a realizao de ecografia e citologia vaginal pelo servio de reproduo e obstetrcia da FMV-UTL. Sem alteraes ecogrficas, a citologia vaginal foi conclusiva de estro. Ao exame clnico, a Betty apresentava parmetros vitais normais e um bom estado geral. Eliminadas possveis causas reprodutivas, foram realizadas anlises hematolgicas e anlises bioqumicas sanguneas. Com um hemograma sem alteraes, as anlises bioqumicas revelaram um aumento ligeiro da aspartato-amino-transferase (AST), um aumento moderado da FAS 25C e da respectiva isoenzima termo-resistente (FAS 65C) bem como uma hipercolesterolmia e hipertrigliceridmia (anexo 2: tabela 8a e 8b). Considerando o quadro clnico e as anlises bioqumicas, compatveis com hiperadrenocorticismo, foram realizados uma ecografia abdominal e um teste funcional de confirmao da doena, nomeadamente o teste de supresso pela dexametasona (dose baixa) (anexo 2: tabela 8c). A ecografia abdominal no revelou alteraes orgnicas. O fgado apresentava ecogenecidade e ecotextura normais, tal como as adrenais, as quais se encontravam normo-dimensionadas (5.7mm Adrenal Esquerda e 5mm Adrenal Direita). No que diz respeito ao teste funcional, observou-se um aumento da cortisolmia 8 horas aps administrao de dexametasona, resultado compatvel com hiperadrenocorticismo. Atravs do mesmo teste, foi ainda possvel aferir a sua etiologia. De facto, 4 horas aps administrao do anlogo referido, registou-se uma supresso parcial do eixo-hipotalmico- hipofisrio, com valores de T 0 +4h inferiores a 50% de T 0 h. Assim, concluiu-se que a Betty apresentava hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Tendo-se obtido um diagnstico conclusivo, a Betty iniciou tratamento com trilostano (Vetoryl 60 mg, 2 cpsulas de 24 em 24h), tendo sido realizados controlos no final da 1 semana, 1 ms e actualmente, de forma trimestral.
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85 9. Discusso da Casustica A importncia dos testes funcionais no diagnstico do Hiperadrenocorticismo
Existem um conjunto de dados no s da histria pregressa como tambm do exame clnico, que podem conduzir o diagnstico para o hiperadrenocorticismo. Todos os animais descritos apresentam idades compreendidas entre os 8 e os 13 anos, o que corrobora com a predisposio geritrica da doena em causa. Nos casos clnicos descritos, a descrio pelos proprietrios de uma Pu/Pd, uma polifagia e uma fraqueza muscular bem como certos sinais obtidos no exame clnico (uma organomeglia palpao, a alopcia, os comedes, a distenso abdominal e a pele fina) suscitam o diagnstico de hiperadrenocorticismo. As anlises hematolgicas, as anlises bioqumicas, o ionograma e a urianlise constituram os primeiros exames complementares de diagnstico efectuados nos casos clnicos descritos. Ainda que os resultados obtidos sejam inespecficos, foram observadas alteraes como uma trombocitose, hipercolesterolmia, hipertrigliceridmia e uma reduo da densidade urinria, as quais reforam o diagnstico de hiperadrenocorticismo. Em todos os casos clnicos referidos, procedeu-se ao doseamento da FAS a 25C, a qual se revelou aumentada. Como referido anteriormente, mesmo constituindo um teste limitativo ao diagnstico de hiperadrenocorticismo, o doseamento da isoenzima termo-resistente FAS 65C constitui um bom teste de despiste do hiperadrenocorticismo. Desta forma, nos casos seguidos no Hospital escolar da FMV-UTL, foi realizado ainda o doseamento paralelo desta enzima, a qual tambm se encontrava elevada. Distinguem-se duas etapas gerais de diagnstico do hiperadrenocorticismo: a confirmao da doena e a pesquisa da sua etiologia. Em ambas as fases necessrio reunir e correlacionar os sinais fsicos, as anlises clnicas, os testes funcionais e ainda outros exames complementares de diagnstico nomeadamente a imagiologia. Tanto na ENVL como na FMV-UTL, a abordagem dos casos clnicos de hiperadrenocorticismo e os testes funcionais realizados tanto para confirmao de diagnstico como para determinao da sua etiologia foram diferentes (tabela 6).
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86 Tabela 6: Testes funcionais realizados para diagnstico do hiperadrenocorticismo nos 8 casos clnicos descritos Testes funcionais realizados Caso clnico Confirmao Hiperadrenocorticismo Diagnstico Etiolgico hiperadrenocorticismo Gifi Teste estimulao ACTH Doseamento ACTH endgena Myrtille RCCU Teste estimulao ACTH Teste Supresso Dexametasona (dose baixa) Doseamento ACTH endgena Noisette Teste estimulao ACTH Doseamento ACTH endgena ENVL Maverick RCCU Teste estimulao ACTH Doseamento ACTh endgena Valsa RCCU + Supresso Dexametasona (dose alta) Ruka RCCU + Supresso Dexametasona (dose alta) Luna Teste supresso Dexametasona (dose baixa) FMV UTL Betty Teste supresso Dexametasona (dose baixa)
9.1. A confirmao do Hiperadrenocorticismo Dada a multiplicidade do quadro clnico desencadeado pela doena, o primeiro passo para o diagnstico de hiperadrenocorticismo consiste na confirmao/ excluso deste. Para confirmao ou excluso do hiperadrenocorticismo, o clnico poder recorrer a testes funcionais sendo de destacar o RCCU, o teste de supresso pela dexametasona (fraca dose) ou ainda o teste de estimulao pela ACTH. Estes apresentam vantagens e inconvenientes particulares, no existindo um teste considerado ideal. De facto, deve-se ter em conta um conjunto de factores tais como a colaborao do proprietrio e as caractersticas particulares do prprio animal, que condicionam a utilizao de um tipo de teste em detrimento de outro. Este estudo retrospectivo centra-se na importncia dos testes funcionais e nas diferentes abordagens efectuadas aquando do diagnstico de hiperadrenocorticismo. Nos casos em que existe uma fraca suspeita de hiperadrenocorticismo, o clnico poder recorrer a testes funcionais de maior sensibilidade, com vista a excluir a doena de uma forma rpida (figura 36). Neste mbito, frequente o recurso ao RCCU. Se o animal apresentar um resultado negativo, pode-se facilmente excluir a hiptese de hiperadrenocorticismo. Por outro lado, se os resultados forem compatveis com a doena, o seguimento do diagnstico dever ser cuidado e dever passar por outro tipo de testes funcionais.
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87 Figura 36: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo aquando de uma suspeita clnica fraca (adaptado de Goy-Thollot & Garnier, 2003;Rosenberg et al., 2006).
Numa abordagem oposta, quando a histria pregressa, o exame fsico e os parmetros laboratoriais (como um aumento da FAS, uma hipercolesterolmia, linfopnia ou eosinopnia) desencadeiam uma forte suspeita clnica de hiperadrenocorticismo, e dada a fraca especificidade do RCCU, mais indicado recorrer ao teste de estimulao de ACTH ou ao teste de supresso pela dexametasona em dose baixa (figura 37). No entanto, impossvel nomear um teste como sendo ideal para a confirmao do hiperadrenocorticismo. Com vantagens e incovenientes particulares, ambos os testes apresentam graus fiveis e semelhantes de sensibilidade e especificidade. Contudo, se um resultado positivo associado a uma forte suspeita confirma a doena, um resultado negativo pode no a excluir. Este ltimo deve ser interpretado com alguma crtica e nunca esquecendo que podem existir falsos negativos em ambos os testes. Paralelamente, podem ainda ser realizados de forma espordica outro tipo de testes nomeadamente o doseamento da 17-hidroxiprogesterona, bastante til para confirmao de hiperadrenocorticismo dito atpico.
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88 Figura 37: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo aquando de uma forte suspeita clnica (adaptado de Rosenberg et al., 2006).
Legenda: ACTH: Hormona Adrenocorticotrfica
O RCCU simples foi o primeiro teste funcional efectuado nos casos 2 e 4 (Myrtille e Maverick). No caso do Myrtille, o recurso a este teste explicado pela pouca consistncia dos sinais clnicos (prostrao, claudicao e fraqueza muscular) e laboratoriais (apenas um aumento da FAS sem outras alteraes nos parmetros bioqumicos analisados). Neste caso, o RCCU possibilitaria a sua excluso caso o animal no apresentasse a doena. Ainda assim, o resultado indicado pelo RCCU foi duvidoso, implicando o recurso ao teste de estimulao de ACTH. No caso do Maverick, o RCCU foi utilizado como primeiro teste de confirmao do hiperadrenocorticismo pelo seu mdico veterinrio assistente, numa primeira abordagem. Neste caso, o valor obtido no RCCU foi considerado dbio tendo-se recorrido ao teste de estimulao de ACTH para confirmao da doena. No entanto, devido sintomatologia apresentada e forte suspeita clnica evidenciada, poder-se-ia ter iniciado o processo de diagnstico directamente pelo teste de estimulao de ACTH ou supresso pela dexametasona (dose baixa), uma vez que ambos apresentam uma maior especificidade. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
89 Nos 4 casos da ENVL seguidos, o teste de estimulao ACTH foi o principal teste funcional utilizado para confirmao do diagnstico de hiperadrenocorticismo. Com uma boa especificidade e sensibilidade, este teste permitiu a confirmao da doena em 3 dos 4 casos descritos. De facto, apenas no caso do Myrtille, o valor obtido aps estimulao pela ACTH exgena foi considerado um valor boarder-line. Desta forma, foi realizado o teste de supresso pela dexametasona (dose baixa), o qual permitiu a confirmao de hiperadrenocorticismo. Alm do j referido caso do Myrtille, em 2 dos 4 animais seguidos no hospital escolar da FMV-UTL, a confirmao de hiperadrenocorticismo foi obtida atravs do teste de supresso pela dexametasona (dose baixa). Nestes 2 casos, observou-se uma reduo do valor da cortisolmia 4 horas aps a supresso (T 0 +4h <50% T 0h ). Tal facto demonstra uma supresso relativa do eixo hipotalmico-hipofisrio aps administrao da dexametasona, alterao passvel de ocorrer aquando da existncia de adenomas hipofisrios. Assim, recorrendo apenas a um teste funcional, foi possvel a confirmao e o diagnstico etiolgico de hiperadrenocorticismo.
9.2. O diagnstico etiolgico de Hiperadrenocorticismo Uma vez confirmado o hiperadrenocorticismo, a determinao da sua origem impe o seguimento do processo de diagnstico atravs do recurso a outros testes funcionais. Por outro lado, a caracterizao precisa do quadro lesional (nomeadamente a agressividade e extenso dos processos neoplsicos) pressupe o recurso subsequente imagiologia, seja ele realizado numa primeira ou segunda abordagem. Considerando a imagiologia como o ponto de partida para o diagnstico etiolgico, reconhece-se que a ecografia a primeira tcnica de escolha (figura 38). De facto, a avaliao morfolgica das adrenais (em especial a sua simetria) por este mtodo permite na maioria dos casos confirmar a hiptese de Cushing e estabelecer um diagnstico etiolgico fivel. Alm disso, a ecografia permite ainda a visualizao de outros parmetros como a invaso de tecidos vizinhos e da vasculatura perifrica. J a explorao de tumores hipofisrios, quando a ecografia se revela inconclusiva ou quando existe sintomatologia neurolgica, tem de ser feito por recurso a outras tcnicas de imagiologia nomeadamente a TAC ou mesmo a ressonncia magntica (figura 38). No entanto, e sempre que a imagiologia suscite uma interpretao questionvel ou cenrios atpicos, o diagnstico etiolgio de hiperadrenocorticismo dever ser obrigatoriamente realizado atravs de testes funcionais. Uma ecografia abdominal foi realizada em todos os casos clnicos referidos (tabela 7).
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90 Figura 38: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, utilizando primariamente as tcnicas de imagiologia (adaptado de Rosenberg et al. 2006).
Tabela 7: Dimenses ecogrficas das glndulas adrenais dos animais em estudo. Avaliao Ecogrfica das glndulas adrenais Caso clnico Adrenal Esquerda (espessura em mm) Adrenal Direita (espessura em mm) Gifi 8.3 8.2 Myrtille 6 Visualizao difcil Noisette 10.7 8 Maverick 25.7 28 Visualizao difcil Valsa 6 6 Ruka 7 7 Luna 3.7 Visualizao difcil Betty 5.7 5
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91 Dos 8 animais estudados: 2 apresentavam um aumento bilateral das adrenais (Gifi e Noisette), 2 apresentavam estas glndulas normo-dimensionadas (Valsa e Betty), 1 apresentava alteraes ecognicas compatveis com neoplasia adrenal (Maverick) e 3 animais revelaram uma ecografia pouco conclusiva (Myrtille, Ruka e Luna). Nos casos em que o recurso ecografia pouco claro ou por simples opo do clnico, os testes funcionais podem constituir a principal abordagem ao diagnstico etiolgico num animal com hiperadrenocorticismo. Como j referido na primeira parte, os dois testes funcionais mais frequentemente utilizados no mbito do diagnstico etiolgico de Cushing so o teste de supresso pela dexametasona (dose alta) e o doseamento de ACTH endgena (figura 39). Ambos apresentam certas vantagens e limitaes, as quais (com o aperfeioamento constante do ramo da imagiologia) condicionam o seu recurso cada vez menos frequente.
Figura 39: Diagrama esquemtico referente abordagem ao diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo, utilizando primariamente os testes funcionais (adaptado de Rosenberg et al. 2006).
Legenda: ACTH: Hormona Adrenocorticotrfica;
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92 Sabendo que cerca de 25% dos animais com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente no respondem ao teste de supresso pela dexametasona (dose alta), o doseamento de ACTH endgena considerado um bom teste. Mesmo com algumas limitaes, o doseamento de ACTH realizado regularmente na ENVL, tendo sido efectuado nos 4 casos descritos. Nestes, o teste permitiu o diagnstico de 2 casos de hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente (Gifi e Noisette) e 2 casos de hiperadrenocorticismo adrenal-dependente (Myrtille e Maverick). A correlao entre a ecografia e os resultados obtidos atravs do doseamento de ACTH permite concluir que se por um lado, o teste funcional pode confirmar os achados ecogrficos (Gifi e Noisette), por outro permite a sua clarificao, sempre que estes se revelam dbios (Myrtille e Maverick). Nos 4 casos clnicos seguidos no hospital escolar da FMV-UTL, o diagnstico etiolgico foi obtido atravs do j referido teste de supresso pela dexametasona (em dose baixa) em 2 animais. Nos outros 2 casos restantes, procedeu-se realizao da combinao directa do RCCU com o teste de supresso pela dexametasona (dose alta). Este teste permite a obteno simultnea de uma confirmao e do diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo. Com uma elevada sensibilidade e especificidade, muito fivel e poupa o animal de uma possvel hospitalizao. Mesmo podendo ser influenciado pelo stress e pela forte colaborao do proprietrio, um teste simples e facilmente realizvel. Nos 2 animais em que foi realizada, a combinao do RCCU com o teste de supresso pela dexametasona (em alta dose) permitiu ento a confirmao e o diagnstico rpido, simples e prtico de hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. Tambm nestes 4 casos clnicos analisados na FMV-UTL, os achados ecogrficos e os resultados dos testes funcionais obtidos foram compatveis e complementares, permitindo assim o diagnstico etiolgico do hiperadrenocorticismo.
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93 Concluso
Aps ter sido realizado um estudo global do hiperadrenocorticismo, a discusso dos 8 casos clnicos descritos permitiu reconhecer a complexidade da abordagem ao diagnstico da referida doena. Na verdade, tudo se inicia com a suspeita clnica. O hiperadrenocorticismo uma doena essencialmente geritrica, com uma predisposio racial bem definida e com uma diversidade de sinais clnicos relevante. Em todos os casos observados, a intuio clnica crucial e constitui o principal ponto de partida para um bom plano de diagnstico. Mesmo revelando alteraes inespecficas, a primeira abordagem ao animal passa pela realizao de hemograma, um painel bioqumico e eventualmente urianlise. Neste mbito, h a destacar a problemtica da FAS 65C. Devido sua fraca especificidade, constitui um teste limitativo ao diagnstico do hiperadrenocorticismo. Ainda assim, cr-se que o doseamento desta isoenzima termo-resistente um bom screening test, sendo um parmetro de realizao fcil e pouco dispendioso. Na abordagem ao diagnstico, h a destacar duas etapas distintas: a confirmao do hiperadrenocorticismo e a pesquisa do seu diagnstico etiolgico. Para confirmao da doena usual o recurso a trs tipos de testes funcionais: o Rcio Cortisol-Creatinina Urinrio (RCCU), o Teste de estimulao pela ACTH e o teste de supresso pela dexametasona (dose baixa). Tendo em conta a sua reduzida especificidade, o RCCU tende a ser utilizado isoladamente, apenas nas situaes em que a suspeita clnica fraca. Por isso, os dois ltimos testes referidos so os mais correntemente utilizados. Uma vez confirmada a doena, o diagnstico etiolgico poder tambm ser efectuado recorrendo a testes funcionais nomeadamente o doseamento de ACTH endgena e o teste de supresso pela dexametasona (em alta dose). Tendo em conta a necessidade de explorao do quadro lesional da doena, o recurso subsequente imagiologia imperativo. Assim, a Ecografia constitui a tcnica de escolha seja numa primeira ou segunda abordagem. Contudo, sempre que a interpretao ecogrfica se revela difcil, frequente a associao no s de outras tcnicas imagiolgicas (como a TAC ou a RM) como tambm dos testes funcionais j referidos. De acordo com os casos apresentados, o recurso ao teste de estimulao pela ACTH e ao doseamento da ACTH endgena (num segundo tempo) constituem um dos principais planos de diagnstico mais frequentemente utilizado no diagnstico do hiperadrenocorticismo. Ainda assim, o estudo retrospectivo efectuado permitiu concluir que, por vezes, possvel o diagnstico da doena recorrendo apenas a um tipo de teste ou combinao de testes numa nica abordagem. A este nvel, h a destacar o teste de supresso pela dexametasona (dose baixa), o qual pode desencadear uma supresso relativa do eixo hipotalmico- hipofisrio, permitindo o diagnstico etiolgico de Hiperadrenocorticismo. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
94 Mesmo pouco documentada, a combinao RCCU e o teste de supresso pela dexametasona (em alta dose) foi utilizada em dois animais tendo-se revelado uma excelente opo de diagnstico nos casos clnicos em causa. De facto, esta combinao pouco frequente na prtica clnica, no s por falta de divulgao como tambm pela necessidade de cooperao por parte do proprietrio do animal. Em suma, a abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo pressupe a conjugao de um conjunto de exames complementares sendo que os testes funcionais desempenham um papel muito importante a esse nvel. Dada a dificuldade em criar linhas gerais fixas para o diagnstico do hiperadrenocorticismo, a utilizao e combinao de testes funcionais dever ser adequada a cada caso clnico cabendo ao mdico veterinrio a realizao de uma correcta aplicao dos mesmos.
Notas finais Durante os 5 anos de curso, o constante interesse pela rea da clnica de animais de companhia e a vontade de saber sempre mais motivaram o aluno para a realizao de diferentes actividades extra-curriculares, quer de voluntariado em clnicas e hospitais privados, quer na realizao de estgios e programas para alunos externos a nvel internacional. No seguimento destes objectivos, durante os 7 meses de estgio curricular a que se props, o aluno foi confrontado com diferentes realidades e abordagens, que o fizeram crescer no s pessoal como profissionalmente. A passagem pela cole Nationale Vtrinaire de Lyon possibilitou a integrao do aluno num diferente sistema de ensino, testando conceitos de adaptabilidade e aperfeioamento de conhecimentos, numa realidade at ento desconhecida. Por seu lado, o estgio no Hospital Escolar da Faculdade de Medicina Veterinria da Universidade Tcnica de Lisboa permitiu a cooperao com um excelente corpo clnico, que possibilitou ao aluno o desenvolvimento do saber assimilado, alargando-o sempre mais. Em todas as actividades desenvolvidas, o aluno reforou o interesse pessoal pela rea de Medicina Interna e em especial, endocrinologia. Ainda assim, o estgio curricular possibilitou uma viso geral de todas as especialidades do mundo da clnica de animais de companhia, tendo sido descobertos novos interesses e novas reas a explorar num futuro prximo. Assim, terminada esta etapa, fica o desejo e a vontade de progredir no ramo da clnica de animais de companhia, com a certeza da realizao pessoal e profissional nessa rea.
E embora tentasse mostrar-se severo com os seus discpulos, Francisco Gaivota viu-os, subitamente, tal como eles eram, e mais do que gostar, amou o que viu. No h limites, Ferno?, pensou, e sorriu. A sua corrida para a aprendizagem acabava de comear. In Ferno Capelo Gaivota, Richard Bach Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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Parte III Anexos
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102 Anexo 1: Casustica referente ao Estgio Curricular na cole Nationale Vtrinaire de Lyon e no Hospital Escolar da Faculdade de Medicina Veterinria de Lisboa
Figura 1: Relao entre o tempo de estgio (em horas) e a rotao de servios na ENVL. 0 50 100 150 200 250 Medicina Interna Imagiologia SIAMU Reproduo Cirurgia
Tabela 1: Descrio detalhada do nmero de horas de estgio na ENVL. Servio rea N de horas Total de horas por servio Consultas Gerais 24 Consultas Especializadas 67 Medicina Interna Hospitais de Medicina 55 146 Imagiologia 25 25 SIAMU 230 230 Consultas 4 Bloco Operatrio 58 Reproduo CERREC 11 73 Consultas 37 Bloco 55 Cirurgia Hospitais de cirurgia 15 107 Total de Horas de Estgio 581
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103 Tabela 2: Descrio detalhada da Casustica acompanhada nas Consultas de Medicina Geral e Hospitalizaes da ENVL. Servio Espcie Animal Diagnstico N de Casos Linfoma 3 Tosse do Canil 2 Ehrlichiose 1 Dermatofitase 1 Leptospirose 1 Insuficincia Cardaca 1 Insuficincia Renal Crnica (IRC) 1 Incontinncia urinria (Ps Ovariohisterectomia) 1 Hiperplasia Benigna Prstata 1 Diarreia por Indiscrio Alimentar 1 Check Up anual 2 Alteraes Comportamentais De Socializao 1 Candeos Sndrome Paraneoplsico 1 FLUTD 4 IRC 2 Coriza 1 Consultas de Medicina Geral e Hospitalizaes Feldeos Insuficincia Cardaca 1 Total de Casos 25
Tabela 3: Descrio detalhada da casustica referente aos testes de avaliao auditiva.
Espcie Animal Resultados N de casos Surdez bilateral 1 Surdez Unilateral 1 Testes de avaliao auditiva Candeos Parmetros auditivos Normais 1 Total de Casos 3
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104 Tabela 4: Rotaes dirias referentes s 2 semanas de estgio em Medicina Especializada da ENVL.
Figura 2: Relao entre o nmero de horas dispendido em cada rea durante a rotao de Medicina Especializada do Servio de Medicina Interna da ENVL.
0 2 4 6 8 10 12 14 N e u r o l o g i a O n c o l o g i a D e r m a t o l o g i a P n e u m o l o g i a C o m p o r t a m e n t o A n i m a l N A C C a r d i o l o g i a O f t a l m o l o g i a G a s t r o e n t e r o l o g i a E n d o c r i n o l o g i a Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
105
Tabela 5: Casustica detalhada referente rotao de Medicina Especializada.
Consultas Especializadas Espcie Animal Diagnstico N de casos N de casos por rea Sndrome Vestibular Perifrico 3 Epilepsia idioptica 1 Tumor Cerebral 1 Candeos Meningite Granulomatosa 1 Feldeos Tromboembolismo vascular 1 Neurologia Lepordeo Sndrome Vestibular Central 1 8 Seguimento Linfoma 3 Seguimento Hemangiosarcoma 2 Seguimento Mastocitoma 2 Seguimento Mesotelioma 1 Carcinoma das glndulas hepatides 1 Oncologia Candeos Carcinoma Nasal (epidermide) 1 10 Piodermatite 5 Seguimento de Dermatite Atpica 4 Seguimento de Otite 1 Dermatologia Candeos Dermatite Alrgica Picada da Pulga (DAPP) 1 11 Candeos Sndrome Respiratrio dos Braquicfalos 1 Seguimento Hrnia Diafragmtica 1 Pneumologia Felideos Asma felina 1 3 Castrao 2 Fures Hiperestrogenismo 1 Castrao 1 Novos Animais de Companhia Lepordeos Exrese de Ndulo 1 5
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106 Consultas Especializadas (continuao) Espcie Animal (continuao) Diagnstico (continuao) N de casos (cont.) N de casos por rea (cont.) Hiperadrenocorticismo 4 Insulinoma 2 Hipoadrenocorticismo 1 Hipotiroidismo 1 Candeos Diabetes mellitus 1 9 Hipertiroidismo 1 Endocrinologia Feldeos Diabetes mellitus 1 2 Gastropatia Hipertrfica 1 Estenose Esofgica 1 Candeos Pancreatite 3 Gastroenterologia Feldeos Giardase 2 7 Glaucoma 1 Candeos lcera da crnea 1 Oftalmologia Felideos Descolamento da Retina (hipertenso arterial) 1 3 Endocardiose da Mitral 1 Candeos Endocardiose da Pulmonar 1 Cardiomiopatia hipertrfica 2 Cardiologia Feldeos Sndrome de Eisenmenger 1 5 Total de Casos 63
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107 Tabela 6: Casustica detalhada referente rotao pelo servio de Imagiologia da ENVL.
Espcie Animal Estruturas Anatmicas Abordadas N de casos N de casos por rea Trax 3 Abdmen 2 Articulao Coxo-Femoral 3 Articulao Escpulo-Umeral 1 Articulao mero-Radio-Ulnar 1 Coluna Vertebral (total ou fraco) 2 Fmur 1 Candeos Tbia e Fbula 1 Articulao Coxo-Femoral 1 Feldeos Trax 2 Fures Trax e abdmen 1 Radiologia Lepordeos Crneo 1 19 Procedimentos gerais ecoguiados (Cistocenteses e Bipsias) 7 Abdominal 6 Ecocardiografia 4 Articulao Fmoro-Tbio-Patelar 1 Candeos Articulao Escpulo-Umeral 1 Procedimentos gerais ecoguiados (Cistocenteses e Biopsias) 8 Ecografia Abdominal 2 Ecografia Feldeos Ecocardiografia 2 31 Total de Casos 50
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Tabela 7: Descrio detalhada da casustica referente rotao pelo servio SIAMU da ENVL. rea clnica Espcie Animal Diagnstico N de casos N de casos por rea Politraumatizado (Acidente Via Pblica) 2 Candeos Laceraes Localizadas e/ou Generalizadas 2 Politraumatizado (Acidente Via Pblica) 4 Traumatologia Feldeos Laceraes Localizadas e/ou Generalizadas 3 11 Neoplasia vesical 1 Neoplasia gstrica 1 Candeos ITU 1 FLUTD 4 Urologia e Nefrologia Feldeos Agudizao de IRC 3 10 Indiscrio Alimentar 4 Candeos Dilatao/Toro Gstrica 2 Colangite 2 Gastroenterologia Feldeos Ingesto de Corpo estranho 1 9 Candeos Sndrome Respiratrio dos Braquicfalos 2 Lepordeos Pasteurelose 1 Esgana 2 Fures Colapso da laringe 1 Asma Felina 1 Pneumologia Feldeos Hrnia diafragmtica 1 8 Edema pulmonar cardiognico 2 Cardiologia Candeos Cardiomiopatia Dilatada 1 3 Traumatismo Medular 5 Candeos Epilepsia idioptica 1 Encefalite 1 Neurologia Feldeos Fractura Inter-vertebral 1 8 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
109 rea clnica (continuao) Espcie Animal (cont.) Diagnstico (continuao) N de casos (cont) N de casos por rea (cont) Candeos Parvovirose 3 Doenas Infecciosas Feldeos Calicivirose 2 5 Carcinoma pulmonar 1 Candeos Linfoma 1 Oncologia Feldeos Linfoma 2 4 Anemia hemoltica secundria a Ehrlichiose 2 Anemia hemoltica auto-imune 2 Hemofilia 1 Candeos Anafilaxia 1 Hematologia e Imunologia Feldeos Anemia hemorrgica secundria a intoxicao por dicumarnicos 1 7 Candeos Luxao do globo ocular 1 Oftalmologia Feldeos Luxao do globo ocular 1 2 Ps-operatrios 4 Candeos Ps-quimioterapia 1 Ps-operatrios e Seguimentos Feldeos Ps-operatrio de Fibrossarcoma 1 6 Total de Casos 73
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110 Tabela 8: Casustica detalhada referente rotao pelo servio de Reproduo da ENVL.
rea Espcie Animal Diagnstico N de casos N de casos por rea Avaliao ps-cirrgica (mastectomia) 2 Avaliao pr-cirrgica (mastectomia) 1 Consultas Especializadas Candeos Criptorquidismo 1 4 Mastectomia 2 Candeos Ovariectomia 1 3 Castrao 14 Feldeos Ovariectomia 6 20 Bloco Operatrio Lepordeos Castrao 1 1 Total de Casos 28
Tabela 9: Casustica detalhada referente s visitas ao servio CERREC da ENVL.
rea Actividades Desenvolvidas N de casos Colheita e anlise de smen 5 Colheita de sangue para doseamento de Progesterona (P4) 4 Inseminao Artificial 3 Citologia Vaginal e avaliao do ciclo strico 3 CERREC (Centre de tudes de Reproduction et levage Canine) Diagnstico de Gestao e Doseamento P4 1 Total de Casos 16
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111 Tabela 10: Casustica detalhada referente rotao pelo servio de Cirurgia da ENVL.
rea Espcie Animal Diagnstico N de casos N de casos por rea Avaliao ps-cirrgica 12 Avaliao pr-cirrgica 11 Ruptura do Ligamento Cruzado Anterior 6 Artrose Geritrica 3 Neoplasia da cavidade oral 3 Fractura do mero 2 Displasia do Cotovelo 1 Osteosarcoma 1 Traumatismo Medular 1 Panostete 1 Fractura do Acetbulo 1 Hrnia perineal 1 Candeos Sndrome de Wobbler 1 Luxao da Articulao Coxo- Femoral 1 Artrose Geritrica 1 Consultas Especializadas Feldeos Avaliao ps-operatria 3 49 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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rea (continuao) Espcie Animal (cont.) Diagnstico (continuao) N de casos (cont.) N de casos por rea (cont.) Exrese de ndulos cutneas 4 Destartarizao 3 Resoluo da Ruptura Ligamento Cruzado Anterior (tcnica extra- capsular over the top) 3 Hemilaminectomia 3 Adrenalectomia 1 Esplenectomia 1 Resoluo de Fractura Rdio- Ulnar 1 Osteosntese Tripla da Bacia 1 Candeos Sutura de Lacerao 1 Remoo de placas fixadoras (ortopdicas) 1 Resoluo de Luxao da Patela (por transposio da crista da tbia) 1 Bloco Cirurgia Feldeos Resoluo de Fractura do fmur 1 21 Total de Casos 70
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113 Tabela 11: Descrio detalhada do nmero de horas de estgio no Hospital Escolar da FMV-UTL.
Servio Total de horas por servio Consultas externas 216 Internamento 264 Imagiologia 72 TOTAL 552
Figura 3: Relao entre o tempo de estgio e a rotao de servios no Hospital Escolar da FMV-UTL.
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114 Tabela 12: Casustica detalhada referente ao perodo de estgio nos servios de Consultas externas e internamento do Hospital Escolar da FMV-UTL.
rea clnica Espcie Animal Diagnstico N de casos N de casos por rea Endocardiose da Mitral 5 Candeos Insuficincia Cardaca Congestiva 4 Cardiologia Feldeos Cardiomiopatia Hipertrfica 2 11 Hiperadrenocorticismo 4 Hipotiroidismo 2 Candeos Diabetes mellitus 3 Diabetes mellitus 4 Endocrinologia Feldeos Hipertiroidismo 1 14 Consulta/acompanhamento pr-cirurgico 2 Candeos Consulta/ acompanhamento ps-cirrgico 11 Consulta/ acompanhamento pr-cirrgico 5 Cirurgia (avaliaes pr e ps-cirrgicas) Feldeos Consulta/ acompanhamento ps-cirrgico 3 21 Otites 6 Demodecose 3 Piodermatite 3 Candeos Dermatite alrgica picada da pulga (DAPP) 2 Dermatologia Feldeos Dermatofitase 2 16 Insuficincia Renal Crnica 5 Candeos ITU 2 IRC 6 FLUTD 4 Urologia e Nefrologia Feldeos Insuficincia Renal Aguda (IRA) 2 19 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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rea clnica (continuao) Espcie Animal (cont.) Diagnstico (continuao) N de casos (cont.) N de casos por rea (cont.) Ingesto de Corpo estranho 2 Diarreia por Indiscrio Alimentar 1 Insuficincia Heptica 1 Colite 1 Gastrite Medicamentosa 1 Candeos Invaginao (tracto G.I.) 1 Lipidose Heptica 3 Colangite 2 Megaclon 2 Gastroenterologia Feldeos Ingesto Corpo estranho linear 1 15 Traumatismo Medular 4 Epilepsia idioptica 2 Sndrome Vestibular Central 1 Sndrome Vestibular Geritrico 1 Leso multifocal (SNC) 1 Candeos mbolo fibrocartilagneo 1 Traumatismo Medular 2 Neurologia Feldeos Hidrocefalia 1 13 Candeos Pneumonia 1 Quilotrax 2 Asma Felina 2 Pneumologia Feldeos Pneumonia 1 6 Laceraes Localizadas e/ou Generalizadas 5 Candeos Politraumatizados 2 Politraumatizados 3 Traumatologia Feldeos Laceraes localizadas e/ou generalizadas 3 13 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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rea clnica (continuao) Espcie Animal (cont.) Diagnstico (continuao) N de casos (cont.) N de casos por rea (cont.) Leishmaniose 8 Piroplasmose 4 Dirofilariose 3 Candeos Parvovirose 3 Doenas Infecciosas Feldeos Vrus da Imunodeficincia Felina e/ou Vrus da Leucose Felina (FIV/FeLV) 4 22 Neoplasia Mamria 8 Neoplasia da Cavidade Oral 2 Linfoma 4 Neoplasia das Glndulas Hepatides 2 Candeos Neoplasia Uterina 1 Linfoma 4 Oncologia Feldeos Neoplasia Mamria 3 24 lcera da Crnea 5 Uvete 4 Glaucoma 2 Querato-conjuntivite Seca 1 Enterpion 1 Candeos Cataratas (Opacificao do Cristalino) 1 Oftalmologia Feldeos Uvete 1 15 Displasia da Anca 4 Artrose Geritrica 3 Ruptura do Ligamento Cruzado Anterior 3 Candeos Fractura do mero 1 Ortopedia Feldeos Fractura do Fmur 2 13 Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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rea clnica (continuao) Espcie Animal (cont.) Diagnstico (continuao) N de casos (cont.) N de casos por rea (cont.) Pimetra 4 Prostatite/ Hiperplasia Benigna da Prstata 3 Neoplasia Testicular 2 Reproduo e Obstetrcia Candeos Diagnstico de Gestao 1 10 Seguimento geral 7 Protocolo de Quimioterapia 5 Candeos Consultas de 2 opinio 2 Seguimento geral 6 Consultas de Seguimento e tratamentos continuados Feldeos Consultas de 2 opinio 3 23 Primovacinao 7 Candeos Revacinao 18 Primovacinao 4 Vacinaes Feldeos Revacinao 9 38 Total de Casos 273
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118 Tabela 13: Descrio detalhada da casustica acompanhada no servio de Imagiologia da FMV-UTL.
Espcie Animal Estruturas Anatmicas Abordadas N de casos N de casos por rea Trax 20 Abdmen 12 Articulao Coxo-Femoral 4 Articulao Fmoro-Tbio-Patelar 3 Articulao mero-Radio-Ulnar 2 Coluna Vertebral (total ou fraco) 2 Crneo 2 Candeos Falanges 1 Trax 14 Abdmen 7 Articulao Coxo-Femoral 3 Radiologia Feldeos Fmur 2 72 Ecocardiografia 12 Ecografia Abdominal 5 Torcica 2 Candeos Procedimentos Gerais ecoguiados (Cistocenteses, Biopsias, Toracocenteses, etc) 2 Ecocardiografia 6 Ecografia Abdominal 5 Ecografia Feldeos Procedimentos gerais ecoguiados (Cistocenteses e Biopsias) 2 34 Mielografia Candeos 3 3 Coluna Vertebral (total ou fraco) T.A.C. Candeos Crneo 3 2 5 Total de Casos 114
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119 Anexo 2: Exames Complementares de Diagnstico referentes aos 8 casos clnicos estudados
Caso clnico 1 (GIFI)
Tabela 1a: Hemograma Resultado Unidades Valores de Referncia Eritrcitos 7.53 x 10 6 / L 5.5-8.5 Hemoglobina 17.2 g/dL 12-18 Hematcrito 54.8 % 37-54 VCM 69 Fl 60-77 HCM 20.2 Pg 19.5-24.5 CHCM 35.7 g/dl 31-36 Leuccitos 15.6 x 10 3 / L 6-17 Plaquetas 792 x 10 3 / L 200-500
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120 Tabela 1d: Anlise de Urina Mtodo de Colheita Cistocentese Densidade Urinria 1.020 Tira de Urina (Dipstick) pH 6 Protenas +++ Sangue +++ Bilirrubina + Anlise de Sedimento Presena de alguns bacilos extra-celulares, raros leuccitos e clulas epiteliais de transio. Observam-se alguns detritos celulares. Rcio Protena/Creatinina Urinrio 11.2
Figura 1a: RX Trax (incidncia latero-lateral e ventro-dorsal). Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL.
Principais Concluses do relatrio referente aos RX de trax (projeco Latero-lateral e Ventro-Dorsal): - Evidncia de uma cardiomeglia (ndice de Buchanan de 12 e aumento do contacto entre a silhueta cardaca e o esterno) com dilatao do trio esquerdo. - Presena de opacificao intersticial moderada mas difusa e generalizada; opacificao alveolar moderada na regio peri-hilar compatvel com edema pulmonar. - Evidncia de mineralizao dos anis traqueais e desvio dorsal e lateral ( direita) da traqueia. Alteraes radiogrficas compatveis com edema pulmonar cardiognico. Forte suspeita de agravamento e descompensao da cardiopatia anteriormente diagnosticada. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
121 Tabela 1e: Testes funcionais efectuados na abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo no caso clnico 1 (Gifi)
Testes funcionais realizados Resultados Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 88nmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 808 nmol/L Doseamento de ACTH endgena 982 pg/ml
Figura 1b: Ecografia abdominal - Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL.
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Principais alteraes referentes ecografia abdominal: - Hepatomeglia moderada associada a um foco hiperecognico compatvel com esteatose, necrose, fibrose ou menos provavelmente um tumor primitivo ou hiperplasia nodular. - Aumento bilateral das glndulas adrenais (Dimetro Adrenal Direita: 8.2mm, Dimetro da Adrenal Esquerda: 8.3mm) compatvel com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. - Aumento da espessura da parede vesical: imagem ecogrfica compatvel com uma cistite ou menos provavelmente um tumor.
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123 Caso clnico 2 (Myrtille)
Tabela 2a: Hemograma Resultado Unidades Valores de Referncia Eritrcitos 7.73 x 10 6 / L 5.5-8.5 Hemoglobina 12.5 g/dL 12-18 Hematcrito 50.2 % 37-54 VCM 60 Fl 60-77 HCM 17.3 Pg 19.5-24.5 CHCM 36.9 g/dl 31-36 Leuccitos 8.3 x 10 3 / L 6-17 Plaquetas 432 x 10 3 / L 200-500
Tabela 2d: Anlise de Urina Mtodo de Colheita Cistocentese Densidade Urinria 1.024 Tira de Urina (Dipstick) pH 6 Sangue +++
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124 Figura 2a: Ecografia Abdominal (Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL) NB: Apenas esto apresentadas as imagens relativas s glndulas adrenais e a outros rgos que revelaram alteraes ecogrficas aquando da realizao do exame referido.
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Concluso do relatrio referente Ecografia abdominal: - Presena de duas zonas hiperecognicas a nvel do parnquima heptico, compatveis com uma hiperplasia nodular, focos de calcificao, esteatose, fibrose ou menos provavelmente metstases. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
126 - Presena de leses hiperecognicas a nvel do parnquima esplnico, compatveis com focos de fibrose ou menos provavelmente metstases. - Zona hiperecognica a nvel mesentrico, compatvel com zona cicatricial (secundria a uma possvel cirurgia) ou foco de fibrose. - Ausncia de adrenomeglia (Adrenal esquerda: 6mm; Adrenal direita (difcil visualizao 5.3mm?)
Tabela 2e: Testes funcionais efectuados na abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo no caso clnico 2 (Myrtille)
Testes funcionais realizados Resultados RCCU 34 x 10 -6 Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 37mmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 442 mmol/L Teste de supresso pela Dexametasona (dose baixa: 0.01mg/kg IV) Cortisol T 0h = 68nmol/L (5-250) Cortisol T 0+4h = 112nmol/L Cortisol T 0+8h = 74nmol/L Doseamento de ACTH endgena 5 pg/ml
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127 Caso clnico 3 (Noisette)
Tabela 3a: Hemograma Resultado Unidades Valores de Referncia Eritrcitos 7.20 x 10 6 / L 5.5-8.5 Hemoglobina 12.7 g/dL 12-18 Hematcrito 38.4 % 37-54 VCM 68 Fl 60-77 HCM 19.8 Pg 19.5-24.5 CHCM 34.3 g/dl 31-36 Leuccitos 13.7 x 10 3 / L 6-17 Plaquetas 845 x 10 3 / L 200-500
Tabela 3d: Anlise de Urina Mtodo de Colheita Cistocentese Densidade Urinria 1.020 Tira de Urina (Dipstick) pH 6 Protenas +
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128 Tabela 3e: Testes funcionais efectuados na abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo no caso clnico 3 (Noisette)
Testes funcionais realizados Resultados Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 267 mmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 727 mmol/L Doseamento de ACTH endgena 54 pg/ml
Figura 3a: Ecografia Abdominal (Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL) NB: Apenas esto apresentadas as imagens relativas s glndulas adrenais e a outros rgos que revelaram alteraes ecogrficas aquando da realizao do exame referido.
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Concluso do relatrio referente Ecografia abdominal: - Hepatomeglia moderada sem alterao da ecogenecidade heptica. Presena de pequena zona nodular hiperecognico, compatvel com um ndulo de regenerao, foco de fibrose ou esteatose. Cavidade anecognica circular compatvel com um quisto heptico congnito ou adquirido. - Adrenomeglia bilateral (adrenal esquerda: 10.7mm plo caudal e 7.7mm plo cranial; adrenal direita: 8mm) sem alteraes da forma e ecogenecidade das adrenais, compatvel com hiperadrenocorticismo hipfiso-dependente. - Elementos ecognicos mveis a nvel vesical, compatveis com detritos celuares ou clculos.
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132 Tabela 3h: Anlise de Urina Mtodo de Colheita Algaliao Densidade Urinria 1.012 Tira de Urina (Dipstick) pH 5 Protenas + Sangue ++++ Rcio Protena/Creatinina urinrio 0.3
Figura 3b: Rx Abdominal (incidncia Latero-lateral e ventro-dorsal). Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL
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Principais concluses do relatrio referente Radiografia abdominal (incidncia Latero-lateral e Ventro-Dorsal): - Distenso vesical. Presena de contedo mineralizado no interior da bexiga compatvel com litase vesical. - Imagem radiogrfica sugestiva de um prolongamento do bordo ventral da silhueta heptica, compatvel com uma hepatomeglia.
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134 Caso clnico 4 (Maverick)
Tabela 4a: Hemograma Resultado Unidades Valores de Referncia Eritrcitos 6.41 x 10 6 / L 5.5-8.5 Hemoglobina 15.96 g/dL 12-18 Hematcrito 47.3 % 37-55 Leuccitos 13.1 x 10 3 / L 6-17 Plaquetas 380 x 10 3 / L 200-500
Tabela 4d: Anlise de Urina Mtodo de Colheita Cistocentese Densidade Urinria 1.006 Tira de Urina (Dipstick) pH 7 Protenas ++ Leuccitos ++ Sangue ++
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135 Figura 4a: Ecografia Abdominal (Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL)
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136 Concluso do relatrio referente Ecografia abdominal: - Ecografia sugestiva da presena de massa localizada no plo cranial da adrenal esquerda, associada a uma hipertrofia da referida glndula e compatvel com um tumor adrenal (secretante ou no, benigno ou maligno), um processo metasttico ou menos provavelmente um feocromocitoma. - Hiperecogenecidade difusa do fgado, associado a uma discreta hepatomeglia compatvel com esteatose, sobrecarga de glicognio ou induzida por esterides.
Figura 4b: RX Trax (Incidncia LL e VD) Imagens gentilmente cedidas pelo servio de Imagiologia da ENVL.
Principais concluses do relatrio do RX trax: - Ausncia de metastizao visvel - Estruturas cardio-vasculares dentro dos parmetros radiogrficos normais
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137 Tabela 4e: Testes funcionais efectuados na abordagem ao diagnstico do hiperadrenocorticismo no caso clnico 4 (Maverick)
Testes funcionais realizados pelo Mdico Veterinrio Assistente Resultados RCCU 39 x 10 -6 Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 95nmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 454 nmol/L Testes funcionais realizados na ENVL Resultados 1 Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 167nmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 197 nmol/L 2 Teste de Estimulao ACTH Cortisol T 0h = 378 nmol/L (20-250) Cortisol T 0+1h = 734 nmol/L Doseamento de ACTH endgena < 5 pg/ml
Figura 4c: Bipsia Cutnea das regies de calcinose referentes ao caso clnico 4 (Maverick). Imagens e legendas abaixo apresentadas foram gentilmente cedidas pelo Dr. T.Marchal do servio de Anatomia Patolgica da ENVL.
Corte histolgico de tecido cutneo evidenciando regies nodulares basoflicas e mineralizao das fibras de colagnio - alteraes compatveis com hiperqueratose e calcinose cutnea. Rodolfo Leal Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria, FMV-UTL
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Corte histolgico de tecido cutneo evidenciando uma basofilia das fibras de colagnio e um grau avanado de mineralizao alteraes compatveis com hiperqueratose e calcinose cutnea.
Corte histolgico de tecido cutneo evidenciando dilatao e atrofia folicular, compatvel com hiperqueratose.
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139 Figura 4d: Anlise histopatolgica da Adrenal esquerda (ps-adrenalectomia)
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Relatrio de Histopatologia referente aos 3 cortes histolgicos apresentados: Observa-se no interior da zona fasciculada, a presena de uma neoformao de grandes dimenses, ocupando a quase totalidade da amostra colhida, encapsulada (a cpsula separa a zona glomerulosa e uma pequena parte da zona fasciculada da neoformao), comprimindo o parnquima envolvente, de crescimento expansivo, constitudo por cordes celulares de largura varivel e separados por uma fina camada de estroma, extremamente vascularizado. As clulas constituintes destes cordes apresentam um citoplasma bem delimitado, finamente vacuolado e que forma um anel nico, central, regular, circular em torno de um pequeno nuclolo e de uma cromatina punctiforme. A existncia de clulas atpicas ou mitoses rara (<1 objectiva de 40x).
Concluso: Adenoma da glndula adrenal esquerda (mais concretamente a nvel da zona fasciculada).
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