PubEPOC.

2014;8:5-12 5
Introduccin
Numerosos estudios han demostrado la elevada
prevalencia de comorbilidades presente en los
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC), especialmente enfermedades no
pulmonares relacionadas con el consumo de taba-
co
1
. En el estudio de casos y controles llevado a
cabo por Mapel y colaboradores, los pacientes con
EPOC presentaban una media de 3,7 comorbili-
dades frente a 1,8 en el grupo control, y solamen-
te el 6 % de los pacientes con EPOC no present
ningn otro diagnstico asociado
1
. Los accidentes
cerebrovasculares, las enfermedades cardiovascu-
lares, el cncer de pulmn, la diabetes mellitus, la
osteoporosis, la afectacin muscular y la ansiedad
y depresin se encuentran entre las comorbilida-
des ms prevalentes en estos pacientes (tabla 1)
2
.
Esta asociacin entre EPOC y comorbilidad empeo -
ra la calidad de vida de los pacientes as como su
pronstico
3
. En el estudio ECLIPSE (Evaluation
of COPD Longitu dinally to Identify Predictive
Surrogate Endpoints), un estudio observacional
en el que se incluyeron ms de 2000 pacientes con
EPOC, se observ que la mortalidad aumenta con el
nmero de comorbilidades presentes en un pacien-
te, de modo que el riesgo de mortalidad fue de 1,2
(intervalo de confianza (IC) al 95 %, 1,1-1,4) por
cada patologa adicional asociada
4
. En el mismo
sentido, los resultados del estudio realizado por
Almagro y colaboradores en pacientes ingresados
por una exacerbacin de la EPOC demuestran que
la comorbilidad es un factor predictor indepen-
diente de mortalidad a los 3 meses del alta hospi-
talaria y se asocia a un aumento de la necesidad
de ingreso por exacerbacin, de la estancia media
hospitalaria y de los reingresos por EPOC u otras
enfermedades
5
.
En nuestro pas se han publicado recientemente
los resultados de un estudio observacional llevado
a cabo en atencin primaria, en el que se han inclui-
do casi 200 000 pacientes
6
. El 90 % de los pacientes
con EPOC incluidos presentaban alguna comorbi-
lidad asociada, con una media de cuatro enferme-
dades crnicas por paciente. De las enfermedades
presentes en este grupo, la insuficiencia cardaca, la
enfermedad heptica crnica, el asma, la arterioes-
clerosis, la osteoporosis, la cardiopata isqumica,
la ansiedad y depresin, las arritmias y la obesidad
fueron ms prevalentes de lo esperado. Estos datos
confirman, una vez ms, la elevada prevalencia de
otras enfermedades en los pacientes con EPOC, tam-
ARTCULO DE REVISIN
Estamos valorando la comorbilidad
en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica?
ESTHER ANTN DAZ
Servicio de Neumologa. Hospital Rey Juan Carlos. Mstoles (Madrid).
08_pubepoc:Maquetacin 1 30/09/14 10:05 Pgina 5
Estudio Enfermedad
cardiovascular*
Diabetes
mellitus
Hipertensin Cncer
de pulmn
Depresin Osteoporosis
Mapel et al.
1
65 11 45 18 17
Divo et al.
3
59 4 55 9,1 13,8
Miller et al.
4
62 10 43 17 14
Lpez Valera
et al.
7
42 8,4 37,2 1,1
Almagro
14
66 30 55 10
6 PubEPOC. 2014;8:5-12
bin en nuestro medio, y nos dan una idea de la
magnitud del problema.
Fisiopatologa de la EPOC
y sus comorbilidades
Los mecanismos por los cuales la EPOC se asocia
a determinadas enfermedades son complejos, mul-
tifactoriales y todava no estn bien identificados.
Factores de riesgo comunes como el tabaco, la edad
avanzada y una predisposicin gentica no son sufi-
cientes para explicar esta asociacin. De hecho, algu-
nos estudios no han encontrado relacin entre el
estado de tabaquismo del paciente y la frecuencia
de comorbilidades, lo que sugiere que pueden exis-
tir mecanismos patognicos adicionales
7
. Uno de
ellos podra ser la inflamacin sistmica presente
en los pacientes con EPOC y en muchas de las pato-
logas asociadas. Numerosos estudios han demos-
trado concentraciones elevadas de citocinas, qui-
miocinas y protenas de fase aguda en la EPOC, lo
que confirma la existencia de una inflamacin sis-
tmica mayor que la causada exclusivamente por el
consumo de tabaco
8
. Sin embargo, aunque la EPOC
se ha asociado de manera independiente a una infla-
macin sistmica de bajo grado
9
, los resultados del
estudio ECLIPSE demostraron que la inflamacin
sistmica no es un hallazgo constante en todos los
pacientes, ya que hasta el 30 % de ellos no presen-
taban elevado ningn marcador de inflamacin
10
.
En cambio, en este mismo estudio, los pacientes
obesos, con mayor exposicin acumulada al taba-
co, los fumadores activos, los pacientes ms sinto-
mticos y con peor estado de salud y con mayor
prevalencia de enfermedades cardiovasculares pre-
sentaban una mayor predisposicin a un incremen-
to persistente de los marcadores inflamatorios
10
.
Queda por determinar si el aumento de estos bio-
marcadores de inflamacin en sangre es debido a
su liberacin desde los pulmones a la circulacin
sistmica o si son el reflejo de un estado sistmico
inflamatorio que conducira al desarrollo de la
EPOC
8
.
Mencin aparte merece la relacin entre la EPOC
y las enfermedades cardiovasculares, unas de las ms
frecuentes en estos pacientes. La relacin anatmi-
ca y funcional entre los pulmones y el corazn es
una de las causas de coexistencia de ambas patolo-
gas. Una enfermedad pulmonar primaria puede
conducir al desarrollo de hipertensin pulmonar
secundaria que junto con el aumento de la poscar-
PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
Tabla 1. Prevalencia de comorbilidades en estudios observacionales realizados en la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica
*Comprende patologa cardaca, cardiopata isqumica, arritmia e insuficiencia cardaca.
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PubEPOC. 2014;8:5-12 7
ga producido por la hiperinsuflacin conduce a la
disfuncin ventricular. En segundo lugar, el taba-
co es el principal factor de riesgo de ambas patolo-
gas, aunque con una diferencia: en el caso de las
enfermedades cardiovasculares podemos encontrar
patologa con niveles muy bajos de exposicin con
un aplanamiento del riesgo de enfermedad a nive-
les ms altos de exposicin, al contrario de lo que
sucede con la EPOC, cuyo riesgo aumenta con el
consumo acumulado
11
. La inhalacin de partcu-
las txicas y carcingenas induce la liberacin de
mediadores proinflamatorios, proteasas y especies
reactivas de oxgeno a la circulacin sistmica y se
asocia con la deplecin de antioxidantes endge-
nos y con disfuncin endotelial debido a la dismi-
nucin del xido ntrico
2
. La oxidacin de las lipo-
protenas de baja densidad y la disfuncin endotelial
aumentan la predisposicin a la formacin de pla-
cas de ateroma
12
.
Estos mecanismos patognicos compartidos
hacen que la prevalencia de las enfermedades car-
diovasculares sea muy elevada en los pacientes con
EPOC. Algunos estudios epidemiolgicos estiman
esta prevalencia en el 20-22 % de los pacientes con
EPOC comparado con el 9 % de los sujetos sin
enfermedad pulmonar
13
. Se encuentran tambin
entre las patologas ms frecuentes en pacientes
con EPOC hospitalizados por una exacerbacin.
En el estudio de Almagro y colaboradores se vio
que el 55 % de estos pacientes presentaban hiper-
tensin arterial, el 33 % anemia, el 27 % arritmias,
el 17 % cardiopata isqumica y el 9 % anteceden-
tes de infarto de miocardio
14
. En lo referente a la
mortalidad, de acuerdo con los resultados del estu-
dio TORCH (Towards a Revolution in COPD
Health), las enfermedades cardiovasculares fueron
una de las principales causas de muerte en los
pacientes de este estudio, ya que supusieron hasta
el 27 % de la mortalidad registrada
15
. Es intere-
sante mencionar que la relacin entre una funcin
pulmonar disminuida y la mortalidad cardiovas-
cular se ha observado incluso en pacientes que nun-
ca han fumado, lo que sugiere mecanismos pato-
gnicos adicionales diferentes de la inhalacin del
humo del tabaco
16
.
Implicaciones en el tratamiento
En las ltimas dcadas, el nmero de ensayos cl-
nicos llevados a cabo en la EPOC ha aumentado
de manera considerable. Sin embargo, los pacien-
tes con comorbilidad son excluidos a menudo de
los ensayos clnicos importantes, por lo que es dif-
cil evaluar si los efectos clnicos de un frmaco
podran extrapolarse a pacientes con comorbili-
dad o si las comorbilidades podran modificar
potencialmente los efectos del tratamiento de la
EPOC. Hasta el momento, la evidencia del efecto
del tratamiento en los pacientes con comorbili-
dad es limitada
17
.
Tratamiento de las comorbilidades
Los b-bloqueantes son uno de los tratamientos de
eleccin en las enfermedades cardiovasculares y la
cardiopata isqumica, pero durante dcadas ha exis-
tido una reticencia general a utilizarlos en pacien-
tes con EPOC debido al temor de que produjeran
broncoespasmo. Los efectos en la EPOC de los
b-bloqueantes cardioselectivos han sido amplia-
mente estudiados en una revisin Cochrane
18
. Los
resultados de esta revisin revelan que los b-blo-
queantes no empeoran el volumen espiratorio mxi-
mo en el primer segundo (FEV
1
) ni inducen sn-
tomas respiratorios comparados con placebo,
independientemente de la gravedad de la EPOC.
Asimismo, tampoco interfieren en la respuesta a
los b
2
-agonistas sobre el FEV
1
. Posteriormente, nue-
vos estudios han demostrado que el tratamiento
con b-bloqueantes reduce el riesgo de exacerbacio-
nes y mejora la supervivencia de los pacientes con
EPOC
19
. La evidencia disponible actualmente sobre
la eficacia de los b-bloqueantes en el tratamiento
de la enfermedad coronaria y de la insuficiencia car-
PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
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daca congestiva y su efecto sobre las exacerbacio-
nes de la EPOC sugiere que este tratamiento no
debera retirarse en estos pacientes. El metoprolol,
el bisoprolol y el nebivolol, debido a su cardiose-
lectividad, seran el tratamiento de eleccin y se
recomienda iniciarlos a dosis bajas que se aumen-
taran gradualmente
20
.
En los ltimos aos se ha planteado que el tra-
tamiento con estatinas, inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina (IECA) y antago-
nistas de los receptores de la angiotensina (ARA)
podra reducir las exacerbaciones y la mortalidad
en pacientes con EPOC
8
. Un estudio retrospecti-
vo demostr un menor riesgo de hospitalizacin
por EPOC y una disminucin de la mortalidad en
pacientes tratados con estatinas, IECA y ARA
21
.
Ms recientemente, el uso de estatinas se ha aso-
ciado con un menor riesgo de exacerbacin y de
padecer una EPOC ms grave y se ha sugerido que
estos resultados podran ser debidos a un efecto
antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodula-
dor de las estatinas, adems del conocido efecto
en la reduccin de las cifras de colesterol
8,22
. Sin
embargo, se acaban de publicar los resultados de
un ensayo clnico aleatorizado, comparado con pla-
cebo, que no confirman esta hiptesis
23
. En este
estudio, el tratamiento con simvastatina en pacien-
tes diagnosticados de EPOC, que no cumplan cri-
terios para recibir este frmaco por hipercolestero-
lemia, no tuvo efecto sobre las exacerbaciones,
objetivo primario del estudio, funcin pulmonar,
calidad de vida ni sobre la mortalidad. Quedan pen-
dientes nuevos ensayos clnicos que arrojen luz sobre
el efecto de los ARA y los IECA en los pacientes
con EPOC.
Tratamiento de la EPOC
No disponemos de ensayos clnicos que evalen el
efecto del tratamiento de la EPOC en las distintas
comorbilidades. Sin embargo, los resultados de los
grandes ensayos clnicos realizados en pacientes con
EPOC sugieren que podra existir un efecto bene-
ficioso de los broncodilatadores sobre algunas de
ellas.
En el estudio UPLIFT (Understanding Potential
Long-term Impacts on Function with Tiotropium),
ensayo clnico doble ciego, comparado con place-
bo, de 4 aos de duracin, se prob la eficacia del
tratamiento con tiotropio en 5993 pacientes
24
. En
este estudio se observ una disminucin de la mor-
talidad global en el anlisis realizado por intencin
de tratar (riesgo relativo [RR], 0,87; IC al 95 %,
0,76-0,99; p = 0,034) durante los 4 aos del estu-
dio en los pacientes que recibieron tiotropio com-
parado con el grupo control, as como una reduc-
cin, tambin significativa, de la mortalidad durante
el tratamiento (RR, 0,84; IC al 95 %, 0,73-0,97;
p = 0,016) en la rama de tiotropio
24
. Respecto a la
comorbilidad cardiovascular, los pacientes que reci-
bieron tiotropio tuvieron un menor riesgo de mor-
talidad y una menor comorbilidad cardaca, con
reduccin de la incidencia de infarto agudo de mio-
cardio, mientras recibieron el tratamiento en com-
paracin con el grupo control
24
. Similares resulta-
dos se han obtenido en el estudio de seguridad que
abarca todos los pacientes incluidos en ensayos cl-
nicos de tiotropio
25,26
. En estos estudios se ha vis-
to una reduccin de los acontecimientos adversos
y acontecimientos adversos graves de origen car-
diovascular y una reduccin estadsticamente sig-
nificativa del 23 % de la mortalidad de origen car-
diovascular. Aunque no son estudios diseados para
valorar el efecto del tiotropio sobre la enfermedad
cardiovascular de los pacientes con EPOC, estos
resultados indican que podra existir un efecto bene-
ficioso probablemente debido a la disminucin de
la hiperinsuflacin as como de las exacerbaciones
y mejora de la hipoxemia.
Del mismo modo, la probabilidad de presentar
un episodio cardiovascular fue menor en los pacien-
tes tratados con la combinacin de fluticasona y
salmeterol durante los 3 aos de duracin del estu-
dio TORCH
27
. Estos resultados fueron estadsti-
camente significativos para los pacientes tratados
PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
8 PubEPOC. 2014;8:5-12
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ndice COTE ndice COMCOLD
Cncer de pulmn, esfago, pncreas y mama Depresin
Ansiedad Ansiedad
Otros tumores Arteriopata perifrica
Arteriopata coronaria Enfermedad cerebrovascular
Fibrilacin auricular Cardiopata sintomtica
Insuficiencia cardaca congestiva
Fibrosis pulmonar
Diabetes con neuropata
lcera gastroduodenal
Cirrosis heptica
PubEPOC. 2014;8:5-12 9
con la combinacin, pero no en los pacientes que
recibieron solo salmeterol o fluticasona. En este
mismo estudio se observ una reduccin global,
aunque no estadsticamente significativa, de la mor-
talidad
15
.
Son necesarios ensayos clnicos que evalen el
efecto del tratamiento inhalado sobre la patologa
concomitante de la EPOC pero, sin duda, los resul-
tados obtenidos en los estudios realizados parecen
indicar la existencia de un efecto beneficioso.
Valoracin de la comorbilidad
A pesar de la importancia de la comorbilidad en la
evolucin de la EPOC, durante dcadas no hemos
dispuesto de herramientas adecuadas para su valo-
racin. En los ltimos aos se han desarrollado varios
ndices con el objetivo de medir el impacto de dis-
tintas enfermedades en el pronstico de los pacien-
tes. El ndice de comorbilidad de Charlson ha sido,
hasta la fecha, el ms ampliamente utilizado
28
. Este
ndice, desarrollado y validado en pacientes hospi-
talizados durante la dcada de 1980, tiene una uti-
lidad limitada en los pacientes con EPOC actua-
les. Por una parte, porque no es un ndice especfico
de pacientes con EPOC y, por tanto, no valora la
comorbilidad especfica de esta enfermedad y, en
segundo lugar, porque al haber sido desarrollado
hace dos dcadas confiere gran valor a patologas
que actualmente estn mejor controladas, como es
el caso del sida.
Recientemente, Divo y colaboradores han des-
arrollado el COPD specific CO-morbidity Test (ndi-
ce COTE), una herramienta especfica para pacien-
tes con EPOC que estima el riesgo de mortalidad
dependiendo de la comorbilidad
3
. Este ndice inclu-
ye 12 comorbilidades que se asociaron de manera
independiente con un aumento del riesgo de mor-
talidad en la cohorte BODE, algunas de ellas no
incluidas en el ndice de Charlson (tabla 2). Adems,
PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
Tabla 2. Comparacin de las comorbilidades incluidas en los ndices COTE y COMCOLD
COTE: COPD specific CO-morbidity Test; COMCOLD: COMorbidities in Chronic Obstructive Lung Disease.
08_pubepoc:Maquetacin 1 30/09/14 10:05 Pgina 9
10 PubEPOC. 2014;8:5-12
estos autores desarrollaron el COPD comorbido-
me, la expresin grfica de la prevalencia de comor-
bilidad y del riesgo de muerte. En el comorbido-
ma, la mortalidad se sita en el centro del grfico y
cada comorbilidad se representa con un dimetro
proporcional a la prevalencia y a una distancia del
centro inversa al riesgo relativo. Una puntuacin
en el ndice COTE mayor de 4 se asocia a un incre-
mento de 2-3 veces el riesgo de muerte. Comparado
con el ndice de Charlson, las ventajas del ndice
COTE son su mayor simplicidad y que las comor-
bilidades incluidas estn relacionadas especfica-
mente con la EPOC. El ndice COTE proporcio-
na informacin complementaria al ndice BODE
y podra ser til para predecir qu pacientes con
EPOC presentan mayor riesgo de muerte.
Otro ndice predictor de supervivencia desarro-
llado recientemente, por un grupo espaol, es el
ndice CODEX, que predice el riesgo de muerte y
de reingreso a los 3 meses y al ao tras un ingreso
por exacerbacin de la EPOC
29
. El acrnimo
CODEX engloba los trminos comorbilidad, obs-
truccin, disnea y exacerbacin previa de EPOC y
actualmente este ndice parece el ms adecuado para
predecir mortalidad y riesgo de reingreso a los 3 y
12 meses en pacientes con EPOC dados de alta por
una exacerbacin.
El objetivo de los principales ndices desarrolla-
dos hasta ahora ha sido estimar la mortalidad en
los pacientes con EPOC. Sin embargo, algunas de
las comorbilidades ms prevalentes en estos pacien-
tes no aumentan la mortalidad, pero pueden empo-
brecer en gran medida la calidad de vida de estos
pacientes. Una valoracin integral de los pacientes
con EPOC debe tener en cuenta tambin el impac-
to de las distintas enfermedades en la calidad de
vida y en el estado de salud, ya que la EPOC hoy
en da es una enfermedad crnica que puede des-
arrollarse y padecerse durante dcadas. El ndice
COMCOLD (COMorbidities in Chronic Obstruc -
tive Lung Disease) ha sido desarrollado reciente-
mente para cuantificar el impacto de las comorbi-
lidades en la calidad de vida y en el estado de salud
de los pacientes con EPOC
30
. Las enfermedades
con mayor impacto en la calidad de vida de estos
pacientes e incluidas en este ndice fueron la depre-
sin, la ansiedad, la arteriopata perifrica, la enfer-
medad cerebrovascular y la cardiopata sintomti-
ca, entendida esta ltima como enfermedad
coronaria o insuficiencia cardaca (tabla 2). La pato-
loga con mayor impacto en el estado de salud de
los pacientes con EPOC fue la depresin, seguida
de la ansiedad. A la vista de estos resultados, el diag-
nstico de ambas patologas debera formar parte
de la evaluacin integral del paciente con EPOC
debido al gran impacto que tiene en su calidad de
vida. Sin embargo, debido a que no se considera
que aumenten la mortalidad, a menudo no son con-
sideradas en estos pacientes. La inclusin de estas
patologas es precisamente una de las principales
diferencias entre este ndice y otros como los ndi-
ces de Charlson y COTE, aunque el ndice COTE
s incluye la ansiedad al relacionarse con un aumen-
to de la mortalidad en mujeres. En cambio, la enfer-
medad cerebrovascular y la arteriopata perifrica
estn incluidas en el ndice de Charlson pero no
en el de COTE. Un ndice COMCOLD elevado
refleja una disminucin del estado de salud de los
pacientes con EPOC debido a la presencia de
comorbilidades y podra ser til para tratar a los
pacientes con EPOC de un modo ms integral y
priorizar tratamientos.
En resumen, desconocemos si el tratamiento de
las comorbilidades influye en el curso clnico de la
EPOC o si el tratamiento de la EPOC mejora
la evolucin de alguna de las comorbilidades. No
existen claras recomendaciones en las guas de prc-
tica clnica sobre cmo y cundo realizar el cribado
de patologas concomitantes y tampoco dispone-
mos de ensayos clnicos que evalen el efecto de
tratamiento de las comorbilidades en pacientes con
EPOC
31
. Sin duda, son necesarios ensayos clnicos
que respondan a estas cuestiones y que nos ayuden,
por tanto, a la hora de elegir de manera ms ade-
cuada el tratamiento de estos pacientes.
PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
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PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
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PUBEPOC - ESTAMOS VALORANDO LA COMORBILIDAD EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA?
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