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Est bem documentado que h uma associao entre a disfuno imunolgica
e autismo, embora a natureza exacta desta relao no totalmente
compreendido (DelGuidice, 2003). Estudos em funes imunitrias perifricas
tiveram resultados conflitantes, enquanto o lquido espinhal e do crebro
estudos de autpsia cerebral ter sido mais produtivo. Ambas as microglia e
astrcitos desempenham papis importantes na funo neuronal e
homeostase. Mudanas na astroglia e microglia pode produzir alteraes
marcadas neuronais e sinpticas que so susceptveis de contribuir para a
disfuno do SNC observada no autismo. Disfuno neuronal e anormalidades
na organizao cortical tambm pode ser responsvel por respostas
fisiopatolgicas que podem levar ativao neuroglial, reaes que podem,
posteriormente, aumentar a magnitude da disfuno neuronal. Post-mortem, os
tecidos cerebrais de 11 pacientes autistas, demonstraram a presena de um
processo neuroinflamatria activo e contnuo, no crtex cerebral e da matria
branca, e nomeadamente no cerebelo. A microglia e astroglia tinha marcado
ativao em comparao aos controles. Nos crebros de pacientes autistas
imunocolorao do cerebelo mostrou uma acentuada reatividade de astroglia
Bergmann em reas de perda neuronal dentro da camada de clulas de
Purkinje, bem como uma reaco astroglial marcado na camada de clulas
granulares e matria branca cerebral. As citocinas tambm foram aumentados
incluindo a IL-6, que uma citoquina pr-inflamatria. Resultados de LCR de
doentes com autismo seguinte desenvolvimental regresso foram encontrados
a ter um perfil de citocinas pr-inflamatrias, em particular, o interferon-gama e
de MCP-1 quimioatraente e protena por moncitos e macrfagos em
comparao com um grupo de controlo (Pardo et al, 2005;. Zimmerman, 2006).
Aberraes imunitrio consistentes com uma resposta imune desregulada que
tm sido relatados em crianas autistas incluem o tipo de clulas helper 1 (Th1
/ perfis de citocinas TH2 anormais ou distorcidas T, diminuio do nmero de
linfcitos, diminuio da resposta T mitgeno de clulas, bem como o
desequilbrio de nveis sricos de imunoglobulinas autismo. tambm tem sido
associada com a auto-imunidade e em associao com os genes de base
imune, incluindo o antignio de leuccitos humanos (HLA0-DRB1 e
complementar alelos C4 (Ashwood et ai., 2006). Um dos resultados mais
consistentes em biolgicas do autismo elevada serotonina sangue total (
5HT) os nveis encontrados em cerca de um teros dos casos. 5HT um
imunomodulador (Burgess et al., 2006). Foi demonstrado que h um aumento
significativo da ocorrncia de doenas auto-imunes nas famlias dos autistas
(adoar et al. , 2003). Alm disso, um especial de grandes histocompatiblity
hapltipo complexo B44-Sc 30-DR4 foi mostrado para ocorrer com muito mais
freqncia em indivduos com autismo ou suas mes versus um grupo controle
no relacionados (Daniels et al., 1995). Alm disso, a freqncia de antgeno
leucocitrio humano alelos A2 foi encontrado para ser significativamente
aumentada em indivduos autistas em comparao com as freqncias allicas
normais formam o Programa Nacional de Doadores de Medula (Torres et al.,
2006).
Um mecanismo subjacente da resposta imunitria a produo e / ou inibio
de citocinas, incluindo as citocinas pr-inflamatrias.Aumento dos nveis de
citocinas pr-inflamatrias foram encontradas em indivduos com doenas
auto-imunes (Simopoulos, 2002). Um estudo realizado por Jyonouchi et
al. (2001) encontraram respostas imunitrias inatas excessivas, mais evidente
na produo de TNF-alfa, em 47,9-60% dos pacientes com autismo,
dependendo do estimulante. Outro estudo encontrou nveis de fator de necrose
tumoral receptor II significativamente elevados em 35 indivduos com autismo
em comparao com os controles (Zimmerman et al., 2005).Alm disso, aps a
estimulao com a protena do leite de vaca e seus principais componentes em
clulas mononucleares perifricas das pessoas com ASD e sintomas
gastrointestinais no foi elevado TNF alpha / IL-12 em comparao aos
controles. As clulas mononucleares perifricas de indivduos com TEA sem
uma histria de sintomas gastrointestinais produziu mais TNF alfa / IL-12 com a
protena do leite de vaca, mas no para os componentes individuais (Jyonouchi
et al., 2005a). Um outro estudo pelo mesmo grupo mostrou que quando as
clulas mononucleares perifricas de crianas com TEA foram estimuladas
com o lipopolysaccaride endotoxina, apenas as clulas de crianas com
sintomas gastrointestinais demonstrou uma associao positiva entre os nveis
de TNF alfa produzidos pela endotoxina e nveis de TNF produzido por vaca
protena do leite e os seus principais componentes (Jyonouchi et al.,
2005b). As clulas tambm produziu nveis mais baixos de IL-10 uma citocina
reguladora contador comparao com os controlos. No entanto, mesmo as
crianas com ASD sem sintomas gastrointestinais produzido elevados nveis de
TNF-alfa em suas clulas mononucleares perifricas. Alm disso, o aumento
significativo da produo de IFN-gama e IL-1RA e uma tendncia para o
aumento significativo da produo de IL-6 e TNF-alfa foram encontrados em
todo o sangue dos autistas (Croonenberghs et al., 2002a). Vargas et al. (2005)
desenvolveram perfis de citocinas do tecido cerebral de onze indivduos
autistas obtidos na autpsia e de liquor de sete pacientes vivos. Processos
neuroinflamatrias ativos foram encontrados nas amostras de tecido cerebral e
citocinas pr-inflamatrias, incluindo muito elevada MCP-1 (protena
chemoattractant macrfagos) no LCR de indivduos vivos. Em um estudo, as
concentraes sricas de IgG2 e IgG4 tambm foram encontrados para ser
elevados em pacientes autistas (Croonenberghs et al., 2002b). Outro estudo
mostrou ativao imune no sangue perifrico e mucosa intestinal de pacientes
autistas com sintomas gastrointestinais com nveis de CD3 +, TNFalpha + e
CD3 + + IFNgama semelhante aos pacientes com doena de Crohn (Ashwood
e Wakefield, 2006). Um problema com os estudos perifricas que ele no
claro quando as medies so tomadas em pontos temporais individuais e
entre os indivduos de diferentes idades, se houver verdadeiro disfuno imune
ou dysmaturation que muda com a idade (Pardo et al., 2005).
Alm disso, h evidncias de que os nveis de citocinas alterados esto
associadas a mudanas comportamentais em animais e
humanos. Administrao direta da IL-1, IL-2 e IL-6 em ratos resulta em
profundas mudanas comportamentais, incluindo escavao, explorao,
criao e aliciamento (Zalcman et al., 1998). Um estudo de ratinhos
transgnicos com uma mutao nula para a interleucina-6 mostrava reduzido
deambulao e o comportamento de explorao, o que reflecte medo (Armario
et al., 1998). Em ratos criados para as diferenas no comportamento social, os
ratinhos no-agressivo tinham significativamente inferior de gama-interferon e
de produo de IL-2 e a actividade NK significativamente menor do que os
ratos agressivos (Petitto et al., 1994).
Dois dos tratamentos farmacolgicos atuais para agressividade e agitao no
autismo tm sido um sucesso moderado. Em um estudo duplo cego placebo
controlado, a risperidona anti-psicticos atpicos foi mostrado para melhorar os
sintomas de autismo, incluindo comportamentos repetitivos, agressividade,
ansiedade ou nervosismo, depresso, irritabilidade e os sintomas
comportamentais globais de autismo (McDougle et al., 1998 ). A evidncia
anedtica e relatos de mdicos tambm parecem apoiar a eficcia da
risperidona, embora tenha havido relatos de seus benefcios decrescentes ao
longo do tempo. O ltio tambm tem sido utilizada com algum sucesso, em uma
variedade de distrbios psiquitricos, incluindo autismo (McDougle et al.,
2003). Ambos risperidona e ltio tm mostrado ter efeitos imunorreguladores
significativos. Cazzullo et al. (2002) examinaram os perfis de citocinas em 15
pacientes com esquizofrenia antes e aps um tratamento de trs meses com a
risperidona. Aumento dos nveis de IL-10 (um supressor de citocinas pr-
inflamatrias), e diminuio dos nveis de interferon-gama (uma citocina pr-
inflamatria) foram encontrados nos pacientes aps o tratamento com
risperidona. Estudos de ltio tambm tm mostrado que para ter profundos
efeitos imunomoduladores em animais e seres humanos. Em um estudo do
efeito de ltio em ex vivo a produo de citocinas, Rapaport e Manji (2001)
encontraram uma diminuio nos nveis de citocinas pr-inflamatrias de IL-2 e
interfero-gama e um aumento das citocinas anti-inflamatrias de IL-4 e IL -
10. Num estudo de indivduos humanos saudveis, ltio teve grandes efeitos
imunomoduladores, incluindo aumentos tanto pr-inflamatria e citocinas
imunorreguladoras negativos ou protenas, quando estimuladas por
lipopolysaccaride e fito-hemaglutinina (Mes et ai., 1999).
Vermes helmintos, em particular a whipworm suna (Trichuris suis), foram
estudados como um potencial tratamento para a doena de Crohn ea colite
ulcerativa. Esta linha de pesquisa uma conseqncia da "hiptese da
higiene", que afirma que o aumento de doenas auto-imunes resultado da
melhoria da higiene no mundo desenvolvido. Recentemente, um estudo
utilizando Trichuris porcina, como um tratamento para a doena de Crohn e
colite ulcerativa mostrou resultados extremamente positivos, com 3 de 4 a
doena de Crohn e todos os trs pacientes com colite ulcerativa entrar em
remisso (Summers et al., 2003). Um maior tempo de seguimento estudo
utilizando o mesmo tratamento em um grupo de 29 pacientes com doena
moderadamente grave de Crohn resultou em 72,4% dos pacientes que entram
em remisso (Summers et al., 2005a). Outro estudo, que foi controlado por
placebo envolvendo pacientes com colite ulcerativa mostrou melhora em 12
semanas em 13 de 30 pacientes em tratamento ativo em comparao com 4 de
24 pacientes que apresentavam melhora com placebo (Summers et al.,
2005b). Estes resultados dar credibilidade hiptese da higiene e sugerem que
o retorno de helmintos para o intestino humano podem permitir a interao
positiva com o sistema imunolgico e levar a uma diminuio ou eliminao da
resposta auto-imune. Este efeito imunorreguladora tambm poderiam diminuir
ou eliminar os sintomas de agressividade e agitao no autismo.
Em resumo, h evidncias que sugerem uma possvel relao causal entre o
aumento dos nveis de citocinas e sintomas de agressividade e agitao no
autismo pr-inflamatrias. Novos tratamentos imunomoduladores para outras
doenas auto-imunes devem ser investigados como possveis tratamentos para
estes sintomas. Os recentes resultados extremamente promissores sobre a
utilizao de TSO no tratamento da doena e colite ulcerativa exame mandado
de Crohn como um potencial tratamento para os sintomas de agitao e
agressividade em indivduos com autismo.