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N 51 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne
Cette rubrique a t ralise en collaboration avec le Pr Schwartz (Inserm, U 109) et le Laboratoire BIOPROJET Pharma
Un antidiarrhique antiscrtoire pur :
le raccadotril (Tiorfan

)
Quelles que soient son origine et sa nature : bactrienne, virale, hormonale ou scrtoire,
la diarrhe aigu est le rsultat dun drglement des flux hydro-lectrolytiques.
Face ce dsquilibre, lorganisme ragit en inhibant lhyperscrtion intestinale, mais le plus souvent
de faon insuffisante, do lintrt dune thrapeutique renforant cette rponse physiologique.
G Une diarrhe est dite aigu lorsquelle survient de faon brutale ou rapide-
ment progressive et quelle dure moins dun mois.
Les diarrhes aigus sont le plus souvent dorigine infectieuse, en particulier vi-
rale, mais elles peuvent aussi tre secondaires une prise mdicamenteuse, une
ingestion de toxines, une chimiothrapie, une reprise de lalimentation aprs
un jeune prolong ou constituer le premier signe dune diarrhe chronique.
G Dans le cas de diarrhes infectieuses, linvasion de bactries ou de virus au
sein de la paroi intestinale entrane une augmentation de scrtion hydro-lec-
trolytique dans la lumire intestinale. Par ailleurs, de nombreuses bactries sont
capables de scrter des toxines, telle que la toxine cholrique, qui inhibent lab-
sorption deau et dlectrolytes par les cellules pithliales de la muqueuse in-
testinale et favorisent les scrtions liquidiennes.
G Face ces perturbations hydro-lectrolytiques, lintestin ragit, par linter-
mdiaire du systme nerveux autonome, en augmentant son pristaltisme, ce
qui accentue ainsi le phnomne diarrhique.
G Le but du traitement antidiarrhique est donc double :
sopposer la perte hydro-lectrolytique dont le risque majeur est la dshy-
dratation, parfois svre en particulier chez les sujets fragiliss,
limiter le nombre de selles, qui lorsquelles sont trs frquentes peuvent deve-
nir invalidantes.
Diarrhe aigu : une origine essentiellement infectieuse Le rle essentiel de lquilibre absorption-scrtion
GDes 9 litres deau qui, en moyenne, pntrent chaque jour dans
le tractus digestif (apports exognes et scrtions endognes), il ne
reste que 200 ml de liquide excrt quotidiennement dans les
selles.
G Il existe au sein de lentrocyte plusieurs systmes de transport
deau et dlectrolytes, actifs et passifs, dont le fonctionnement
aboutit dune part aux phnomnes dabsorption, de la lumire in-
testinale vers le sang, et dautre part aux phnomnes de scrtion,
du sang vers la lumire intestinale. Labsorption de leau dans lin-
testin grle seffectue par osmose travers les cellules pithliales
et dpend de labsorption des lectrolytes et nutriments (gradient de
concentration). A ltat physiologique, labsorption prdomine
tandis quen cas de diarrhe, on observe une scrtion accrue.
G La rgulation neuro-hormonale de ces changes est sous la d-
pendance de nombreux mdiateurs qui pour certains agissent de
faon indirecte, en modifiant la motricit intestinale par exemple
et pour dautres directement sur lentrocyte grce lexpres-
sion de rcepteurs membranaires spcifiques. Cest le cas de cer-
tains neuropeptides, eicosanodes et amines, dont la plupart agis-
sent en inhibant la production dAMPc, second messager qui
favorise la sortie dions Cl
-
hors de la cellule et donc participe la
rgulation des flux hydro-lectrolytiques.
G Ainsi, sous linfluence de substances endognes telles que le
VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) ou exognes, comme la toxine
cholrique, il y a augmentation de production dAMPc, ce qui
entrane une hyperscrtion deau et dlectrolytes se traduisant
par une diarrhe aigu.
G A linverse, les enkphalines, neuropeptides librs dans la pa-
roi intestinale, exercent un rle rgulateur sur les flux ioniques
en sopposant la production dAMPc et donc lhyperscr-
tion. Malheureusement ces enkphalines sont trs rapidement d-
truites, et par consquent inactives, par lenkphalinase, enzyme
trs abondante tout au long du tube digestif et en particulier au ni-
veau de la bordure en brosse des villosits de lintestin grle. Lac-
tion antiscrtoire physiologique des enkphalines est donc li-
mite et de courte dure, insuffisante pour sopposer
lhyperscrtion nette observe dans la diarrhe aigu, quelles
quen soient son origine et sa nature.
G C'est en partant de cette cible biologique, lenkphalinase,
que les chercheurs de Bioprojet, en collaboration avec lInserm, ont
dvelopp et mis au point, sur la base dun programme rationnel de
structure-activit, une molcule au mcanisme daction origi-
nal : le raccadotril, premier reprsentant des inhibiteurs de
lenkphalinase et seul antidiarrhique antiscrtoire pur.
Apports exognes : 2000 ml/j
Scrtions salivaires : 1500 ml/j
Scrtions gastriques : 2000 ml/j
Scrtions hpato-
gastriques : 1500 ml/j
Scrtions
intestinales :
1500 ml/j Absorption :
8300 ml/j
Vaisseau sanguin
Vaisseau sanguin
Entrocyte
Entrocyte
Excrtion :
200 ml/j
Hyperscrtion
hydro-
lectrolytique
Excrtion accrue
deau et
dlectrolytes
A LTAT PHYSIOLOGIQUE
Quant i t s l i qui di ennes
moyennes ingres, scrtes,
absorbes et excrtes par le
tube digestif chaque jour.
LORS DU PROCES-
SUS DIARRHIQUE,
il y a hypers-
crtion et dimi-
nution dab-
sorption deau
et dlectrolytes.
Ingestions liquidiennes, scrtions, absorption et excrtion intestinales ltat physiologique et
lors du processus diarrhique.
GLenkphalinase est une enzyme qui inactive
rapidement les enkphalines, neuropeptides do-
tes dune activit antiscrtoire physiologique.
G Le raccadotril (Tiorfan) est une prodrogue
hydrolyse dans lorganisme en un mtabolite actif
dot dune activit slective inhibitrice de lenk-
phalinase au niveau du tube digestif
(1)
.
Ce mtabolite, dont la structure chimique sappa-
rente celle de lenkphaline, possde en effet une
affinit pour lenkphalinase 1000 fois suprieure.
G Ainsi, en occupant le site actif de lenk-
phalinase, le raccadotril protge les enk-
phalines dune destruction trop rapide et,
donc, en renforce les effets physiologiques.
De cette manire, il soppose lhyperscrtion
lie la diarrhe en diminuant la production
dAMPc implique dans les transports deau et
dlectrolytes.
Comment
fonctionne
le raccadotril
(Tiorfan

)
G Le raccadotril ne prsente aucune affi-
nit pour les rcepteurs aux opiacs (mu) ra-
lentisseurs du transit intestinal.
G Par ce mcanisme daction, le racca-
dotril exerce une activit antiscrtoire pure :
il agit sur les seuls tats dhyperscrtion,
sans affecter le temps de transit intesti-
nal
(2,3)
.
G Sur le plan clinique, le raccadotril a d-
montr ses effets antidiarrhiques chez des
patients atteints de diarrhes aigus dtiolo-
gies diverses, virales, bactriennes, toxi-in-
fectieuses et dintensit variable
(4,5)
.
Le raccadotril (Tiorfan) est la premire ap-
plication thrapeutique lie la dcouverte
des enkphalines.
(1) Lecomte J.M. et al. Pharmacological properties of acetorphan, a pa-
renterally active enkephalinase inhibitor, J. Pharmacol. Exp. Ther.
1987 : 237 : 937-944.
(2) Bergmann J.F. et al. Effects of acetorphan, an antidiarrhoeal enke-
phalinase inhibitor, on oro-coecal and colonic transit times in heal-
thy volunteers Aliment. Pharmacol. Ther. 1992 ; 6 : 305-313.
(3) Baumer Ph. et al. Lactorphan, un puissant inhibiteur denkpha-
linase, ne modifie pas les temps de transit oro-caecal et colique chez
lhomme sain. Gastroenterol. Clin. Biol., 1989 ; 13 : 947.
(4) Baumer Ph et al. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor
on experimental and acute diarrhea. Gut 1992 ; 33 : 753-758.
(5) Roge J. et al. The enkephalinase inhibitor acetorphan, in acute diar-
rhea. Scand J. Gastroenterol. 1993 ; 28 : 352-354
TIORFAN

inhibe
lenkphalinase.
Lactivit antiscrtoire
des enkphalines est renforce :
la production dAMPc
est inhibe et la scrtion
hydro-lectrolytique est freine.
Na
+
K
+
H
2
O
A ltat pathologique,
lenkphalinase
inactive
les enkphalines
avant quelles ne puissent se
fixer sur les rcepteurs des
entrocytes et produire un
effet antiscrtoire.
Neurone
enkphalinergique
Toxines bactriennes,
Prostaglandines
ATP
Enkphalines
AMPc
+
Rcepteurs
Sites de liaison
Entrocyte
Entrocyte
-
Intestin grle
2 Dgrades, les
enkphalines ne
peuvent plus se lier
leurs rcepteurs
et sopposer
lhyperscrtion
3 entranant, par la baisse de la production
dAMPc, une activit antiscrtoire
Enkphalines
Enkphalinase
1Le site actif
de lenkphalinase
coupe une liaison
peptidique et produit
ainsi 2 fragments
totalement dpourvus
dactivit
2Les enkphalines,
protges de la
destruction, se lient
leur rcepteur
Tiorfan

1TIORFAN inhibe
lenkphalinase
en occupant, avec une
trs grande affinit,
son site actif