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Cet article est le dixime

de la srie
HORMONOLOGIE
Dj parus :
Endocrinologie
et maladies mtaboliques
(AIM n 42)
Les hormones
surrnaliennes
(1) Laldostrone et le systme
rnine-angiotensine-aldostrone
(AIM n 43)
(2) Les glucocorticodes
(AIM n 44)
(3) Les corticodes en thrapeutique
(AIM n 46)
Les hormones
hypothalamo-hypophysaires
(AIM n 47)
Les hormones
thyrodiennes
(AIM n 48)
Les hormones mles
(AIM n 49)
Hormones mles
et prostate
(AIM n 50)
Prochains chapitres :
Hormones de croissance
Hormones du
mtabolisme glucidique
Hormones et calcium
Hormones et lipides
Hormones et nutrition
Autres affections
hormonales
Scrtions cellulaires
diverses (cytokines)
L
es gonades, chez la
Femme comme chez
lHomme, ont une double
fonction :
une fonction de reproduc-
tion, assure par la maturation
de lovocyte au sein du follicule;
une fonction endocrine :
scrtion destrognes, de pro-
gestrone et dandrognes.
Avant dvoquer les troubles
et les traitements de cette double
fonction, il parat utile de rap-
peler comment lovaire (4 cm et
15 grammes seulement) remplit
sa double fonction.
G Pendant la vie ftale, les
cellules germinales primitives se
divisent pour donner jusqu
7 millions doogonies. Ces oogo-
nies deviennent des ovocytes (ou
oocytes) par un dbut de miose,
au stade de la prophase. Cette
miose, et la transformation de
lovocyte en ovule, ne sachve
quau moment de lovulation.
G Les ovocytes sont stoc-
ks dans la partie corticale
de lovaire, au sein de leurs
follicules. Leur nombre dimi-
nue rapidement : un million
la naissance de la petite fille,
3 400000 la pubert et ils
involuent la mnopause. A la
diffrence de lHomme, dont la
production de spermatozodes
est constante, la Femme ne
peut fabriquer de nouveaux
ovocytes.
G Durant la priode dactivit
gnitale de la femme, certains
des follicules primordiaux conte-
nant les ovocytes voluent en
follicules primaires, puis secon-
daires et enfin en follicules de
De Graaf. Cette maturation dure
deux cycles et demi, avec une
phase terminale en 14 jours. Plu-
sieurs follicules arrivent matu-
rit en mme temps, mais seul
le follicule dominant va librer
son ovule, miose acheve, au
milieu du cycle. Les autres folli-
cules disparaissent dans un pro-
cessus datrsie. Ainsi, chez une
femme, seuls 400 500 ovocytes
(un par cycle menstruel) sui-
vront toutes les tapes aboutis-
sant lovulation.
G Aprs cette phase follicu-
laire et lovulation, la phase lu-
tale est caractrise par la pr-
sence du corps jaune, issu du
remaniement du follicule qui a
libr lovule. Ce corps jaune in-
hibe la maturation locale dun
autre follicule, do lalternance
entre les ovaires droit et gauche.
Avec la rgression fonctionnelle
et structurale du corps jaune (lu-
tolyse) peut commencer un
nouveau cycle ovarien.
G Ce cycle est rgul par de
nombreux facteurs interd-
pendants. La maturation du fol-
licule fait intervenir la fois les
facteurs hypothalamiques, les sti-
mulines hypophysaires (FSH et
LH) et les hormones synthtises
par le follicule. Il existe ainsi,
non seulement un contrle et un
rtrocontrle hypothalamo-hy-
pophysaire, mais galement un
autocontrle strodien.
G Les hormones synthtises
par le follicule, estrognes,
progestrone et andrognes,
interviennent dans leur propre
rgulation. Elles agissent aussi
sur de nombreux autres organes
(modifications physiologiques,
caractres sexuels secondaires).
G En raison de la complexit
de cette physiologie, la phar-
macologie de la fonction
sexuelle fminine, que nous ver-
rons au prochain article, est trs
riche. Elle sadresse dune part
la pathologie (amnorrhes, in-
suffisance ovarienne, hirsutisme,
dystrophies, cancer), dautre part
lutilisation des estroprogesta-
tifs comme anticonceptionnels ou
substituts lors de la mnopause.
Pr Jean-Robert Rapin
Centre Europen
de Biotechnologie (Rouen)
Du bon usage du mdicament
Les hormones
sexuelles fminines
I. Physiologie
Prt se lancer dans la
trompe, cet ovocyte
dans son follicule nest
plus qu 24 heures de
lovulation.
Cet ovaire dvoile la
clioscopie des corps
jaunes multiples.
D
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J
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A
B
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V
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R
I
G Les estrognes, estradiol et estrone, sont
interconvertibles (lestradiol tant plus puissant que
lestrone). Librs dans la circulation gnrale, ils
sont vhiculs sous forme lie la SSBG (sex ste-
roid binding globulin).
Au niveau cellulaire, les estrognes influencent de
nombreux organes et de nombreuses fonctions :
les organes sexuels (modifications des tissus
utrins, vaginaux et mammaires avec pour ces der-
niers un risque de cancrisation) ;
les caractres sexuels secondaires;
lappareil cardiovasculaire (rle protecteur
contre lathrosclrose) ;
les os (augmentation de la masse osseuse) ;
les fonctions cognitives (les estrognes sem-
blent bien amliorer lapprentissage et les proces-
sus mnsiques, de plus, ils influenceraient lhumeur).
Ces diverses fonctions sont lies la prsence
de deux types de rcepteurs aux estrognes au
niveau de lADN nuclaire. Les estrognes qui dif-
fusent dans une cellule-cible peuvent se lier un r-
cepteur ER ou ER (ER pour estrogen receptor).
Le complexe form va se fixer sur les chromosomes
et active ou inhibe selon le cas la transcription de
lARN et lexpression de la synthse protique.
Selon les organes, la prsence des deux types
de rcepteurs ou dun seul permet dobtenir des r-
ponses diffrentes. Ainsi, dans le rein ou le poumon,
nous ne trouvons que des rcepteurs bta, alors que
dans le foie nexistent que des rcepteurs alpha. Au
niveau des ovaires, de lutrus ou des glandes mam-
maires, on observe les deux types de rcepteurs.
Ces dcouvertes rcentes laissent esprer que notre
pharmacologie dans ce domaine va slargir.
G La progestrone se comporte comme un st-
rode, mais possde un rcepteur spcifique. Elle in-
duit la synthse de nombreux peptides comme lavi-
dine ou lutroglobine. Elle joue un rle dans la synthse
de son propre rcepteur et de celui des estrognes.
Lovaire comporte un cortex qui contient les ovocytes dans
leurs follicules, et une zone mdullaire contenant des cellules
scrtrices de strodes. Il est suspendu dans la cavit pri-
tonale par le ligament large, par o lui parviennent vaisseaux
et nerfs. Sa vascularisation se caractrise par lapparition au
cours de la vie sexuelle dartres de plus en plus spirales, qui
involuent lors de la mnopause. Les fibres nerveuses assurent
dune part le contrle de la vasomotricit et du dbit sanguin,
dautre part la rgulation du dveloppement folliculaire et de
lovulation.
G A la diffrence des autres glandes endocrines,
lovaire fonctionne de manire cyclique. Sa dpen-
dance du contrle hypothalamo-hypophysaire n'est
pas absolue.
La scrtion hypophysaire de FSH et de LH est
stimule par une seule hormone hypothalamique,
la GnRH (ex-LHRH), dont la scrtion est pulsatile
(une dcharge toutes les 90 minutes environ, avec
une demi-vie de 3 5 minutes). Les scrtions de
FSH et surtout de LH sont galement pulsatiles.
Mais les modifications de scrtion de ces deux
hormones hypophysaires au cours du cycle ovarien
sont lies la synthse et la libration des estro-
gnes et de la progestrone. Le 17-estradiol in-
hibe la scrtion des gonadotrophines (FSH et LH)
et de GnRH avant lovulation. Dans la seconde par-
tie du cycle, cette inhibition est amplifie par la pro-
gestrone.
Enfin linhibine, qui est synthtise par les cel-
lules de la granulosa sous la dpendance de la FSH,
freine spcifiquement la production de FSH.
G Le cycle menstruel se divise en trois phases.
La phase folliculaire (15 jours en moyenne)
commence le premier jour de la menstruation, alors
que FSH et LH sont
leur niveau le plus bas.
FSH et LH augmentent,
provoquant une aug-
mentation destradiol
pendant la premire
moiti de cette phase, la
progestrone restant
trs basse. Puis, pen-
dant la seconde moiti
de cette phase, la FSH
diminue sous laction du
rtrocontrle de lestradiol, qui augmente beaucoup,
alors que le taux de LH continue de crotre et que
celui de progestrone augmente.
En phase ovulatoire (1 3 jours), lstradiol
diminue et lon observe un pic de LH et de FSH.
En phase lutale, LH et FSH diminuent alors
que la progestrone augmente trs fortement (dun
facteur 10). Lestradiol et linhibine, par rtrocontrle,
empchent la libration de FSH. En labsence de
grossesse, linhibine et les estrognes chutent, re-
lanant la production de FSH, tandis que le saigne-
ment menstruel commence.
Ovaire, ovules et hormones
I MATURATION FOLLICULAIRE
Au commencement est le follicule
primordial, simple couche de cellules
entourant un ovocyte bloqu en pleine
miose. La couche cellulaire spaissit
peu peu, constituant la granulosa du
follicule primaire, tandis que lappari-
tion de jonctions cellulaires (gap junc-
tions) permet un couplage entre granu-
losa et ovocyte. Follicules primordiaux et
primaires sont les follicules de rserve.
La suite de la maturation, dclenche
par le jeu complexe et encore mal connu
des hormones hypothalamo-hypophy-
saires, est plus rapide (deux mois et demi)
et elle est contrle de faon stricte. Les
follicules secondaire et tertiaire, ou fol-
licule de De Graaf, sont
caractriss par la for-
mation dune poche
(ou antrum), tandis
que les cellules
de la granulosa se multiplient et que les
thques interne et externe se forment.
I EXPULSION DE LOVOCYTE
Quand des follicules sont mrs, leur
scrtion destradiol est suffisante pour
provoquer (via la GnRH ou directement)
la dcharge ovulatoire des gonadotro-
phines hypophysaires FSH et LH. Dans
le follicule dominant (les autres entrent en
atrsie), la maturation de lovocyte
sachve. Puis la paroi folliculaire se rompt
et lovule, expuls, est recueilli par la
trompe de Fallope o il peut tre fcond.
La rupture de la paroi du follicule est
due la dcharge de FSH et LH. Par lin-
termdiaire dune stimulation de la plas-
mine, celle-ci augmente lactivit des col-
lagnases et des enzymes lysosomiales
charges de dtruire lapex folliculaire et
la paroi ovarienne. Cependant, les cel-
lules de la granulosa scrtent de lacide
hyaluronique, qui contribue dissocier
les cellules qui entourent lovocyte.
Lexpulsion de lovocyte et des cellules
priovocytaires est assure par la contrac-
tion des cellules musculaires de la
thque externe, dont linnervation est adr-
nergique. Cest en agissant sur ces cel-
lules que les alphalytiques rduisent le taux
dovulation. A linverse, les prostaglandines
ont un effet ovulatoire direct et indirect, par
stimulation du systme adrnergique.
I FORMATION DU CORPS JAUNE
Ce qui reste du follicule, aprs lex-
pulsion de lovocyte, forme le corps
jaune, constitu 80 %de cellules de la
granulosa (le reste est compos de cel-
lules de la thque, de fibroblastes et de
capillaires). Le corps jaune contient deux
types de cellules lutales : les grandes,
qui proviennent de la granulosa, et les
petites, de la thque interne. Toutes pro-
duisent de la progestrone, mais les
grandes cellules scrtent de grande
quantit de progestrone en labsence
de LH, tandis que la scrtion des pe-
tites cellules est contrle par la LH. En
cas de grossesse, la LH provoque lhy-
pertrophie des petites cellules.
En dehors de la progestrone, le
corps jaune scrte aussi des estrognes
et de nombreux peptides tels que la re-
laxine, locytocine et la vasopressine.
La rgression du corps jaune inter-
vient en labsence de grossesse la fin
du cycle ovarien. Cette lutolyse est sous
la dpendance de locytocine et de la
prostaglandine F2.
Fonction de reproduction : vie et mort dun follicule
I DEUX STIMULINES HYPOPHYSAIRES
G La FSH (hormone folliculostimuline), produite par
lhypophyse sous laction de la GnRH hypothalamique,
stimule la multiplication de la granulosa, la formation de
lantrum et la production dIGF1 (Insulin Growth Factor
1). Cette hormone permet la synthse dans la granulosa
de laromatase, enzyme indispensable la formation
destradiol. Un processus dauto-amplification sins-
talle : lestradiol augmente la sensibilit des rcepteurs
de la FSH et de lIGF1. De plus, la FSH induit la forma-
tion des rcepteurs la LH (hormone lutinique, elle
aussi produite par lhypophyse sous laction de la GnRH).
G La LHest implique dans la diffrenciation des cel-
lules de la thque interne ainsi que dans la rgulation de
leur activit scrtrice et de celle de la granulosa.
I DES RCEPTEURS SIMILAIRES
G Les rcepteurs la FSH ne sont prsents quau
niveau de la granulosa, o ils apparaissent sous laction
de lEGF (Epidermal Growth Factor).
Les rcepteurs la LH apparaissent sous leffet de
la FSH sur les cellules de la thque interne puis, pen-
dant la maturation du follicule, sur celles de la granulosa
(o leur nombre crot avec les stades de maturation).
G Les rcepteurs de la FSH comme ceux de la LH
agissent sur des rcepteurs coupls ladnylcyclase et
aux protines kinases qui en dpendent. Laction des sti-
mulines ne diffre donc quen fonction de la prsence ou
non de rcepteurs et de la nature des cellules stimules.
I DES EFFETS TROITEMENT INTRIQUS
G Au niveau de la thque interne, la LH dclenche
une chane de ractions (augmentation de lAMPc, acti-
vation la phosphokinase A, phosphorylation et activation
de systmes enzymatiques) qui aboutit la transforma-
tion du cholestrol en prgnnolone puis en proges-
trone. Ces dernires sont en partie transformes en an-
drognes, qui diffusent en particulier dans les cellules de
la granulosa. Le cholestrol provient dune synthse de
novo partir de lactate, mais surtout de linternalisation
du LDL-cholestrol, se liant un rcepteur spcifique.
G Au niveau de la granulosa, la FSH puis la LH
stimulent la formation de progestrone partir du
cholestrol et la synthse des estrognes partir des
andrognes. Seules les cellules de la granulosa ex-
priment lactivit de laromatase qui, produite sous
leffet de la FSH, transforme les andrognes en es-
trognes.
Lactivit de cette enzyme est inhibe par la pro-
lactine qui agit sur des rcepteurs membranaires pr-
sents uniquement sur les cellules de la granulosa (une
hyperprolactinmie, physiologique pendant la lactation,
inhibe le dveloppement folliculaire).
G Lors de la phase lutale, la LH dclenche les
changements morphologiques et fonctionnels du
corps jaune. Elle active la synthse de progestrone.
Cet effet est amplifi par la prolactine, qui induit la syn-
thse de rcepteurs la LH (la sensibilit du corps jaune
la LH dpend de la densit des rcepteurs sur ses cel-
lules) et inhibe la dgradation de la progestrone.
G Lors de la lutolyse, deux facteurs majeurs sont
impliqus : locytocine et la prostaglandine F2.
La prostaglandine F2 est synthtise par le corps
jaune lui-mme (chez les primates du moins, contraire-
ment aux autres espces, o elle est dorigine utrine).
On considre que cette prostaglandine assure lautor-
gulation de la dure de vie du corps jaune. Son mca-
nisme daction serait un blocage de la formation de
lAMPc, donc de la synthse de progestrone.
Quant locytocine, elle apparat aprs la prosta-
glandine, qui provoquerait sa libration. Elle agit gale-
ment en inhibant la synthse de progestrone. Les in-
hibiteurs de la synthse des prostaglandines, comme
lindomtacine, diminuent la libration ovarienne docy-
tocine et retardent la lutolyse.
La fonction endocrine
G Ce systme hautement complexe est videm-
ment susceptible de nombreux drglements pa-
thologiques.
Troubles hypothalamo-hypophysaires avec
hypo- ou hyperscrtion de LH ou de FSH (am-
norrhe primaire).
- Troubles ovariens avec altration de la syn-
thse de la progestrone et/ou des estrognes, pou-
vant saccompagner dune augmentation des an-
drognes (dystrophie ovarienne, insuffisance
ovarienne, hirsutisme).
Tumeurs endocrines.
G De plus, physiologiquement, apparat vers cin-
quante ans la mnopause avec toute une cohorte de
symptmes quil est ncessaire de prendre en charge.
G Enfin, les anticonceptionnels, les gestatifs
et les mdicaments de larrt volontaire de gros-
sesse ont leur place dans la pharmacologie des
troubles sexuels fminins, que nous aborderons dans
le prochain numro.
Conclusion
Prochain article :
Les hormones fminines :
troubles et traitements
HYPOTHALAMUS
ANT HYPOPHYSE
FSH et LH
R

t
r
o
c
o
n
t
r

le
Gn RH
Ovaires
Estradiol Progestrone
300
200
100
0
12
10
8
6
4
2
0
-14 0 14

+ +
+
+
+
+
+
+
RGULATION DE LA STRODOGNSE FOLLICULAIRE
Cholestrol
Cholestrol
Andrognes
CELLULE DE LA THEQUE INTERNE
CELLULE DE LA GRANULOSA
Andrognes
Prolactine
Estrogne
Transcription
LES ESTROGNES,
ASSOCIS LEUR RCEPTEUR, VONT STIMULER
DIRECTEMENT LADN DES CELLULES-CIBLES
Rcepteur ER
Protine HSP 90
occupant un
rcepteur au
repos
ARNm
Protine
Estrognes
Progestrone
Aromatase
IGF-1
Prgnnolone Prgnnolone
LDL-C
Rcepteur
des LDL R-LH
R-FSH
LDL-C
LH
FSH
LH
LH
FSH
LH+++
FSH+++
GnRH
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
GnRH
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
OVULATION
Fonction endocrine : FSH et LH,
rgulatrices des scrtions
ovariennes
Le cycle ovarien :
un contrle hypothalamo-hypophysaire partiel
Follicule
primordial
Follicule
primaire Follicule
secondaire
Follicule
atrtique
Follicule
de De Graaf
Corps jaune
mature
Corpus
albicans
Epithlium
germinal
GnRH : Gonadotrophin Releasing Hormon
FSH : FolliculoStimulin Hormon
LH : Luteinic Hormon
Progestrone (ng/ml)
Estradiol (pg/ml)
1 FSH et LH sont scrtes par lhypophyse
sous leffet de la GnRH hypothalamique.
3 Dans la granulosa, la FSHstimule
laction de laromatase, qui transforme
les andrognes en estrognes, tan-
dis que la LHstimule laction de laro-
matase et la formation de prgnno-
lone, convertie en progestrone.
4 Progest-
rone et estro-
gnes stimulent
la scrtion de
FSH et LH, dont
le pic provoque
lovulation.
2 Dans la thque in-
terne, la LH stimule la
transformation du cho-
lestrol apport par les
LDL en prgnnolone,
convertie en andro-
gnes, qui diffusent
dans la granulosa.
Granulosa
Ovocyte
Antrum
Thque externe
Thque
interne
ETAPES DE LA MATURATION
DU CORPS JAUNE DANS LOVAIRE
JUSQU LOVULATION
Jours par rapport la dcharge ovulante
VARIATIONS DES TAUX DES STROIDES OVARIENS DURANT LE CYCLE MENSTRUEL
Dcharge ovulante de FSH et de LH
ng/ml pg/ml
OVULATION