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N 53 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne
Un biguanide antidiabtique :
la metformine (Glucophage

850 mg)
Le diabte non insulino-dpendant est le rsultat de troubles de lhomostasie du glucose.
Prs de 10 % des adultes ont ou dvelopperont cette pathologie qui constitue un problme majeur
de sant publique. Maladie trs htrogne, le DNID dbuterait par une insulinorsistance
pouvant tre gntique, acquise ou les deux.
G Les principaux tissus (foie et muscles) et les voies
mtaboliques (noglucognse, glycognse et oxy-
dation du glucose) impliqus dans linsulinorsis-
tance des diabtiques non insulinodpendants sont
aujourdhui bien connus.
G Dans le muscle, le transport du glucose, son oxy-
dation en rponse linsuline mais surtout son stoc-
kage sous forme de glycogne
sont diminus de faon importante.
G Ainsi, la mauvaise capture du
glucose au niveau musculaire est
semble-t-il lie un dfaut dac-
tivation de la tyrosine kinase du
rcepteur de linsuline.
G La diminution des effets de
linsuline sur loxydation mus-
culaire du glucose est associe
une diminution de lactivit de
la pyruvate dshydrognase.
G La diminution du stockage sous
forme de glycogne dans le
muscle serait quant elle secon-
daire un dfaut de rgulation
de la glycogne synthase par lin-
suline.
Linsulinorsistance prcde donc
lapparition de linsulinopnie.
Sur le plan thrapeutique, il
convient dagir sur cette compo-
sante de la maladie diabtique en
augmentant la sensibilit des tis-
sus linsuline. Cest grce cette
action que la metformine diminue
lhyperglycmie sans avoir def-
fets sur le pancras.
Lhistoire naturelle du DNID
GContrairement au DID, le DNID se carac-
trise par labsence de phnomnes im-
munologiques et dbute trs probablement
par une insulinorsistance acquise et/ou g-
ntique. Les cellules bta pancratiques fonc-
tionnant normalement, une hyperinsulinmie
compensatrice sinstalle permettant de main-
tenir une homostasie glucidique normale.
Ainsi, chez les intolrants aux hydrates de car-
bone ayant une tolrance normale
au glucose, on trouve associs une
insulinorsistance et un hyper-
insulinisme.
GRappelons que selon les critres
de lOMS, est considr comme
tant diabtique tout individu
prsentant une glycmie sup-
rieure 7,8 mmol/l jeun
(1,4 g/l) et 11,1 mmol/l (2 g/l)
2 heures aprs test dhypergly-
cmie provoque par voie orale
par ingestion de 75 grammes de
glucose.
G Le passage de ltat dintol-
rance aux hydrates de carbone
celui de diabtique non insulino-
dpendant rsulte de 3 phno-
mnes :
- laugmentation de la produc-
tion hpatique de glucose, se-
condaire semble-t-il un excs
dacides gras libres circulants li
une lipolyse accrue du fait de
linsulinorsistance du tissu adi-
peux.
- laugmentation de la rsistance
linsuline des tissus cibles : le
foie, le tissu adipeux et le tissu
musculaire.
- la diminution de linsulinos-
crtion, suite un puisement des
cellules bta du pancras.
G Le DNID se caractrise donc par deux ano-
malies majeures :
- une perturbation des effets de linsuline
sur les tissus cibles : linsulinorsistance,
- une perturbation de la scrtion des hor-
mones pancratiques : pas assez dinsuline
Cette rubrique a t ralise avec le soutien des Laboratoires Lipha Sant
Le rle essentiel
de linsulinorsistance
Acquise
(glucotoxicit,
lipotoxicit)
Gntique
Gntique
Acquise
(ge, obsit
androde, sdentarit)
1 - Etat dintolrance aux hydrates de carbones :
compensation de linsulinorsistance
Augmentation
de la produc-
tion hpatique
de glucose
Diminution
de l'utilisation
cellulaire
de glucose
Hyperglycmie
Hyperinsulinmie
2 - DNID : diminution de linsulinoscrtion
Tolrance normale au glucose Glycmie
1
1 2
1 2
Glycmie
1,40 g/l
1,40g/l
Insulinmie
Insulinmie
Dficience des cellules
pancratiques
Insulinorsistance
1
Insulinopnie
Ce schma rend compte
des hypothses physiopatholo-
giques du DNID et de la place
essentielle de linsulinorsistance.
Acides
amins
Glucose
Glucose
GLUT 1
GLUT 1
GLUT 4
GLUT 4
GLUT 4
Glucose 6
phosphate
ARNm
Glycogne
Glycogne
Insuline
Phosphorylation
Rcepteur
linsuline
GLYCMIE GLYCMIE
Production
hpatique
de glucose
Captation
du glucose
Translocation
du transporteur
GLUT 4
Activit
tyrosine kinase
Production
dnergie
Rgulation
de la glycogne
synthase
Captation
des prcurseurs
Lactates
Glucagon
Insuline
Nogl ucognse
Gl ycognol yse
Gl ycognse
METFORMINE
METFO RMINE
DIMINUTION DE LA PRODUCTION DE GLUCOSE
Foie
Muscle
AUGMENTATION DE LUTILISATION DU GLUCOSE

METFORMINE
G La metformine, antidiabtique oral, se com-
porte davantage en anti-hyperglycmiant
quen hypoglycmiant. Elle exerce une
action spcifique sur linsulinorsistance
du DNID, en amliorant la sensibilit
linsuline des 2 principaux tissus cibles : le
muscle et le foie.
G Au niveau hpatique, la metformine di-
minue la production de glucose
(1)
par le
biais de diffrents mcanismes :
- elle freine la noglucognse
(2)
, dune part
en inhibant la captation des substrats indis-
pensables cette voie de synthse du
glucose (acides amins et lactates)
(3,4)
, et
dautre part en diminuant lactivit du glu-
cagon
(2,5)
.
- elle rduit la glycognolyse
(6,7)
.
Linhibition de ces 2 voies de production de
glucose hpatique contribue une baisse de
la glycmie jeun.
G Au niveau musculaire, la metformine fa-
vorise lutilisation cellulaire du glucose en
stimulant lactivit de la tyrosine kinase
(8,9)
.
Les effets mtaboliques qui en rsultent sont
alors amplifis :
- la translocation membranaire des r-
cepteurs au glucose favorise la captation
du glucose
(10,11,12)
.
- laugmentation dactivit de la glyco-
gne synthase par la metformine
(12,13)
fa-
vorise la mise en rserve du glucose sous
forme de glycogne (glycognse). Le r-
sultat est une diminution de la glycmie
post-prandiale.
G En raison de son absence d'effet pancra-
tique, la metformine ne stimule pas la s-
crtion dinsuline vitant ainsi tout risque
daccidents hypoglycmiques*.
* en monothrapie
Comment fonctionne
la metformine (Glucophage

850 mg)
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La metformine diminue la production hpatique de glucose La metformine augmente lutilisation musculaire du glucose La metformine augmente lutilisation musculaire du glucose La metformine diminue la production hpatique de glucose