Artculos de revisin Hospital Ginecoobsttrico Provincial Docente Dr. Julio Alfonso Medina, Matanzas ASPECTOS CLNICOS Y GENTICOS EN EL DIAGNSTICO DE LA PARAPARESIA ESPSTICA HEREDITARIA Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos 1 y Dr. Marcos Clavelo Chaviano 2 RESUMEN La paraparesia espstica hereditaria es un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotpica y gentica, caracterizados clnicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se describen formas de herencia autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al X. Clnicamente se describen las denominadas formas puras y las formas complicadas. Se han descubierto 4 loci al nivel cromosmico asociados a los tipos autosmicos dominantes: el SPG 3 (en el cromosoma 14q), el SPG 4 (en el cromosoma 2p), el SPG 6 (en el 15q) y ms recientemente el cuarto locus en el cromosoma 8q. Dentro de los tipos autosmicos recesivos se han reportado los siguientes loci: el 16q24.3 (SPG 7), el 8q, el 15q13-15 y el 8q12-q13. Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X, que son el SPG 1 (en Xq28) y el SPG 2 (en Xq11.2-q23). En los ltimos aos se han obtenido los productos gnicos de SPG 1 (molcula de adhesin celular neuronal), de SPG 2 (protena proteolpida de mielina), de SPG 4 (la espastina) y de SPG 7 (la paraplejina). Actualmente se investiga el papel relativo de estos productos gnicos en la patognesis de estos trastornos. Se incluyen en la revisin otros elementos de valor diagnstico, adems de los aspectos clnicos y genticos. DeCS: TRASTORNOS HEREDOGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO/ diagnstico; HETEROGENEIDAD GENETICA; REGISTROS DE ENFERMEDADES; TECNICAS Y PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS. 1 Especialista de I Grado en Neonatologa. Hospital Ginecoobsttrico Provincial Docente Dr. Julio Alfonso Medina. 2 Especialista de I Grado en Gentica Clnica. Centro Provincial de Inmunoqumica Gentica de Matanzas. 57 En los ltimos 20 aos se ha producido un avance notable en el campo de la neurogentica. Se ha logrado obtener un mapa gentico neurolgico 1,2 que se contina desarrollando con los aportes significativos del denominado Proyecto Genoma Humano (Rodrguez Vzquez M, Quintero Fernndez M. Curso El proyecto Genoma Humano [Diplomado de Gentica Mdica, por Correo electrnico], Facultad de Ciencias Mdicas de Sancti Spritus, 2000). Un significativo nmero de las principales enfermedades neurolgicas han sido definidas al nivel molecular en aos recientes, lo que hace posible identificar el genotipo anormal en personas de riesgo o en embarazadas de riesgo por algunas de estas enfermedades. 3 Usando marcadores moleculares se han llevado a cabo los anlisis de ligamentos, que han permitido en primer trmino la localizacin cromosmica de cada una de las enfermedades neurogenticas estudiadas. En algunas de ellas, el gen responsable de la enfermedad se ha podido aislar, clonar y secuenciar, para luego hallar el producto gnico al cual codifica (en el denominado proceso de gentica reversa). 1 La prevencin de enfermedades de este tipo ya es posible mediante el uso de marcadores, con un consejo gentico y adecuada planificacin familiar. La obtencin del genotipo molecular es de un valor incalculable para las familias afectadas con estas enfermedades, lo cual permitira la terapia metablica o gnica cuando stas estn disponibles, con el objetivo de poder estabilizar o revertir la progresin inexorable de estas enfermedades. 3 La paraparesia espstica hereditaria (PEH) se incluye dentro del grupo de las enfermedades neurogenticas. Descubierta hace ms de un siglo y con grandes aportes en cuanto al estudio clnico y anatomo- patolgico de ella as como en la identificacin de su naturaleza hereditaria y sus diferentes variantes clnicas y modos de herencia, 4 no fue hasta hace poco menos de 10 aos que se lograron localizar al nivel cromosmico algunos de los loci asociados a sta, 5-10 as como genes y productos gnicos involucrados en su patognesis 6-17 y las bases moleculares para el entendimiento de una serie de fenmenos que se observan en este grupo de trastornos, entre los que se citan la penetrancia incompleta, anticipacin, heterogeneidad gentica, etc., por slo citar algunos. 18-21 El quehacer cientifico actual respecto a este grupo de trastornos, se centra en el anlisis bioqumico de los procesos metablicos afectados por los productos gnicos anormales causantes de ellos, en la identificacin de la totalidad de los genes involucrados, as como la identificacin de nuevas localizaciones cromosmicas de la enfermedad. Teniendo en cuenta el desarrollo vertiginoso en el estudio de estos trastornos desde el punto de vista gentico, pero adems, con los aportes crecientes de los estudios neurofisiolgicos en los ltimos aos, es que realizamos esta revisin bibliogrfica, con el objetivo de actualizar nuestros conocimientos acerca de la paraparesia espstica familiar, de modo que sirva para facilitar su diagnstico, tanto a neurlogos, genetistas, como a mdicos generales, pediatras o internistas, as como brindar la informacin necesaria para la confeccin de los registros de enfermedades genticas, pero sobre todo, con la expectativa de estar preparados para poder proponer a la poblacin afectada o en riesgo, el diagnstico molecular cuando estas tcnicas estn disponibles en Cuba, con vista a lograr un consejo gentico ms certero. 58 DEFINICIN Las paraparesias espsticas heredi- tarias son un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotpica y gentica, caracterizados clnicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se han descubierto formas de herencia autosmica dominante (AD), recesiva (AR) y ligada al X (LX). 4,8,20,22 SINOMINIA Paraparesia espstica hereditaria. Paraplejia espstica familiar. Enfermedad de Strumpell- Lorrain. RECUENTO HISTRICO Adolf Strumpell fue el primero en describir el cuadro clnico, la naturaleza hereditaria, as como los primeros hallazgos patolgicos de la paraparesia espstica hereditaria, a partir de observaciones personales realizadas por l y reportadas en estudios sucesivos durante los aos 1880, 1886, 1896 y 1904). Lorrain, por su parte, realiz una tesis en la cual revis la literatura mdica y report 3 casos personales (1898). Al descubrir los rasgos y enfatizar en la naturaleza heredofamiliar del trastorno, ambos ganaron el crdito epnimo en los reportes subsiguientes por otros autores. 4 A partir de entonces gran cantidad de autores estudiaron esta nueva enfermedad ms detalladamente. Harding (1981,1983 y 1984) realiz una divisin ordenada de las formas puras y las complicadas, as como entre los tipos con herencia dominante. 4-23-26 Gran cantidad de asociaciones se han descubierto en las formas complicadas, aunque algunas de ellas probablemente sean casuales. 4 Como plantearon en la introduccin de este trabajo, en la ltima dcada es que se han llevado a cabo los principales aportes en la caracterizacin desde el punto de vista gentico de este grupo de trastornos y se ha logrado mediante las tcnicas de biologa molecular, la identificacin de algunos de los genes causantes de la enfermedad, as como algunos de los productos gnicos inplicados en su patognesis. 5-17 CUADRO CLNICO Desde el punto de vista clinico se han reconocido 2 formas de la enfermedad: la forma pura o no complicada, y la forma complicada o plus. 4,23-26 FORMA PURA Usualmente la herencia autosmica dominante 4,23,26,27 se caracteriza por la presencia de una paraparesia esptica progresiva, ms llamativa que la debilidad, como signos clnicos fundamentales. La hiperreflexia de los miembros inferiores, con signo de Babinski e historia familiar positiva, son otros signos clnicos obligatorios. 4 Los signos de presentacin incluyen tendencia a tropezar en superficies irregu- lares o dificultad para correr. Si el comienzo es en edades tempranas puede manifestarse como retardo en el desarrollo motor; 23 pero si aparece en la infancia tarda, el paciente puede haber caminado normalmente antes que la marcha espstica se desarrolle. La afeccin es bilateral usualmente, aunque en estadios tempranos puede ser asimtrica. 4 Sutherland enftiz en la marcada espasticidad con debilidad de los miembros 59 inferiores en los pacientes afectados, mientras que estos signos en los miembros superiores son muy raros, aunque pueden manifestarse tardamente durante la enfermedad. Los reflejos tendinosos casi siempre estn aumentados, acompaados a menudo de clonus. Las respuestas abdominales, por su parte, se mantienen intactas durante un largo perodo. La ataxia es hallada con poca frecuencia. 4 El dao sensitivo puede encontrarse en las formas puras, 29-31 con la carac- terstica de que existe una gran discrepancia entre la degeneracin casi obligada de las columnas dorsales desde el punto de vista anatomopatolgico, con respecto a la ligereza o ausencia de dao sensitivo a la exploracin clnica. El examen de los nervios craneales es normal invariablemente y no existen trastornos cognitivos, 4 aunque recientemente se ha reportado una familia considerada inicialmente como de forma pura (autosmica dominante al cromosoma 2 p) con prdida cognitiva de comienzo tardo. 32 Los trastornos de esfnteres no son poco frecuentes en las formas puras. Por otra parte el pie cavo no es un signo patognmico de esta enfermedad, sino ms bien el resultado de una espasticidad prolongada. 4 Las principales alteraciones neuro- patolgicas en las formas autosmicas dominantes puras se correlacionan con los principales signos clnicos en esta forma clnica, donde se descubre una degeneracin de los tractos espinales piramidales, que disminuyen de la regin lumbar baja al nivel cervical superior, de generacin de las columnas dorsales, y en menor grado, de los tractos espinocerebelosos, que ascienden por la mdula espinal, para ser mximos al nivel cervical. Los nicos signos clnicos que no se correlacionan con las alteraciones anatmicas, como referamos anteriormente, son las anormalidades sensitivas, que son mnimas, a pesar de la de generacin notables de las columnas dorsales. 33 De todas formas, estudios neurofisiolgicos han detectado disfuncin propioceptiva Clnicamente silente) en individuos con paraparesia pura, lo cual refleja degeneracin de las columnas dorsales y tractos espinocerebelosos. As mismo se ha visto que no todos los pacientes con la enfermedad mostraron estas anormalidades, lo cual puede deberse a variaciones anatmicas en los patrones propioceptivos, ms que a heterogeneidad fenotpica, segn se ha planteado. 34 FORMA COMPLICADA Las formas complicadas, por lo general, de herencia autosmica recesiva, se caracterizan por la presencia de una variedad de signos clnicos asociados a la PEH. 4 Muchos de estos signos son extremadamente raros y en algunos casos, nicos de una familia particular, 25 por lo que pueden ser la asociacin entre stos y la paraparesia espstica en algunos casos puramente coincidental. 4 Dentro de estos signos se incluyen, entre los ms frecuentes, los siguientes: Retraso mental y demencia. 35-40 Epilepsia. 38, 41-43 Signos cerebelosos. 36, 41, 44 Atrofia ptica y anormalidades reti- nianas. 45-47 Signos extrapiramidades. 48 Glaucoma. 49,50 Miotona. 51 Amiotrofia. 33,39,52 Alteraciones de nervios perifricos. 39 Anormalidades esquelticas. 53 Anormalidades de piel. 54,55 Manifestaciones psiquitricas. 4 Pubertad precoz. 56 60 Dentro de los sndromes descubiertos asociados a paraparesia espstica hereditaria se encuentran: Sndrome de Ferguson Critchley (con trastornos visuales y sensoriales, cerebelosos y extrapiramidades) (AD). 4 Sndrome de Kjellin (con amiotrofia, demencia y degeneracin retineana) (AR). 4 Sndrome de Mast (con disastria, demencia y atetosis)(AR). 4 Sndrome de Troyer (con baja talla, retardo mental, atetosis y amiotrofia). (AR). 457 Sndrome de Kallmann (anosmia e hipogonadismo hipogonadotrfico) (LX?). 4 Sndrome MASA (retardo mental, afasia, paraplejia espstica, pulgares en aduccin) (LX). 6 Enfermedad de Pelizaeus- Merzbcher (LX). 6,14,15 Muchos pacientes son valorados inicialmente como formas puras y luego en su evolucin desarrollan signos que hacen pensar en formas complicadas de la enfermedad. Tales son por ejemplo los reportes de familias sensorial 58 o sensorio- motora 47,59 asociados a paraparesia espstica. Recientemente se han reportado casos con hipoplasia y/o disfuncin del cuerpo calloso con deterioro mental o sin l en al menos 3 estudios japoneses, 40,60,61 en formas puras y complicadas de la enfermedad con herencia autosmica dominante y autosmica recesiva. ASPECTOS GENTICOS La PEH puede tener 3 formas de herencia: autosmica dominante, autos- mica recesiva o ligada al cromosoma X, como hacamos referencia en la definicin. 4,6,7,22 Las formas puras son usualmente autosmicas dominantes, aunque tambin se describen con menos frecuencia, modos de herencia autosmica recesivas y ms raramente an, herencia recesiva ligada al X. 4 Las formas complicadas, por su parte, son casi siempre autosmicas recesivas, aunque se describen modos de herencia autosmica dominante y ligada al X con menor frecuencia en estas formas clnicas. 4 Dentro de las paraparesias espsticas autosmicas dominantes (PEH-AD) se han descubierto 4 loci al nivel cromosmico asociados a esta que son: a) El SPG 3, denominado inicialmente FSP1 por sus descubridores, 62,63 localizado a 7cM en el cromosoma 14q12-q23, segn algunos autores 6,63 o al nivel del 14q 11.2 q24.3, segn otros, 64-66 el cual se ve en aproximadamente el 209 % de las familias con PEH-AD. 6 b) El locus SPG 4, nombrado FSP2 en los estudios iniciales 67-69 que se localiza a 4cM en el cromosoma 2p21-p24 6,65,70 y que constituye el locus ms frecuente- mente hallado en estudios de familias con PEH-AD, y constituye entre el 40 y 70 % de ellas. 6,71 Este locus se relaciona con la espastina, la cual explicaremos posteriormente. 11 c) El locus SPG 6, inicialmente FSP 3, 71 mapeado en la regin centromtrica del cromosoma 15q, 6 al nivel del 15q 11.1 65 y que se ve en menos del 10 % de las familias con herencia autosmica dominante. 6 d) Recientemente se ha establecido la existencia de un cuarto locus para PEH- -AD en el cromosoma 8q23-24, el cual se expande 6.2 cM entre D8S1804 e incluye algunos genes candidatos potenciales. 8 Como vemos hasta aqu, se ha demostrado la heterogeneidad gentica de 61 la PEH-AD, aunque se ha visto semejante clnica entre los diferentes tipos genticos, lo cual hace muy probable la posibilidad de que estos trastornos clinicamente indistinguibles sean causados por genes que participen en una cascada bioqumica comn, la cual, cuando est afectada, resulta en degeneracin axonal, que es mxima al final de los axones ms largos del sistema nervioso central. 5,72 Algunos fenmenos como la penetracin incompleta, 20 as como la variabilidad fenotpica intra o no inter familiar 70 se han reportado en estas formas puras autosmicas dominantes, por lo que se evidencia el fenmeno de anticipacin relacionada con la edad, y se observa que la edad de comienzo decrece en las generaciones sucesivas en algunas familias. 19-21 Estos resultados han servido para proponer mutaciones dinmicas como mecanismo subyacente en esta forma de PEH y sugieren una repeticin de trinucletidos variables, 19 lo cual no ha podido ser demostrado en todos los casos. 65 En los tipos autosmicos recesivos hasta el momento se han reportado los siguientes loci: El 16q 24.3, cuyo gen (denominado SPG 7) ha podido ser identificado, as como la protena a la cual codifica, denominada paraplejina. 12,13,17 El 8q. 6,9 El 15q 13-15, que se sugiere sea el ms comn. 10 Se ha hecho referencia tambin al 8p 12- -q13, el que se ha informado en formas puras autosmicas recesivas. 36 Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X: El SPG 1, mapeado en Xq 28, el que muestra una mutacin en el gen para la molcula de adhesin celular neural L1 (LICAM), la cual es una glicoprotena que participa en el proceso de migracin y diferenciacin neuronal. Diferentes mutaciones en el mismo gen L1 causan adems el sndrome MASA y la hidrocefalia ligada al X. 6 El SPG 2, mapeado en la regin Xq 21- q22 segn Kobayashi y otros, 7 o en la regin Xq 11.2 q23 segn Steinmller y otros. 10 Esta paraplejia, denominada tipo 2, es allica a la enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher. Ambas condiciones resultan de mutaciones en el gen de la protena proteolpida (PLP) localizado en el locus SPG 2 (7,16). Ms adelante se hablar de esta protena. Han sido descritas ms de 30 mutaciones diferentes en este gen, las cuales han estado asociadas a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher o a formas clnicamente distintas de paraplejia espstica tipo 2. 14 Sivakumar y otros han reportado recientemente una nueva mutacin (H147Y) en el exn 3B del gen de PLP que altera esta protena y que no est unida alternati- vamente a la isoforma DM20, la cual causa un fenotipo distinto de la enfermedad caracterizado por el comienzo tardo, con miembros heterocigticos femeninos afectados con manifestaciones ligeras. 16 Steinmller y otros 10 han sugerido un tercer locus en la paraplejia espstica ligada al X. Se han identificado u obtenido al menos 3 protenas involucradas en la patognesis de la paraparesia espstica y son ellas: la espastina, la paraplejina y la protena proteolpida, a las cuales nos referamos anteriormente. La espastina es una protena de la familia de protenas AAA, que se descubre a partir de la identificacin de un gen candidato en el intervalo SPG 4, utilizando una estrategia de clonacin posicional basada en la obtensin de la secuencia de 62 dicho intervalo en 6 rboles genealgicos de familias con PEH-AD. Se sugiere que esta ATPasa est incluida en la estructura y funcin del complejo de nucleo- protenas. 11 La paraplejina es codificada a partir del gen SPG 7, el cual, como expresamos anteriormente, se relaciona con el tipo autosmico recesivo de la enfermedad. La paraplejina es una protena altamente homolga a una serie de metaloproteasas mitocondriales ATP, dependientes de codificacin nuclear estudiadas en levaduras (Afg 3p, Rcalp, Ymelp), las cuales tienen actividad proteoltica y de tipo chapern en la membrana mitocondrial interna y cuando mutan tienen efectos en la estructura y/o degradacin de protenas mitocondriales. 11-13 Pacientes con PEH-AR ligada al cromosoma 16q24.3 son homocigticos para una deleccin que incluye el gen que codifica para la paraplejina. Esta mutacin se ha visto asociada, a travs de estudios de biopsias musculares con anlisis de inmunofluorescencia y otros experimentos reconocidos, a defectos en la fosforilacin oxidativa al nivel mitocondrial, que sugiere as un mecanismo para la neurodegene- racin en las paraparesias espsticas hereditarias. 13 Otras mutaciones adicionales de la paraplejina, fueron hallados en una forma complicada y una pura de PEH. 13 Estudios realizados en pacientes con PEH-AD ligada al cromosoma 8q no han hallado alteraciones en los anlisis bioqumicos e histoqumicos de msculo, por lo que se piensa que los trastornos mitocondriales como los encontrados en la forma autosmica recesiva ligada al cromosoma 16 por mutaciones en la paraplejina, no sean un rasgo de la PEH- AD ligada al cromosoma 8q, ni sean quizs un factor comn en la PEH en general. 72 La protena proteolpida es codificada por el gen PLP ubicado en el cromosoma X (SPG 2). Esta protena constituye un componente esencial en la estructura de la melina. 14,15 La enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher/paraplejia espstica ligada al X (PMD/SPG 2) comprenden un espectro de enfermedades de diferente severidad, cuyas razones no son obvias, pero se sugiere que incluyan disrupciones en la porcin transmembranosa de la protena proteo- lpida causadas por sustituciones de aminocidos o interferencia en el transporte de la protena en los oligodendeocitos. Otras mutaciones se especula que acten por otros mecanismos como el transporte intracelular o la interaccin entre cadenas protecas durante la formacin de mielina. 15 Hasta aqu las formas clnicas de la enfermedad, as como los recientes descubrimientos acerca de las bases genticas de ella. A posterior se refiere el diagnstico de la enfermedad, en el cual los aspectos mencionados tienen una gran connotacin. DIAGNSTICO La enfermedad debe sospecharse en todo nio o adulto con espasticidad de los miembros inferiores, con antecedentes familiares positivos. Mediante el exmen clnico se deben buscar entonces los otros signos de mayor importancia como la hiperreflexia en miembros inferiores y el signo Babinski, as como indagar en el resto (trastornos de esfnteres, trastornos sensitivos, debilidad o hiperreflexia de miembros superiores). En dependencia de la asociacin o no con otros signos se sospechar una paraparesia espstica complicada o pura. 63 Para el anlisis del tipo de herencia se deber realizar un rbol genealgico donde se sealen todos los familiares afectados, y se examinar a la mayor cantidad de miembros posibles en la familia afectada. Todo lo anteriormente sealado puede ser llevado a cabo al nivel de la atencin primaria de salud. Al nivel secundario, son necesarias una serie de pruebas para el diagnstico diferencial que incluyen: Resonancia magntica nuclear de mdula espinal y cerebro, para destacar tumores medulares y buscar alteraciones acompaantes como la hipoplasia del cuerpo calloso, as como para descartar otras enfermedades neurodegenerativas. Mielografa, para descartar tumores o una mielopata cervical. Potenciales evocados somatosen- soriales y motores (con estimulacin magntica de la corteza motora): con el objetivo de determinar las vias nerviosas daadas, lo cual ayudara en el diagnstico positivo, pero adems, para el diagnstico diferencial con otras entidades como las neuropatas sensoriales o sesoriomotoras. Estudios de conduccin nerviosa, para destacar neuropatas perifricas. Electromiografa, importante para determinar si se trata de un patrn neuroptico o mioptico, con lo que se pueden descartar enfermedades neuromusculares y miopatas.Biopsia de msculo con estudio histoqumico y bioqumico de la funcin mitocondrial para descartar miopatas motocondriales. Recordar que en la PEH-AR ligada al 16q 24.3 puede haber defectos en la fosforilacin oxidativa al nivel mitocondrial, lo cual no se observa en otros tipos de PEH. Estudios metablicos como la actividad de enzimas lizosomales, cuya reduccin se asocia a leucodistrofia. Se incluye aqu la dosificacin de cidos grasos de cadena muy larga, los cuales estn elevados en la adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropata. Otras enfermedades neurometablicas como la xantomatosis cerebro-tendinosa, hipovitaminosis, manozidosis, hocar- nosinosis y enfermedad de Nasu-Hakola deben se descartadas. Puncin lumbar con anlisis de metabolitos especficos como la homocarnosina, para descartar homocarnosinosis. Pruebas serolgicas, para descartar enfermedades curables como la neurosfilis. Estudios inmunolgicos como anti- cuerpos anti-HTLV virus, para destacar la denominada paraparesia espstica tropical. Descartar otras enfermedades neuro- degenerativas como la esclerosis mltiple, esclerosis lateral amiotrfica, degeneracin subaguda combinada, neurolatirismo,etc; as como la parlisis cerebral. En las formas complicadas, el diagnstico diferencial debe hacerse de acuerdo con los signos acompaantes (retardo mental, epilepsia, signos cerebelosos, etc.) con las entidades que evolucionen con estos signos. Estudios genticos moleculares por anlisis de DNA, que permiten excluir enfermedades por repeticin de trinucletidos, como la enfermedad de Huntington, la ataxia cerebelosa tipo 1, la tipo 2, la enfermedad de Machado diferencial, slo faltara la indicacin de los estudios genticos moleculares (anlisis de ligamento por ejemplo) para caracterizar genticamente a la familia 64 afectada al poder hallar el locus responsable de la paraparesia espstica con el objetivo de corroborar el diagnstico clnico y brindar asesora- miento gentico. 4,41,70,22,73 La paraparesia espstica hereditaria, grupo de trastornos motores neuro- degenerativos con heterogeneidad gentica, a pesar de ser poco frecuente, ha sido ampliamente estudiada en los ltimos aos. Como hemos visto, se ha logrado establecer la localizacin cromosmica de algunos de los genes causantes de ella as como identificar algunos de los productos gnicos que son codificados a partir de estos genes, pero todava no son bien conocidos los mecanismos genticos y bioqumicos que subyaceu bajo el variado cortejo de formas clnicas en que estos trastornos se pueden presentar. An as, ya se cuenta con algunos elementos que en los prximos aos quizs puedan servirnos de apoyo en el diagnstico y asesoramiento gentico de las familias afectadas. SUMMARY Hereditary spastic paraparesis is a group of neurodegenerative disorders with phenotypical and genetic heterogeneity, clinically characterized by spasticity and progressive weakness in lower limbs, in which forms of dominant autosomal, recessive autosomal and X-linked heredity are described. From the clinical viewpoint, the so-called pure and complicated forms are described. Four loci at chromosomal level associated to dominant autosomal types have been discovered: SPG 3(chromosome 14q), SPG 4(chromosome 2p), SPG 6(chromosome 15q and more recently the fourth locus in chromosome 8q. The following loci have been reported in the recessive autosomal types: 16q24.3(SPG 7); 8q; 15q13-15 and 8q12-q13). Two loci have been proved to be responsible for X-linked type, that is, SPG 1 (Xq28) and SPG 2(Xq11.2-q23). In the last few years, the gene products from SPG 1 (neuronal cellular adhesion molecule), from SPG 2 (proteolipid protein of myeline, from SP4 (spastin) and from SPG 7 (paraplegin). At present the relative role of these gene products in the pathogenesis of these disorders is under study. Other elements of diagnostic values are included in this review article in addition to the clinical and genetic aspects. Subject headings: HEREDODEGENERATIVE DISORDERS, NERVOUS SYSTEM/diagnosis; GENETIC HETEROGENEITY; DISEASE REGISTRIES; DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND PROCEDURES. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Rosenberg RN. An introduction to the molecular genetics of neurological disease. Arch Neurol 1993;50:1123-8. 2. _______. A neurological gene map.Arch Neurol 1993;50:1269-71. 3. Rosenberg RN, Jannaccone ST. The prevention of neurogenetic disease. Arch Neurol 1995; 52:356-62. 4. Bruyn RPM, Scheltens PH. Hereditary spastic paraparesis (Strumpell-Lorrain). En: Vinken PJ, Bruyn GM, Klawans HL, de Jong JMBV, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 59. Amsterdam:Elsevier Science, 1991: 301-18. 5. Fink JK, Heiman-Patterson T, Bird T, Cambi F, Dube MP, Figlewicz DA, et al. Hereditary spastic paraplegia:advances in genetic research Hereditary Spastic Paraplegia Working Group. Neurology 1996;46(6):1507-14. 65 6. Kobayashi H, Garca CA, Alfonso G, Marks HG, Hoffman EP. 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