Controlled Release Systems 011 PDF

03/11/2011
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Conceptos..
Liberacin controlada implica la intencin de retardar o
extender la liberacin del frmaco.
Retardar= Lag (v. gr. Recub. Entrico)
Extendida= Disminucin de la velocidad de liberacin
(v. gr. Lib. Sostenida).
Inmediata* La liberacin de la forma farmacutica no
implica esta intencin.
Liberacin
Disolucin
Absorcin
Biodisponibilidad
*United States Pharmacopeia Terms
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Liberacin modificada
Son aquellas formas farmacuticas que tienen caractersticas de
liberacin en funcin del tiempo, curso y/o lugar que son diseadas para
obtener o lograr un objetivo teraputico conveniente que no se puede
obtener con las formas farmacuticas convencionales. La USP diferencia
a la liberacin modificada como liberacin extendida y liberacin
retardada.
Liberacin extendida
De acuerdo a FDA, son aquellas formas farmacuticas que permiten una
reduccin en la frecuencia de dosis a partir de la requerida por una forma
farmacutica convencional, tal como una solucin o una forma
farmacutica de liberacin inmediata.
Liberacin retardada
Son aquellas formas farmacuticas que son diseadas para retardar la
liberacin del frmaco a un tiempo posterior a su administracin. El
retraso puede estar en funcin del tiempo o de las condiciones
fisiolgicas (pH, enzimas)
Ansel, H. C. Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems 8th Ed.
Liberacin Inmediata
Liberacin Retardada
Liberacin Sostenida
Liberacin a
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Satisfaccin del paciente debido a la reduccin en la frecuencia de
la administracin del medicamento.
Optimizacin en el empleo del frmaco..
Minimiza o elimina efectos indeseables locales o sistmicos.
Minimiza el riesgo de acumulacin.
Mejora la eficacia en el tratamiento.
Mejora el control del rgimen posolgico (v. gr. Disminucin en las
fluctuaciones).
Mejora la biodisponibilidad.
Se puede hacer uso de efectos especiales (v. gr. Liberacin
matinal del frmaco para aliviar los malestares artrticos al
levantarse).
Costo
Baja solubilidad del frmaco (Liberacin intrnseca lenta)
Absorcin limitada a un sitio especfico
en el tracto G.I.
Baja potencia (tamao de dosis prohibitiva)
Prolongado tiempo de vida media accin sostenida intrnseca
Margen de seguridad estrecho Riesgo de dose dumping
Poca correlacin entre los niveles
plasmticos y la duracin del efecto teraputico.
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Eliminacin
La liberacin puede ser
controlada fsicamente.
No se tiene control de
la absorcin.
Control qumico y
biolgico de la
eliminacin
(INACTIVACIN)
(ACCIN)
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Solubility
High Low
Permeability
High
Class I
Highly suitable for
Sustained
Release/Controlled
Release
Examples: Propranolol;
Metoprolol; Diltiazem,
Verapamil, Theophylline,
Paracetamol,
Pseudoephedrine sulfate,
Metformin hydrochloride
Class II
Suitable for Sustained
Release/Controlled
Release
Examples: Danazol;
Ketoconazole; Mefenamic
acid; Nisoldipine;
Nifedipine; Nicardipine;
Felodipine, Atovaquone,
Griseofulvin, Troglitazone
Glibenclamide,
Carbamazepine
Low
Class III
Problematic for Sustained
Release/Controlled
Release
Examples: Acyclovir;
Neomycin B; Captopril;
Enalaprilate; Alendronate,
Atenolol, Cimetidine,
Ranitidine
Class IV
Unsuitable for Sustained
Release/Controlled
Release
Examples: Chlorothiazide;
Furosemide; Tobramycin,
Cefuroxime, Itraconazole,
Cyclosporin
Distancia
C
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kt S Ln Cb S Ln
kt C C
Cb S kA
t
C

) ( ) (
sink" no " s Condicione
sink" " s Condicione
) (
0
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Velocidad limitada por diseo Formulacin/Dispositivo
Dc/dt D A S
Reduccin del rea: No desintegrante: erosin/filtracin/disolucin
Disminucin de la difusin
Matriz embebida
Recubrimiento
Disminucin de la solubilidad. Complejacin, formacin de sales
Reduccin inmediata de la liberacin
Uniones
N.B. Imgenes cortesa FMC Biopolymer
Sistemas Gastroretentivos
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Ventajas;
Frmacos que actuan a nivel local en el
estmago.
Frmacos poco solubles en pH alcalino.
Frmacos con una ventana estrecha de
absorcin.
Frmacos que se degradan en el coln.
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Efervescente
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Hinchables
Hinchables
Table Marketed Products of GRDDS
Brand name Delivery system Drug (dose) Company name
Valrelease Floating capsule Diazepam (15mg) Hoffmann-
LaRoche, USA
Madopar HBS
(Prolopa HBS)
Floating, CR capsule Benserazide (25mg)
and L-Dopa (100mg)
Roche Products,
USA
Liquid
Gaviscon
Effervescent Floating
liquid alginate
preparations
Al hydroxide (95 mg),
Mg Carbonate (358
mg)
GlaxoSmithkline,
India
Topalkan Floating liquid alginate
preparation
Al Mg antacid Pierre Fabre
Drug, France
Almagate Flot
coat
Floating dosage form Al Mg antacid -----------
Conviron Colloidal gel forming
FDDS
Ferrous sulphate Ranbaxy, India
Cytotech Bilayer floating capsule Misoprostol
(100g/200g)
Pharmacia, USA
Cifran OD Gas-generating floating
form
Ciprofloxacin (1gm) Ranbaxy, India
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Sistemas de Liberacin
Osmticos
Sistemas de Liberacin
Osmticos
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Tipos de Sistemas de Liberacin
Osmticos
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Formadores de sistemas Matriciales
Acarreadores insolubles
Fosfato de Calcio
Polmeros Hidroflicos
Matrices Gelificantes
Alginatos, Carragenina
Hidroxipropilmetilcelulosa
Polmeros Insolubles
Poliacrilatos
Etilcelulosa
Termoplsticos
Polietileno
NMR image of the complex hydration structure
that developed inside a novel HPMC controlled
release hydrophilic matrix.
Mapping drug particle distribution on the
surface of a pellet manufactured by
spheronisation / extrusion.
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Tecnologas para matriz embebida
Compresin directa de la mezcla del frmaco y el
formador de la matriz
Granulacin del frmaco con el formador de la matriz
Esferonizacin del granulado
Co precipitacin del frmaco y el generador de la matriz
(dispersin molecular)
Spray drying
Fusin
Moldeo por fusin extrusin (termoplsticos)
Polimerizacin
Liberacin Del
Frmaco
Difusin
Hinchamiento
Degradacin
Del
Polmero
Degradacin
Enzimtica
Hidrlisis
Erosin
Superficial
Erosin Intra y
extra
Matricial
Combinacin Combinacin
L. Brannon Peppas
L. Brannon Peppas
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Technology Advantages Disadvantages
Diffusion Inexpensive
Easy to achieve first-order release
Difficult to achieve near-linear release
Often require granulation and/or
coating
Numerous patents, Difficult to protect
with IP.
Reservoir Zero order release possible
pH-independent and ion-independent
release possible
Release may be independent of drug
solubility
Complex to manufacture
Low drug load
Rapid transit
Incomplete release
Ghost present
Coated-bead, Multi-
particulate
Capable of near-linear and pulsitile
release
Amenable to capsules and tablets
May incorporate bioadhesion
Lowest in-vivo variability
Multiple manufacturing steps
Low drug load
Incomplete release
Pore-forming Wax Inexpensive
Rugged
Dependent on non-linear erosion
Incapable of near-linear release over
24h
Incomplete release
Non-proprietary
Ghost present
Physical-Geometric Capable of near-linear and unique
release profiles
Proprietary Design
Complex manufacturing
Variability in vivo
Incomplete release
Ghosts present
Imgenes cortesa de Lisa Brannon Peppas
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Las carrageninas son una familia de polisacridos de orgen natural extraidos
de algas rojas y los cuales son utilizados por la industria farmacutica como
gelificantes especficos, adelgazantes y estabilizantes.
Tres diferentes tipos de carrageninas
Propiedades funcionales clave utilizadas para aplicaciones farmacuticas:
Gelificante Agente suspensor

Estabilizante Formador de matrices para CR
Carrageninas
Lambda Iota Kappa
CH2
OH OH
CH2OH
O3SO
O
O
O
CH2OH CH2
O3SO
OH
O
OSO3
O
O
CH2OH
HO
O
CH2OSO3
O OH
OSO3
OSO3
O O
O O O O
B
A B A B A
1 1 1 1 1 1
3 4 3
3
4 4
CARRAGENINAS
Ester de sulfato y 3,6-Anhidrogalactosa son los contenidos principales de las fracciones
de carragenina
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2 % Kapa
carragenina
2 % Iota
carragenina
I
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R
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s
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n
c
i
a
Kapa
Carragenina
Punto de fractura
Incremento de Elasticiad
Iota
Carragenina
50/50
Mezcla
Las combinaciones de carrageninas kapa e ita
son utilzadas para obtener las texturas deseadas.
Geles ms fuertes con K+
Gel frgil
Geles ms fuertes con Ca++
Gel elstico
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Cada tipo de carragenina tiene propiedades nicas tiles para el
control de la velocidad de liberacin en sistemas matriciales
En los primeros minutos la gelificacin de la carragenina
crea una barrera para la liberacin a partir del ncleo
De manera simultanea ocurre la erosin y disolucin a
travs de la capa gelificada
Una cintica cercana al rden cero se alcanza
Felxibilidad para desarrollar un sistema de liberacin a
la medida, e.g. Utilizando el sinergismo entre los
diferentes tipos de carragninas.
CGN kappa 1 hour
CGN lambda 1 hour
CGN iota 1 hour
Brittle gel layer
Viscous barrier
Elastic gel layer
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Influencia del tipo de carragenina sobre la
liberacin de teofilina
1 hour Simulated Gastric Fluid then Simulated Intestinal Fluid
Teofilina 60%
Carragenina 40%
Sinergismo entre dos tipos de carrageninas
Teofilina 60%
Carragenina 20%
Avicel PH-102 20%
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Teofilina 60%
Formador de la
matrz
20%
Avicel PH-102 20%
Liberacin de teofilina a partir de sistemas
matriciales a base de HPMC vs. Carragenina iota
Caractersticas generales entre los sistemas
matriciales de Carragenina vs. HPMC
HPMC Kappa CGN Iota CGN Lambda CGN
Hinchamiento Lento
Rapid o
(gel frgil)
Rapido Rapido
Erosin Muy lenta Rapida Lenta Lenta
Liberacin del
Activo
Lento (20 horas) Rpido (3 horas)
Intermedio
(8-14 horas)
Intermedio
(6-10 horas)
Cintica de
liberacin
Raz cuadrada del
tiempo (Higuchi)
rden cero rden cero rden cero
Implicaciones para
la formuacin SR
Si la velocidad de
liberacin es muy
baja se puede
reducir su
concentracin o
adicionar
materiales que
incrementen la
liberacin
No se puede
utilizar sola.
Combinar con iota,
o con lambda
Forma una barrera
viscosa. Puede
utilizarse sola o en
combinacin con
lambda
(sinergismo) o
HPMC
Forma una barrera
viscosa. Puede
utilizarse sola o en
combinacin con
lambda
(sinergismo) o
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Los alginatos estan compuestos de dos unidades
monomricas
Qumica de los alginatos
Funcionalidad de los alginatos en las algas
Fuerza (Alto contenido en G blocks)
Flexibilidad (alto contenido en M blocks)
M block G block
Estructura qumica del alginato: 3 tipos de blocks
O
COO
-
COO
-
OH
O
O
OH
O
OH
O O
O
OH
G
G G
G
COO
-
OH OH
OH OH
COO -
O
O
-
OOC
O
O
O
HO
HO
-
OOC
O
O
HO
HO
-
OOC
M
OH
OH
O
O
OH OH
O
O
O
-
OOC
HO
O
O HO
O
O
-
OOC
HO
M
M
M
OH
COO
-
M
G
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Estructura de Gel del Alginato
Las propiedades entricas de los alginatos
reducen la liberacin de frmaos bsicos
(cido-solubles) en el estmago.
A pHs bajos el alginato forma una capa
gelosa insoluble de cido algnico,
limitando la jhidratacin y liberacin del
frmaco en el estmago.
A pHs mayores, en el intestino delgado,
el cido algnico se conviete alginato de
sodio , formando una barrera visosa
controlando la penetracin del agua y la
difusin del frmaco.
La entericidad puede sostener la
liberacin del API reloj al tiempo cero en
el vaciado gstrico disminuyendo la
variabilidad asociada al tiempo de
residencia gstrico.
Las matrices de alginato eliminan el efecto burst
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Characterization of Alginate-based controlled drug delivery systems. Report 2009. Prof. Dr. Jurgen
Siepmann, Universit Lille Nord de France. 31 January, 2010.
1 hour in 0.1N HCl then in
Phosphate Buffer at pH 6.8
Liberacin in vitro para tabletas de verapamilo HCl
a base de HPMC (10%) (efecto burst en medio
cido)
Optimisation & Characterisation of a pH-independent Extended-release Hydrophilic Matrix Tablet
Timmins, P. et al, Pharm. Dev. & Tech., 2(1), 25-31, 1997
pH = 1.2
pH = 7.5
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Optimisation & Characterisation of a pH-independent Extended-release Hydrophilic Matrix Tablet
Timmins, P. et al, Pharm. Dev. & Tech., 2(1), 25-31, 1997
Perfiles de liberacin para diferentes activos
1 hora en fluido gtrico simulado y posteriomente en fluido intestinal
simulado
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1 hora en jugo gstrico simulado y posterior jugo intestinal simulado.
Perfiles de liberacin de teofilina a partir de tabletas con
diferentes concentraciones de alginatos.
Perfiles de liberacin de teofilina a partir de
matrices de alginatos de diferentes durezas.
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Efecto de la viscosidad del alginato sobre el perfil
de liberacin.
El tamao de partcula del alginato (mallas finas)
no afecta la velocidad de liberacin
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Cruz R. Rodolfo, Lpez A. Raquel y Castaeda G. Liliana. ESTUDIO PARA
LA APLICACIN DEL ALGINATO DE SODIO EN SISTEMAS MATRICIALES
PARA EL CONTROL DE LA LIBERACIN DE FRMACOS. FACULTAD DE
ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLN/UNAM .
A un pH neutral el Protanal es soluble, se hincha y se
hidrata para formar una capa viscoelstica alrededor de la
tableta.
Fotografa de la tableta con 58.5 % de
Protanal en buffer de fosfatos pH 6.8 por
25 minutos
Cruz R. Rodolfo, Lpez A. Raquel y Castaeda G. Liliana. ESTUDIO PARA LA APLICACIN
DEL ALGINATO DE SODIO EN SISTEMAS MATRICIALES PARA EL CONTROL DE LA
LIBERACIN DE FRMACOS. FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES
CUAUTITLN/UNAM .
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30
0
20
40
60
80
100
120
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Tiempo (min)
%

d
e

F
r
m
a
c
o

D
i
s
u
e
l
t
o
prot. (1 ton) Prot-AV 200 (1 ton) AV 200 (1 ton) Prot-AV 102 (1 ton)
AV 102 (1 ton) Prot (2 ton) Prot-AV 200 (2 ton) AV 200 (2 ton)
Prot-AV 102 (2 ton) AV 102 (2 ton)
Perfiles de Disolucin
A
Microfotografas de las
tabletas hidratadas en buffer
pH 6.8 por 30 min. (450x):
A: Protanal
B: Protanal -Avicel PH 200
C: Protanal -Avicel PH 102
C
B
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Cruz R., Amador E., Snchez I. CARACTERIZACIN DE SISTEMAS
MATRICIALES DE ALGINATO DE SODIO (PROTANALLF 120 M) -
HIDROXIPROPILMETIL CELULOSA PARA LA LIBERACIN MODIFICADA
DE DICLOFENACO DE SODIO. Tesis de Licenciatura en Q.F.B. FES-
Cuautitln-UNAM, agosto del 2005*
*Con el apoyo de FMC Biopolymer Latinoamrica
Cruz R., Amador E., Snchez I. CARACTERIZACIN DE SISTEMAS MATRICIALES DE ALGINATO DE SODIO
(PROTANALLF 120 M) - HIDROXIPROPILMETIL CELULOSA (METOLOSE15 M) PARA LA LIBERACIN
MODIFICADA DE DICLOFENACO DE SODIO. Tesis de Licenciatura en Q.F.B. FES-Cuautitln-UNAM, agosto
del 2005*
*Con el apoyo de FMC Biopolymer Latinoamrica
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Microscopa electrnica
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Cell encapsulation
Teaching old biopolymers new tricks. Michael Dornish, Dr. philos. VP, Research & Development
FMC BioPolymer/NovaMatrix Oslo, Norway. www.novamatrix.biz
rganos Artificiales
Tratamiento de la diabtes
Tratamiento del paratiroidismo
Hgado Artificial
Liberacin controlada de
Frmacos
Tratamiento del cncer
Tratamiento del Parkinson
Ingeniera de tejidos
Sustitucin de Cartilagos
Encapsulacin de Celulas
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Gel implants
P
R
O
N
O
V
A
L
V
G
6
0
d
a
y
a
fte
r
im
p
la
n
ta
tio
n
PRONOVA LVG
60 day after implantation
Liberada Local de VEGF
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Plain alginate
+ BAC
RGD alginate
+ BAC
Gross appearance of
Implants at 25 weeks
Condrocitos articulares de Bovino (BAC) en gel de Alginato
Mooney et al.
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Las propiedades entricas de los alginatos
reducen la liberacin de frmaos bsicos
(cido-solubles) en el estmago.
A pHs bajos el alginato forma una capa
gelosa insoluble de cido algnico,
limitando la jhidratacin y liberacin del
frmaco en el estmago.
A pHs mayores, en el intestino delgado,
el cido algnico se conviete alginato de
sodio , formando una barrera visosa
controlando la penetracin del agua y la
difusin del frmaco.
La entericidad puede sostener la
liberacin del API reloj al tiempo cero en
el vaciado gstrico disminuyendo la
variabilidad asociada al tiempo de
residencia gstrico.
Las matrices de alginato eliminan el efecto burst
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Caractersticas de las Matrices de Alginato
Reducen el efecto burst de frmacos solubles en medio cido.
Efectivo a bajas concentraciones 20-30%
La liberacin es independiente de la fuerza de compresin.
Se puede disear el perfil de liberacin combinando los diferentes
grados de alginatos o bien con otros polimeros.
Las matrices pueden fabricarse por compresin directa o
granulacin.
Compatibles con frmacos de diferentes solubilidades y naturaleza
inica (acida, basica and neutra)
No se adhieren a los punzones
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Membrana de barrera para difusin
dC/dt? Dp/x
D= coeficiente de difusin
P= porosidad
X= espesor
P procesos y aditivos
X= proporcin de recubrimiento y masa recubierta
rea especfica de la masa recubierta
Proceso (eficiencia del recubrimiento)
D Formulacin de recubrimiento
Polaridad/constante dielctrica
Coeficiente de particin (NB Plastificante)
D, X y P pueden afectarse por la disolucin y erosin
in vivo
Recubrimiento (reservorio)
Reservorio
de frmaco
D X
Membrana de barrera para difusin
dC/dt? Dp/x
D= coeficiente de difusin
P= porosidad
X= espesor
P procesos y aditivos
X= proporcin de recubrimiento y masa recubierta
rea especfica de la masa recubierta
Proceso (eficiencia del recubrimiento)
D Formulacin de recubrimiento
Coeficiente de particin (NB Plastificante)
D, X y P pueden afectarse por la disolucin y erosin
in vivo
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Tcnicas de Recubrimiento
Microencapsulacin
Spray Drying-Fusin
Coaservacin (separacin de fases)
Polimerizacin interfacial
Granulacin
Film Coating
Acuoso Vs. Orgnico
Solucin Vs. Dispersin Ltex
Convencional Vs. Especializado
Lecho fluido
Tipos de Recubrimiento (agentes filmgenos)
Insolubles v. gr. Etil celulosa
NB: Insoluble no significa impermeable.
Solubles v.gr. Hidroxipropil metil celulosa
pH dependientes Acetato ftalato de celulosa
Enzimodependientes v.gr. Lpidos y protenas
Ingredientes bsicos en una formulacin
Agente filmgeno (DBS, TEC, PEG, DEP)
Plastificante
Opacante (TiO
2
)
Antiadherente (talco)
Solvente (generalmente agua)
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Film Formation
Aire Caliente
Aire fro
hmedo
G. L. Brown, J . Polymer Sci., (1956) Vol. 22, pp.423-434
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Importancia del Plastificante
Insuficiente Plastificante Plastificacin Adecuada
Aquacoat ECD 12% DBS
Aquacoat ECD 24% DBS
Imgenes cortesa FMCBiopolymer
mplio espectro en los
perfiles de liberacin
Propiedades
de la pelcula
alterada
Pequeas
cantidades de
un polmero
Tiempo
%

L
i
b
e
r
a
d
o
Sin embargo,
frecuentemente se
requieren perfiles de
liberacin intermedios.
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Adicin al Filmgeno SR de un
segundo componente
(formador de poros)
Propiedades alteradas de la
pelcula e.g. :
Permebilidad del frmaco, nivel
de coalescencia del polmero,
estabilidad
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Kollicoat IR
HPMC
Manipulacin de la Pelcula para el control
de la velocidad de liberacin
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
Time (hours)
C
u
m
.

%

R
e
l
e
a
s
e
d
7 8
DBS
TEC
TBC
Myvacet
La habilidad para seleccionar el plastificante nos da flexibilidad en el perfil de
liberacin.
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Liberacin de teofilina a
partir de esferas recubiertas
con Aquacoat ecd
conteniendo pequeas
cantidades de PG Alginato
(indicado en las figuras) bajo
las siguientes condiciones:
(a) 0.1M HCl, 10%
recubrimiento;
(b) 0.1M HCl, 20%
recubrimiento;
(c) Buffer de fosfatos pH 7.4,
10%recubrimiento;
(d) Buffer de fosfatos pH
7.4, 20%recubrimiento.
(curado: 2 d 60
o
C).
F. Siepmann et al., pH-sensitive film coatings: Towards a better
understanding ..., Eur. J. Pharm. Biopharm. (2007),
doi:10.1016/j.ejpb.2007.03.025
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Higuchi equation, which describes release by pure diffusion of a drug out
of an encapsulating matrix (no erosion occurring)
2 / 1
t K Q
H
Ecuacin de Peppas
n
p
t K Q
) ( ) ( ) ( t nLn K Ln Q Ln
p

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Ecuacin de Peppas
n
p
t K Q
) ( ) ( ) ( t nLn K Ln Q Ln
p

Exponent n of the power law and drug release mechanism from polymeric
controlled delivery systems of different geometry
Exp. n Mecanismo
De Lib.
Pelcula
Delgada
Cilindro Esfera
0.5 0.45 0.43 Difusin
Fickiana
0.5<n<1.0 0.45<n<0-89 0.43<n<0.85 Transporte
anmalo
1.0 0.89 0.85 Transporte
Caso II
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Se llev a cabo un estudio para evaluar la aplicacin de un nuevo
sistema matricial hidroflico a base del entrecruzamiento de la goma
de la semilla del mezquite con la goma xantano para la liberacin de
teofilina*. Los resultados obtenidos se muestran a continuacin:
a). Caracterice la cintica de liberacin del sistema matricial.
b). Caracterice el mecanismo de liberacin del sistema matricial.
*Carlos Csar dos Santos Nogueira, Lcio Mendes Cabral, Tereza Cristina dos Santos, Antonio Marucci,
Franco Alhaique. Brazilian J ournal of Pharmaceutical Sciences vol. 39, n. 3, jul./set., 2003
Se llev a cabo un estudio de liberacin unidireccional para un
frmaco formulado en un sistema matricial con HPMC, obteniendose
los siguientes resultados:
Tiempo
(hr)
% liberado
0.0 0.0
1.0 8.0
2.0 15.0
4.0 26.0
6.0 36.0
8.0 45.0
10.0 52.0
12.0 60.0
14.0 67.0
16.0 72.0
18.0 78.0
Analice los resultados anteriores y caracterice la
cintica y mecanismo de liberacin del frmaco.
03/11/2011
51
Fuente:
PerrieY. and Rodes T.
Fast Track Pharmaceutics: Drug Delivery and Targeting.
Pharmaceutical Press 2010
03/11/2011
52
03/11/2011
53

Controlled Release Systems 011 PDF

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Gelificante Agente suspensor

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