Bsqueda personalizada

Introduccin
La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una
lesin vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El
proceso de la coagulacin sangunea y luego la disolucin del cogulo,
seguido por una reparacin del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La
hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden
determinado luego de la prdida de la integridad vascular:
1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el
flujo sanguneo al rea de la lesin.
2. A continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan
en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y flojo
conformado de plaquetas. La protena fibringeno es principalmente
responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas se
agregan al unirse al colgeno que se expone debido a la ruptura del
recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activacin, las
plaquetas liberan ADP un nucletido y un eicosanoide, TXA
2
(los cuales
activan ms plaquetas), serotonina, fosfolpidos, lipoprotenas y otras
protenas importantes de la cascada de coagulacin. Adems de su
secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin para
acomodar la formacin del cogulo.
3. Para asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma una
malla de fibrina (tambin llamada un cogulo) que recubre al tampn. Si
el tampn nicamente contiene plaquetas se denomina un trombo
blanco; si glbulos rojos estn presentes se lo denomina un trombo
rojo
4. Finalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo sanguneo
normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolucin del
cogulo ocurre a travs de la accin de la plasmina
Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y
la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las
dos convergen en una va comn que lleva a la formacin del cogulo. La
formacin del trombo rojo cogulo en respuesta a una anormalidad en un
vaso pero en la ausencia de una lesin del tejido es el resultado de la va
intrnseca. La va intrnseca tiene poca significancia bajo condiciones
fisiolgicas normales. El suceso ms importante clnicamente es la activacin
de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de
lipoprotena, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el
papel de la hiperlipidemia en la generacin de la ateroesclerosis. La va
intrnseca tambin puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con
bacterias.
La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del tejido es
el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo condiciones normales
de respuesta. Este proceso es el resultado de la activacin de la va
extrnseca.
Ambas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes
denominadas factores de la coagulacin.
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Activacin Plaquetaria y el Factor von Willebrand
(vWF)
Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colgeno
expuesto, liberar los contenidos de sus grnulos y agregarse. La adhesin
plaquetaria al colgeno expuesto en las superficies endoteliales de las clulas
es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias
del vWF son la causa de la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo
para ms detalles). La funcin del vWF is actuar como un puente entre un
complejo especfico de glicoprotenas en la superficie de las plaquetas (GPIb-
GPIX-GPV) y las fibrillas de colgeno. El GPIb parte del complejo se compone
de dos protenas, GPIb y GPIb codificadas por los genes por separado. La
importancia de esta interaccin entre el vWF y el complejo GPIb de las
plaquetas es ilustrado en los desrdenes hereditarios de la coagulacin
causados por defectos en las protenas del complejo GPIb, de los cuales el
ms comn es el sndrome de Bernard-Soulier (tambin conocido como el
sndrome de las plaquetas gigantes).
Adems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno
expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de
coagulacin VIII. La unin del factor VIII por el vWF es necesaria para la
supervivencia normal del factor VIII en la circulacin.
El factor von Willebrand es una glicoprotena multimrica compleja que es
producida y almacenada en los grnulos de las plaquetas. Tambin es
sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo
subendotelial.
La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a
un receptor especfico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia
la transduccin de una cascada de sealizacin. El receptor de la trombina
est acoplado a una protena G que a su vez activa a la fosfolipasa C- (PLC-
). La PLC- hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP
2
) resultando en la
formacin de inositol trifosfato (IP
3
) y diacilglicerol (DAG). El IP
3
induce la
liberacin de los almacenes intracelulares de Ca
2+
y el DAG activa a la
protena cinasa C (PKC).
El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberacin del
Ca
2+
intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa A
2
(PLA
2
) la cual a
continuacin hidroliza fosfolpidos en la membrana, llevando a la liberacin del
cido araquidnico. La liberacin del cido araquidnico resulta en un aumento
en la produccin y liberacin del tromboxano A
2
(TXA
2
). El TXA
2
es un
vasoconstrictor potente e induce la agregacin plaquetaria y funciona al unirse
a receptores que trabajan a travs de la va de la PLC-.
Otra enzima que es activada por la liberacin del Ca
2+
intracelular es la
cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La
MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interacta con
la actina, resultando en una alteracin en la morfologa y motilidad plaquetaria.
Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilacin y activacin de una
protena plaquetaria especfica de 47,000 Daltons. Esta protena activada
induce la liberacin de los contenidos de los grnulos plaquetarios; uno de los
cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulacin plaquetaria al incrementar
la activacin general de la cascada. El papel importante del ADP en la
activacin plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del
receptor del ADP como el Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis
(ver abajo). El ADP tambin modifica la membrana de las plaquetas
conllevando a una exposicin del complejo de receptores de glicoprotenas
plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF
y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria inducida por el
fibringeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de
integrinas de receptores de la superficie celular que interactan con la matrz
extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa tambin es llamado IIb-
3
integrina. La
importancia del GPIIb-GPIIIa en la activacin plaquetaria y la coagulacin es
ilustrada por el hecho de que los desrdenes de coagulacin resultan de
defectos heredados en este complejo de glicoprotenas. El ms comn de
estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de
Glanzmannla cual resulta de defectos en la protena GPIIb de este complejo.
Adems, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por
el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actan como anti-
coagulantes (p. ej. ReoPro, abciximab: ver abajo).
La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente
agregacin y formacin del cogulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de
importante en la activacin de la cascada de a coagulacin es el papel de los
fosfolpidos activados en la superficie de las plaquetas.
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Factores Primarios
Factor
Nombre(s)
Comn(es)
Va Caracterstica
Precalicreina
(PK)
Factor Fletcher Intrnseca
Funciona con el HMWK
y el factor XII
Quiningeno
de alto peso
molecular
(HMWK)
Cofactor de activacin
al contacto, Fitzgerald,
factor Flaujeac Williams
Intrnseca
Co-factor en la
activacin de la
calicrena y el factor XII,
necesario en la
activacin del factor XIIa
por el factor XI,
precursor de la
bradicinina (un potente
vasodilatador e inductor
de la contraccin del
msculo liso
I Fibringeno Ambas

II Protrombina Ambas
Contiene el segmento
gla de la N-terminal
III Factor tisular Extrnseca

IV Calcio Ambas

V
Proacelerina, factor
dbil, acelerador (Ac-)
globulina
Ambas Cofactor protico
VI (igual que
el Va)
Acelerina Ambas
Este es el Va, una
redundancia del Factor
V
VII
Proconvertina,
acelerador de la
conversin de la
protrombina del suero
(SPCA),
cotromboplastina
Extrnseca
Endopeptidasa con
residuos gla
VIII
Factor A antihemoflico,
globulina antihemoflica
Intrnseca Cofactor protico
(AHG)
IX
Factor de Navidad,
factor B antihemoflico,
compuesto de la
tromboplastina
plasmtica (PTC)
Intrnseca
Endopeptidasa con
residuos gla
X Factor Stuart-Prower Ambas
Endopeptidasa con
residuos gla
XI
Antecedente de la
tromboplastina
plasmtica (PTA)
Intrnseca Endopeptidasa
XII Factor Hageman Intrnseca Endopeptidasa
XIII
Protransglutaminasa,
factor estabilizante de la
fibrina (FSF),
fibrinoligasa
Ambas Transpeptidasa
Clasificacin Funcional de los Factores de
coagulacin
Proteasas Zimgenos
de Serina
Actividades
Factor XII
Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin
en la pared del vaso, activado por el quiningeno de
alto peso molecular y la calicreina
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca
2+

Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca
2+

Factor X
Activado en la superficie de plaquetas activadas por
un complejo de tenasa y por el factor VIIa en
presencia del factor tisular y Ca
2+

Factor II
Activado en la superficie de plaquetas activadas por
el complejo protrombinasa
Cofactores Actividades
Factor VIII
Activado por la trombina; el factor VIIIa es un
cofactor en la activacin del factor X por el factor IXa
Factor V
Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor
en la activacin de la protrombina por el factor Xa
Factor III (factor tisular)
Una glicoprotena de la superficie celular
subendotelial que acta de cofactor del factor VII
Fibringeno Actividad
Factor I
Clivado por la trombina para formar un cogulo de
fibrina
Transglutaminasa Actividad
Factor XIII
Activado por la trombina en presencia del Ca
2+
;
estabiliza el cogulo de fibrina a travs de uniones
covalentes
Protenas
Reguladoras/Otras
Actividades
Factor von Willebrand
Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve
como un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de
las plaquetas y el colgeno
Protena C
Activada a protena Ca por una trombina unida a
una trombomodulina; luego degrada a los factores
VIIIa y Va
Protena S
Acta como un cofactor de la protena C; ambas
protenas contiene residuos gla
Trombomodulina
Protena en la superficie de las clulas endoteliales;
se une a la trombina la cual luego activa a la
protena C
Antitrombina III
El inhibidor de coagulacin ms importante, controla
la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa
y XIIa

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Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene menos
importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es iniciada
cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de
carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando ocurre una lesin
vascular lo cual resulta en una exposicin del factor tisular (TF) (tambin
Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt, Bold
identificado como el factor III), una glicoprotena subendotelial en la superficie
celular que se une a fosfolpidos. La flecha punteada verde representa un
punto de cruce entre la va extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se
convergen en la activacin del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la
activacin del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor
Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por
ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada.
Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina y
activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (tambin llamado transglutaminasa)
se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HMWK =
quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.

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El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulacin
El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas que,
cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El kinins son
liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular
kininogen (LMWK) como consecuencia de la activacin de cualquiera de los
tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins s existen en la pre-formas
inactivas. El kinins estn involucrados en muchos fisiolgicos y patolgicos
incluidos los procesos de regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de
la modulacin de la renina-angiotensina va), la coagulacin de la sangre, la
proliferacin celular y el crecimiento, la angiognesis, apoptosis, y la
inflamacin. Kinin accin en las clulas endoteliales conduce a la
vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin de
activador tisular del plasmingeno (tPA), la produccin de xido ntrico (NO), y
la movilizacin de cido araquidnico, fundamentalmente el resultado de la
prostaciclina (PGI
2
) la produccin por las clulas endoteliales. Aunque las
actividades de la kallikrein-kinin sistema estn involucrados en numerosos
procesos, en esta seccin se ocupar slo con su funcin en la coagulacin de
la sangre. Con respecto a la hemostasia ms importante es la bradiquinina
kinin que se libera de HMWK.
Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de diferentes
los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (smbolo
KLKB1) est en el cromosoma 4q34q35 y el tejido kallikrein gen (smbolo
KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2q13.4. Estos dos son serina
proteasas kallikreins cuyos principales sustratos son HMWK (plasma kallikrein)
y LMWK (tejido kallikrein). Cundo plasma prekallikrein est activada para
kallikrein que Cleaves HMWK en dos fases proceso que, en definitiva, libera
bradiquinina. Bradiquinina es un 9-aminocido pptido vasoactivo que induce a
la vasodilatacin y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido
kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (tambin llamado kallidin) de LMWK.
Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina en la N-terminal
que un 10-aminocido pptido vasoactivo. Sus actividades son esencialmente
idnticos a los de la bradiquinina.
Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26
qter que est compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la cadena
pesada de ambas kininogens. Exn 10 codifica bradiquinina, as como la luz
de la cadena de HMWK. Exn 11 codifica la cadena de luz LMWK. La pesada
cadena de la luz y la nomenclatura se refiere a la servidumbre-disulfuro de la
estructura de cada kininogen despus de su a travs de la activacin por
kallikrein escisin.
HMWK se considera una -globulina y se compone de seis reas
funcionales. La protena que circula en el plasma como una sola cadena
polipeptdica con un peso molecular de 88120 kDa depende el nivel de
glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3
mientras que la cadena de luz es de 4556 kDa y comprende dominios 5 y 6.
La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre s a travs de dominio 4, que
tambin contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja
afinidad de unin de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de
aminocidos (QVVAG) que inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin
ha de plaquetas y clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las
secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y
antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga negativa se
produce a travs de una regin de la histidina cadena de luz que se encuentra
en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios de unin. Al
ser capaces de obligar a cargado a travs de superficies de dominio 5 y al
mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a travs de 6, puede
servir como HMWK cofactor en la activacin de contacto con el plasma. LMWK
se considera una -globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La
estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de
luz est a slo 45 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni prekallikrein-
sitios de unin.
El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de
plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII,
prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las clulas endoteliales,
plaquetas y granulocitos en una reaccin dependiente de zinc. Cuando se
hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se
une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado).
Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves
HMWK liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de
reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin. La
superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin
embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el proceso. Estos sustancias
incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los cristales de urato sdico,
protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartlago articular,
endotoxina, la L-homocistena, -amiloide y la protena. Una vez que el
sistema de contacto se activa la va intrnseca (se describe a continuacin) se
inicia.

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Cascada Intrnseca de la Coagulacin
La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por contacto) es
mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiolgicas
normales en comparacin a la va extrnseca. Sin embargo, durante un estado
patolgico tal como la hiperlipidemia o una infiltracin bacteriana puede
conllevar a la activacin de la trombosis a travs de la cascada de coagulacin
de la va intrnseca.
La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y
XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el
quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio
y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de
estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a"
significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la
precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son
expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la
fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los
fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas
lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada.
Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-
trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis.
La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la
superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido rico
cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y homocistena. De hecho,
los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son
equivalentes con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante
garantizar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se
mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B
12

debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y
por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios
controlados han demostrado que esto no ocurrir.
El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la
conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor
XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a
calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa
tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina,
un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular.
En la presencia del Ca
2+
, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El
factor IX es una proenzima que contiene residuos -carboxiglutamato (gla)
vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada
luego de que el Ca
2+
se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de
serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El
factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I)
resultando en su propia activacin al factor Xa.
La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa
(Ca
2+
y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas.
Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de
un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La
exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa.
El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la
forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un
cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor
VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de
trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa
es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre
el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende,
la extensin de la cascada de coagulacin.
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Cascada Extrnseca de la Coagulacin
El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin
intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio
de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende,
es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un
cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa
una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor
Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del
factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La
habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las
vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da
a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX.
Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es
el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta
declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los
componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas
de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la
va extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa
2+
Xa. La
protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se
une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor
de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y
anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3
dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el
dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.
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Activacin de la Protrombina a Trombina
El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin del factor
X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse
en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibringeno a
fibrina. La activacin de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas
activadas y requiere de la formacin de un complejo de protrombinasa. Este
complejo est compuesto de los fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol
y fosfatidilserina, Ca
2+
, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un
cofactor en la formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar
al del factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin
del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de cantidades
diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se
une a receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y
forma un complejo con la protrombina y el factor Xa.
La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000 Daltons, que
contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal. Dentro del complejo
de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este
clivaje genera una molcula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una
cadena A y una cadena B las cuales estn unidas por una unin simple de
disulfuro.
Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina,
la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina
se une con la trombomodulina presente en la superficie de las clulas
endoteliales formando un complejo que convierte la protena C a la protena
Ca. La protena S y la protena Ca son cofactores que degradan a los factores
Va y VIIIa y as limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la
coagulacin.
La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la sealizacin,
a una clase de receptores acoplados a protenas G llamados receptores
activados por proteasas (PARs), especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs
utilizan un mecanismo nico para convertir el producto del clivaje proteoltico
extracelular a un evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su
propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las
proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El
ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que
resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas cascadas de
sealizacin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1
e IL-6, una secrecin aumentada de la molcula de adhesin intercelular-1
(ICAM-1) y la molcula de adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La
sealizacin inducida por la trombina tambin resulta en un aumento en la
activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos.
La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la
trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los cogulos de
fibrina). El TAFI tambin se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya
actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la C-terminal de la fibrina
parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del
plasmingeno, y as reduciendo la taza de la disolucin del cogulo de fibrina
(esto se llama fibrinlisis).
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Control de los Niveles de Trombina
La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la
trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos
principales por los cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de
la trombina que predomina en la circulacin es la protrombina inactiva cuya
activacin requiere de las vas de activacin de las proenzimas de la cascada
de la coagulacin, descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los
mecanismos de retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas
e inactivas.
La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores de
trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante debido a que
tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La
actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a
travs de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio especfico en la
antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena y la
nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que
otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como
un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est
presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las clulas
endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que controla la
activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca.
Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la
2
-
macroglobulina, heparina cofactor II y la
1
-antitripsina. Aunque la
1
-
antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es el
inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su
importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta
protena juega un papel en el desarrollo del enfisema.
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Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis
La protena C (PC) es una serina proteasa tripsina-que sirve como un
regulador importante del proceso de coagulacin. La protena S (PS) sirve
como un cofactor para las funciones de la protena C activada (abreviado aPC,
y tambin de APC). El gen de la protena C humana (gen smbolo = PROC) se
encuentra en Cromosoma 2p1314 y se compone de 9 exones que codifican
una protena de 419 aminocidos. Protena C pasa por una serie de
modificaciones post-traduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilacin
en alternancia y -carboxilacin de nueve residuos de glutamina (residuos
glaciares) en el extremo amino terminal. Estos glaciares residuos en el
extremo amino terminal de la PC constituyen el "dominio gla" de la protena.
Adems del dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento epidrmico-
como regiones (dominios EGF), el dominio de la proteasa serina, y un pptido
de activacin.
Divisin de PC de trombina elimina el pptido de activacin de generacin
aPC. Cuando se activa a travs de la hendidura por la trombina, aPC se unir
ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas inactivas. Esto resulta en la la
terminacin de la funcin del VIII como el andamiaje para la formacin de la
tenasa compleja y Va como un cofactor en la conversin de protrombina en
trombina en el complejo protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la
coagulacin, de la la activacin de la PC es la terminacin de nuevas subidas
en la produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de
fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del
endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura" de
circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y rompe VIIIa
y Va.
La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se puede
ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el factor V Leiden.
Este trombofilia es causada por una mutacin en el gen del factor V que
resulta en una protena que no es realmente degradada por aPC. El factor V
Leiden es la ms comn de trombofilia hereditaria en la poblacin caucsica
de origen europeo. En general, el 5% de la poblacin mundial alberga la
mutacin del factor V Leiden. La sntomas del factor V Leiden son la trombosis
venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De
hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o
embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida
de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones
trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos que son
heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo para la
trombosis venosa.
Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es muy
importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que modifican el
inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al
endotelio receptor de la protena C (EPCR) y conduce a la activacin de PAR-1
(vase ms arriba para el papel de la trombina en la activacin de PAR), que
provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las clulas
endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APC-
mediada y la activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en
monocitos, neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores
provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de la
clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin anti-
apoptticos, as como la expresineNOS. Adicional endotelial respuestas a la
activacin de aPC de PAR-1 se producen a travs de la inhibicin de la
expresin y las acciones de la potente proinflamatorias factor de transcripcin
NFB. La supresin de NFB accin regulacin a la baja en los resultados de
la sntesis de xido ntrico endotelial pro-inflamatorias citocinas como la IL-6 e
IL-8, la quimiocina MCP-1 (quimiotctica de monocitos protena-1), y la
molcula de adhesin celular ICAM-1 (de adhesin intercelular molcula-1).
La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin de la
sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6 y
TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las acciones de NFB.
monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminucin del factor tisular
(factor III) de la expresin y la inhibicin de la liberacin de las quimiocinas
MIP-1 (macrfagos inflamatorios protena-1) y MCP-1.
Los efectos anti-inflamatorios y citoprotectores de aPC son tan potentes
que el frmaco Xigris (dotrecogin alfa) es aprobado por los Estados Unidos
FDA recombinante aPC utiliz en el tratamiento de la sepsis. La sepsis se
inicia por la infeccin por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a
la sangre y desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la
cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la principal causa
de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los pacientes
coronarios. La sepsis grave afecta a ms de 700.000 personas en los Estados
Unidos cada ao con una tasa de mortalidad de 30% a 50%.
Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC
actualmente se est investigando para el tratamiento de numerosas
condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos
de ratn anti-inflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la
ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesin por isquemia-
reperfusin (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de
sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se
traduce en daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de
las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la anoxia.
El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos que no se vieron
afectadas por el episodio isqumico inicial. En modelos de ratn que tiene Se
ha demostrado que la infusin de aPC atena el dao oxidativo de los tejidos
isquemia y este efecto puede deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada
de activacin de los neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC
infusin incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los
estudios han tambin demostr que aPC puede promover la cicatrizacin de
heridas y la angiognesis.
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Activacin del Fibringeno a Fibrina
El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos ([A][B][])
2
.
Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a
travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas A y
Bconstituyen los fibrinopptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de
fibrinopptidos del fibringeno contienen varios residuos de glutamato y
aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta regin y promoviendo la
solubilidad del fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de
serina que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el
fibrinopptido y las porcionesa y b de la protena.
La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera
monmeros de fibrina con una estructura de subunidades ()
2
. Estos
monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular, formando un
cogulo de fibrina relativamente dbil. Adems de la activacin de la fibrina, la
trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente
especfica que introduce uniones covalentes entre el nitrgeno de amidas de
las glutaminas y el grupo -amino de las lisinas pertenecientes a los
monmeros de fibrina.
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Disolucin de los Cogulos de Fibrina
La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la plasmina,
una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasmingeno.
Cualquier plasmina libre circulante es rpidamente inhibida por la antiplasmina

2
. El plasmingeno se une al fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en
un cogulo. El activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la
urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a plasmina.
El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales vasculares luego de una
lesin; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es
producida como el precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que
recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la
disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos
conductos.
La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual digiere
a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al cual ni la
plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la liberacin del
plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan rpidamente por sus
respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de la tPA resulta de la
unin de especficas protenas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes
inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los
activadores del plasmingeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor
importancia fisiolgica.
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Pruebas de Coagulacin Sangunea y las
Interpretaciones
Tiempo de sangra ensayos se utilizan para evaluar la vascular y de
plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El tiempo de
sangra es una frecuente ensayo realizado en pacientes preoperatorio para
asegurar que haya una respuesta adecuada a la lesin vascular antes de la
ciruga. Como se indic anteriormente, la respuesta rpida a la lesin vascular
(se producen en cuestin de segundos) se constriccin de los vasos y las
plaquetas la adhesin a la pared del vaso. El mtodo de Ivy para determinar el
tiempo de sangrado implica el uso de un manguito de presin arterial
(esfigmomanmetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40 mmHg. Se
realiza una incisin superficial se hace entonces en el el antebrazo y el tiempo
que toma para detener el sangrado se registra. Con la Ivy sangrado mtodo
debe dejar en 19 minutos. Cualquier tiempo de sangra superior 15 minutos
sera indicativa de un defecto en las respuestas iniciales de los buques y las
plaquetas a la lesin vascular. A menos invasiva ensayo consiste en el tiempo
de sangra el uso de un bistur o una aguja especial y un pinchazo de 34mm
de profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o lbulo de la oreja. Este
ensayo de tiempo de sangra se conoce como el mtodo de Duke y en este
ensayo debe cesar la hemorragia en 13 minutos. El tiempo de sangra es
afectados (prolongada) por cualquier defecto en la funcin plaquetaria, por
trastornos vasculares, y en enfermedad de von Willebrand, pero no se ve
afectada por otros factores de la coagulacin. Los trastornos que se asocian
comnmente con un tiempo de aumento de hemorragia incluyen
trombocitopenia, coagulacin intravascular diseminada (CID), el sndrome de
Bernard-Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de
hemorragia se encuentran tambin en los pacientes con sndrome de Cushing,
severa del hgado la enfermedad, la leucemia, y la insuficiencia de la mdula
sea.
Los defectos asociados a los factores de las vas de la coagulacin de la
sangre puede Tambin se evaluar con pruebas especficas. El tiempo de
protrombina (TP) es un ensayo de diseado para detectar defectos en el
fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas
de las actividades de la va extrnseca de la coagulacin. Cundo cualquiera
de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal
11.012.5 segundos. Un TP ms de 20 segundos es indicativo de la
coagulacin de dficit. El TP se mide utilizando el plasma despus de las
clulas de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo
que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben
la coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus de las
clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma para iniciar la
coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el tiempo de coagulacin
de la sangre de los pacientes por la de un estndar conocido y este el valor se
conoce como el cociente internacional normalizado (INR). Normal INR valores
de rango 0,81,2. TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la
warfarina clase de medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo,
Coumadin), por la presencia de enfermedad del hgado o daos, y para
evaluar el estado de la vitamina K.
El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis de los
defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo de PPH ha sido
modificado por el Adems de los activadores que acortan el tiempo de
coagulacin normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente
en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la
funcin de fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII.
Un defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o
TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el TTPa el
rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo estndar para
evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado
son asociados con adquirida o congnita asociada con trastornos de la
coagulacin la deficiencia de factor de coagulacin, la deficiencia de vitamina
K, enfermedad heptica, CID, enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la
hemofilia, y durante la administracin de heparina.
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Importancia Clnica de la Hemostasis
Los Desrdenes de la Coagulacin
Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desrdenes
de la coagulacin, han sido identificados a nivel de las protenas de la cascada
de coagulacin, activacin y funcin plaquetaria, activacin por contacto y
funcin de la antitrombina. Esta lista no est completa y para ms detalles por
favor visitar la pgina de Errores Hereditarios: Factores de Coagulacin.
Hemofilia A
La hemofilia A es la hemofilia clsica (una enfermedad que se refiere a la
inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma X
resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la
cascada de la coagulacin. Existen formas severas, moderadas y leves de la
hemofilia A que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma.
La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado
alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en
la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de 1:5,000
a 1:10,000 en los hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es un
cofactor en la activacin del factor X al factor Xa en una reaccin catalizada
por el factor IXa. La activacin del factor VIII ocurre a travs del clivaje
proteoltico por la trombina y el factor Xa. La inactivacin del factor VIIIa ocurre
por una protelisis limitada por el factor Xa la protena C activa.
Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a
nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fcilmente y presentan un
sangrado prolongado luego de una lesin. El tratamiento de la hemofilia A
consiste de una infusin de concentrados del factor VIII preparado de plasma
humano o por tecnologa de DNA recombinante.
Hemofilia B
La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la
hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los
pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulacin prolongado y una
disminucin en la actividad de coagulacin del factor IX. Como en la hemofilia
A, existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la
actividad del factor IX en el plasma.
Por lo menos 300 mutaciones nicas en el factor IX han sido identificadas,
85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de nucletidos
inserciones y el 12% son alteraciones ms grandes en los genes.
Desrdenes del Fibringeno y el Factor XIII
Varios factores de riesgo cardiovascular estn asociados con anomalas
del fibringeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a travs de
otros mecanismos que no estn bien claros, niveles elevados del fibringeno
plasmtico han sido observados en pacientes con enfermedad arterial
coronaria, diabetes, hipertensin, enfermedad arterial perifrica,
hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Adems, el embarazo, la
menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar
resulta en niveles elevados de fibringeno en el plasma.
Aunque no son comunes, existen desrdenes hereditarios del fibringeno.
Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del
fibringeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibringeno) y
disfibrinogenemia (presencia de un fibringeno no funcional). La
afibrinogenemia es caracterizada por un cordn umbilical hemorrgico en el
neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos
recurrentes. El desorden es heredado de manera autosmica recesiva. La
hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibringeno menores a
100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los
sntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los
de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente
heterogneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del
fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias incluyen la
hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo.
El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en
forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de
calcio.< El factor XIII activo cataliza la unin de los monmeros de fibrina. El
factor XIII es un tetrmero de dos diferentes pptidos, A y B (formando A
2
B
2
).
Las deficiencias hereditarias (autosmicas recesivas) ocurren resultando en la
ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestacin clnica de la
deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis
primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante
en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.
Enfermedad de von Willebrand
La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia
heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el
desorden ms comn de los desrdenes de la coagulacin en los humanos. Al
realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas en el vWF pueden ser
detectadas aproximadamente en 8000 de un milln de personas. La
enfermedad de vWD clnicamente importante ocurre en aproximadamente 125
de un milln de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se
observa en la hemofilia A.
Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesin
plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es
que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es
causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia. La enfermedad de vWD
es un desorden extremadamente heterogneo que ha sido clasificado en
varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la ms comn y es heredado
como un alelo autosmico dominante. Esta variante se debe a una simple
deficiencia cuantitativa de todos los multmeros del vWF. La vWD tipo II es
tambin subdividida dependiendo de que si la protena disfuncional a
disminuido paradjicamente aumentado su funcin en ciertas pruebas de
laboratorio durante su unin a las plaquetas. La vWD tipo III es clnicamente
severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es
heredada de manera recesiva.
El Factor XI y la Activacin por Contacto
Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se
inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el
quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulacin
sangunea. Este proceso se denomina como la activacin por contacto. Una
deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una
lesin. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada
hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien comn en los Judos
Ashkenazic y es heredada como un desorden autosmico con homocigosis o
heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el
factor XI han sido identificadas.
Deficiencia en la Antitrombina
La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulacin
activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando as un
complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan
aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces ms.
La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de
los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este desorden se
hereda como un alelo autosmico dominante. La prevalencia de las
deficiencias en la antitrombina sintomticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en
lapoblacin general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la
sntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los
sitios de unin de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina.
Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen
trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial
no es comn en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir
espontneamente o en asociacin a una ciruga, trauma o embarazo. El
tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusin
de heparina (por 5 a 7 das) seguida por una terapia oral anticoagulante.
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Intervencin Farmacolgica del Sangrado
Las drogas coumarin (basadas en el qumico benzopyrone), tales como la
warfarina(nombre comercial Coumadin) al igual que los glucosaminoglicanos,
heparina y sulfatos de heparan son tiles como anticoagulantes. La heparina
es til como un anticoagulante porque se une y activa a la antitrombina III la
cual luego inhibe a las proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La
heparina es abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los
vasos sanguneos. En respuesta a una lesin, la heparina es liberada e inhibe
la coagulacin. Las drogas coumarin inhiben la coagulacin al inhibir las
reacciones de -carboxilacin vitamina K-dependientes que son necesarias
para la funcin de la trombina y los factores VII, IX y X al igual que las
protenas C y S. Estas drogas actan al inhibir la reduccin de los derivados de
quinona de la vitamina K a sus formas activas, hidroquinonas. Debido a que el
mecanismo de accin de las drogas coumarin, toma varios das para que se de
su efecto mximo y es por esta razn que la heparina es normalmente
administrada primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la
warfarina.
Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para controlar la
coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradacin
de los cogulos de fibrina, es extremadamente til en restaurar la luz de las
arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente despus de un
infarto del miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las bacterias
Streptococci) es otro activador del plasmingeno que es til teraputicamente.
Sin embargo, es menos selectivo que el tPA y puede activar el plasmingeno
circulante al igual que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina.
La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria. Por
virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la
produccin plaquetaria del TXA
2
. La aspirina tambin reduce la produccin de
clulas endoteliales por la prostaciclina (PGI
2
), un inhibidor de la agregacin
plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulacin existe un balance
entre los niveles del derivado plaquetario, TXA
2
, y el derivado de las clulas
endoteliales, PGI
2
. Esto permite la agregacin plaquetaria y la formacin del
coagulo pero previene una acumulacin excesiva del coagulo, y as
manteniendo el flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las clulas
endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las plaquetas
porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta enzima, lo cual
requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulacin (la vida media
plaquetaria es aproximadamente 4 das). Por ende, la sntesis de PGI
2
es
mayor que la de la TXA
2
. El efecto neto de la aspirina esta ms a favor de la
inhibicin de la cascada de la coagulacin mediada por las clulas
endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la
administracin de una dosis baja de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos
importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas
cardiovasculares (ver la pagina de la Aspirinapara mas detalles).
Nuevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo desarrolladas que
funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su consecuente agregacin. La
droga clopidogrel: Plavix(Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor irreversible
del receptor del ADP en las membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a
las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una
amplificacin en la respuesta de la coagulacin y por ende el Plavix interfiere
con este proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades
vasculares perifricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades de las
arterias coronarias para prevenir la formacin de placas trombticas.
Otro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que incluye
a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregacin plaquetaria
inducida por el fibringeno. La trombastenia de Glanzmann es un defecto
heredado de la funcin plaquetaria caracterizado por una falta de agregacin
plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se
debe a una deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las
plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de sangrado
significativamente aumentados. Aunque no es un desorden comn, el estudio
de la patofisiologa de este desorden llevo al desarrollo de drogas
anticoagulantes que inhiben la agregacin plaquetaria independientemente del
agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregacin
plaquetaria ms exitosamente que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la
familia de estas drogas incluye al ReoPro (abciximab: un anticuerpo
monoclonal humano), Integrilin(eptifibatide: un hexapptido cclico derivado
de una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea
del sudeste) y Aggrastat(tirofiban: una molcula sinttica orgnica no
peptdica).


HEMATOLOGA
Coagulacin
Factores de la Coagulacin
Factores de la Coagulacin
Factor Nombre Factor Duracin de la Vida Media
I Fibringeno 4 a 5 das
II Protrombina 3 das
III Tromboplastina Tisular
IV Calcio
V Proacelerina, F. Labil 1 da
VII Proconvertina, F. Estable 4 a 6 horas
VIII F. Antihemoflico A 12 a 18 horas
vW Factor von Willebrand 12 a 18 horas
IX F. Antihemoflico B, F. Christmas 18 a 24 horas
X Factor Stuart 1 a 2 horas
XI Precursor de la tromboplastina plasmtica 2 a 3 horas
XII Factor Hagemann, F. de contacto 2 horas
XIII F. Estabilizante de la fibrina 5 das

Fisiologa de la Coagulacin


Laboratorio
APTT (Tiempo Parcial de Tromboplastina activada) (Va Intrnseca):
Normal 25-34 seg.
F II, V, VIII, IX, X, XI, XII C(excepto F VII) (Va extrnseca).
en dficit o inhibicin de factores (II, V, VIII, IX, X, XI, XII), dficit vit K, anticumarnicos,
heparina, hemofilia A y B.
Quick / TP (Tiempo Protrombina Tiempo de Tromboplastina) (Va extrnseca)
Normal: 11.5-13.5 seg (70-100 %)
F II, V, VII, IX, X
Para prueba del sistema extrnseco y del tratamiento anticoagulante.
en dficit de factores (II, V, VII, IX, X), dficit vit K, anticoagulantes dicumarnicos,
hepatopatias, CID.
ACT (Tiempo Coagulacin Activado):
Normal 120-150 Seg, rango terapeutico: 350 seg.
Para chequeo de la terapia con heparina.
Tiempo de Hemorragia (tiempo de sangria):
IVY (1 - 9 min), DUKE (1 - 4 min).
Normal 2-6 ' (Chequeo de la funcin plaquetaria)
Patolgico > 10 minutos.
trombocitopenia, CID, prpura, enf. de von Willebrand, trat. con aspirina.
TT (Tiempo trombina):
Normal 13-18'',
Para chequeo de la terapia con heparina.
heparinizacin. CID, afibrinogemia.
Fibringeno:
Normal 1.5 - 4.5 g/l, 150 - 450 mg %
afibrinogenemia, CID, infecciones.
Productos de degradacin del Fibringeno (PDF)
Normal < 10 mg/l
Tiempo de Reptilase (va comn)
Normal < 22 seg. ;
en la CIDen la heparinizacin.
Plaquetas
150.000 - 400.000/mm
3

Diagnstico de la coagulopata
1. Anamnesis
2. Pruebas de Laboratorio si la Anamnesis es positiva :

PTT
Q
(TP)
Plaquetas
Tiempo de
Hemorragia
T.
Reptilase
T.
Cefalina
Fibringeno
Enfermedad
Heptica
+/= + -/= = + ++ -
Warfarina =/+ ++ = + = ++ =
Trombocitopenia = = - +++ = = =
Aspirina = = = + = = =
Heparina + +/= = = = ++ =
Hemofilia + = = = = ++ =
von Willebrand + = = +++ = + =
CID. Enfermedad
Heptica Severa
+/= ++ -- ++ ++ ++ --
Transfusin Masiva + - - + = ++


Drogas
Heparina
Warfarina (Cumarina)
cido Acetilsaliclico
cido Tranexmico
Aprotinina (Trasylol)
Antitrombina III
Plasma Fresco Congelado
Fibringeno
Factor VII
Factor VIII
Factor IX
Plaquetas



Heparina (ndice drogas)
Dosis:bolus 5'000 UI, mujer 300 (hombre 400) UI/kg /24 hrs.
En ciruga vascular, en el postoperatorio dependiendo el tipo de ciruga: 10'000 UI/24 h.
Antdoto: Protamina UI = 1.5 x dosis UI de Heparina, en infusin lenta.
Efectos:
1. Alergia Tipo I
2. Caida presin sangunea (Depresin miocrdica)
3. Hipertonia arterial pulmonar

Warfarina (ndice drogas)
Antagonista de la vitamina K
Bloquea la formacin de los Factores II, VII, IX, X
Antdoto: Vit K

cido Acetilsaliclico (ndice drogas)
Inhibidor irreversible de la ciclo-oxigenasa; vida del trombocito 7 das
Monitorizacin
Tiempo de sangra:
2 das despus de la retirada, signigicante mejora.
4 das despus de la retirada, alcanzada la lnea basal.
Capacidad de agregacin:
4 das despus de la retirada, normal a 100 mg/da.
7 das despus de la retirada, normal a 300 mg/da.

cido Tranexmico
Inhibidor de la actividad del plasmingeno (antifibrinoltico)
Son necesarios niveles de actividad de 5 - 10 g/ml
Dosis:10gr (= 20 Amp de 0.5 gr) cido tranexmico en 250 ml NaCl en 30 min. (Interv. cardiacas).
Momento: 20 min antes del comienzo de la intervencin.
No se han observado interferencias con los test de ACT.

Aprotinina (Trasylol)
Formando parte de mecanismos todava desconocidos (inhibicin de la trombina y plasmina), la
Aprotinina con su conexin a los desrdenes del cogulo puede reducir la prdida de sangre, y
respectivamente, la necesidad de una transfusin sangunea.
Dosis: (Intervenciones cardiacas)
Inicial : (= 280 mg ) durante la apertura del torax en 20 min.
Despus: hasta el final de la operacin 500 000 E/h Aprotinina
El control de de la accin de la heparina por medio del ACT con la aprotinina no es fiable. La
Aprotinina trabaja sinrgicamente con la heparina pero puede causar resistencia a la heparina.
Durante el bypass, la ACT el valor debe estar por lo menos en 750 seg.

Antitrombina III
De acuerdo con las pruebas de coagulacin (Disponible 24 h/d)
Adultos: Comenzar con 2'500 UI

Plasma Fresco Congelado
Una bolsa aumenta el T. de Quick en un 5 % (1 UI/kg KG aumenta el T de Quick en un 2% y los
factores en un 1%)
Incremento factores de la coagulacin 2-3 %
Volumen: 250 +/- 50 ml. Atencin: No calentarlo por encima de los 38 C

Fibringeno
Pool de concentrado de fibringeno, 1 Botella = 1g ( en 50 ml: 20 mg/ml)
HBs-Ag y Anti-HIV negativo
Para aumentar el nivel a 1 g/l: 3 - 4 g Fibringeno

Factor VII
Dosis (de acuerdo con las pruebas), comenzar con 600 UI

Factor VIII
Frascos con 200 o 500 UI
Dosificacin para la hemofilia A (iv, mximo 4 ml/min) :
Dosis en UI = kg KG x incremento factor requerido % x 0.5 o:
Sangrado Intervencin Dosis Duracin
Bajo
Hemorraga espontanea de
articulaciones
Sangrado de nariz bajo
Sangrado suave de otras partes
10 -15 UI/kg A menudo basta con una dosis
Medio
Hemartrosis completa
Sangrado en antebrazo/pantorrilla
Sangrado del psoas
Extraccin dentaria
15 - 35 UI/kg
Repetir la mitad de la dosis
inicial cada 8 - 12 h en 3 - 4
das
Severo
Sangrado por una lesin
Preparacin para operaciones
Sangrado intracraneal
Sangrado gastrointestinal
(incluyendo faringe y lengua)
35 - 50 UI/kg
Repetir la mitad de la dosis
inicial cada 8 - 12 horas

Factor IX
Factor IX (Complejo SRK):
Incluyendo: F. II, VII, IX, X. 200/500/1000 IU por frasco
Dosificacin para la hemofilia B:
Dosis en UI = kg KG x incremento factor requerido % o:
Sangrado Intervencin Dosis Duracin
Bajo
Hemorraga espontanea de
articulaciones
Sangrado de nariz bajo
Sangrado suave de otras
partes
10 -25
UI/kg
A menudo basta con una
dosis
Medio
Hemartrosis completa
Sangrado en
antebrazo/pantorrilla
Sangrado del psoas
15 - 35
UI/kg
Repetir la mitad de la dosis
inicial cada 8 - 12 h hasta la
curacin
Extraccin dentaria
Severo
Sangrado por una lesin
Preparacin para operaciones
Sangrado intracraneal
Sangrado gastrointestinal
(incluyendo faringe y lengua)
Consultar Consultar

Hemodilucin Hipervolmica
Utilizar:
Dextrano 40 7.5 ml/kg y Ringer L 7.5 ml/kg en 30 min.
o como alternativa Dextrano 70 8 - 12 ml/kg o Expafusin 10 - 15 ml/kg en 30 a 60 min.

Hemodilucin Normovolmica
1) Volumen extraible:
(Frmula de Dubousset) VE = Peso/13 x [Hto inicial-Hto final/(Hto inicial + Hto final)/2]
(Frmula de Bourke simplificada) (MS) (Hto inicial - Hto final) [3 - (Hto inicial - Hto final)/2], donde:
MS = masa sangunea en litros, Hti y Htf expresados en decimales (para un 45 % es 0.45)
La MS se determina por la frmula de Allen:
MS = (0.417 x T
3
+ 0.045 x P) - 0.03 para el hombre
MS = (0.414 x T
3
+ 0.0328 x P) - 0.03 para la mujer. P = peso en Kg, T = talla en m
Al volumen extraible restar un 25 % y un 20 % ms para seguridad
Extraer 450 ml de sangre en 10 - 15 min
Aadir a la bolsa de sangre (de 400 a 500 cc) 63 cc de CPD.
2) Relleno o reemplazamiento:
a) Si se utilizan cristaloides reemplazar del 300 al 400 % del volumen extraido.
b) Si se utilizan coloides pasar de un 20 a un 50 % ms del volumen extraido (normalmente de un
20 a 25 %):
-- Gelatinas y dextranos 40, pasar el mismo volumen que en la hemodilucin durante las siguientes
24 horas.
-- Hidroxietilalmidn de bajo PM, limitado a 1.5 - 2 gr/kg
-1
/da
-1
mas lejos de esta cantidad utilizar
gelatinas.
Etiquetar las bolsas con todos los datos.
Almacenarlas a 4 C. Es preferible utilizarlas antes de 4 horas

Sustitucin Componentes Sanguneos
CONCENTRADO DE HEMATIES: 1 unidad = 1 gr Hb = 3 % Hto
CONCENTRADO DE HEMATIES DESLEUCOCITADOS:Reaccin febril por anticuerpos
leucocitarios. Disminucin de aloinmunizacin.
CONCENTRADO DE HEMATIES LAVADOS. Anafilaxia a proteinas plasmticas.
SANGRE TOTAL. Hemorraga masiva. Exanguinotransfusin
CONCENTRADO DE PLAQUETAS (< 50.000). 1 Unidad/10 kg de peso. 1 Unidad =
50.000 plaquetas
PLAMA FRESCO CONGELADO. Ciruga mayor y actividad de protrombina > 50 %. Dficit
factores de la coagulacin .
CRIOPRECIPITADOS. Hemofilia A. Von Willebrand. Hipofibrinogenemia (< 2 g/l). CID
aguda.
ALBMINA. Hipovolmia por tercer espacio o con albmina < 3 gr/dl, y oliguria por
hipoperfusin renal.

Valores Hematolgicos Normales
HEMOSTASIA:
Plaquetas: 150 - 450
Tiempo sangria: 3 - 9min
Tiempo protrombina: 13 - 14 seg (va extrnseca)
Tiempo tromboplastina: 35 - 45 seg (va intrnseca)
Tiempo trombina: 10 - 12 seg (va comn)
Test reptilase: 17 - 19 seg.
Fibringeno: 2 - 4 g/l
PDF< 10 mg/l
HEMATIMETRA:
Hematies: 4.5 - 6.5 millones (hombre), 3.9 - 4.6 (mujer)
Hto: 40 - 54% (hombre), 35 - 47 (mujer)
Hb: 13 -18 g/l (hombre), 11.4 - 16.5 (mujer)
HCM: 27 - 32 pg
VCM: 76 - 96
CHCM: 31 - 35
Reticulocitos: 0.5 - 2 %
Leucocitos: 4.000 - 8.000, Neutrofilos: 40 - 75 %, Linfocitos: 20 - 45 %, Monocitos: 2 -
10 %, Eosinfilos: 1 - 6 %, Basfilos: 0 - 1 %
HbA
2
: 1.5 - 3.5 %
HbF: <2 %
Plaquetas: 150 - 400 mil
PLASMA:
Na
+
.......................................136 - 148 mmol/l ...............,.........70 - 105 mg/dl
K
+
....................................... 3.6 - 5 ""
Cl
+
........................................95 - 105 ""
CO3H
-
..................................24 - 32 ""
PO4H
-
.................................0.8 - 1.1 ""
Ca
++
. ...................................2.12 - 2.61 "" ................................4.2 - 5.3 mEq/l..............8.8 -
10.5 mg/dl
Mg
++
...................................0.7 - 1.0 "" ....................................1.6 - 2.6 mg/dl
Zn
++
....................................8 - 20 mcmol/l
Fe
++,+++
................................85-170 gr/dl (hombre), 65-155 gr/dl (mujer)
Ferritina...............................15-200 ngr/dl
Glucosa................................2.5 - 4.7 mmol/l ...........................70 - 105 mg/dl
Creatinina ...........................62 - 124 mol/l ...............................0.7 - 1.3 mg/dl
Albmina ............................3.5 - 5 g/dl
Colesterol (HDL)...................35 - 65 mg/dl, LDL........................100 - 180 mg/dl
Amilasa ................................70 - 300 UI/l
CPK ......................................25 - 145 mUI/ml, MB (normal < 6 %), MM (normal 94 -100 %
%)
Fosfatasa alcalina .............10 - 95 UI/l
Osmolalidad ........................285 - 295 mosm/kg de agua
Osmolaridad........................278 - 298 mOsm/kg