3330 Medicine.

2010;10(49):3330-3
Etiopatogenia
Las infecciones, los tumores y las enfermedades multisist-
micas constituyen las principales causas de FOD (50-70%),
mientras en la FROD estas tres causas slo representan el
20-30% de los casos. El otro gran grupo lo compone una
miscelnea de enfermedades (20-25%), sin olvidar que en
entre el 43-52% de los casos de FROD no se consigue llegar
a un diagnstico etiolgico (tabla 1)
2,6,7
.
Infecciones
Uno de los mecanismos por el que se produce la fiebre recu-
rrente en las infecciones es por la existencia de inculos de
baja virulencia procedentes de focos silentes como la prsta-
ta, el odo medio o las vas biliares. Otra causa son las infec-
ciones parcialmente tratadas con remisiones espontneas,
como las infecciones profundas producidas en las osteomie-
litis, espondilodiscitis, endocarditis, infeccin de aneurisma
artico, etc. Adems, pueden aparecer infecciones por micro-
organismos menos frecuentes, pero tambin a considerar,
como Brucella, Yersinia, Leptospira, Spirillum minor o Streptoba-
cillus moniliformis, Burkholderia pseudomallei, Tropheryma whi-
pplei, Borrelia recurrentis, Toxoplasma, herpes simple, herpes
virus 6 y 8, herpes zoster
8
.
Tumores
En los tumores la propia necrosis produce liberacin de fago-
citos y secrecin de citoquinas con produccin de fiebre. La
infeccin de la mucosa alterada que aparece en el carcinoma
de colon conlleva la recurrencia de la fiebre. El carcinoma de
colon es el tumor que ms tpicamente cursa con fiebre recu-
rrente, sin olvidar el clsico patrn de la fiebre de Pel Ebstein
en los linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin. Otros tumores
menos frecuentes seran el mixoma cardiaco, la linfadenopa-
PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL
Actitud diagnstica ante el paciente con fiebre
recurrente sin focalidad aparente
M. Gutirrez Cuadra y M. Fernndez Sampedro
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Introduccin/definicin ..............................................................................................................................
La fiebre recurrente o episdica sin foco aparente (FROD)
es el subtipo ms enigmtico de fiebre de origen
desconocido (FOD), representando entre el 18-42% de los
casos
1-5
. Poca informacin podemos encontrar en la
literatura acerca de esta entidad clnica, esto unido a la falta
de uniformidad de criterios en la definicin y a la distinta
metodologa utilizada en los estudios, hace que el
diagnstico de FROD sea desafiante. Knockaert es el autor
que mayor revisin hace de la FROD, en sus estudios
utiliza los criterios clsicos de definicin de Petersdorf y
Beeson de 1961 para la FOD, modificados posteriormente
por Durack y Street en 1991
2-5
: temperatura mayor o igual de
38,3 C en varias ocasiones; ms de 3 semanas de duracin y
ausencia de diagnstico despus de una semana de estudios en
el hospital o ausencia de diagnstico despus de, al menos,
tres visitas ambulatorias o tres das en el hospital. Para la
definicin de recurrente aade, al menos, dos episodios de
fiebre con intervalos de remisin de la fiebre y de los otros sntomas
de al menos dos semanas. Asimismo, Knockaert prefiere utilizar
el trmino de recurrente o episdica frente al de fiebre
peridica, considerando a esta ltima una entidad clnica
distinta.
..........................................................................................................................................................................................
TABLA 1
Causa de fiebre recurrente de origen desconocido en tres series
Etiologa % Mecanismo de produccin ms frecuente
Infeccin 4-11,5% Inculos de baja virulencia procedentes
de focos silentes
Infecciones parcialmente tratadas con
remisiones espontneas
Tumor 5-15% Necrosis del tumor con liberacin de
fagocitos y secrecin de citoquinas
Infeccin de la mucosa alterada
(carcinoma de colon)
Enfermedades 9,2-18% Enfermedades con un curso
multisistmicas conocido de remisin y reactivacin
Miscelnea 20-25%
Sin diagnstico 43-52%
Tomada de Knockaert DC
8
.
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ACTITUD DIAGNSTICA ANTE EL PACIENTE CON FIEBRE RECURRENTE SIN FOCALIDAD APARENTE
ta angioinmunoblstica y la histio-
citosis maligna
8
.
Enfermedades
multisistmicas
Dentro de las enfermedades multi-
sistmicas entraran aquellas que
cursan con periodos de remisin y
reactivacin. La enfermedad de
Still del adulto sera la causa ms
comn de FROD, seguida de otras
como la policondritis recidivante,
las mastocitosis, la enfermedad de
Behet, etc.
8
.
Miscelnea
El grupo de las enfermedades mis-
celneas es el ms amplio, en el que
aparecen nombres de enfermeda-
des nunca escuchadas por muchos
facultativos. En una revisin reali-
zada hasta el ao 2005 se han iden-
tificado hasta 40 enfermedades
pertenecientes a este grupo
5
. Entre
las causas ms comunes cabe desta-
car la fiebre recurrente producida
por la toma intermitente de frma-
cos como la quinina, cimetidina o
nitrofurantona; la fiebre facticia
por manipulacin del termmetro
o por la autoinyeccin de sustan-
cias; la fiebre recurrente producida
por la exposicin e inhalacin in-
termitente de alrgenos como en la
alveolitis alrgica extrnseca o por
la inhalacin en ambiente laboral
de partculas de metales como la
fiebre de los fundidores
8
.
Las etiologas ms frecuentes
quedan reflejadas en la tabla 2.
Diagnstico
Ms del 50% de los pacientes per-
manecen sin diagnstico, aunque
lo habitual es que presenten buen
estado de salud. La conducta suge-
rida por diversos autores es la del
seguimiento expectante, ya que
permite que la enfermedad se au-
tolimite o que d pistas clnicas
que permitan el diagnstico. Estn
indicados los exmenes fsicos y las
Infecciones
Osteomielitis
Endocarditis
Aneurisma mictico
Tromboflebitis sptica
Materiales protsicos infectados
Abscesos mediastnicos, abdominales y
retroperitoneales
Fstula broncoesofgica
Otitis media y mastoiditis
Colangitis
Prostatitis
Brucelosis
Infeccin por Yersinia
Leptospirosis
Fiebre por mordedura de rata
Meliodosis
Enfermedad de Whipple
Borreliosis
Fiebre Q
Toxoplasmosis
Malaria (P. vivax y P. ovale)
Tripanosomiasis
Infecciones por herpesvirus
Tumores
Carcinoma de colon
Tumores hepticos y renales
Linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin
Histiocitosis maligna
Mixoma cardiaco
Enfermedades inflamatorias sistmicas
Policondritis recidivante
Enfermedad de Still del adulto
Enfermedad de Behet
Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn
Enfermedades autoinflamatorias
Fiebre mediterrnea familiar
Sndrome hiper-IgD
Criopirinopatas (sndrome de Muckle-Wells, urticaria a
frigore familiar y enfermedad inflamatoria multisistmica
neonatal)
Sndrome TRAPS (TNF receptor 1 associated periodic
syndrome)
Miscelnea
Fiebre facticia
Fiebre medicamentosa
Hipertermia habitual
Neumonitis por hipersensibilidad
TVP y TEP
Enfermedades de Gaucher y Fabry
Enfermedades linfohisticitarias (enfermedad de
Castleman, enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, enfermedad
de Rosai-Dorfman, enfermedad de Erdheim-Chester,
linfadenopata angioinmunoblstica, sndrome de
Schnitzler y linfocitosis de linfocitos granulares grandes)
Sndrome de activacin macrofgica
Neutropenia cclica
Mastocitosis
Gota y pseudogota
Anemia hemoltica
Enfermedad de Addison
Fstula aorto-entrica
Embolismos de colesterol
Sndrome de fatiga crnica
Enfermedad de Crohn
Sndrome de Klippel-Trnaunay
TABLA 2
Etiologas ms frecuentes del paciente con fiebre recurrente sin focalidad aparente
CO: monxido de carbono; TEP: tromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.
Laboratorio
Hemograma con diferencial
Perfil bioqumico completo
PCR y VSG
Proteinograma
Marcadores tumorales
Ferritina
Dmero-D
Elemental y sedimento de orina
Hemocultivos
Cultivo de orina
Serologa virus grupo herpes, Yersinia, Coxiella
burnetti...
ANA y FR
Niveles IgD
Crioglobulinas
Pruebas de imagen
Radiografa de trax
Ecografa abdominal
Ecocardiograma
Tomografa computarizada toraco-abdominal
multicorte
Colonoscopia
Tomografa de emisin de positrones (FDG-PET)
Resonancia magntica nuclear
Gastroduodenoscopia
Anlisis gentico
Mutacin gen MEFV (marenostrina)...
Otras
Laparotoma exploradora
Biopsia heptica
Biopsia de mdula sea
Biopsia de arteria temporal
Examen rea ORL
Fondo de ojo
Mantoux
Difusin de CO
Test de naproxeno
TABLA 3
Pruebas diagnsticas
ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; ORL: otorrinolaringolgico; PCR: protena C reactiva; VSG: velocidad de
sedimentacin globular.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
Nuevas pruebas diagnsticas
Considerar terapia emprica
Seguimiento expectante
Diagnstico
Deterioro Paciente estable
No diagnstico
Bsqueda de
cuadros especfcos
Negativo Positivo
FDG-PET
No
Historia y exploracin fsica Toma de temperatura supervisada
Evitar o reemplazar frmacos para
excluir febre medicamentosa
FROD
Pruebas bsicas
Presencia de datos orientadores
S
Pruebas invasivas y de imagen
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico de la fiebre recurrente de origen desconocido (FROD).
FDG-PET: tomografa por emisin de positrones con fluorodesoxiglucosa.
PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL
pruebas de laboratorio peridicas, preferentemente coinci-
diendo con fases sintomticas. La falta de alteraciones anal-
ticas en los marcadores de inflamacin durante las fases sin-
tomticas suele apuntar hacia la fiebre facticia o la hipertermia
habitual, y las fiebres recurrentes de ms de un ao de duracin
no suelen ser de origen infeccioso. Es importante remarcar el
origen tnico del paciente y su ocupacin, animales y frma-
cos prescritos. Deben examinarse con detenimiento la piel,
auscultacin pulmonar y supervisar la temperatura. Las
pruebas de laboratorio y de imagen se resumen en la tabla 3.
Destacar la tomografa por emisin de positrones con fluo-
rodesoxiglucosa (FDG-PET) como prueba clave para orien-
tar otras pruebas ms especficas si hay evidencia de reas
concretas con captacin anmala
8
. Los exmenes genticos y
las pruebas invasivas se realizarn en etapas ms avanzadas
de la investigacin, dependiendo del origen tnico, datos cl-
nicos y pruebas diagnsticas previas. Los ensayos teraputi-
cos deberan reservarse para casos de pacientes con deterioro
clnico y datos clnicos o analticos orientadores. Dada la
gran cantidad de causas, su ocasional rareza y la falta de es-
tudios al respecto, la gnesis de un algoritmo diagnstico se
torna ms que complicada. Nosotros proponemos el algorit-
mo basado en la literatura revisada que recogemos en la fi-
gura 1.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1.

Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, Mudde AH, Dofferho-

ff TS, Richter C, et al. A prospective multicenter study on fever of
unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Me-
dicine (Baltimore). 2007;86(1):26-38.
Medicine. 2010;10(49):3330-3 3333
ACTITUD DIAGNSTICA ANTE EL PACIENTE CON FIEBRE RECURRENTE SIN FOCALIDAD APARENTE

2.

Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic

fever of unknown origin. Review of 45 cases and survey of the lite-
rature. Medicine (Baltimore). 1993;72(3):184-96.

3. Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, Bobbaers HJ. Fever of unk-
nown origin in the 1980s. An update of the diagnostic spectrum. Arch
Intern Med. 1992;152(1):51-5.

4. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, Demey W, Durnez A,

Blockmans D, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown
origin: the challenge continues. Arch Intern Med. 2003;163(9):1033-41.

5. Knockaert DC. Recurrent fever of unknown origin. En: Cunha BA, edi-
tor. Fever of unknown origin. New York: Information healthcare; 2007. p.
133-49.

6. Vidal E. Fievres recurrentes non genetiques. Rev Med Interne.

2006;27(S3):S261-3.

7. Hot A, Perard L, Coppere B, et al. Diagnostic etiologique des fievres re-

currente a l age adulte: a prospo de 95 observations. Rev Med Interne.
2006;27(S3):S289.

8.

Knockaert DC. Recurrent fevers of unknown origin. Infect Dis

Clin North Am. 2007;21(4):1189-211, xi.