Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica



HORMONAS PANCREATICAS
Ao 2006


Brandan, Nora C.
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Llanos, Isabel Cristina.
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Mio, Claudia Alejandra.
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Ruz Daz, Daniel A. N.
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

INDICE

PNCREAS ............................................................................................................................................................ 1
Recuerdo anatmico e histolgico....................................................................................................................... 1
INSULINA.............................................................................................................................................................. 1
Biosntesis, acciones y mecanismos .................................................................................................................... 1
El transporte de la glucosa................................................................................................................................... 2
Circulacin, distribucin y metabolismo de la insulina....................................................................................... 3
Distribucin de los receptores insulnicos ........................................................................................................... 3
El gen del receptor insulnico .............................................................................................................................. 3
Receptor de insulina (IR). Mecanismo de accin. ............................................................................................... 3
Papel de la fosfatidilinositol-3-kinasa.............................................................................................................. 4
Papel de las kinasas fosforiladas de serinas y treoninas .................................................................................. 4
Papel de las tirosinas fosfatasas ....................................................................................................................... 4
Acciones de la insulina ........................................................................................................................................ 5
GLUCAGON........................................................................................................................................................... 6
Estructura qumica............................................................................................................................................... 6
Biosntesis y secrecin. Regulacin..................................................................................................................... 6
Mecanismo de accin y acciones biolgicas........................................................................................................ 6
Glucagn y diabetes............................................................................................................................................. 7
SOMATOSTATINA............................................................................................................................................... 8
Estructura qumica............................................................................................................................................... 8
Biosntesis............................................................................................................................................................ 9
Funciones............................................................................................................................................................. 9
POLIPEPTIDO PANCREATICO......................................................................................................................... 10
Estructura qumica............................................................................................................................................. 10
Biosntesis y secrecin. Regulacin................................................................................................................... 10
Funciones........................................................................................................................................................... 10
GLP-l (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1)............................................................................................................. 10
Estructura qumica............................................................................................................................................. 11
Biosntesis y secrecin. Regulacin................................................................................................................... 11
Funciones........................................................................................................................................................... 11
POLIPEPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES.................................................................................................. 12
CONCLUSION ..................................................................................................................................................... 12
Bibliografa............................................................................................................................................................ 13
PNCREAS
El pncreas humano es un rgano impar, constituido por dos tipos de clulas secretoras, relacionadas ambas con el
manejo de los nutrientes. El 98 % del pncreas est constituido por el pncreas exocrino, formado por numerosos con-
ductos y acinis lobulares conectados por tejido conectivo y recubiertos por una delicada cpsula, cuya funcin es
sintetizar, almacenar y secretar al duodeno, las enzimas necesarias para la digestin de los alimentos. El 2% restante
est constituido por clulas endocrinas con una importante funcin metablica de la sntesis y secrecin va portal de
una serie de hormonas. Esta pequea porcin endocrina es de importancia vital en la homeostasis de la glucosa y
constituye el pncreas insular formado por los islotes de Langerhans.
El sistema gastroenteropancretico endocrino est compuesto por varios subtipos distintos de clulas claras, que
sintetizan ms de 30 hormonas y pptidos relacionados con ellas. El origen embriolgico de todas ellas se ha estudiado
extensamente. El hecho de que estas clulas compartan factores funcionales e histoqumicos con clulas neu-
roendocrinas sugiere la existencia de una misma clula precursora comn (stem cell).

Recuerdo anatmico e histolgico
Los islotes de Langerhans fueron descritos por vez primera en 1869 por Paul Langerhans, sin embargo, no se les asign
una funcin endocrina hasta 1889, cuando los clsicos experimentos de Minkowsky y Von Mering establecieron la
relacin de los mismos con el metabolismo de los hidratos de carbono y la diabetes.
Los islotes se distinguen del parnquima exocrino por su escasa afinidad por la tincin de hematoxilina-eosina.
El tamao de los islotes no es uniforme, oscilando entre 140 y 250 micrmetros, y rodeando a los mismos se observa
una capa de tejido colgeno que lo separa del tejido exocrino circundante. Abarcan el 90% de las clulas endocrinas del
pncreas, encontrndose el resto de las mismas de forma aislada o formando pequeos grupos celulares.
Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos celulares: clulas A , clulas B , clulas D y clulas PP F,
que presentan una organizacin tridimensional con un ncleo central de clulas rodeado por el resto de las clulas
endocrinas. Esta organizacin tridimensional tiene importancia fisiolgica, y estudios experimentales con ratas
demuestran que la disociacin de las clulas en clulas aisladas determina la prdida de su funcin, mientras que su
reagrupacin espontnea conlleva la recuperacin de la liberacin normal de la insulina, tanto basal como estimulada.
La expresin de factores de transcripcin especficos, es importante para la determinacin de lneas celulares que
condicionan el desarrollo de las clulas de los islotes. Se han descripto alteraciones de factores de transcripcin (Pax6 y
Pax4), que condicionan un deficiente desarrollo de clulas , y de clulas y respectivamente.
Pdx-1, es una protena que ejerce un papel esencial en la formacin del pncreas, y est presente en las clulas del
rgano adulto diferenciado. Adems, esta protena est presente en las clulas ductales, una de las fuentes ms
importantes de clulas madre.
La demostracin de la existencia en muchos tejidos adultos, entre ellos el pncreas, de clulas madre pluripotenciales,
abre un camino para que estas clulas puedan ser usadas como potenciales candidatos de clulas productoras de
insulina. En su proceso de diferenciacin estas clulas presentan una expresin aumentada de Pdx-1. Adems la
expresin en ellas de neurogenina 3 induce la presencia de marcadores especficos de clula .
Se piensa que existe una va paracrina, por la que las hormonas liberadas en el islote pueden influir en las clulas
endocrinas vecinas, adems de las sustancias liberadas a sangre, o las activas a nivel local, la funcin de las clulas del
islote puede ser modulada por interacciones entre clula y clula a travs de uniones celulares tipo hendidura. Se ha
observado la existencia de estos puentes entre clulas homlogas y heterlogas del islote.
Adems, las clulas adyacentes, tanto homlogas como heterlogas, estn conectadas entre s por medio de canales
intercelulares, llamados gap-junctions, cuya funcin, no est todava bien definida.
Hoy se cree, que la principal ruta de intercomunicacin entre las clulas del islote, no se establece por los gap-juntions
ni a travs del intersticio (accin paracrina), sino que tiene lugar por la va de la microcirculacin intraislote. Se acepta,
por ejemplo, que ste es el mecanismo ms importante en la regulacin de la insulina sobre la secrecin de glucagn.
Cada una de las hormonas insulares es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la somatostatina (SS)
suprime la secrecin de las otras tres. La insulina suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la secrecin
de insulina y SS y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secrecin (accin autocrina).
La vascularizacin del componente endocrino de la glndula es cinco a diez veces superior por unidad de volumen que
la correspondiente a la porcin exocrina, debido a la existencia de un mayor nmero de capilares dentro del rea
endocrina. Con frecuencia, cada clula se encuentra rodeada por dos o ms capilares, cuyo endotelio fenestrado
permite el paso de molculas pequeas, establecindose un intercambio rpido de metabolitos y hormonas entre la
sangre y el espacio intracelular.
Los islotes de Langerhans se encuentran inervados tanto por el sistema nervioso simptico como por el parasimptico, a
travs de neuronas colinrgica, adrenrgicas y peptidrgicas.
INSULINA
Biosntesis, acciones y mecanismos
La insulina es una hormona polipeptdica que se segrega por las clulas de los islotes pancreticos. Se sintetiza como
una sola cadena polipeptdica en el retculo endoplsmico rugoso: la preproinsulina. Esta protena se encierra en
microvesculas en las cisternas del retculo endoplsmico, donde sufre algunas modificaciones en su estructura, con el
1
plegamiento de la cadena y la formacin de puentes disulfuro. Se forma as la molcula de proinsulina que se transporta
al aparato de Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin.
Durante la maduracin de estos grnulos, la proinsulina es atacada por enzimas proteolticas que liberan la molcula de
insulina y el pptido C. Estos grnulos que contienen cantidades equimolares de insulina y pptido C, adems de una
pequea proporcin de proinsulina sin modificar, son expulsados por un complejo sistema de microtbulos y
microfilamentos hacia la periferia de las clulas . Cuando se fusiona la membrana del grnulo con la membrana celular
se disuelven ambas en el punto de contacto y se produce la exocitosis del contenido del grnulo.
Las clulas de los islotes pancreticos funcionan como un sensor energtico en general y de la glucemia en particular,
lo que les permite integrar simultneamente seales de nutrientes y moduladores.
La llegada del alimento al tubo digestivo y su posterior absorcin se acompaa de numerosas seales que son: aumento
de la cifra de glucosa y de otros metabolitos en plasma, secrecin de algunas hormonas gastrointestinales, activacin de
nervios parasimpticos, etc. Todas estas seales controlan la secrecin de insulina.
La glucosa es transportada desde el lquido intersticial al interior de la clula mediante un transportador tipo uniport,
que permite una entrada rpida an a concentraciones fisiolgicas de glucosa. La glucosa es fosforilada mediante la
enzima glucokinasa a glucosa-6-fosfato, sta se cataboliza en la va glucoltica generando ATP.
El ATP generado se une a canales de K
+
dependiente de ATP, sta unin cierra dichos canales. Al disminuir la
permeabilidad de la membrana al K
+
, el catin deja de salir y se acumula dentro de las clulas, se reduce la negatividad
interior y origina una despolarizacin de la membrana celular. Esta despolarizacin abre los canales de Ca
++

dependientes de voltaje y el ion Ca
++
inunda la clula a favor de un elevado gradiente de concentracin. Se activa la
protein kinasa C, la calmodulina y se fosforilan protenas intracelulares, lo que pone en marcha el complejo sistema de
microtbulos y microfilamentos encargados de la exocitosis del grnulo de secrecin.
Existen otras rutas de secrecin, independiente de los canales de K
+
ATP. Todas actan sinrgicamente para estimular
la secrecin de insulina.
Los niveles de potasio extracelular afectan a la secrecin de insulina. La deplecin de potasio, por ejemplo, en el
hiperaldosteronismo primario, reduce la secrecin de insulina y puede, en estos pacientes, dar lugar a una intolerancia a
la glucosa, que se restablece al normalizar la cifra de potasio extracelular. Este, en parte, es el mecanismo mediante el
cual los diurticos tiazdicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y agravar una diabetes.

Factores moduladores de la secrecin de Insulina
Estimuladores Inhibidores
Aumento de la glucosa plasmtica Activacin simptica: epinefrina y norepinefrina
Aminocidos Somatostatina
Activacin parasimptica
Pptido Inhibidor Gstrico (GIP)
Glucagn
GLP-1

El transporte de la glucosa
Hay dos modelos fundamentales de transporte de glucosa al interior celular. Uno es el transporte activo secundario
asociado al transporte de Na
+
, que es el que proporciona la energa necesaria, este transporte es caracterstico de las
clulas intestinales y las del tbulo renal. Se han descrito dos transportadores de este tipo: SGLT1 y SGLT2 (Sodium
dependent Glucose Transporters).
El resto de las clulas utiliza sistemas de transporte mediante difusin facilitada. Existen al menos siete transportadores
diferentes, que se han ido numerando segn su orden de descubrimiento. Estos acarreadores de glucosa son de tipo
uniport, constituyen una familia de protenas de membrana estructuralmente relacionados, que se encuentran en todos
los tipos celulares, contienen de 442 a 524 aminocidos con una estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12
veces la membrana celular. Estas protenas transportadoras se denominan GLUT.
GLUT 1: Se encuentra en todas las clulas, aunque se manifiesta en niveles ms altos en cerebro y placenta del tejido
fetal y clulas de la barrera hematoenceflica, eritrocitos y colon del tejido adulto.
Tiene una elevada afinidad por la glucosa, aunque tambin por la galactosa. Su funcin principal sera la de mantener la
glucosa basal en la clula y posibilitar la entrada de glucosa en reposo. No aumenta en el msculo con el ejercicio. No
se modifica por el ayuno, ni por el consumo de carbohidratos.
GLUT 2: Se encuentra en hgado, rin, intestino delgado, clulas pancreticas (relacionado a la sensibilidad a la
glucosa de las clulas ), y algunas clulas hipotalmicas. Actuara como sensor en las clulas . Transportan glucosa y
galactosa, aunque tiene baja afinidad por la glucosa (comparado con el GLUT 4) pero una alta capacidad de transporte.
GLUT 3: Se encuentra en todas las clulas, aunque se expresa especialmente en cerebro, rin, placenta y clulas .
Estara relacionado con el transporte basal de glucosa (gran afinidad por glucosa) y utilizara un mecanismo Na
+

dependiente.
GLUT 4: Se expresa en tejido adiposo (blanco y pardo) y en el msculo (cardaco y esqueltico). Relacionado a la
incorporacin de glucosa mediada por insulina, la GLUT 4 est presente en vesculas citoplasmticas. Ante la ingesta de
alimentos se segrega insulina y se dirigen a la membrana celular donde se fusionan (quedando expuesto al medio
extracelular) capturando la glucosa.
2
GLUT 5: Est especialmente en el intestino delgado, donde transporta fructosa.
GLUT 6: Sera un pseudogen an no estudiado en demasa.
GLUT 7: Se encuentra en el retculo endoplsmico de los hepatocitos. Y podra estar encargado de la gluconeognesis
heptica.

Las clulas que dependen de la insulina para captar glucosa tienen en su citoplasma una reserva de molculas GLUT 4.
En presencia de insulina se estimula el movimiento de estos transportadores desde los microsomas hasta la membrana
celular y su fosforilacin. Cuando cesa la accin de la insulina, los transportadores penetran de nuevo al interior celular.
En otras clulas, los transportadores siempre estn expuestos en la superficie celular en una proporcin determinada
para cada tejido. En el hgado, la insulina estimula la entrada de la glucosa, pero no modifica su transporte, sino que
estimula la actividad de la enzima glucokinasa, que convierte rpidamente la glucosa en glucosa-6-fosfato. As, la
concentracin de glucosa libre se mantiene muy baja, con lo cual facilita la entrada de ms glucosa.

Circulacin, distribucin y metabolismo de la insulina
La secrecin de insulina se produce de manera pulstil y bifsica. La insulina se tiene que distribuir en el flujo portal, el
hgado retiene un 40% de la insulina que le llega y el resto deja escapar a la circulacin general.
Gran parte de la insulina se degrada en las propias clulas sobre las que acta y otra fraccin de la insulina secretada se
pierde por filtracin renal y posterior degradacin en las clulas tubulares renales.

Distribucin de los receptores insulnicos
Los receptores de insulina estn presentes en prcticamente todos los tejidos de los mamferos, incluyendo cerebro,
eritrocitos, gnadas, clulas endoteliales y otros que aparentemente no son objetivos clsicos de la insulina. Su nmero
vara entre 40 o menos en un eritrocito, hasta ms de 200.000 en un adipocito hepatocito.
Estudios realizados con anticuerpos monoclonales han puesto de manifiesto que existe una cierta heterogeneidad entre
los receptores de insulina de los diferentes tejidos. As, los receptores de insulina presentes en el cerebro tienen un peso
molecular ligeramente menor que los de los hepatocitos, probablemente debido a un menor nmero de residuos
glicosilados.

El gen del receptor insulnico
El gen del receptor de insulina est localizado en el cromosoma 19 y se expande a lo largo de un tramo de 150 kbases
con 22 exones separados por largos intrones.
La expresin del gen del receptor de insulina est regulada por el estado metablico de la clula y por su diferenciacin.
As, cuando los fibroblastos se diferencian a adipocitos los niveles del ARNm aumentan al igual que la sntesis de los
receptores.
La transcripcin origina varios ARNm de un tamao superior en 1.5-5.3 Kbases que el correspondiente ADN
complementario que codifica el receptor. Mediante cortes y empalmes adecuados (al menos se conocen 2 tipos de sitios
de corte) se obtiene un ARNm maduro. La traduccin de ste ARNm origina un polipptido de unos 160kDa y es
considerado un "pro-receptor", el mismo se escinde en subunidades y , que luego migran a la membrana para unirse
y formar el receptor de insulina.
No se conocen bien todos los pasos que conducen a la produccin del receptor maduro
2

2
que se insertar
posteriormente en la membrana celular.

Receptor de insulina (IR). Mecanismo de accin.
Es una glicoprotena transmembrana compleja consistente en 4 subunidades:
2 subunidades del lado extracelular
2 subunidades poseen un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular.
Las 2 subunidades estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems, cada una de las subunidades est unida a
una subunidad por un puente disulfuro formando un heterotetrmero.
Cuando se activa por la insulina, la parte intracelular de una de las subunidades acta como tirosin kinasa especfica.
Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel, ya que la
eliminacin de galactosa y cido silico reduce su afinidad por la insulina.
La unin de la insulina a las subunidades del receptor provoca un cambio conformacional de las subunidades
(cambio que estimula la actividad kinasa del receptor), lo que induce la autofosforilacin y la fosforilacin de otros
sustratos celulares llamados tambin protenas seales.

Las protenas seales son protenas que se encuentran en el citosol de la clula y se encargan de llevar la informacin desde la
superficie de la clula hasta el ncleo. Este mecanismo es detonado cuando algn ligando (ej. insulina) se une a su receptor presente
en la membrana plasmtica de la clula producindose la activacin del receptor que es transmitida a modo de cascada a travs de
las protenas seal. Una protena seal activa a otra, y as sucesivamente hasta llegar a activar protenas reguladoras de genes en
el ncleo (llamadas factores de transcripcin) y as provocar la transcripcin del ADN a ARNm, con la consiguiente sntesis de
protenas. La activacin de estas protenas seal es mediante fosforilacin en distintos aminocidos, generalmente tirosina, serina o
treonina.
3
Las protenas seal ms destacables relacionadas son algunas MAP Kinasas: ERK1/2, p38 y JNK. Las MAP kinasas son protenas
kinasa activadas por mitgenos.

El primer sustrato conocido fue el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). Este sustrato es miembro de una familia de
sustratos, los IRS-1, 2, 3, 4. Los miembros de esta familia de protenas tienen funciones adaptadoras entre el IR y otras
molculas, algunas de ellas enzimas como la fosfatidil inositol-3-kinasa (PI3K). La familia IRS posee varios dominios:
1) Un dominio que se puede unir a fosfolpidos membrana.
2) Un dominio de fosfotirosinas que reconoce una regin de la subunidad del IR.
3) Varios dominios sitios de unin de otras protenas adaptadoras distintas IRS, que poseen dominios src-homology-2
(SH2), entre ellas el growth factor receptor binding protein 10 (Grb10), el src homologous and collagen protein
(Shc) y el growth factor receptor bound 2 associated binding 1(Gab1).

Estas protenas adaptadoras tambin contienen dominios capaces de interaccionar con fosfolpidos de membrana y, por
otro lado, dominios-SH2, lo que les permite interaccionar con tirosinas fosforiladas y as acoplarse tanto al IR como a
los IRS. Se ha observado que la unin del Shc al IR dirige la seal de la insulina a inducir mitognesis por un
mecanismo que implica a la MAPK. El Gab1 puede ser sustrato para el IR y dirigir la seal de la insulina hacia la
PI3K.

Un mitgeno es un inductor de proliferacin y diferenciacin celular, como por ejemplo la insulina, o factores de crecimiento como
IGF-1, y otras protenas seal como AMP kinasa, Akt, GSK3 y p70S6K. Tambin son denominadas ERK o kinasas reguladas por
seales extracelulares. Estas MAP kinasas, son activadas por una gran variedad de seales (insulina, factores de crecimiento,
factores de stress ambiental) y transmiten estas seales fosforilando numerosos substratos, obtenindose como resultante varios
efectos biolgicos. Algunos de ellos son induccin de proliferacin, diferenciacin celular, hipertrofia, inflamacin, apoptosis,
metabolismo de carbohidratos y transcripcin de genes. La activacin de estas protenas, es mediada por receptores del tipo tirosina
kinasa, como el receptor de insulina.
Papel de la fosfatidilinositol-3-kinasa
Esta enzima est compuesta por una subunidad cataltica con actividad fosfolipdica y serina kinasa; y otra subunidad
reguladora con dominios SH2. Los dominios SH2 pueden unirse a los mltiples sitios de tirosinas fosforiladas que estn
presentes en las molculas adaptadoras y as activar a la PI3K.
La IP3K acta sobre el fosfatidilinositol (PI), fosforilndole en la posicin 3, tambin puede fosforilar otras formas ya
fosforiladas de este PI, como el PI-4-P y el PI-4,5-P2, dando lugar a los correspondientes PI-3,4-P2 y PI-3,4,5-P3.
Estos fosfolpidos pueden ser sustratos por un lado de la fosfolipasa C (PL-C), dando lugar a otros mensajeros, que
quizs estimulando a la protein kinasa C (PK-C), inducen la translocacin y activacin del transportador de glucosa.
Adems, el PIP3 puede considerarse como un sitio adaptador para un dominio de la protena kinasa B (PKB/AKT) y de
ciertas kinasas dependientes de fosfolpidos, como la PDK1 y la PDK2.
La PKB/AKT es una serina/treonina kinasa que se activa tras la fosforilacin de estos aminocidos por las kinasas
dependientes de fosfolpidos. La estimulacin de la PKB/AKT induce la captacin y metabolizacin de la glucosa,
sntesis de glucgeno y de protenas.
Papel de las kinasas fosforiladas de serinas y treoninas
La fosforilacin en el IR de determinadas serinas y treoninas tiene importancia en las acciones biolgicas de la insulina,
dicha fosforilacin lo realiza la PK-C, lo cual provoca una inhibicin de la actividad tirosina kinasa del IR. De acuerdo
a esto la activacin positiva sera la fosforilacin en residuos de tirosina, y la negativa seria la fosforilacin de residuos
de serina por distintas kinasas.
Papel de las tirosinas fosfatasas
Estas actan en la inhibicin del mecanismo de accin de la insulina. La fosfatasa SHP2 puede acoplarse al IR sin
desfosforilarlo y puede unirse al IRS1 desfosforilndolo. Esta desfosforilacin del IRS1 por la SHP2 produce
inactivacin del mecanismo de MAPK.

En la diabetes tipo 2, y en la insulino resistencia propia de la obesidad visceral, la falta de sensibilidad de los tejidos a la insulina
es causada por defectos en el receptor y en las seales de transduccin de la insulina en IRS-1, y en la cascada de PI3K. Ello se
traduce en una reducida estimulacin del transporte de glucosa a travs de la translocacin de GLUT 4 desde el citosol hacia la
membrana plasmtica en las clulas del msculo esqueltico.
La insulina y la contraccin muscular, estimulan la captacin de glucosa a travs de GLUT 4 por intermedio de protenas seales
diferentes, y es posible que esta sea una de las razones por las cuales el ejercicio fsico est asociado a un mejoramiento en la
homeostasis de la glucosa y en la sensibilidad a la insulina. Esto sera debido a que el entrenamiento fsico lleva a modificaciones en
la expresin y actividad de protenas clave involucradas en la cascada de sealizacin de la insulina, manifestndose un incremento
en el transporte de glucosa en el msculo esqueltico. Estos cambios estaran relacionados con una modificacin en la actividad de
diversas protenas seal, como MAP kinasas, AMPK, Akt, que estn asociadas en parte con un incremento en la actividad
transcripcional, con consiguientes cambios en la sntesis de protenas incluyendo GLUT 4 e insulina, incrementando su accin con
el ejercicio.

4
Acciones de la insulina
La actividad de la insulina en un momento dado, no solo depende de la cantidad absoluta presente, sino del balance
entre ella y las hormonas antagonistas, disponibilidad de sustratos extra e intracelulares, actividad enzimtica, etc.
Sus acciones pueden clasificarse segn el tiempo que necesita la hormona para ejercerlas:
Acciones rpidas, que se ejercen en segundos, fundamentalmente por la modulacin de la actividad enzimtica;
como la estimulacin de la entrada a las clulas de la glucosa, aminocidos y K
+
.
Acciones lentas, que se ejercen en horas, como sus acciones a nivel del material gentico de determinadas clulas,
que permite el aumento del ARNm para determinadas enzimas; afectando la concentracin de las mismas.


En el hgado:
Incrementa la actividad y estimula la sntesis de
glucokinasa, favoreciendo la utilizacin de la
glucosa.
Aumenta la va de las pentosas que aporta
NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Aumenta la gluclisis por estimulacin de la
glucokinasa, fosfofructokinasa I y de la
piruvatokinasa.
Favorece la sntesis de glucgeno estimulando la
actividad de la glucgeno sintetasa (GS).

La GS existe en estado fosforilado y desfosforilado, la
forma activa est desfosforilada (GSa) y puede ser
inactivada a GSb por fosforilacin, esto ltimo por accin de una protein kinasa A, la cual es activada por AMPc. La
insulina incrementa la actividad de la GS por desfosforilacin de la misma. Adems la GS es regulada alostricamente
por la glucosa-6-fosfato.

Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de la fosfo-enol-piruvato-carboxi-kinasa
(PEPCK).
Estimula la sntesis de protenas.
Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP citrato liasa, acetil-CoA-carboxilasa,
enzima mlica y de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa.
Inhibe la formacin de cuerpos cetnicos.


En el tejido muscular:
Estimula la entrada de glucosa (por
translocacin de los GLUT 4 hacia la
membrana).
Aumenta la gluclisis por estimulacin de la
fosfofructokinasa I y de la piruvatokinasa.
Estimula la sntesis de glucgeno al estimular
la actividad de la GS.
Favorece la entrada de aminocidos en la clula
y su incorporacin a las protenas, estimula la
sntesis e inhibe el catabolismo de protenas.
Estimula la captacin y utilizacin de los
cuerpos cetnicos.
La insulina estimula la bomba Na
+
/K
+
lo que fa-
vorece la entrada de K
+
a las clulas.


En el tejido adiposo:
Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipocito.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1, que degrada los
triglicridos contenidos en las lipoprotenas.
Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la gluclisis y la va de las pentosas) e inhibe los procesos de
liplisis, por lo que se favorece la acumulacin de stos en los adipocitos.

5
GLUCAGON
Estructura qumica
Es un pptido de 29 aminocidos sintetizado y segregado por las clulas del pncreas endocrino. La estructura de
glucagn es idntica en todos los mamferos y ha conservado un alto grado de analoga a lo largo de la evolucin.

Biosntesis y secrecin. Regulacin
El glucagn deriva del procesamiento selectivo por las clulas de un precursor llamado preproglucagn.
Las secuencias de aminocidos derivadas de los genes de preproglucagn se conservan entre mamferos, y los productos
derivados del mismo gen (glucagn y GLP-1) se mantienen a travs de la evolucin de las especies, lo que sugiere la
importancia de los procesos fisiolgicos mediados por estas hormonas.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis exones que comprenden dominios de ARNm
funcionalmente diferentes: una regin 5 que no se traduce, la secuencia N-terminal de seal (caracterstica de
prehormonas que estn destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de biosntesis), las secuencias que dan
lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin, tampoco traducida, 3. Uniones alternativas de los exones originaran
ARNm distintos, codificando cada uno glucagn o GLPs.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3, CRE e
ISE. El primero confiere expresin especfica del gen de glucagn en el pncreas, y G2 y G3 son activadores de la
transcripcin en las clulas de los islotes pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la transcripcin del
gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es determinante para la expresin transcripcional del gen en clu1as
intestinales.
El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e intestino humanos, as como en c1ulas del ncleo del tracto
solitario.
El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagn, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de
la expresin diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona convertasas, que tienen capacidad para romper
la molcula en lugares especficos de la unin entre aminocidos. Dos, de las cinco convertasas identificadas, se
expresan en el pncreas con niveles altos.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y hormonas, siendo la glucosa y la insulina los
ms importantes.
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende, en gran medida, de la concentracin de glucosa del
lquido extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de glucagn y otro indirecto mediado por
insulina. El glucagn aumenta durante el ayuno y el ejercicio, que inducen una cada de la glucemia. Cuando sucede
esto, el aumento de glucagn va asociado siempre a una disminucin de la insulina. Por el contrario, cuando la glucemia
aumenta, la secrecin de glucagn se suprime; este efecto est en gran parte mediado por el incremento en la secrecin
de insulina, inducida por la hiperglucemia, que inhibe la secrecin de glucagn.
Hoy se conoce que la glucemia por s misma tiene un efecto independiente de la insulina sobre la secrecin de
glucagn.
La respuesta de las clulas a la ingesta de nutrientes depende tambin de la liberacin de hormonas intestinales,
algunas con accin estimulante (colecistoquinina) y otras con accin inhibidora (GLP-1).
Otras hormonas, adems de las insulares e intestinales, modulan la secrecin de glucagn. Las hormonas contrarre-
guladoras ejercen su accin hiperglucemiante parcial o totalmente, a travs del estmulo de la secrecin de glucagn.
Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores. La norepinefrina estimula la secrecin del
glucagn (e inhibe la de insulina) va y receptores.
Varios nutrientes y efectores que estimulan y suprimen la secrecin de glucagn o GLP tambin ejercen un control
semejante sobre la expresin del gen del preproglucagn a varios niveles: transcripcin, estabilidad de ARNm o tra-
duccin.

Factores moduladores de la secrecin de Glucagn
Estimuladores Inhibidores
Hipoglucemia Glucosa
Ejercicio cidos grasos
Ayuno Cetonas
Aminocidos GABA
Estimulo simptico Insulina
Estimulo parasimptico Secretina
VIP y Acetilcolina Somatostatina
GIP, Gastrina y Colecistoquinina (CCK)

Mecanismo de accin y acciones biolgicas
El glucagn induce en el hepatocito una cascada catablica. Su accin se inicia al unirse a la subunidad reguladora del
receptor de membrana, activando la adenilciclasa e incrementando los niveles de AMPc intracelular. Este activa a una
6
protein kinasa A, que inicia todas las acciones conocidas del glucagn, fosforilando enzimas clave y redirigiendo su
actividad hacia el catabolismo.
Existe una segunda va de accin del glucagn no mediada por AMPc, sino a travs de un incremento en el calcio
citoslico que activara una protein kinasa C. Se desconoce qu protenas son fosforiladas como consecuencia de esta
activacin.
El glucagn desempea un papel importante como proveedor de combustibles al sistema nervioso central (SNC) en el
perodo de ayuno. En el estado no cetsico, los requerimientos de energa del SNC slo pueden ser cubiertos por
glucosa, sin la cual, la funcin cerebral se altera y se produce dao celular. Las acciones del glucagn tienen lugar
fundamentalmente en el hgado y el resultado final es la liberacin de glucosa a la sangre:

Estimula la glucogenlisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es
la enzima limitante de la glucgenolisis.

Inhibe la glucogenognesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte sta en la forma b inactiva.

Estimula la gluconeognesis e inhibe la gluclisis: disminuyendo los niveles intracelulares de fructosa 2-6
difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de fosforilacin, puede actuar como:
1) Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato.
2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6-fosfato.

La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la gluclisis y un inhibidor de la gluconeognesis. El resultado de la
deplecin de fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la produccin de glucosa a partir de precursores no glucdicos y
una disminucin del piruvato, sustrato para la lipognesis.

Inhibe la lipognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA, el primer producto intermedio de la lipognesis.
El glucagn reduce los niveles de
malonil-CoA por un doble
mecanismo:
1.) Inhibiendo la gluclisis (limitando la
produccin de piruvato).
2.) Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa,
la cual convierte la acetil-CoA en malonil-
CoA.

Favorece la cetosis. La reduccin de
los valores de malonil-CoA
desinhiben la carnitina-palmitoil-
transferasa (CPT), permitiendo que
los cidos grasos sean transportados
a las mitocondrias, donde sern
oxidados a cuerpos cetnicos. Los
cuerpos cetnicos pueden convertirse
as en combustibles del SNC en los
estados cetsicos.


Glucagn y diabetes

Mientras las clulas representan entre el 20 al 25% de un islote normal, pueden alcanzar ms del 70% en el paciente
diabtico. La hiperglucagonemia es un factor cardinal de la diabetes mal controlada. La hiperfuncin de las clulas ,
caracterstica de la DM tipo 1, puede ser atribuida a la destruccin de las clulas y la concomitante deficiencia de
insulina dentro del islote. La cascada catablica completa de la diabetes incontrolada no ocurre en ausencia de
glucagn.

REGULACIN DE LA GLUCEMIA
En el control del metabolismo energtico es un factor decisivo el estado de fosforilacin de determinadas protenas cuya
modificacin covalente de la estructura primaria motiva aumento o prdida de su actividad. El predominio de una u otra
forma (fosforilada/no fosforilada) viene determinada por la relacin de actividades catalticas protena
kinasa/fosfoprotena fosfatasa, enzimas que, a su vez, estn sometidas a un control hormonal: la insulina (I) estimula la
actividad fosfoprotena fosfatasa y, por consiguiente, la desfosforilacin de enzimas; el glucagn (G), por el contrario,
estimula la fosforilacin de las mismas a travs de la activacin de varias protenas kinasa. Mediante el equilibrio entre
7
la relacin de concentraciones plasmticas de insulina y de
glucagn ([I]/[G]), el organismo mantiene la glucemia casi
constante a pesar de las grandes fluctuaciones de la ingesta.
Cuando la concentracin de glucosa en plasma es superior al
valor normal, las clulas del pncreas captan rpidamente el
monosacrido mediante la protena transportadora de glucosa
GLUT 2. La elevada constante de transporte propia de esta
protena (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de
glucosa segn una cintica lineal y no saturable en condiciones
fisiolgicas. En el interior celular, la glucosa, por la accin
cataltica de la glucokinasa, se convierte inmediatamente en
glucosa-6-fosfato que sigue la va glucoltica. La activacin de
esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca
2+
en las clulas
pancreticas a travs de los canales situados en la membrana
plasmtica y, como consecuencia, la liberacin de insulina por
exocitosis.
Por otra parte, el descenso de la concentracin de glucosa que se
produce durante el ayuno induce a que las clulas del pncreas
secreten glucagn. Esta hormona se une a receptores especficos
(presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a
protenas G heterotrimricas, lo que activa la cascada de
sealizacin de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la
membrana plasmtica cataliza la transformacin de ATP en
AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas protenas
citoslicas, modula su actividad biolgica.
Enzimas cuya actividad cataltica se regula por fosforilacin.
Pasaremos a detallar una serie de enzimas con importante funcin reguladora de diferentes vas metablicas y cuya
actividad cataltica depende de su estado de fosforilacin, que a su vez viene determinado por la actividad de protenas
kinasa y fosfoprotenas fosfatasa dependiente de la seal hormonal [I]/[G].
Entre las enzimas indicadas, son sustratos de la PKA: la glucgeno sintetasa, la piruvato kinasa, la acetil-CoA
carboxilasa y la lipasa hormono sensible. La fosforilacin y activacin de la glucgeno fosforilasa depende de la
glucgeno fosforilasa kinasa, enzima que es sustrato de la PKA. Todas las enzimas citadas en su estado fosforilado
son sustrato de la fosfoprotena fosfatasa cuya actividad se estimula en respuesta a la insulina.
Son tambin sustratos de la PKA las protenas que se citan a continuacin y que desempean importantes funciones
reguladoras:
1) La enzima bifuncional fosfofructokinasa 2/fructosa-2,6-bifosfatasa encargada de sintetizar y degradar la
fructosa-2,6-bifosfato. Este metabolito es importante activador de la fosfofructokinasa 1, enzima clave en el
control de la va glucoltica. La fructosa-2,6-bifosfato es tambin inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfatasa,
reguladora de la gluconeognesis. El incremento de la relacin [I]/[G], regula la velocidad de ambas vas centrales
del metabolismo de la glucosa, tanto por la detencin de los procesos de fosforilacin (inducidos por la protena
kinasa), como por la estimulacin de la hidrlisis de enlaces ster fosfato (catalizada por la protein fosfatasa).
2) La protena inhibidora de la protein fosfatasa que se activa por fosforilacin. En su estado fosforilado, este
inhibidor contribuye al mantenimiento de la glucgeno fosforilasa kinasa y por lo tanto de la glucgeno fosforilasa
en su forma activa (fosforilada); a la vez, este estado de fosforilacin inactiva a la glucgeno sintetasa y como
consecuencia, la glucgenolisis es muy activa. El incremento de la relacin [I]/[G], favorece la desfosforilacin de
las enzimas del metabolismo del glucgeno y conduce a la estimulacin de la glucgeno gnesis.

SOMATOSTATINA
Estructura qumica
En 1973 Brazeu y cols., a partir de extractos hipotalmicos de oveja, aislaron y secuenciaron una molcula que llamaron
Somatostatina (SS), porque tenia la propiedad de inhibir la secrecin de la hormona de crecimiento (GH). La molcula
purificada estaba formada por 14 aminocidos con una estructura cclica por la unin intramolecular de dos residuos de
cistena. Cuando ms tarde se sintetiz la molcula lineal, se comprob que tena la misma actividad biolgica que la
forma cclica.
8
En 1975 Schally y cols. aislaron v secuenciaron SS a partir de extractos de hipotlamo porcino, comprobndose que
tena la misma estructura que la somatostatina ovina, y describieron la presencia de otras formas de mayor peso
molecular que eran tambin, inmunolgica y biolgicamente activas.
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SS14 (pptido de 14 aa) y SS28 (SS14 con una
extensin de catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SS28 tiene muchas de las acciones de la SS14, pero
difiere en potencia y en distribucin.

Biosntesis
La SS se sintetiza en las clulas de los islotes pancreticos (5-10 % de las clulas insulares). Ambos pptidos (SS14 y
SS28) proceden de un precursor comn (preprosomatostatina), son codificados por el mismo gen, y no son
interconvertibles dentro de la circulacin. Las diferentes proporciones halladas en plasma probablemente reflejan
diferencias en el procesamiento especfico de la molcula precursora por los tejidos de origen.
La expresin del gen de preprosomatostatina est regulada por AMPc, y se ha podido observar que existe una
disociacin en su regulacin en diferentes tejidos.

Funciones
La somatostatina tiene un gran espectro de acciones inhibidoras y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos,
incluido el hipotlamo, otras reas del sistema nervioso central, el pncreas y el aparato digestivo.
Los efectos biolgicos de la SS estn mediados por cinco subtipos diferentes de receptores de SS (SS-Rs) que estn co-
dificados por cinco genes, pertenecientes a distintos cromosomas. Los diferentes subtipos se expresan en los tejidos de
forma desigual, tienden a ser especficos del tejido, difieren en sus efectos en la funcin celular y muestran es-
pecificidad de unin a diferentes agonistas. Ambas formas de SS circulante, SS14 y SS28, difieren en potencia y afini-
dad por el receptor. Se ha demostrado en ratas que SS14 y SS28 inhiben la secrecin de glucagn e insulina, sobre todo,
por la va SS-R2 y SS-R5 respectivamente.
Todos los subtipos pertenecen a una gran familia de receptores de membrana acoplados a protenas G. El nico factor
molecular comn es la presencia de una estructura helicoidal con siete dominios transmembrana conectados entre s,
con una porcin amino-terminal localizada extracelularmente y un segmento C-terminal intracelular.
Se piensa que la SS unida al receptor activa a una o ms protenas G inhibidoras, que actan disminuyendo el AMPc y
el calcio intracelular desencadenando sus acciones especficas mediante mecanismos poco conocidos.
En el hipotlamo, la SS inhibe principalmente las secreciones de GH y de TSH, comportndose como una verdadera
neurohormona.
En el pncreas endocrino, la SS inhibe la secrecin de
insulina, glucagn y polipptido pancretico por una ac-
cin paracrina. Tambin es capaz de autorregularse al in-
hibir la propia secrecin de las c1u1as (accin
autocrina). Adems inhibe la secrecin de bicarbonato y
enzimas digestivas en el pncreas exocrino.
Funciones de la Somatostatina
En el tracto gastrointestinal, la SS tiene una doble proce-
dencia: el sistema nervioso autnomo (donde actuara
como un neurotransmisor) y las clu1as , que se
localizan a lo largo de la mucosa digestiva desde el
estmago hasta el colon, siendo ms abundantes en el
fundus gstrico y en el antro duodenal. La secrecin tiene
lugar en dos direcciones, hacia el intersticio y hacia la
luz intestinal, desde donde podra modular la secrecin exocrina del intestino.
Inhibe la secrecin de GH y TSH en la hipfisis.
Inhibe la secrecin de gastrina, VIP, motilina,
neurotensina, GIP y cido en tracto gastrointestinal.
Inhibe la absorcin de calcio, glucosa, aminocidos y
triglicridos en el intestino delgado
Inhibe el vaciamiento gstrico y disminuye la
motilidad intestinal.
Disminuye el flujo sanguneo en arterias
mesentricas y celacas.
Produce vasoconstriccin esplcnica.

La somatostatina regula la secrecin cida del estmago por una accin directa en las clulas parietales e indirectamente
al reducir la liberacin de secretagogos gstricos (gastrina e histamina). La gastrina y la disminucin del pH gstrico
son potentes estimuladores de la secrecin de SS.
La SS tambin disminuye la motilidad y el flujo sanguneo gastrointestinal, accin esta ltima que puede explicar los
efectos beneficiosos de la SS en el tratamiento de las hemorragias digestivas.
Se ha demostrado la existencia de receptores de somatostatina en diferentes reas del sistema nervioso central y de la
medula espinal. Acta como un neurotransmisor o un neuromodulador.

Factores moduladores de la secrecin de Somatostatina
Estimuladores Inhibidores
Glucosa cidos grasos
Aminocidos: arginina y alanina Agonistas -adrenrgicos
Pptido intestinal vasoactivo (VIP), CCK y Gastrina Galanina
Secretina
Glucagn

9
POLIPEPTIDO PANCREATICO
Estructura qumica
Es un polipptido de 36 aminocidos con peso molecular de 4.200 Daltons. Pertenece a una familia de pptidos
neuroendocrinos relacionados estructuralmente, que engloba el pptido YY (PYY) y neuropptido Y (NPY). Estos se
encuentran en muchas neuronas, tanto en el sistema nervioso central como en el perifrico. Deriva de un precursor o
propolipptido pancretico, que da tambin origen a un segundo pptido cosecretor, el icosapptido, del que no se ha
descrito ninguna actividad biolgica.

Biosntesis y secrecin. Regulacin
Es secretado por las clulas PP o F del islote, ms abundantes en la cabeza del pncreas, en la zona ms prxima al
duodeno, y que deriva ontognicamente del lbulo ventral. Se encuentran en la periferia del islote, o en pequeos nidos
celulares entre el tejido exocrino.
Tambin se sintetiza fuera del pncreas en leon terminal, colon, recto y sistema nervioso central y perifrico.
Existen varios factores que influyen en la secrecin del polipptido pancretico. Se produce un incremento rpido del
mismo con la ingesta. Las protenas son el estmulo ms potente, mientras que las grasas son ligeramente menos
eficaces. Existe tambin un incremento plasmtico tras la administracin de glucosa por va oral, o tras la hipoglucemia
inducida por la insulina, sin embargo, la glucosa endovenosa puede disminuir sus niveles o no producir ninguna
variacin dependiendo de la duracin de la infusin. Respecto a la edad, los niveles de polipptido pancretico
aumentan con la misma. Otros factores que elevan los niveles de polipptido pancretico son las hormonas gas-
trointestinales, el estrs y el ejercicio.
Respecto a los factores inhibidores, adems de la glucosa endovenosa, se encuentra la somatostatina.
Se ha postulado la existencia de un eje entero-polipptido pancretico con un componente vagal y hormonal, que
explicara el diferente efecto de los nutrientes cuando se administran por va oral y parenteral. El pptido relacionado
con la colecistoquinina (CCK-like) es el candidato hormonal ms probable de dicho eje.

Factores moduladores de la secrecin del Polipptido Pancretico
Estimuladores Inhibidores
Principalmente el nervio Vago Atropina
Acetilcolina Somatostatina
Arginina Glucosa
Ayuno
Ejercicio
Hipoglucemia

Funciones
No estn bien caracterizadas en seres humanos, pero parecen consistir en la regulacin de la funcin gastrointestinal,
mediante su influencia, tanto sobre la secrecin pancretica exocrina, como sobre el vaciamiento de la vescula biliar.
Secrecin de fluidos y electrolitos en intestinos grueso y delgado.
Secrecin de fluidos, bicarbonato y protenas a partir del pncreas excrino.
Motilidad intestinal: aumento del vaciamiento gstrico, prolongacin del tiempo de trnsito en intestino.
Relajacin del msculo liso de vescula biliar.
Adems, parece ejercer una funcin inhibitoria sobre la secrecin de motilina y somatostatina.

Se sabe poco del receptor del polipptido pancretico y no se conoce su distribucin tisular.
El papel fisiolgico del polipptido pancretico no est bien establecido, pero la inhibicin de la colecistoquinina
(CCK) por el mismo determina la influencia de ste tanto en la contraccin vesicular como en la funcin exocrina
pancretica.
Se han encontrado niveles disminuidos de polipptido pancretico y de la respuesta de ste a varios estmulos en los
pacientes con patologa pancretica exocrina, como la pancreatitis crnica y la fibrosis qustica. Sin embargo, en la
patologa pancretica endocrina, como la diabetes mellitus y los tumores de clulas de los islotes, en especial los MEN-
1, puede aumentar los niveles de polipptido pancretico.
Los pacientes que tienen niveles elevados de polipptido pancretico no tienen un cuadro clnico caracterstico, aunque
un porcentaje pequeo de los sujetos con tumores productores de PP (PPoma), o con adenomatosis de clulas insulares,
presentan diarrea secretora, sin embargo, el polipptido pancretico no se comporta como un secretagogo del intestino
delgado en los estudios experimentales, por lo que el origen de la diarrea podra ser la cosecrecin de alguna otra
sustancia no identificada.

GLP-l (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1)
Pertenece a la familia de los pptidos sintetizados a partir del gen del preproglucagn, y actualmente est siendo
estudiado con especial inters por su posible papel como sustancia teraputica en diabetes mellitus tipo 2. Se sintetiza
10
en las clulas de los islotes pancreticos, en clulas L intestinales y en el sistema nervioso central y perifrico.

Estructura qumica
Se trata de una hormona peptdica que comparte gran analoga con la secuencia primaria del glucagn (del 21 al 48% de
homologa). Se han podido aislar varias isoformas: GLP-1 (1-37), GLP-1 (1-36), GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36), sin
embargo, son las dos ltimas las que poseen la actividad insulinotrpica ms potente. Estas se originan a partir de
procesamiento postranscripcin en clulas L intestinales.
Est constituida por una regin N-terminal en forma de anillo (aminocidos 1-7), dos segmentos helicoidales
(aminocidos 7-14 y 18-29), y una zona de unin entre los residuos 15-17. Casi toda la secuencia de GLP-1 es necesaria
para mantener sus funciones fisiolgicas.

Biosntesis y secrecin. Regulacin
Tambin codificado por el gen de preproglucagn, el pptido bioactivo fundamentalmente producido en pncreas es el
glucagn, mientras que en intestino y cerebro los productos bioactivos son, sobre todo, GLP. Esta sntesis alternativa es
efectiva durante el ayuno y el periodo postingesta. En el primer caso se produce glucagn en pncreas, que contribuye a
la movilizacin de glucosa desde los tejidos perifricos, y en el periodo postprandial se sintetiza GLP-1, que favorece la
liberacin de insulina, y probablemente saciedad.
La mayor parte de GLP-1 circulante procede de las clulas L intestinales. La pequea cantidad producida en pncreas
parece ser importante en el desarrollo de acciones local dentro de los islotes.
El procesamiento de preproglucagn por clulas especificas en pncreas origina en primer termino la produccin de
glucagn. No obstante, una pequea cantidad de GLP-1 completamente procesado (7-36 y 7-37) tambin puede
visualizarse en extractos pancreticos humanos.
Se han postulado diferentes mecanismos de regulacin de la sntesis y secrecin de GLP-1, pero la mayor parte de los
estudios se han llevado a cabo en clulas L intestinales. As, ha podido observarse que la glucosa administrada por va
oral estimula la liberacin de GLP-1. Lo mismo ocurre con los triglicridos, grasas mixtas, cidos biliares y oligo-
pptidos. Entre las hormonas, insulina y somatostatina inhiben la liberacin de GLP-1, mientras que el GIP (Gastric
Inhibitory Polypeptide), sintetizado en las clulas K del duodeno, lo estimulan. Sin embargo, parece probable que todos
los factores mencionados anteriormente acten a travs de la rama celaca del nervio vago. En seres humanos se ha de-
mostrado que GRP (Gastrin Releasing Peptide), factor no adrenrgico/no colinrgico del nervio vago, estimula la
liberacin de GLP-1 in vivo. Adems, la atropina inhibe la secrecin de GLP-1 en respuesta a sobrecarga de glucosa
oral.
Sin embargo, actualmente no existe acuerdo sobre los mecanismos que participan en el control de la expresin del gen
de preproglucagn.
GLP-1 se elimina por medio de filtracin glomerular y catabolismo tubular en rin, a travs de aclaramiento heptico,
y en la circulacin es degradado por la dipeptidasa tipo IV (DPP IV), que origina sus metabolitos principales: GLP-1 (9-
36) y GLP-1 (9-37).

Funciones
Realiza sus funciones directamente, a travs de los receptores especficos distribuidos por distintos tejidos, e
indirectamente a partir del ncleo del tracto solitario y sus ramificaciones viscerales.
El receptor de GLP-1 es miembro de la familia de receptores unidos a protena G constituidos por siete dominios de
unin transmembrana. El segmento N-terminal es el dominio de unin especfico para GLP-1, y cualquier sustitucin en
su cadena de aminocidos puede impedir su accin. El gen que lo codifica se encuentra localizado en el cromosoma 6
(6p21).
Su distribucin es muy ubicua y se ha localizado en cerebro, pulmn, islotes pancreticos, estmago, hipotlamo,
corazn, intestino y rin.
La unin de GLP-1 a su receptor origina la sntesis de AMPc, que desencadena el cierre de los canales K
+
dependientes
de ATP en clula del pncreas. La despolarizacin de la membrana da lugar a la apertura de canales de calcio
dependientes de voltaje, elevando la concentracin de calcio
intracelular. Adems, el calcio puede aumentar en la clula a
partir de la activacin de la va de la fosfolipasa C y desde el
estimulo directo de GLP-1 sobre canales catinicos no
selectivos, que favorecen el flujo de calcio hacia el interior
de la clula. La elevacin de los niveles de calcio
intracelular condiciona la exocitosis de insulina.
Funciones del GLP-1
Por tanto, GLP-1 parece potenciar la liberacin de insulina
en islotes pancreticos, aumentando la efectividad del canal
de K
+
-ATP independientemente de glucosa. Por otra parte,
la activacin de la va AMPc/fosfokinasa A aumenta la liberacin de insulina mediada por calcio, slo en presencia de
glucosa.
Estimulacin de la secrecin de insulina
dependiente de la glucosa.
Participacin en la motilidad intestinal.
Supresin de los niveles circulantes de glucagn.
Posiblemente, desarrollo de saciedad
postingesta.
Aumento de la captacin de la glucosa en tejidos
perifricos, independiente de la insulina.
Parece suprimir la liberacin de glucagn desde clulas , y estimular la secrecin de somatostatina al actuar sobre
clulas .
11
En el estmago inhibe la secrecin y el vaciamiento gstricos de forma indirecta, a travs de receptores en sistema
nervioso central que conectan con el sistema vagal. En el pulmn se ha relacionado GLP-1 con inhibicin de la se-
crecin mucosa, relajacin del mscu1o liso y secrecin de surfactante pulmonar en neumocitos tipo II.
Muy prometedor resulta el hallazgo de que GLP-1, actuando sobre el hipotlamo, induce saciedad, pero no se conoce si
a travs de produccin de anorexia o de aversin alimentaria.
En hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo no se ha detectado receptores para GLP-l, sin embargo, ha podido
observarse que en ellos se comporta como factor anablico, 1ipognico y glucognico.
En la hipfisis, a travs de su unin a receptores acoplados a protena C, puede estimular la sntesis y liberacin de
ACTH.

POLIPEPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES
Se purific originalmente de amiloide extrado del pncreas de pacientes con diabetes mellitus tipo 2; este pptido es
secretado por clulas de los islotes en respuesta a glucosa o arginina.
Amilina e insulina se secretan en respuesta al mismo
estimulo, tienen los mismos picos de liberacin pero ejercen
efectos opuestos sobre el metabolismo de los carbohidratos.
Por lo tanto, la amilina parece desempear un papel
importante en la homeostasis de la glucosa, neutralizando los
efectos de la insulina.
Funciones del Polipptido Amiloide
Inhibe la captacin de glucosa en msculo
esqueltico mediada por insulina.
Inhibe la sntesis de glucgeno en msculo
esqueltico.
En cuanto a su probable utilidad teraputica, podra ser
potencialmente aplicable como tratamiento adyuvante a la
insulina para evitar hipoglucemias recidivantes.
Estimula la liberacin de glucosa desde el
glucgeno heptico y muscular.
Aumenta la produccin de glucosa y su liberacin.

Eleva la glucemia y el lactato en ayunas.

Hasta aqu se han comentado las hormonas peptdicas que mayor relevancia tienen en el funcionamiento del pncreas
endocrino, pero son muchos ms los productos que han podido aislarse de fragmentos de pncreas humanos y animales,
entre ellos: secretina, VIP (Vasoactive Inhibitory Polypeptide), polipptidos activadores de la adenilciclasa hipofisarias
(PACAP) y GRF (Gastrin Releasing Factor).
Adems, cuando las clulas pancreticas proliferan de forma anormal (tumores o hiperplasia), pueden producir
cantidades identificables de algunas hormonas intestinales: calcitonina, neurotensina, PTH-rP, CRH, MSH, GR, gas-
trina (Sndrome de Zollinger-Ellison), VIP (Verner Morrison), secretina, CCK, motilina, GIP, bombesina, encefalina y
PYY.

CONCLUSION
El pncreas es el rgano esencial para el control de la glucemia haciendo posible el mantenimiento, prcticamente
constante, de la concentracin de glucosa en sangre. El equilibrio de la produccin de glucosa, su captacin y su
utilizacin en los tejidos perifricos esta regulado por una red de hormonas, vas nerviosas y seales metablicas. Entre
los factores que controlan la produccin de glucosa y su utilizacin, la insulina es el elemento esencial y dominante. En
ayuno la insulina est suprimida, lo que permite el incremento de la gluconeognesis en el hgado y en el rin y
favorece la generacin de glucosa mediante el desdoblamiento del glucgeno heptico. Las concentraciones bajas de
insulina tambin reducen la captacin y utilizacin de glucosa en los tejidos perifricos y permite que se produzca
liplisis y protelisis, lo que da lugar a la liberacin de precursores para la gluconeognesis y proporciona las fuentes
alternativas de energa. Durante la alimentacin, la liberacin de la insulina de las clulas pancreticas invierte este
proceso. La glucgenolisis y la gluconeognesis se inhiben, reduciendo as la produccin heptica y renal de glucosa; la
captacin y utilizacin perifrica de glucosa se potencia; la liplisis y protelisis se restringen, y se facilita el
almacenamiento de energa mediante la conversin de sustratos en glucgeno, triglicridos y protenas. Otras hormonas,
como el glucagn, adrenalina, hormona de crecimiento tienen funciones menos importantes en el control de flujo de
glucosa en condiciones fisiolgicas.
A medida que las concentraciones de glucosa se aproximan y entran en niveles de hipoglucemia se produce una
secuencia caracterstica de respuestas hormonales contrarreguladoras. El glucagn es la primera y ms importante de
estas respuestas. Promueve la glucgenolisis y gluconeognesis. La adrenalina tiene tambin una funcin importante en
la respuesta aguda a la hipoglucemia, especialmente cuando el glucagn es insuficiente. As mismo estimula la
glucgenolisis y gluconeognesis y limita la utilizacin de la glucosa por parte de los tejidos sensibles a la insulina.
Cuando se prolonga la hipoglucemia la hormona de crecimiento y el cortisol tambin reducen la utilizacin de glucosa y
contribuyen a su produccin.


12
Bibliografa

1. Jara Albarrn A. Endocrinologa. Primera edicin. Editorial Mdica Panamericana. Madrid 2001.
2. Thomas M. Devlin, Bioqumica. Libro de Texto con Aplicaciones Clnicas.Tercera edicin. Editorial
Revert, S.A. Espaa 1999.
3. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioqumica de Harper. Decimocuarta edicin.
Editorial Manual Moderno. Mxico D.F. 1997.
4. Hicks J.J. Bioqumica. Primera edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Mxico D.F. 2000.
5. Blanco Antonio. Qumica Biolgica. Sptima edicin. Editorial El Ateneo. Argentina 2000.
6. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edicin. Editorial McGraw-Hill
Interamericana. Madrid 2005.

www.iqb.es/cbasicas/farma/farma01/sec02/r3_02.htm
http://www.vaneduc.edu.ar/uai/comuni/conexion/conexion-8/glucosa.htm
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutricion/Nutricion1.html
www.encuentros.uma.es

13