METABOLISMO HEPTICO Introduccin Por su situacin estratgica en el cuerpo el hgado es el primer rgano que recibe los nutrientes absorbidos del tracto intestinal a travs de la circulacin portal y realiza una gran variedad de funciones metablicas de vital importancia para el mantenimiento de la homeostasis. Entre las funciones metablicas del hgado encontramos el procesamiento y la redistribucin de la glucosa y los cidos grasos, principales combustibles metablicos del cuerpo. Cules son las principales funciones biocinticas y metablicas realizadas por el hgado? y cules son las posibles implicaciones clnicas de sus alteraciones? Estas son las preguntas que trataremos de responder en este impreso.
FUNCIONES METABLICAS GENERALES DEL HGADO En el hgado se producen prcticamente todas las rutas metablicas, con raras excepciones como la oxidacin de los cuerpos cetnicos, que no es realizada por el hepatocito. De especial importancia es el papel que cumple el hgado en el metabolismo de los compuestos nitrogenados, especialmente las reacciones que implican interconversin de aminocidos hidratos de carbono, que comprometen a las aminotransferasas, (ALT y AST sricas).
En el estado de ayuno las protenas tisulares, especialmente las musculares, son catabolizadas y los aminocidos liberados parcialmente metabolizados. El msculo es muy activo en el metabolismo parcial de los aminocidos ramificados, siendo estos aminocidos una fuente importante de nitrgeno y carbonos para la sntesis de alanina y glutamina.
El metabolismo de los aminocidos en exceso en condicin absortiva, o el de los aminocidos procedentes de la protelisis tisular en ayuno libera amoniaco, un producto neurotxico que debe ser eliminado del cuerpo. El hgado es el nico rgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea, merced a ello, puede eliminar la toxicidad del amonaco convirtindolo en urea, que se excreta por los riones en la orina.
El hgado trabaja conjuntamente con el rin, para mantener el estado cido base del cuerpo. As en los estados de acidosis, la disminucin de las reacciones del ciclo de la urea, le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y aumentar la sntesis heptica de glutamina.
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.
La principal funcin del hgado es suministrar una fuente continua de energa para el cuerpo. Esta funcin est estrictamente regulada por una serie de factores hormonales y neurales, que permiten modificar el flujo de combustible de acuerdo a las necesidades del momento. Es as como en condicin absortiva, gran parte de los nutrientes que llegan por la circulacin portal, son metabolizados, distribuidos al resto de rganos o tejidos o almacenados como sustancias de reservas. La regulacin de la concentracin de glucosa en la sangre es uno de los procesos ms celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal combustible del cerebro, los eritrocitos y la mdula suprarrenal. En la homeostasis de la glucosa el hgado, ocupa un papel central por su capacidad para almacenarla como glucgeno en condicin absortiva (glucogenogenesis heptica), y para producirla a partir del glucgeno almacenado, (Glucogenolisis), o sintetizarla por gluconeognesis, a partir de precursores no glicdicos, en condiciones de ayuno o ejercicio. En el ayuno de ms de 24 horas, el cerebro se adapta a la utilizacin de cuerpos cetnicos como combustible, disminuyendo as los requerimientos de glucosa y por lo tanto la velocidad de la gluconeognesis heptica, hasta el punto de llegar a utilizar los cuerpos cetnicos de predominio a la glucosa, como sucede en el ayuno prolongado de varios das, aunque sin llegar a sustituirla del todo.
CMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HGADO?
Un sistema de transporte facilitado, no dependiente de insulina, GLUT 2, en la membrana sinusoidal, permite la entrada de glucosa desde los sinusoides hepticos o la salida de glucosa a los sinusoides hepticos en la condicin de escasez de glucosa. El GLUT 2 tiene un Km de 60 mM, muy por encima del valor de la concentracin de glucosa que se alcanza en el estado absortivo, lo cual determina que la concentracin intraheptica de glucosa est determinada por las concentraciones de glucosa que circulan en sangre, la que a su vez est ligada a la actividad de la glucocinasa, una enzima del hgado y de las clulas beta del pncreas.
La rpida fosforilacin de la glucosa a glucosa 6 fosfatos, reduce la concentracin de glucosa dentro del hepatocito, disminuyendo por lo tanto el gradiente de concentracin que promueve la entrada o la salida de glucosa. La glucosa 6 fosfatos es importante por ser un punto de ramificacin comn para: 1. La sntesis de glucgeno (glucogenognesis), y su movilizacin como glucosa, (Glucogenolisis). 2. La produccin de lactato o piruvato, va gluclisis y la generacin de acetil SCoA, un sustrato del ciclo de Krebs. 3. La va del 6 fosfogluconato, una ruta metablica para la produccin de poder reductor en la forma de NADPH, para la sntesis de cidos grasos y esteroides.
La actividad de la glucocinasa tambin es inhibida por la interaccin de una protena reguladora que liga Fructosa 6 fosfato, para inhibir la unin de la glucosa a la glucocinasa e impedir su fosforilacin. En presencia de altas concentraciones de Fructosa 1 fosfato la protena inhibidora de glucocinasa tiene baja actividad. La conversin de glucosa 6 fosfato a glucosa libre y Pi, es catalizada por la glucosa 6 fosfatasa, una enzima microsomal, localizada en la luz del retculo endoplsmico, por lo que la glucosa 6 fosfato debe atravesar la membrana del retculo endoplsmico y entrar al lumen para ser desfosforilada.
Igualmente la glucosa 6 fosfato puede ser almacenada como glucgeno o entrar a la ruta de fosfopentosas para producir NADPH para la sntesis de cidos grasos, o entrar a la va glucoltica para ser convertida en la reaccin final de la piruvato cinasa en piruvato. La actividad de esta ltima enzima determina el destino del piruvato. En presencia de glucosa e insulina alta, el piruvato producto de la accin aumentada de la piruvato cinasa, es convertido en acetil SCoA, por la piruvato deshidrogenasa, para usar en el ciclo de Krebs o para la sntesis de cidos grasos y su almacenamiento como grasa.
METABOLISMO DE CIDOS GRASOS La regulacin de la sntesis y el transporte de los cidos grasos a otros rganos o clulas, es otra de las funciones importantes del hgado para el mantenimiento de la homeostasis calrica. En el hgado el exceso de glucosa puede ser convertido en cidos grasos, reesterificados y transportados como lipoprotenas en la sangre para ser almacenados en partes distantes como el tejido adiposo para su utilizacin posterior.
Dadas las mltiples funciones que desempean los cidos grasos en el cuerpo, la sntesis de cidos grasos en el citosol de la clula est bajo el control de la hormona insulina y la disponibilidad de acetil CoA proveniente del piruvato obtenido de la glucosa. En situaciones de exceso de glucosa la insulina promueve la conversin de sta en piruvato y de ste en acetil CoA, para la sntesis de Malonil CoA, por la acetil CoA Carboxilasa. En condiciones contrarias como el ayuno, el aumento en la relacin glucagn/insulina, promueve la movilizacin de la grasa de reserva (liplisis), con el consiguiente aumento de los cidos grasos circulantes para su utilizacin como combustibles metablico por diferentes rganos, incluido el hgado. El uso de los cidos grasos como combustible requiere su conversin en Acetil CoA, FADH 2 y NADH.
La beta oxidacin peroxisomal de cidos grasos de cadena larga, produce acetil CoA, pero transfiere los equivalentes de reduccin en la forma de FADH 2 al oxgeno molecular con la produccin de perxido de hidrgeno, Una sustancia que en presencia de metales de transicin como el Fe +2 puede generar radicales libres y producir peroxidacin de los lpidos de membranas.
En pacientes alcohlicos crnicos, hay un incremento en la sntesis de cidos grasos, con esteatosis grasa, predominantemente macrovesicular, con una distribucin pericentral caracterstica, como resultado del metabolismo del etanol. En las enfermedades hepticas crnicas se pueden presentar un gran nmero de alteraciones en las lipoprotenas del suero sanguneo, como sntesis o aclaracin heptica de lipoprotenas disminuidas y regurgitacin del contenido biliar. La anormalidad lipdica ms frecuente en la enfermedad heptica crnica es la hipertrigliceridemina. En pacientes cirrticos se ha observado una disminucin de LDL, HDL y colesterol total.
Metabolismo y Sntesis de colesterol. El colesterol cumple una importante funcin en varios procesos biolgicos esenciales, que incluyen la formacin de membranas biolgicas, como sustrato para la sntesis de hormonas esteroides, y vitamina D y como sustrato para la sntesis de cidos biliares. En las membranas, el porcentaje de la composicin de los lpidos derivados del colesterol tiene un efecto notable sobre la fluidez de la membrana, que puede afectar la funcin de las protenas integrales de la membrana que intervienen en el transporte o en el acoplamiento seal-receptor. El colesterol est directamente involucrado en la patogenia de dos grandes problemas de salud. La ateroesclerosis y la colelitiasis. El colesterol se sintetiza y se encuentra presente en todas las clulas, del cuerpo; el 95% es colesterol libre, y el resto es colesterol esterificado, una forma altamente lipfila presente en las clulas en forma de pequeas gotitas lipdicas. Se ha considerado que la porcin del colesterol corporal total que se sintetiza en el hgado es importante, posiblemente del 50% al 80%. No obstante debido a dificultades metodolgicas en la medicin de la sntesis rgano-especifica del colesterol, esta proporcin es dudosa, y datos mas recientes sugieren que la verdadera proporcin sintetizada en el hgado es menor. La regulacin de la sntesis del colesterol debe integrar las contribuciones al colesterol total provenientes del colesterol extracelular (LDL y otras lipoprotenas) y del intracelular. Con este fin se ha demostrado que la sntesis de colesterol se regula por cambios en la magnitud de la actividad de tres protenas claves: el receptor de membrana para LDL, la HMG-CoA sintetasa y la HMG-CoA reductasa.
Regulacin de la formacin de los cuerpos cetnicos.
Se regula mediante 3 etapas: 1. La oxidacin de los cidos grasos por el hgado. La oxidacin de los cidos grasos en el hgado bajo una dieta adecuada forma slo una pequea cantidad de cuerpos cetnicos que fcilmente son oxidados en los tejidos extrahepticos. A medida que aumenta la proporcin de cidos grasos oxidados por el hgado, aumenta la formacin de cuerpos cetnicos, de manera que cualquier causa que favorezca la movilizacin de cidos grasos a la circulacin aumentar su oxidacin heptica y consecuentemente la produccin de cuerpos cetnicos. 2. El destino del cido graso presente en el citosol del hepatocito. Los cidos grasos activados con CoA pueden seguir fundamentalmente dos caminos: la esterificacin con el glicerofosfato para formar triacilgliceroles, o bien, la incorporacin a la mitocondria para su oxidacin y formacin de cuerpos cetnicos. El segundo camino se favorece por el siguiente mecanismo: la baja poza de malonil-CoA (intermediario en la sntesis de cidos grasos) permite la incorporacin del acilo de los cidos grasos a la mitocondria ya que el malonil-CoA inhibe a la carnitina acil transferasa que lleva a cabo la entrada del acilo a la mitocondria y una vez dentro, su oxidacin o produccin de cuerpos cetnicos.
3. Sucede dentro de las mitocondrias de los hepatocitos. La acetil-CoA generada en la degradacin de los cidos grasos se oxidada en el ciclo de Krebs o se convierte en cuerpos cetnicos. La principal seal para definir el destino de esta acetil-CoA es la cantidad de ATP generada en el ciclo de Krebs, ya que a medida que se oxida ms acetil-CoA, se eleva la poza de ATP, inhibidor del ciclo; pero como se contina formando ms acetil-CoA, esta se canaliza hacia la formacin de cuerpos cetnicos.
Bibliografa Bioqumica Clnica. J.M. Gonzales de Buitrago y otros. McGraw Hill. Madrid 2000 Gastrointestinal and liver disease. 7a ed- tomo 2 Saunders. 2002 Medicina interna Kelly Panamericana 1992 J. B. Lippincott 2da ed